RILUTEK

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.     RAVIMPREPARAADI NIMETUS
RILUTEK 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.     KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg rilusooli. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Tablett on kapslikujuline, valge ja selle ühele küljele on graveeritud "RPR 202".

4.     KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
RILUTEK on näidustatud eluea pikendamiseks või mehhaanilise ventilatsiooni vajaduse edasilükkamiseks amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientidel.
Kliinilised uuringud on näidanud, et RILUTEK pikendab amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientide üldist elulemust (vt lõik 5.1). Elulemust on defineeritud järgnevalt: patsiendid, kes olid elus ja ei vajanud hingamisaparaati ega trahheotoomiat.
Puuduvad tõendid, et RILUTEK omaks ravitoimet motoneuroni funktsioonile, kopsufunktsioonile, fastsikulatsioonile, lihasjõudlusele ja motoorsetele sümptomitele. RILUTEK ei ole efektiivne ALS hilisstaadiumis.
RILUTEK'i ohutust ja efektiivsust on uuritud ainult ALS-i puhul, seetõttu ei või RILUTEK'i kasutada teiste motoneuroni haiguste korral.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi RILUTEK'iga võib alustada ainult motoorse neuroni haiguste ravis kogenud spetsialist.
Soovitatav päevane annus täiskasvanutel ja vanuritel on 100 mg (50 mg iga 12 tunni järel). Suuremate annuste puhul ei ole tugevamat toimet oodata.
Eripopulatsioonid
Lapsed: RILUTEK'i ei soovitata kasutada lastel, kuna puuduvad andmed rilusooli ohutuse ja efektiivsuse kohta neurodegeneratiivsete protsesside korral laste ja noorukite puhul.
Neerufunktsiooni häiretega patsiendid: RILUTEK'i ei soovitata kasutada neerufunktsiooni häiretega patsientidel, kuna selle patsientide grupiga ei ole korduvannustega uuringuid tehtud (vt lõik 4.4 ).
Vanurid: vastavalt farmakokineetilistele andmetele ei ole vaja vanuritele eriinstruktsioone RILUTEK'i kasutamiseks.
Maksafunktsiooni häiretega patsiendid: (vt lõik 4.3, lõik, 4.4. ja lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Maksahaigus või transaminaaside aktiivsus üle 3 korra kõrgem normväärtuse ülemisest piirist. Rasedad ja rinnaga toitvad emad.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Maksapuudulikkus:
Patsientidele, kellel on anamneesis maksafunktsioonihäired, kergelt kõrgenenud seerumi transaminaasid (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT kuni kolm korda üle ülemise normväärtuse (ÜNV)), bilirubiin ja/või gammaglutamüültransferaas (GGT), tuleb rilusooli määrata ettevaatusega. Kui ravi algul on mitmete maksafunktsiooni näitajate aktiivsus suurenenud, (eriti bilirubiin), ei tohi rilusooli kasutada (vt lõik 4.8).
Hepatiidi ohu tõttu tuleb enne ravi ja rilusoolravi ajal määrata seerumi transaminaasid sh ALAT. ALAT tuleks esimesel 3 ravikuul määrata iga kuu, ülejäänud esimese aasta jooksul iga 3 kuu järel ja edaspidi regulaarselt. ALAT tase tuleb määrata sagedamini patsiendil, kellel on suurenenud ALT aktiivsus .
Rilusoolravi tuleb katkestada kui ALAT aktiivsus tõuseb 5 korda üle ÜNV. Puudub kogemus annuse vähendamisega või uuesti proovimisega patsientidel, kellel on ALAT aktiivsus suurenenud 5 korda üle ÜNV. Ravi jätkamist patsientidele sellises situatsioonis ei soovitata.
Neutropeenia:
Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid oma raviarstile igast palavikuga kulgevast haigusest. Palavikulise haiguse korral peab arst kohe kontrollima leukotsüütida arvu ja neutropeenia korral katkestama ravi (vt lõik 4.8).
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Rilusooliga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, millest mõned olid tõsised (vt lõik 4.8). Respiratoorsete sümptomite, nt kuiva köha ja/või hingelduse ilmnedes peab tegema kopsude röntgenülesvõtte ning kui selles on interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitav leid (nt bilateraalne difuusne varjustus), peab rilusooli manustamise kohe katkestama. Enamusel teatatud juhtudest sümptomid taandusid pärast ravi katkestamist ja sümptomaatilist ravi.
Neerufunktsiooni kahjustus:
Korduvate annustega uuringuid ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tehtud (vt lõik 4.2).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilisi uuringuid hindamaks rilusooli koostoimeid teiste ravimitega ei ole tehtud.
In vitro uuringud, kus on kasutatud inimese maksa mikrosomaalseid preparaate, näitavad et CYP 1A2 on põhiline isoensüüm, mis on kaasatud rilusooli oksüdatiivsesse metabolismi. CYP 1A2 inhibeerivad ained (nt kofeiin, diklofenak, diasepaam, nitsergoliin, klomipramiin, imipramiin, fluvoksamiin, fenatsetiin, teofülliin, amitriptülliin ja kinoloonid) võivad vähendada rilusooli eliminatsiooni ja CYP 1A2 stimuleerijad (nt suitsetamine, sütel küpsetatud toit, rifampitsiin, omeprasool) võivad kiirendada rilusooli eliminatsiooni.
4.6 Rasedus ja imetamine
RILUTEK on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rasedatel (vt lõik 5.3) Kliinilised kogemused rilusooli manustamisega rasedatele naistele puuduvad.
RILUTEK on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) rinnaga toitvatel naistel (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleks hoiatada võimalikust pearinglusest või peapööritusest ja soovitada selliste nähtude ilmnemisel masinatega töötamist ning autojuhtimist vältida.
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
4.8 Kõrvaltoimed
III faasi kliinilistes uuringutes, kus ALS patsiente raviti rilusooliga, olid sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks asteenia, iiveldus ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus. Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis on esinemissageduse järgi jagatud lõikudesse, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10000 kuni Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia
Pole teada: raske neutropeenia (vt lõik 4.4).
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: anafülaktoidreaktsioon, angioödeem
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, uimasus, suu paresteesia ja unisus
Südame häired Sage: tahhükardia
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pole teada: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus
Sage: diarröa, kõhuvalu, oksendamine
Aeg-ajalt: pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage: maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus*. Alaniinaminotransferaasi tõus ilmnes tavaliselt kolme kuu jooksul pärast rilusooliga ravi alustamist ning oli tavaliselt pöörduv ja ravi jätkudes langes see 2.. .6 kuu pärast alla 2 korrani üle ÜNV. See tõus võib olla seotud ikterusega. Kliinilises uuringus osalenud patsientidel (n=20), kelle ALAT oli enam kui 5 korda üle ÜNV, ravi katkestati ning väärtused langesid 2.4 kuu jooksul enamikel juhtudel alla 2 korrani üle ÜNV (vt lõik
4.4).
Pole teada: hepatiit.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia Sage: valu.
* uuringu andmed näitavad, et Aasia patsientidel võib olla rohkem maksafunktsiooni näitajate kõrvalekaldeid normist - Aasia patsientidest 3,2% (194/5995) ja europiidse rassi patsientidest 1,8% (100/5641).
4.9 Üleannustamine
Üksikjuhtudel on täheldatud neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid, ägedat toksilist entsefalopaatiat koos stuuporiga, koomat ja methemoglobineemiat.
Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja toetav.

5.   FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: muud närvisüsteemi ravimid, ATC kood: N07XX02.
Kuigi ALS patogenees ei ole täielikult selge, arvatakse, et glutamaat (kesknärvisüsteemis primaarne eksitatoorne neurotransmitter) omab haiguse puhul raku surmas peamist rolli.
Rilusooli arvatav toimemehhanism on glutamaadi vabanemise inhibeerimine. Esialgu on toimemehhanism ebaselge.
Kliinilised uuringud
Kliinilises uuringus said 155 patsienti juhusliku valiku alusel 100 mg/päevas (50 mg kaks korda päevas) rilusooli või platseebot. Jälgimisperiood kestis 12... 21 kuud. Üldine elulemus, nagu defineeritud punktis 4.1 , oli rilusooli saanud patsientidel oluliselt pikenenud, võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Keskmine elulemus rilusooli grupis oli 17,7 kuud võrreldes 14,9 kuuga platseebogrupis.
Erinevate annustega uuringus randomiseeriti 959 ALS-ga patsiendid ühte neljast ravigrupist: rilusooli 50, 100, 200 mg/päevas või platseebot ning jälgimisperiood kestis 18 kuud. Patsientidel, keda oli ravitud rilusooliga 100 mg/päevas, oli elulemus oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, keda raviti platseeboga. Rilusooli toime 50 mg/päevas puhul ei olnud statistiliselt erinev platseebost ja 200 mg/päevas toime oli peaaegu võrdne rilusooli toimega annuses 100 mg/päevas. Keskmine üldine elulemus rilusooli grupis (100 mg/päevas) oli 16,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebogrupis.
Paralleelse grupiga uuringus, kus hinnati rilusooli ohutust ja efektiivsust haiguse hilisstaadiumis patsientidel, ei olnud rilusooli grupi patsientide üldine elulemus ega motoorne funktsioon oluliselt erinev võrreldes platseebogrupiga. Selles uuringus oli enamusel patsientidel vitaalkapatsiteet säilinud
alla 60%.
Jaapani patsientidel tehti topeltpime, platseebokontrolliga uuring eesmärgiga selgitada rilusooli efektiivsust ja ohutust. Uuringusse randomiseeriti 204 patsienti, kes said kas 100 mg/päevas rilusooli (50 mg kaks korda päevas) või platseebot, jälgimisperiood kestis 18 kuud. Selles uuringus olid efektiivsuse hindamise kriteeriumiteks võimetus iseseisvalt käia, kätefunktsiooni kadu, trahheostoomia, mehhaanilise ventilatsiooni vajadus, maosond toitmiseks või surm. Trahheostoomi vaba elulemus rilusooliga ravitud patsientidel ei erinenud oluliselt platseebogrupist. Uuringgrupi suurus ravigruppide vaheliste erinevuste hindamiseks oli siiski väike. Nimetatud uuringu ja ülalpool toodud uuringute meta-analüüs näitas rilusooli väiksemat efekti elulemusele võrreldes platseeboga, kuigi erinevused olid statistiliselt olulised.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Rilusooli farmakokineetilised omadused on hinnatud tervetel meessoost vabatahtlikel ühekordse suukaudse manustamisega 25...300 mg ja pärast mitmekordse doosi manustamist 25...100 mg kaks korda päevas. Rilusooli tase plasmas tõuseb lineaarselt vastavalt annusele ja farmakokineetilised omadused on annusest sõltumatud. Korduvate annustega (10-päevane ravi 50 mg rilusooliga 2 korda
päevas), muutumatu rilusool kumuleerub plasmas kahekordselt ja stabiilne tase saavutatakse vähem kui 5 päevaga.
Imendumine
Rilusool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 60...90 minutiga (Cmax = 173 ± 72 ng/ml). Umbes 90% annusest imendub ja absoluutne biosaadavus on 60± 18%.
Imendumine väheneb, kui rilusooli manustatakse koos väga rasvase toiduga (Cmax väheneb 44%, AUC väheneb 17%).
Jaotumine
Rilusool jaotub ulatuslikult kogu kehas ja läbib ka hematoentsefaalbarjääri. Rilusooli jaotusruumala on umbes 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Rilusool seotakse umbes 97% ulatuses valkudega ja see seondub peamiselt seerumi albumiini ja lipoproteiiniga.
Metabolism
Muutumatul kujul rilusool on peamine komponent plasmas ja ulatuslikult metaboliseeritakse tsütokroom P450 poolt ja glükuronidatsiooni abil. In vitro uuringus kasutades inimese maksapreparaate näidatakse, et tsütokroom P450 1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rilusooli metabolismis. Metaboliitidena on uriinis identifitseeritud 3 fenooli derivaati, üks ureidoderivaat ja muutumatu rilusool.
Rilusooli primaarseks metaboliseerimisteeks on tema esialgne oksüdatsioon tsütokroom P450 1A2 poolt N-hüdroksürilusooliks (RPR 112512), mis on rilusooli peamine aktiivne metaboliit. Viimane glükurokonjugeeritakse kiiresti O- ja N-glükuroniidideks.
Eliminatsioon
Eritumise poolväärtusaeg on 9...15 tundi. Rilusool eritub peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub umbes 90% annusest. Üle 85% metaboliitidest uriinis on glükuroniidid. Ainult 2% rilusoolist eritus uriiniga muutumatul kujul.
Eripopulatsioonid
Neerupuudulikkusega patsiendid: puudub oluline farmakokineetiliste omadusteerinevus keskmise raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 10...50 ml/min) ja tervete vabatahtlike grupi vahel, pärast ühekordse suukaudse rilusooli (50 mg) annuse manustamist.
Vanurid: rilusooli farmakokineetilised omadused vanuritel (>70 aastased) ei erine pärast korduvat rilusooli manustamist (4,5 päeva 50 mg rilusooli 2 korda päevas) tavapärasest.
Maksapuudulikkusega patsiendid: rilusooli AUCtõuseb pärast ühekordset 50 mg annust kerge kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel umbes 1,7 korda ja keskmise raskusega kroonilise maksapuudulikkuse korral 3 korda.
Rass: 16 tervel Jaapani ja 16 europiidsel täiskasvanud mehel läbiviidud kliiniline uuring rilusooli ja selle metaboliidi N-hüdroksürilusooli farmakokineetika hindamiseks korduval suukaudsel manustamisel kaks korda päevas 8 päeva jooksul näitas, et Jaapani grupi ekspositsioon rilusoolile oli madalam (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] ja AUC    0,88 [90% CI 0,69-1,13] ja sarnane ekspositsioon metaboliitidele. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada.
5.3    Prekliinilised ohutusandmed
Rilusool ei näidanud mingit kartsinogeenset toimet ei rottidel ega hiirtel.
Genotoksilisuse standarduuringud rilusooliga olid negatiivsed. Testid rilusooli peamise aktiivse metaboliidiga andsid kahes in vitro uuringus positiivse tulemuse. Intensiivne uurimine seitsme teise in vitro ja in vivo standardtestiga ei näidanud metaboliidi genotoksilist toimet. Nimetatud andmete põhjal, samuti arvestades negatiivseid rilusooli kartsinogeneesi uuringuid rottidel ja hiirtel, ei peeta selle metaboliidi genotoksilist efekti inimeste puhul oluliseks.
Rottidel ja ahvidel tehtud alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes leiti vastuolulisust erütrotsüütide parameetrite ja maksafunktsiooni näitajate langetamises. Koertel esines hemolüütiline aneemia.
Ühes toksilisuse uuringus esines emastel rottidel ravigrupis enam corpora lutea puudumist munasarjades võrrelduna kontrollgrupiga. Sellist isoleeritud leidu ei märgatud üheski teises uuringus või teisel liigil.
Kõik antud leiud esinesid 2 kuni 10 korda suuremate dooside kasutamisel kui inimestel kasutamiseks soovitatud 100 mg/päevas.
Rottidel tehtud viljakusuuringutes doosides 15 mg/kg/päevas (suurem kui terapeutiline doos) avaldus kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik et letargia tõttu.
Tiinetel rottidel on leitud 14C-rilusooli tungimist läbi platsenta lootesse. Rottidel vähendab rilusool tiinuste ja loodete arvu, kui annus on olnud vähemalt 2 korda kõrgem inimestele soovitatud raviannusest kehamassi kg kohta. Loomkatsetes ei esinenud väärarenguid.
Imetavatel rottidel leiti 14C-rilusool piimast. Ei ole teada, kas rilusool eritub inimese rinnapiima.

6.     FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Veevaba kahevalentne kaltsiumfosfaat Mikrokristalne tselluloos Veevaba kolloidne räni Magneesiumstearaat Naatriumkroskarmelloos
Tableti kate: Hüpromelloos
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletid on pakitud läbipaistmatus pvc/alumiinium blisterpakendis. Iga pakend sisaldab 56 tabletti (4 blisterkaarti, igas 14 tabletti).
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA
Aventis Pharma S.A. 20 avenue Raymond Aron F-92165 Antony Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/96/010/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10. juuni 1996 Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 10. juuni 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV