RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant350mg infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50mg amivantamabi(amivantamabum). Üks 7ml viaal sisaldab 350mg amivantamabi.

Amivantamab on täielikult humaniseeritudimmuunglobuliin G1 (IgG1)-põhine bispetsiifiline antikeha, mis on suunatud epidermaalse kasvufaktori (epidermal growth factor, EGF) ja mesenhümaal-epidermaalse ülemineku (mesenchymal-epidermaltransition, MET) retseptoritele. Antikehadon toodetud imetajate rakuliinis (hiina hamstri munasarjas [CHO]) rekombinantse DNA- tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml lahust sisaldab 0,6mg polüsorbaat80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on värvitu kuni kahvatukollane, pH5,7 ja osmolaalsus ligikaudu 310mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rybrevanton näidustatud:  kombinatsioonis lasertiniibiga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esimese rea raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on EGFR19.eksoni deletsioonid või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid;  kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on EGFR 19.eksoni deletsioonid või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid, pärast eelneva EGFR türosiinkinaasi inhibiitorit (tyrosine kinase inhibitor, TKI) sisaldava ravi ebaõnnestumist;  kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esimese rea raviks täiskasvanud patsientidel, kellel onepidermaalse kasvufaktori retseptorit aktiveerivad20.eksoni insertsioonmutatsioonid;  monoteraapianakaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellelonepidermaalse kasvufaktori retseptoritaktiveerivad20.eksoniinsertsioonmutatsioonid, pärast plaatinapõhise ravi ebaõnnestumist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rybrevantiga peab alustama ja jälgima arst, kes on spetsialiseerunud vähivastaste ravimite kasutamisele.

Rybrevanti peab manustama tervishoiutöötaja, kellel on käepärast asjakohane meditsiiniline abi infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion-related reactions, IRR)raviks, kui need peaksid tekkima.

Enne ravi alustamist Rybrevantigatuleb valideeritud testimeetodigakasvajakoe-või plasmanäidistes kindlaks teha EGFRi mutatsioonistaatus. Kui plasmanäidisesühtki mutatsiooni ei tuvastata, tuleb uurida kasvajakude, kui selle kogus ja kvaliteeton piisavad, sest plasmatesti kasutamiselon võimalik saada valenegatiivseid tulemusi. Analüüsitohibtehaigal ajal alates esialgse diagnoosi saamisest kuni ravi alustamiseni; pärast EGFRi mutatsiooni staatuse tuvastamist ei olevaja enam analüüsikorrata(vt lõik5.1).

Annustamine IRRide riski vähendamiseks tuleb enne Rybrevanti manustada premedikatsiooni (vt allpool lõigud „Annuse muutmised“ ja „Soovitatavad samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid“).

Iga 3nädala järel Rybrevanti soovitatavad annused kasutamisel kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga on esitatud tabelis1 (vt allpool lõik „Infusioonikiirused“ ja tabel5).

Tabel1. Rybrevanti soovitatav annusiga 3nädala järel Patsiendi Rybrevanti Raviskeem Viaalide arv kehakaal annus ravieelselta Vähem kui80kg 1400mg Iga nädal(kokku4annust) 1.kuni 4.nädalal 4 80kgvõi 1750mg Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal 5 rohkem  1.nädal –jagada infusioon kaheks 1. ja a Kui kehakaal edaspidi muutub, ei ole annust vaja kohandada.

Kasutamisel kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga tuleb Rybrevantmanustada pärast karboplatiini ja pemetrekseedi järgmises järjekorras: pemetrekseed, karboplatiin jasiisRybrevant. Vt lõik5.1 ning karboplatiini ja pemetrekseedi annustamisjuhised tootja ravimiteabes.

Iga 2nädala järel Rybrevantisoovitatavadannusedmonoteraapia korral või kombinatsioonis lasertiniibigaon esitatud tabelis2(vt allpool lõik „Infusioonikiirused“ja tabel6).

Tabel2. Rybrevanti soovitatav annus iga 2nädala järel Patsiendi Rybrevanti Raviskeem 350mg/7ml kehakaal annus Rybrevanti ravieelselta viaalide arv Vähem kui Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal 80kg  1.nädal –jagada infusioon kaheks 1. ja

80kgvõi Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal rohkem  1.nädal –jagada infusioon kaheks 1. ja a Kui kehakaal edaspidi muutub, ei ole annust vaja kohandada.

Kui ravimit manustatakse kombinatsioonis lasertiniibiga ja samal päeval, on soovitatav manustada Rybrevanti mis tahes ajal pärast lasertiniibi manustamist.Lasertiniibi soovitatava annustamise kohta vt teavet lasertiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus4.2. Ravi kestus Soovitatav on ravida patsiente Rybrevantiga kuni haiguse progressiooninivõi vastuvõetamatu toksilisusetekkeni.

Vahelejäänud annus Kui plaanitud annus jääb vahele, tuleb annus manustada niipeakui võimalik ja kohandada annustamisskeemi, säilitadesraviintervalli.

Annuse muutmised 3.või 4.astme kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annustamine katkestada,kuni kõrvaltoime taandubkuni ≤1.astmeni või algtasemeni. Kui katkestus kestab 7päeva või vähem, tuleb ravi taasalustada käsiloleva annusega. Kui katkestus onpikem kui 7päeva, on soovitatav ravi taasalustada vähendatud annusega, nagu on näidatud tabelis3.Teavet teatud kõrvaltoimetele eriomaseannuse muutmise kohta vt pärast tabelit3.

Kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis lasertiniibiga, vt teavet annuse muutmise kohta lasertiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus4.2.

Tabel3. Soovitatavad annuse muutmised kõrvaltoimete korral Annus, mille juures Annus pärast Annus pärast Annus pärast kõrvaltoime tekkis 1.katkestamist 2.katkestamist 3.katkestamist 1050mg 700mg 350mg 1400mg 1050mg 700mg Lõpetada ravi 1750mg 1400mg 1050mg Rybrevantiga 2100mg 1750mg 1400mg

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusioon tuleb katkestada esimeste IRRi nähtude tekkimisel. Vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb manustada toetavaid ravimpreparaate (nt täiendavad glükokortikosteroidid, antihistamiinid, antipüreetikumid ja antiemeetikumid) (vt lõik4.4).  1.kuni 3.aste (kergekuni raske): sümptomite taandumisel tuleb infusiooni uuesti alustada eelnenud kiirusest 50% võrra väiksema kiirusega. Kui täiendavaid sümptomeid ei esine, võib kiirust suurendada soovitatava infusioonikiiruseni (vt tabelid5ja6). Järgmise annusega tuleb manustada kaasuvaid ravimpreparaate(sh deksametasoon (20mg) või ekvivalent)(vt tabel4).  Korduv 3.aste või 4.aste (eluohtlik): Rybrevanti manustamine tuleb alaliselt lõpetada.

Venoosse trombemboolia (VTE) juhud samaaegsel kasutamisel lasertiniibiga Rybrevanti kombinatsioonis lasertiniibiga saavatelepatsientidele tuleb ravi alustamiselmanustada VTE juhtude ennetamiseksprofülaktilisi antikoagulante. Kliiniliste ravijuhendite alusel peavad patsiendid saama profülaktilistes annustes kas otsese toimega suukaudset antikoagulanti (direct acting oral anticoagulant, DOAC) või madalmolekulaarset hepariini (low-molecular weight heparin, LMWH). K-vitamiini antagoniste ei ole soovitatav kasutada.

Kliiniliselt ebastabiilseteVTE juhtude (nt respiratoorne puudulikkus või südamefunktsiooni häire) korral tuleb mõlemadravimidära jätta, kuni patsiendi seisund on kliiniliselt stabiilne. Seejärel võib taasalustada mõlema ravimpreparaadi manustamist samades annustes. Kui vaatamata korrektsele antikoaguleerivale ravile juht kordub, tuleb lõpetada Rybrevanti kasutamine. Ravi võib jätkata lasertiniibi sama annusega.

Naha ja küünte reaktsioonid Rybrevantisaavatele patsientidele on soovitatav profülaktiline ravi suukaudsete ja paiksete antibiootikumidega, et vähendada naha ja küünte reaktsioonide riski ja raskust. Samuti on soovitatav kasutada komedoone mittetekitavat niisutavat vahendit (eelistatavalt keramiidipõhine või muu koostisega, mis tagavadpikaajalise naha niisutuse ega sisalda kuivatavaid aineid) näol ja kogu kehal (välja arvatud peanahk) ningkloorheksidiini lahust käte ja jalgade pesemiseks.Patsiente tuleb juhendada, et nad piiraksid päikese käes viibimist ravi ajal ja 2kuujooksulpärast ravi Rybrevantiga. Lisateavet naha ja küünte reaktsioonide profülaktika kohta vt lõik4.4.

Kui patsiendil areneb 1.või 2.astme naha või küünte reaktsioon, tuleb alustada toetavat ravivastavalt kliinilisele näidustusele; kui 2nädala pärast paranemine puudub, tuleb kaaluda annuse vähendamist püsiva 2.astme lööbe tõttu (vt tabel3). Kui patsiendil areneb 3.astme naha või küünte reaktsioon, tuleb alustada toetavat ravivastavalt kliinilisele näidustuseleja kaaluda ravi katkestamist Rybrevantiga,kuni kõrvaltoime paraneb. Naha või küünte reaktsiooni taandumisel ≤2.astmeni tuleb taasalustada Rybrevanti manustamist vähendatud annuses. Kui patsiendil tekib 4.astme nahareaktsioon, tuleb Rybrevanti kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) või ILD-laadsete kõrvaltoimete (pneumoniit) kahtlusel tuleb Rybrevanti kasutamine peatada. Kui patsiendil leiavad kinnitustILDvõi ILD-laadsed kõrvaltoimed (ntpneumoniit), tuleb Rybrevanti kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik4.4). Soovitatavad samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid Kaks päeva enne esimest infusiooni: Kahe päeva jooksul enne esmast Rybrevanti infusiooni peavad patsiendid saama suukaudselt 8mg deksametasooni kaks korda ööpäevas.

Infusiooni päev: Esmase infusiooni päeval (1.nädal, 1.päev) peavad patsiendid lisaks intravenoossele deksametasoonile saama üks tund enne infusioonisuukaudselt 8mg deksametasooni, et veelgi vähendada IRRide riski.

Enne infusiooni (1.nädal, 1.ja 2.päev) tuleb IRRide riski vähendamiseks manustada antihistamiine, antipüreetikume ja glükokortikosteroide (vt tabel4). Järgnevate annuste juurde on vajalik manustada antihistamiine ja antipüreetikume. Pärast pikaajalisi annustamiskatkestusi tuleb taasalustada ka glükokortikosteroidide manustamist. Vastavalt vajadusele tuleb manustada antiemeetikume.

Tabel4. Premedikatsiooni annustamisskeem Premedikatsioon Annus Manustamistee manustamist Antihistamiin* Antipüreetikum* Glükokortikosteroid‡ Deksametasoon (8mg) suukaudne 60minutit Glükokortikosteroid‡ intravenoosne 60…120minutit Glükokortikosteroid+ intravenoosne 45…60minutit * Vajalik kõigi annuste puhul. ‡ Vajalik algannuse manustamisel (1.nädal, 1.päev); või IRRi korral järgmise edasiseannuse puhul. + Vajalik teise annuse manustamisel (1.nädal, 2.päev); valikuline järgnevate annuste puhul. Patsientide erirühmad Lapsed Puudub amivantamabi asjakohane kasutus laste vanuserühmas mitteväikerakk-kopsuvähi ravi näidustusel. Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik4.8, lõik5.1 ja lõik5.2). Neerukahjustus Amivantamabiga ei ole läbi viidud vormikohaseid uuringuid neerukahjustusega patsientidel. Põhinedes populatsiooni farmakokineetika analüüsil, ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidelvaja annust kohandada. Ettevaatus on nõutav raske neerukahjustusega patsientide puhul, sest amivantamabi ei ole selles patsiendipopulatsioonis uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi on alustatud, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete suhtes koos annuse muutmistega vastavalt eespool antud soovitustele.

Maksakahjustus Amivantamabiga ei ole läbi viidud vormikohaseid uuringuid maksakahjustusega patsientidel. Põhinedes populatsiooni farmakokineetika analüüsil, ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Ettevaatus on nõutav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul, sest amivantamabi ei ole selles patsiendipopulatsioonis uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi on alustatud, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete suhtes koos annuse muutmistega vastavalt eespool antud soovitustele.

Manustamisviis Rybrevant on mõeldud intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist steriilse 5% glükoosilahusega või naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega. Rybrevanti peab manustama läbi integreeritud filtri.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmisejalahjendamise juhised vt lõik6.6.

Infusioonikiirused Pärast lahjendamist tuleb infusioon manustada intravenoosselt infusioonikiirustega, mis on esitatud allpool tabelis5või6. Tulenevalt IRRide esinemissagedusest esimese annuse manustamisel tuleb 1.nädalal ja 2.nädalal infundeerida amivantamabi perifeersesseveeni; tsentraalsesse veenivõib manustada järgnevatel nädalatel, kui IRRide risk on väiksem (vt lõik6.6). Soovitatav on valmistada esimene annus ette nii vahetult enne manustamist kui võimalik, et maksimaalselt suurendada infusiooni lõpuleviimisetõenäosustjuhul, kui tekibIRR.

Tabel5. Infusioonikiirused Rybrevanti manustamisel iga 3nädala järel

Nädal Annus Esmase Järgnevate 1.nädal (kaheks jagatud annuse infusioon) 1.nädal 1.päev 350mg 50ml/h 75ml/h 1.nädal 2.päev 1050mg 33ml/h 50ml/h 2.nädal 1400mg 65ml/h 3.nädal 1400mg 85ml/h 4.nädal 1400mg 125ml/h Järgnevad nädalad* 1750mg 125ml/h Nädal Annus Esmase Järgnevate 1.nädal (kaheks jagatud annuse infusioon) 1.nädal 1.päev 350mg 50ml/h 75ml/h 1.nädal 2.päev 1400mg 25ml/h 50ml/h 2.nädal 1750mg 65ml/h 3.nädal 1750mg 85ml/h 4.nädal 1750mg 125ml/h Järgnevad nädalad* 2100mg 125ml/h * Alates7.nädalast saavad patsiendid annuseid iga3nädala järel. † Kui infusiooniga seotud reaktsioonid puuduvad, tuleb 2tunnipärast suurendada esmase infusiooni kiirust järgnevate infusioonide kiiruseni. Tabel6. Infusioonikiirused Rybrevanti manustamisel iga 2nädala järel Nädal Annus Esmase Järgnevate 1.nädal (kaheks jagatud annuse infusioon) 1.nädal, 1.päev 350mg 50ml/h 75ml/h 1.nädal, 2.päev 700mg 50ml/h 75ml/h 2.nädal 1050mg 85ml/h Järgnevad nädalad* 1050mg 125ml/h Nädal Annus Esmase Järgnevate 1.nädal (kaheks jagatud annuseinfusioon) 1.nädal, 1.päev 350mg 50ml/h 75ml/h 1.nädal, 2.päev 1050mg 35ml/h 50ml/h 2.nädal 1400mg 65ml/h 3.nädal 1400mg 85ml/h Järgnevad nädalad* 1400mg 125ml/h * Pärast 5.nädalat saavad patsiendid annuseid iga 2nädala järel. ‡ Kui IRRid puuduvad, tuleb 2h pärast suurendada esmase infusiooni kiirust järgneva infusioonikiiruseni.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Amivantamabiga ravitud patsientidel esines sageli infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik4.8).

Enne esmast infusiooni (1.nädalal) tuleb IRRide riski vähendamiseks manustada antihistamiine, antipüreetikume ja glükokortikosteroide. Järgnevate annuste juurde tuleb manustada antihistamiine ja antipüreetikume. Esmase infusiooniannus tuleb manustada kaheks jagatuna1.nädala 1.ja 2.päeval.

Patsientide ravi peab toimuma tingimustes, kus on käepärast asjakohane meditsiiniline abi IRRide raviks. Infusioon tuleb katkestada mis tahes raskusastme IRRiesimeste nähtude tekkimisel ja vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb manustada infusioonijärgseid ravimpreparaate. Sümptomite taandumisel tuleb infusiooni uuesti alustada eelnenud kiirusest50%võrra väiksema kiirusega. Korduvate 3.või 4.astme IRRide korral tuleb ravi Rybrevantiga alaliselt lõpetada(vt lõik4.2).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Amivantamabiga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (interstitial lung disease, ILD) võiILD-laadsetest kõrvaltoimetest(nt pneumoniit), kaasa arvatud letaalsedjuhud(vt lõik4.8). Patsiente peab jälgima ILD/pneumoniidile viitavate sümptomite suhtes (ntdüspnoe, köha, palavik).Sümptomite tekkimisel tuleb ravi Rybrevantiga katkestada nende sümptomite uurimise ajaks. Tuleb hinnataarvatavatILDdvõi ILD-laadseid kõrvaltoimeid ja alustada sobivat ravi vastavalt vajadusele.Patsientidel, kellel leiab kinnitust ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete diagnoos, tuleb ravi Rybrevantiga alaliseltlõpetada(vt lõik4.2).

Venoosse trombemboolia (VTE) juhudsamaaegsel kasutamisel lasertiniibiga Rybrevanti kombinatsioonis lasertiniibiga saavatel patsientidel on teatatud venoosse trombemboolia (venous thromboembolic, VTE) juhtudest, sh süvaveenitromboos (deep vein thrombosis, DVT) ja pulmonaalne emboolia (pulmonary embolism, PE), sh letaalsed juhud (vt lõik4.8). Kliiniliste ravijuhendite alusel peavad patsiendid saama profülaktilistes annustes kas otsese toimega suukaudset antikoagulanti (DOAC) või madalmolekulaarset hepariini (LMWH). K-vitamiini antagoniste ei ole soovitatav kasutada.

Patsienti tuleb jälgida VTE nähtude ja sümptomite suhtes. VTE juhuga patsiente tuleb ravida antikoagulantidega vastavalt kliinilisele näidustusele. Kliiniliselt ebastabiilseteVTE juhtude korral tuleb ravi peatada, kuni patsiendi seisund on kliiniliselt stabiilne. Seejärel võibtaasalustada mõlema ravimpreparaadi manustamist samades annustes. Kui vaatamata korrektsele antikoaguleerivale ravile juht kordub, tuleb Rybrevanti kasutamine lõpetada. Ravi võib jätkata lasertiniibi sama annusega(vt lõik4.2). Naha ja küünte reaktsioonid Amivantamabiga ravitud patsientidel esines löövet(sh akneformne dermatiit), kihelust,nahakuivustja nahahaavandeid(vt lõik4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad piiraksid kokkupuudet päikesevalgusega ravi ajal ja 2kuujooksulpärast raviRybrevantiga.Soovitatav on kanda kaitsvat riietust ja kasutada laiaspektrigaUVA/UVB päikesekaitset. Soovitatav onprofülaktilinemeedelööbe ennetamiseks. See hõlmabprofülaktilist ravi suukaudse antibiootikumiga (nt doksütsükliin või minotsükliin, 100mg kaks korda ööpäevas)ravi alustamiselesimesel 12ravinädalal, alustades 1.ravipäeval, ningpärast suukaudse antibiootikumravi lõpetamist paikset antibiootikumlosjooni (nt 1%klindamütsiin) peanahal järgmisel9ravikuul. Soovitatav on kasutadakomedoone mittetekitavat niisutavat vahendit (eelistatavalt keramiidipõhine või muu koostisega, mis tagavadpikaajalise naha niisutuse ega sisalda kuivatavaid aineid) näol ja kogu kehal (välja arvatud peanahk) ja kloorheksidiini lahust käte ja jalgade pesemiseks, millega alustatakse 1.ravipäeval ja jätkatakse ravi kestel.

Soovitatav on esmase annustamise ajaks välja kirjutada paiksed ja/või suukaudsed antibiootikumid ja paiksed kortikosteroidid, et minimeerida võimalikku viivitust raviga reageerimisel, kui patsiendil tekib lööve vaatamata profülaktilisele ravile. Nahareaktsioonide tekkimisel tuleb pakkuda toetavat ravi, manustada paikseid kortikosteroide ningpaikseid ja/või suukaudseid antibiootikume. 3.astme või halvastitalutavate 2.astme kõrvaltoimete korral tuleb manustada ka süsteemseid antibiootikume ja suukaudseid kortikosteroide. Patsiendid, kellel esineb raske lööve, mis on ebatüüpilise välimuse või paiknemisega või mis ei parane 2nädala jooksul, tuleb kohe edasi saata dermatoloogi konsultatsioonile. Kõrvaltoime raskuse alusel tuleb kas Rybrevanti annust vähendada, ravi katkestada või see alaliselt lõpetada(vt lõik4.2).

Teatatud ontoksilisestepidermaalsestnekrolüüsist(TEN). TENi diagnoosi kinnitamisekorral tuleb ravi selle ravimpreparaadiga lõpetada.

Silma kahjustused Amivantamabiga ravitud patsientidel on esinenud silma kahjustusi, sh keratiiti(vt lõik4.8). Patsiendid, kellel esinevad halvenevad silmasümptomid, tuleb kohe edasi saata oftalmoloogi konsultatsioonile ning nad peavad lõpetama kontaktläätsede kandmisesümptomite hindamiseajaks. Annuse muutmise kohta 3.või 4.astme silma kahjustuste korral vt lõik4.2.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.Seda ravimpreparaati võib lahjendada 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik6.6).

Polüsorbaadisisaldus Ravim sisaldab 0,6mgpolüsorbaat80 ühes milliliitris, mis vastab 4,2mg7ml viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.Kunategemist on IgG1 monoklonaalse antikehaga, ei ole intaktse amivantamabi puhul renaalne ekskretsioon ja ensüümide vahendusel toimuv maksametabolism tõenäoliselt peamised eritumisteed. Seega ei ole oodata, et ravimeid metaboliseerivate ensüümide individuaalsed eripäradvõiksidmõjutada amivantamabi eritumist. Tulenevalt suurest afiinsusest unikaalsete epitoopidesuhtesEGFR ja MET pinnal võib eeldada, et amivantamab ei muudaravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Vaktsiinid Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimise efektiivsuse ja ohutuse kohta amivantamabi kasutavatel patsientidel. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist peab vältima patsientidel, kes saavad ravi amivantamabiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised /kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõpetamist amivantamabiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Puuduvad inimuuringute andmed, et hinnata riski amivantamabi kasutamiselraseduse ajal. Ravimiga seotud riski kohtaei ole reproduktiivsuse loomkatseidläbi viidud.EGFRi jaMETiinhibiitori molekulide manustamine tiinetele loomadele põhjustas embrüo-fetaalse arengu kahjustuste, embrüoletaalsuse ja abortide esinemissageduse suurenemist. Seetõttu, põhinedes toimemehhanismil ja loommudelite leidudel, võib amivantamab põhjustada lootekahjustusi, kui seda manustatakse rasedale naisele. Amivantamabi ei tohi manustada raseduse ajal, välja arvatud juhul,kui kasu naisele kaalub

üles võimalikud riskid lootele.Kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele(vt lõik5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas amivantamab eritub rinnapiima. On teada, et mõne sünnitusjärgse päeva kestel eritub inimese IgG-d rinnapiima, seejärel vähenevad kontsentratsioonid kiiresti minimaalseni. Selle lühikese sünnitusjärgse perioodi kestel ei saa riski rinnaga toidetavatele lastele välistada, kuidon tõenäoline, et IgG-d lagundatakse rinnaga toidetava lapse seedetraktis ja need ei imendu. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine amivantamabiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed amivantamabi mõju kohta inimese fertiilsusele. Mõju isas-ja emasloomade viljakusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rybrevant võibmõõdukaltmõjutadaautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Palun vt lõik4.8 (nt pearinglus, väsimus, nägemise halvenemine). Kui patsiendil esinevad raviga seotudsümptomid, sh nägemist mõjutavad kõrvaltoimed, mis kahjustavad kontsentreerumisvõimet ja reaktsioonikiirust, on neil soovitatav mitte juhtida autot ega töötada masinatega, kuni kõrvaltoime on taandunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Amivantamabi monoteraapia andmekogumis (N=380) olid kõigis raskusastmetes kõige sagedamad kõrvaltoimed lööve(76%), infusiooniga seotud reaktsioonid(67%), küünte kahjustused(47%), hüpoalbumineemia (31%), tursed(26%), väsimus(26%), stomatiit (24%), iiveldus (23%)ja kõhukinnisus(23%). Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusidILD (1,3%), IRR (1,1%) ja lööve(1,1%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga kolmel protsendil patsientidest. Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid IRR (1,1%), ILD (0,5%) ja küünte kahjustused(0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Tabelis7on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid amivantamabimonoteraapiagaravitud patsientidel.

Andmed peegeldavad amivantamabi ekspositsiooni380lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil pärast plaatinapõhise kemoteraapia ebaõnnestumist. Patsientidele manustatiamivantamabi annust1050mg (<80kgpatsiendid) või1400mg (≥80kg patsiendid). Amivantamabi ekspositsiooni mediaan oli4,1kuud(vahemik: 0,0…39,7kuud). Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage(≥1/10); sage (≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100); harv(≥1/10000 kuni<1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel7. Kõrvaltoimed amivantamabi monoteraapiana saavatel patsientidel Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni 4.raskusaste Kõrvaltoime raskusastmed (%) Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoalbumineemia*(vt Väga sage 31 2† lõik5.1) Vähenenud söögiisu 16 0,5† Hüpokaltseemia 10 0,3†

Hüpokaleemia Sage 9 2 Hüpomagneseemia 8 0 Närvisüsteemi häired Pearinglus* Väga sage 13 0,3† Silma kahjustused Nägemishäire* Sage 3 0 Silmaripsmete kasvamine* 1 0 Teised silma kahjustused* 6 0 Keratiit Aeg-ajalt 0,5 0 Uveiit 0,3 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Sage 3 0,5† Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage 11 2† Stomatiit* 24 0,5† Iiveldus 23 0,5† Kõhukinnisus 23 0 Oksendamine 12 0,5† Kõhuvalu* Sage 9 0,8† Hemorroidid 3,7 0 Maksa ja sapiteede häired Alaniiniaminotransferaasi Vägasage 15 2 aktiivsuse suurenemine Aspartaadiaminotransferaasi 13 1 aktiivsuse suurenemine Vere alkaalse fosfataasi 12 0,5† aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* Väga sage 76 3† Küünte kahjustused* 47 2† Kuiv nahk* 19 0 Kihelus 18 0 Nahahaavandid Aeg-ajalt 0,8 0 Toksiline epidermaalne 0,3 0,3† nekrolüüs Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasevalu Väga sage 11 0,3† Üldised häiredja manustamiskoha reaktsioonid Turse* Väga sage 26 0,8† Väsimus* 26 0,8† Püreksia 11 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud Väga sage 67 2 reaktsioon * Rühmitatud terminid † Ainult 3.astme kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Amivantamabi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniandmekogumis (N=301) olid kõigis raskusastmetes kõige sagedamad kõrvaltoimed lööve (83%), neutropeenia (57%), küünte kahjustused (53%), infusiooniga seotud reaktsioonid (51%), väsimus(43%), stomatiit (39%), iiveldus (43%), trombotsütopeenia (40%), kõhukinnisus (40%), turse (40%), vähenenud söögiisu (33%), hüpoalbumineemia (32%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (26%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (23%), oksendamine (22%) ja hüpokaleemia (20%). Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusid lööve (2,7%), venoosne trombemboolia (2,3%), trombotsütopeenia (2,3%)ja ILD (2,0%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga kaheksalprotsendil patsientidest.

Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid IRR (2,7%), lööve (2,3%), ILD (2,3%) jaküünte kahjustused (1,0%).

Tabelis8 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid amivantamabi kombinatsioonis kemoteraapiaga saanud patsientidel.

Andmed peegeldavad amivantamabi ning karboplatiini ja pemetrekseedikombinatsiooni ekspositsiooni 301-l lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil. Patsientidele manustati amivantamabi annust 1400mg (<80kg patsiendid) või 1750mg (≥80kg patsiendid) üks kord nädalas 4nädala jooksul. Alates 7.nädalast said patsiendid amivantamabi annust 1750mg (<80kg patsiendid) või 2100mg (≥80kg patsiendid) iga 3nädala järel. Amivantamabi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooni ekspositsiooni mediaan oli 7,7kuud (vahemik: 0,0…28,1kuud).

Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel8. Kõrvaltoimed amivantamabi kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga saavatel patsientidel Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni Kõrvaltoime raskusastmed 4.raskusaste (%) Vere-ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage 57 39 Trombotsütopeenia 40 12 Ainevahetus-ja toitumishäired Vähenenud söögiisu Väga sage 33 1,3 Hüpoalbumineemia* 32 3,7 Hüpokaleemia 20 6,6 Hüpomagneseemia 13 1,3 Hüpokaltseemia 12 1,0 Närvisüsteemi häired Pearinglus* Sage 10 0,3 Vaskulaarsed häired Venoosne trombemboolia* Väga sage 14 3,0 Silma kahjustused Teised silma kahjustused* Sage 7,3 0 Nägemishäire* 3,0 0 Silmaripsmete kasvamine Aeg-ajalt 0,3 0 Keratiit 0,3 0 Uveiit 0,3 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Sage 2,3 1,7 Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage 43 1,0 Kõhukinnisus 40 0,3 Stomatiit* 39 3,0 Oksendamine 22 2,0 Kõhulahtisus 19 2,3 Kõhuvalu* Sage 11 0,3 Hemorroidid 9,3 0,7

Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi Väga sage 26 4,3 aktiivsuse suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi 23 0,7 aktiivsuse suurenemine Vere alkaalse fosfataasi Sage 10 0,3 aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* Väga sage 83 14 Küünte kahjustused* 53 4,3 Kuiv nahk* 16 0 Kihelus 10 0 Nahahaavandid Sage 3,7 0,7 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasevalu Sage 5,0 0,7 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus* Väga sage 43 4,7 Turse* 40 1,3 Püreksia 14 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioon Väga sage 51 3,0 * Rühmitatud terminid Ohutusprofiili kokkuvõte Amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooni andmekogus (N=421)olid kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimedlööve(89%), küünte kahjustus(71%), infusiooniga seotud reaktsioonid (63%), hüpoalbumineemia (48%), maksatoksilisus(47%), turse(47%), stomatiit (43%), venoosne trombemboolia(37%), paresteesia (lasertiniib) (34%), väsimus(32%), kõhulahtisus(29%), kõhukinnisus(29%), kuiv nahk(26%), kihelus(24%), vähenenud söögiisu(24%), hüpokaltseemia (21%),iiveldus(21%)ja teised silma kahjustused(21%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid venoosne trombemboolia(11%), pneumoonia (4,0%), lööve(3,1%), ILD/pneumoniit (2,9%), maksatoksilisus(2,4%), COVID-19 (2,4%)ning IRR ja pleura efusioon(2,1%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi Rybrevantiga kakskümmend kolm protsenti patsientidest. Kõige sagedamadRybrevantiga ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid lööve(5,5%), infusiooniga seotud reaktsioonid(4,5%), küünte kahjustus(3,6%), ILD (2,9%) ja VTE (2,9%).

Tabelis9 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooni saanud patsientidel.

Andmed kajastavad amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooni ekspositsiooni421-llokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil. Patsientidele manustati amivantamabi annust1050mg(<80kgpatsiendid) või1400mg (≥80kgpatsiendid) üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga2nädala järel. Amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooni rühmas oli uuringuravi ekspositsiooni mediaan 18,5kuud(vahemik: 0,2…31,4kuud).

Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel9. Amivantamabi kõrvaltoimed patsientidel, kes saavad amivantamabi kombinatsioonis lasertiniibiga Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni Kõrvaltoime raskusastmed 4.raskusaste Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoalbumineemia* Väga sage 48 5 Vähenenud söögiisu 24 1,0 Hüpokaltseemia 21 2,1 Hüpokaleemia 14 3,1 Hüpomagneseemia Sage 5,0 0 Närvisüsteemi häired Paresteesia*‡ Väga sage 34 1,7 Pearinglus* 13 0 Vaskulaarsed häired Venoosne trombemboolia* Väga sage 37 11 Silma kahjustused Teised silma kahjustused* Väga sage 21 0,5 Nägemiskahjustus* Sage 4,5 0 Keratiit 2,6 0,5 Silmaripsmete kasvamine* 1,9 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus / Sage 3,1 1,2 pneumoniit* Seedetrakti häired Stomatiit* Väga sage 43 2,4 Kõhulahtisus 29 2,1 Kõhukinnisus 29 0 Iiveldus 21 1,2 Oksendamine 12 0,5 Kõhuvalu* 11 0 Hemorroidid Sage 10 0,2 Maksa ja sapiteede häired Maksatoksilisus† Väga sage 47 9 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* Väga sage 89 27 Küünte kahjustus* 71 11 Kuiv nahk* 26 1,0 Kihelus 24 0,5 Palmoplantaarne erütrodüsesteesia Sage 6 0,2 sündroom Nahahaavandid 5 0,7 Urtikaaria 1,2 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasspasmid Väga sage 17 0,5 Lihasevalu 13 0,7 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Turse* Väga sage 47 2,9 Väsimus* 32 3,8 Püreksia 12 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioon Väga sage 63 6 * Koondmõisted ‡ Kõrvaltoimena hinnatud ainult lasertiniibi puhul. † Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid ALATi aktiivsuse suurenemine(36%), ASATi aktiivsuse suurenemine(29%) ja vere alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine(12%).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid Amivantamabi monoteraapiaga ravitud patsientidel esines infusiooniga seotud reaktsioone67%-l patsientidest. Üheksakümmend kaheksa protsentiIRRidest olid 1…2.astme reaktsioonid. Üheksakümmend üheksa protsentiIRRidestesines esimese infusiooni ajal, avaldumiseni kuluva aja mediaaniga 60minutitning enamik tekib 2tunni jooksul pärast infusiooni alustamist. Kõige sagedamate nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad külmavärinad, düspnoe, iiveldus, õhetus, ebamugavustunne rindkeresja oksendamine(vt lõik4.4).

Amivantamabikombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseedigasaanud patsientidel esines infusiooniga seotud reaktsioone 50%-l patsientidest. Enam kui 94% IRRidest olid 1…2.astme reaktsioonid.Enamik IRRidest esines esimese infusiooni ajal, avaldumisenikulunudaja mediaaniga 60minutit (vahemik 0…7tundi),ning enamik tekkis 2tunni jooksul pärast infusiooni alustamist.Aeg- ajalt võib amivantamabiga ravi taasalustamisel pärast pikaajalisi annusekatkestusi kestusega üle 6nädalatekkida IRR.

Amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines infusiooniga seotud reaktsioone63%-l patsientidest. Üheksakümmend neli protsenti IRRidest olid 1. kuni 2.astme reaktsioonid. EnamikIRRidest esines esimese infusiooni ajal, avaldumiseni kulunud aja mediaaniga 1tund, ning enamik tekkis2tunni jooksul pärast infusiooni alustamist. Kõige sagedamad nähud ja sümptomid onkülmavärinad, düspnoe, iiveldus, õhetus, ebamugavustunne rindkeresja oksendamine (vt lõik4.4).

Aeg-ajalt võib amivantamabiga ravi taasalustamisel pärast pikaajalisi katkestusi annustamises kestusega üle 6nädala tekkida IRR.

IIfaasi avatud mitmekeskuselises uuringus NSCLCga patsientidelmanustati patsientidele lisaks intravenoossele deksametasoonile suukaudselt 8mg deksametasooni kaks korda ööpäevas mõlemal kahel päeval enne esimest Rybrevanti infusiooni ja suukaudselt 8mg deksametasooni esimese infusiooni päeval 60minutit enne infusiooni (kokku 5annust). Suukaudse deksametasooni lisamisel teatati esmase infusiooni päeval IRRidest esinemissagedusega 22,5% ning ühestki ≥3.astme IRRistei teatatud (vt lõik4.2).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Interstitsiaalsest kopsuhaigusest või ILD-laadsetest kõrvaltoimetest on teatatud nii amivantamabi kui ka teiste EGFRiinhibiitorite kasutamisel. Interstitsiaalsest kopsuhaigusest või pneumoniidist teatati 2,6%-l patsientidest, kes said amivantamabi monoteraapiat, 2,3%-l patsientidest, kes said ravi amivantamabiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga, ning 3,1%-l patsientidest, kes said ravi amivantamabiga kombinatsioonis lasertiniibiga, kaasa arvatud 1(0,2%) surmajuht. Kliinilisest uuringust jäeti väljapatsiendid, kellel oli anamneesisILD, ravimindutseeritudILD, kortikosteroidravi vajav kiirituspneumoniitvõi mis tahes tõendeid kliiniliselt aktiivsest ILDst(vt lõik4.4). Venoosse trombemboolia (VTE) juhud samaaegsel kasutamisel lasertiniibiga Rybrevanti kasutamisel kombinatsioonis lasertiniibiga teatati venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest (sh süvaveenitromboos(DVT) ja pulmonaalne emboolia(PE))37%-l patsiendil421-st, kes said Rybrevanti kombinatsioonis lasertiniibiga. Enamus olid 1.või 2.raskusastme juhud, 3.ja 4.raskusastme juhtusid esines11%-l Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest ningsurmajuhteesines 0,5%-l Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Teave profülaktiliste antikoagulantide ja VTE juhtude ravi kohta: vt lõigud4.2 ja 4.4. Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli aja mediaan esimese VTE juhuni 84päeva. VTEjuhtude tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga2,9%-l patsientidest.

Naha ja küünte reaktsioonid Lööve(sh akneformne dermatiit), kihelus ja kuiv nahkesinesid76%-l ainult amivantamabigaravitud patsientidest. Enamik juhtudest olid 1.või2.raskusastmega, 3.astme lööbereaktsioone esines3%-l

patsientidest. Löövet, mille tõttu oli vajalik katkestada raviamivantamabiga,esines0,3%-l patsientidest. Lööve tekkis tavaliselt esimese4ravinädala jooksul, avaldumiseni kulunud aja mediaaniga14päeva. Amivantamabiga ravitud patsientidel esines küünte kahjustust. Enamik juhtudest olid 1.või 2.raskusastmega, 3.astme küünte kahjustustesines1,8%-l patsientidest.

Lööve (sh akneformne dermatiit) esines 83%-l amivantamabiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ravitud patsientidest. Enamik juhtudest olid 1.või 2.raskusastmega, 3.astme lööbereaktsioone esines 14%-l patsientidest. Löövet, milletõttu oli vajalik katkestada ravi amivantamabiga, esines 2,3%-l patsientidest. Lööve tekkis tavaliselt esimese 4ravinädala jooksul, avaldumiseni kulunud aja mediaaniga 14päeva. Amivantamabiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ravitud patsientidel esines küünte kahjustust. Enamik juhtudest olid 1.või 2.raskusastmega, 3.astme küünte kahjustust esines 4,3%-l patsientidest (vt lõik4.4).

Lööve(kaasa arvatud aknelaadne dermatiit)esines89%-l amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Enamik juhtudest olid 1.või 2.raskusastmega, 3.astme lööbereaktsioone esines 27%-l patsientidest. Löövet, mille tõttu oli vajalik katkestada ravi amivantamabiga, esines 5,5%-l patsientidest. Lööve arenestavaliselt esimese 4ravinädala kestel, aja mediaan lööbe ilmnemiseni oli14päeva. Amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines küünte kahjustust. Enamusolid 1.või 2.raskusastmejuhud, 3.raskusastmeküünte kahjustusi esines11%-l patsientidest(vt lõik4.4).

Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel viidi läbi IIfaasi uuring, et hinnata profülaktiliseravikasutamistkoossuukaudse antibiootikumiga, paikse antibiootikumigapeanahale, niisutava vahendiganäole ja kogu kehale (välja arvatud peanahk) ning antiseptikugakätele ja jalgadele(vt lõigud4.2 ja 4.4). Uuringus näidati≥2.astme dermatoloogiliste kõrvaltoimete esinemissageduse vähenemist esimese 12ravinädala jooksul võrreldes kliinilises praktikas kasutatud dermatoloogilise tavaraviga(38,6% vs. 76,5%, p<0,0001). Lisaks vähenesid peanaha ≥2.astme dermatoloogilised kõrvaltoimed esimese 12ravinädala jooksul(8,6% vs. 29,4%) ja dermatoloogiliste kõrvaltoimete tõttu annuse vähendamiste(7,1% vs. 19,1%), ravi katkestamiste(15,7% vs. 33,8%)ja ravi lõpetamiste(1,4% vs. 4,4%) esinemissagedus.

Silma kahjustused Silma kahjustusi, sh keratiiti(0,5%) esines9%-lainult amivantamabigaravitud patsientidest. Teiste teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid silmaripsmete kasvamine, nägemishäired ja teised silma kahjustused. Kõik kõrvaltoimed olid 1…2.astme raskusega.

Silma kahjustusi, sh keratiiti (0,3%) esines 11%-l amivantamabiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ravitud patsientidest. Teiste teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid silmaripsmete kasvamine, nägemishäired, uveiit ja teised silma kahjustused. Kõik kõrvaltoimed olid 1…2.raskusastmega (vt lõik4.4). Amivantamabi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines silma kahjustusi, sh keratiiti (2,6%). Teiste teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid silmaripsmete kasvamine, nägemiskahjustus ja teised silma kahjustused. Enamus olid 1.või 2.raskusastme juhud (vt lõik4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Amivantamabi kasutamisekohta 75-aastastel ja vanematel patsientidel on olemas piiratud kliinilised andmed (vt lõik5.1). ≥65-aastastel patsientidel ei täheldatud <65-aastaste patsientidega võrreldes üldisi erinevusi ravimi ohutuses.

Immunogeensus Sarnaselt kõigi ravivalkudega on võimalikimmunogeensuse teke. Amivantamabiga ravitud lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) patsientide kliinilistes uuringutes tuvastati4osalejal 1862-st(0,2%), kes said ravi Rybrevantiga ja kedahinnati ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) suhtes,ravitekkesed

amivantamabivastased antikehad. Puudusid tõendid amivantamabivastastest antikehadest tingitud muutuste kohta farmakokineetikas, efektiivsuses või ohutusprofiilis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, milles patsientidele manustati intravenoosselt kuni 2100mg annuseid, ei tehtud kindlaks maksimaalset talutavat annust. Amivantamabi üleannustamisel puudub teadaolev spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb lõpetada raviRybrevantiga, patsienti tuleb jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ja alustada otsekohe sobivat üldist toetavat ravi, kuni kliiniline toksilisus on vähenenud või lahenenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: monoklonaalsed antikehad ja konjugeeritud antikehad, ATC-kood: L01FX18.

Toimemehhanism Amivantamab onväikese fukoosisisaldusega, täielikult humaniseeritud IgG1-põhine EGFR/MET-bispetsiifiline antikeha,mille immuunrakke suunav aktiivsus on sihitud EGFRi mutatsioone, nagu 19.eksoni deletsioonid, 21.eksoni L858R asendus ja20.eksoni insertsioonmutatsioonid, aktiveerivatelekasvajatele. Amivantamab seondub EGFRi ja METi ekstratsellulaarsete domeenidega.

Amivantamab häiribEGFRi ja METi signaaliülekandefunktsioone sel teel, et blokeerib ligandi seondumist ja võimendab EGFRi ja METi degradeerimist, ennetades seeläbi kasvaja kasvamist ja progressiooni. Samuti võimaldab EGFRija METi olemasolu kasvajarakkude pinnal muuta need rakud destruktsiooni eesmärgiks immuunefektorrakkudele, nagu loomulikudtapjarakud ja makrofaagid vastavaltantikehasõltuva rakulise tsütotoksilisuse (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) ja trogotsütoosi mehhanismide kaudu. Farmakodünaamilised toimed

Albumiin Amivantamab vähendas seerumis albumiinikontsentratsiooni, mis on METi inhibeerimise farmakodünaamiline toime. See avaldus tüüpiliselt esimese 8nädala jooksul(vt lõik4.8); seejärel stabiliseerus albumiinikontsentratsioon kogu ülejäänud amivantamabi raviajaks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varem ravimata mitteväikerakk-kopsuvähk(NSCLC)EGFRi deletsioonidega 19.eksonis või L858R asendusmutatsioonidega 21.eksonis(MARIPOSA) NSC3003 (MARIPOSA) on randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga mitmekeskuseline IIIfaasi uuring, milles hinnatiRybrevantiohutust ja efektiivsust kombinatsioonislasertiniibigavõrreldes osimertiniibi monoteraapiaga esimese rea ravinaEGFRi mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus ei allunud kuratiivsele ravile. Patsientide proovimaterjalis pidi leiduma üks kahest levinudEGFRimutatsioonist (19.eksoni deletsioon või 21.eksoni L858R asendusmutatsioon), mis tehti kindlaks kohalikul testimisel. Kõigi patsientide kasvajakoe(94%) ja/või plasma(6%) proove analüüsiti kohalikul tasemel, et tuvastada EGFRi 19.eksoni deletsiooni ja/või 21.eksoni L858R asendusmutatsiooni staatus, kasutades

polümeraasahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) 65%-l ja järgmise põlvkonna sekveneerimist (next generation sequencing, NGS) 35%-l patsientidest.

Kokku 1074patsienti randomiseeriti (2:2:1) saamaRybrevantikombinatsioonislasertiniibiga, osimertiniibi monoteraapiat võilasertiniibimonoteraapiat kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuseni. Rybrevanti manustati intravenoosselt1050mg (patsientidele kehakaaluga<80kg)või1400mg (patsientidele kehakaaluga≥80kg) üks kord nädalas 4nädala jooksul ning seejärel iga 2nädala järel alates 5.nädalast. Lasertiniibimanustati suukaudselt 240mg üks kord ööpäevas. Osimertiniibi manustati suukaudselt annuses 80mg üks kord ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti EGFRi mutatsiooni tüübi(19.eksoni deletsioon või 21.eksoni L858R), rassi (asiaat või mitte-asiaat) ning peaaju metastaaside anamneesi (jah või ei) järgi.

Ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 63(vahemik: 25…88)aastat, sh 45% patsientidest olid ≥65-aastased; 62% olid naised ning59% asiaadid ja38% europiidsest rassist. Ravieelne Ida Onkoloogia Koostöögrupi (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime staatus oli0(34%) või1(66%); 69% ei olnud kunagi suitsetanud; 41%-l olid eelnevalt peaajumetastaasid; 90%-l oli esmase diagnoosi saamise ajal IVstaadiumi vähk. Mis puutub EGFRi mutatsiooni staatust, siis 60%-l olid 19.eksoni deletsioonid ja 40%-l 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid.

Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooni puhul näidati progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) statistiliselt olulist paranemist BICR-i hinnangul.

Üldise elulemuselõppanalüüsis näidati Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooni puhul statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes osimertiniibiga (vt tabel10 ja joonis2).

Tabel10. Efektiivsustulemused uuringusMARIPOSA Progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS)a Juhtude arv 192 (45%) 252 (59%) Mediaan, kuud(95% CI) 23,7 (19,1;27,7) 16,6 (14,8;18,5) Riskitiheduste suhe(95% CI); 0,70 (0,58;0,85); p=0,0002 p-väärtus Üldine elulemus (overall survival,OS) Juhtude arv 173(40%) 217(51%) Mediaan, kuud(95% CI) NE (42,9;NE) 36,7(33,4;41,0) Riskitiheduste suhe(95% CI); 0,75(0,61;0,92); p=0,0048 p-väärtus Objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR)a,b ORR % (95% CI) 80%(76%;84%) 77%(72%;81%) Ravivastuse kestus (duration of response, DOR)a,b Mediaan, kuud(95% CI) 25,8 (20,3;33,9) 18,1 (14,8;20,1) BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon (blinded independent central review); CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav (not estimable) PFSi tulemuste andmete lõppkuupäev on 11.august2023 järeljälgimisperioodi mediaaniga 22,0kuud. DORi ja ORRi tulemuste andmete lõppkuupäev on 13.mai2024 järeljälgimisperioodi mediaaniga 31,3kuud.OS-i tulemuste andmete lõppkuupäev on 04.detsember2024 järeljälgimisperioodi mediaaniga 37,8kuud. a BICR RECIST v1.1 alusel. b Kinnitatud ravivastusega patsientide alusel.

Joonis1. PFSi Kaplani-Meieri kõver eelnevalt ravimata NSCLCga patsientidel BICR hinnangu alusel

Joonis2. OSi Kaplani-Meieri kõver eelnevalt ravimata NSCLCga patsientidel

Uuringu MARIPOSA eelnevalt määratletud tulemusnäitajad olid intrakraniaalne ORR ja DOR BICR hinnangu alusel. Ravieelsete intrakraniaalsete kolletega patsientide alamrühmas näidati Rybrevanti ja

lasertiniibi kombinatsiooni puhul kontrollrühmaga sarnast intrakraniaalset ORRi. Kõigile uuringus MARIPOSA osalenud patsientidele tehti vastavalt protokollile järjestikusi peaaju MRI uuringuid intrakraniaalse ravivastuse ja kestuse hindamiseks. Tulemused on kokku võetud tabelis11.

Tabel11. Intrakraniaalne ORR ja DOR BICRihinnangu alusel ravieelsete intrakraniaalsete kolletega isikutel-MARIPOSA Intrakraniaalse kasvaja ravivastuse hindamine Intrakraniaalne ORR (CR+PR), % 78% 77% (95% CI) (71%;84%) (71%;83%) Täielik ravivastus 64% 59% Intrakraniaalne DOR Ravivastusega patsientide arv 140 144 Mediaan, kuud(95% CI) 35,0(20,4;NE) 25,1(22,1;31,2) CI=usaldusintervall NE=ei ole hinnatav Intrakraniaalse ORRi ja DORi tulemuste andmete lõppkuupäev on 04.detsember2024 järeljälgimisperioodiga 37,8kuud.

Varem ravitud mitteväikerakk-kopsuvähk(NSCLC) EGFRi 19.eksoni deletsioonidega või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonidega (MARIPOSA-2) MARIPOSA-2 onrandomiseeritud (2:2:1) avatud mitmekeskuseline IIIfaasi uuring patsientidel, kellel on lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC koos EGFRi 19.eksoni deletsioonidega või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonidega(mutatsiooni testimine võidi teha lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise haiguse diagnoosimise ajal või pärast seda. Kui EGFR mutatsiooni staatus oli eelnevalt kindlaks tehtud, ei olnud uuringusse sisenemise ajal vaja analüüsi korrata) pärasteelnevakolmanda põlvkonna EGFRi türosiinkinaasi inhibiitorit (TKI) sisaldava ravi ebaõnnestumist. Uuringus randomiseeriti kokku657patsienti, kellest263said karboplatiini ja pemetrekseedi(CP)ning131saidRybrevanti kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga (Rybrevant-CP).Lisaks randomiseeriti eraldi uuringuharus veel263patsienti saama Rybrevanti kombinatsioonis lasertiniibi, karboplatiini ja pemetrekseediga. Rybrevanti manustati intravenoosselt annuses1400mg (<80kgpatsientidele) või1750mg (≥80kgpatsientidele) üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga3nädala järel annuses1750mg (<80kgpatsientidele) või2100mg (≥80kgpatsientidele), alustades 7.nädalal, kuni haiguse progressiooninivõi vastuvõetamatu toksilisusetekkeni. Karboplatiinimanustati intravenoosselt vastavalt kontsentratsiooni-aja kõverale 5mg/mlminutis(AUC5) üks kord iga3nädala järel, kuni 12nädalajooksul. Pemetrekseedi manustati intravenoosselt annuses500mg/m2üks kord iga 3nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisusetekkeni. Patsiendid stratifitseeriti osimertiniibi ravirea(esimese või teise rea ravi), varasemate peaaju metastaaside(jah või ei)ja Aasia rassi (jah või ei)alusel.

Rybrevant-CP harusse võiCP harusse randomiseeritud 394patsiendi vanuse mediaan oli 62(vahemik: 31…85)aastat, sh 38% patsientidest olid vanuses≥65aastat; 60% olid naised; 48%olid Aasia päritolu ja 46% europiidsest rassist. Ravieelne Ida Onkoloogia koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)sooritusvõime staatus oli0(40%)või1(60%); 66% ei olnud kunagi suitsetanud; 45%-l olid anamneesis peaaju metastaasid ning92%-l oli haiguse esmasel diagnoosimisel IVstaadiumi vähk.

Rybrevantilkombinatsiooniskarboplatiini ja pemetrekseediganäidati statistiliselt olulist progressioonivaba elulemuse (progression-free survival,PFS) paranemist võrreldes karboplatiini ja pemetrekseediga, HR väärtusega0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p<0,0001). OSi teise vaheanalüüsi ajal mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 18,6kuudRybrevant-CPharus ja ligikaudu17,8kuudCP harus oli OSi HR0,73 (95%CI: 0,54;0,99; p=0,0386).See ei olnud statistiliselt oluline (tehtud eelnevalt määratletud olulisuse tasemel 0,0142).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis12.

Tabel12. Efektiivsustulemused uuringus MARIPOSA-2 Progressioonivaba elulemus(PFS)a Juhtude arv(%) 74 (57) 171 (65) Mediaan, kuudes(95% CI) 6,3 (5,6;8,4) 4,2 (4,0;4,4) HR(95% CI); p-väärtus 0,48 (0,36;0,64); p<0,0001 Üldine elulemus(OS) Juhtude arv(%) 65 (50) 143 (54) Mediaan, kuudes (95% CI) 17,7 (16,0;22,4) 15,3 (13,7;16,8) HR (95% CI); p-väärtusb 0,73 (0,54;0,99); p=0,0386 Objektiivne ravivastuse määra

ORR, % (95% CI) 64% (55%;72%) 36% (30%;42%) Šansside suhe(95% CI); p-väärtus 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 Ravivastuse kestus (DOR)a Mediaan (95% CI), kuudes 6,90 (5,52;NE) 5,55 (4,17;9,56) Patsiente, kellel DOR ≥6kuud 31,9% 20,0% CI = usaldusintervall NE=ei ole hinnatav PFSi, DORijaORRi tulemuste andmekogumise lõppkuupäev oli10. juuli 2023, kui viidi läbi hüpoteesi testimine ja nende tulemusnäitajate lõplik analüüs. OSi tulemuste andmekogumise lõppkuupäev oli 26. aprill 2024, kui toimus OSi teine vaheanalüüs. a BICRi poolt hinnatud b p-väärtust on võrreldud 2-poolse olulisuse tasemega 0,0142. Seega ei ole OS-i tulemused alates teisest vaheanalüüsist olulised. Joonis3. PFSi Kaplani-Meieri kõver varem ravitudNSCLCga patsientidelBICR hinnangu alusel

PFSi paremusRybrevant-CP harus võrreldesCP haruga oli ühtlane kõigi analüüsitud eelnevalt määratletud alamrühmade lõikes, sh rahvus, vanus, sugu, suitsetamise anamnees ja KNS metastaaside staatus uuringusse kaasamise hetkel.

Joonis4. OSi Kaplani-Meieri kõver varem ravitudNSCLCga patsientidel

Intrakraniaalsete metastaaside efektiivsusandmed Asümptomaatiliste või varem ravitud ja stabiilsete intrakraniaalsete metastaasidega patsiendid sobisid randomiseerimiseks uuringus MARIPOSA-2.RaviRybrevant-CP-ga seostati intrakraniaalse ORRi arvulise suurenemisega(23,3% Rybrevant-CPharus ja16,7% CPharus, šansside suhe1,52; 95% CI (0,51;4,50)ja intrakraniaalne DOR (13,3kuud; 95% CI (1,4; NE) Rybrevant-CP harus, võrreldes 2,2kuuga,95% CI (1,4; NE)CP harus).Rybrevant-CP haru jälgimisperioodi mediaan oli ligikaudu 18,6kuud.

Varem ravimata mitteväikerakk-kopsuvähk(NSCLC)insertsioonmutatsioonidega 20.eksonis (PAPILLON) PAPILLON on randomiseeritud avatud mitmekeskuseline IIIfaasi uuring, milles võrreldakse ravi Rybrevantiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ningainult kemoteraapiat (karboplatiin ja pemetrekseed) varem ravimata patsientidel, kellel on lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC koos EGFRiaktiveerivate 20.eksoni insertsioonmutatsioonidega. Kõigilt 308-lt patsiendilt saadud kasvajakoe (92,2%) ja/või plasma (7,8%) näidiseid analüüsiti lokaalselt, et tuvastada insertsioonmutatsioonide staatus EGFRi 20.eksonis, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (next generation sequencing,NGS)55,5%-l patsientidest ja/võipolümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction,PCR)44,5%-l patsientidest. Viidi läbi ka tsentraalne testimine, milleks kasutati AmoyDx®LC10 koetesti, Thermo Fisher Oncomine Dx Target testi ning Guardant 360®CDx plasmatesti.

Sõeluuringu ajal peaaju metastaasidega patsiendid sobisid uuringusse kaasamiseks, kui olid saanud lõplikku ravi, olid kliiniliselt stabiilsed, asümptomaatilised ning lõpetanud ravi kortikosteroididega vähemalt 2nädalat enne randomiseerimist.

Rybrevanti manustati intravenoosselt annustes1400mg (<80kgpatsiendid) või1750mg (≥80kg patsiendid) üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga 3nädala järel annuses 1750mg (<80kg patsiendid) või2100mg (≥80kgpatsiendid)alates 7.nädalast kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisusetekkeni. Karboplatiini manustati intravenoosselt annuses, mis vastas kontsentratsiooni-aja kõvera alusele pindalale 5mg/mlminutis(AUC 5) üks kord iga3nädala järel, kokkukuni 12nädalat. Pemetrekseedi manustati intravenoosselt annuses500mg/m2üks kord iga 3nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisusetekkeni. Randomiseerimine stratifitseeritivastavalt ECOG sooritusvõime staatusele(0 või1)javarasematele ajumetastaasidele

(jah või ei).Karboplatiini ja pemetrekseedi harudesse randomiseeritud patsientidel,kellelleidis kinnitusthaiguse progressioon, lubatiüle minnaRybrevanti monoteraapiale. Kokku308isikutrandomiseeriti (1:1)saama kas Rybrevanti kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga(n=153) või karboplatiini ja pemetrekseedi(n=155). Vanusemediaan oli 62(vahemik: 27kuni92)aastat, 39% isikutest vanuses≥65aastat; 58% olid naised; ning61% olid Aasia päritolu ja36% europiidsest rassist. Ravieelne ida onkoloogiaalase koostöörühma(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) sooritusvõime staatus oli 0(35%) või1(64%); 58% ei olnud kunagi suitsetanud; 23%-l olid anamneesis ajumetastaasid ja 84%-l oli esmadiagnoosisIVstaadiumi vähk.

Esmane tulemusnäitaja uuringus PAPILLON oliPFS BICR hinnangu alusel.Jälgimisperioodi mediaanoli14,9kuud (vahemik: 0,3…27,0).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis13.

Tabel13. Efektiivsustulemused uuringusPAPILLON Progressioonivaba elulemus(PFS)a Juhtude arv 84 (55%) 132 (85%) Mediaan, kuudes(95% CI) 11,4 (9,8;13,7) 6,7 (5,6;7,3) HR (95% CI); p-väärtus 0,395 (0,29;0,52); p<0,0001 Objektiivne ravivastuse määra, b ORR, % (95% CI) 73% (65%;80%) 47% (39%;56%) Šansside suhe(95% CI); p-väärtus 3,0 (1,8;4,8); p<0,0001 Täielik ravivastus 3,9% 0,7% Osaline ravivastus 69% 47% Üldine elulemus(OS)c Juhtude arv 40 52 OSi mediaan, kuud(95% CI) NE (28,3;NE) 28,6 (24,4;NE) HR (95% CI); p-väärtus 0,756 (0,50;1,14); p=0,1825 CI = usaldusintervall NE = ei ole hinnatav a Sõltumatu keskne pimehindamineRECIST v1.1alusel b PõhinebKaplani-Meierihinnangufunktsioonil. c Põhineb ajakohastatud OSi andmetel jälgimisperioodi mediaaniga20,9kuud. OSi analüüs ei olnud kohandatud ülemineku võimalike segavate tegurite suhtes(78[50,3%] patsienti karboplatiini+ pemetrekseedi harus, kes said järgnevalt Rybrevanti monoteraapiat).

Joonis5. PFSi Kaplani-Meieri kõver varem ravimata NSCLCga patsientidelBICR hinnangu alusel

PFSi eelis Rybrevantipuhulkombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseedigavõrreldes karboplatiini ja pemetrekseediga oli ühtlane kõigis eelnevalt määratletud alarühmades: ajumetastaasid uuringusse kaasamisel(jah või ei), vanus(<65 või≥65), sugu(mees või naine), rass(Aasiavõi mitte-Aasia), kehakaal(<80kg või≥80kg), ECOG sooritusvõime staatus(0 või1)ning suitsetamine anamneesis (jah või ei). Joonis6. OSi Kaplani-Meieri kõver varem ravimata NSCLCga patsientidel

Ohustatute arv Kuud

Varem ravitud mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)insertsioonmutatsioonidega 20.eksonis (CHRYSALIS) CHRYSALIS on mitmekeskuseline avatud paljude kohortidega uuring, mis viidi läbi Rybrevanti ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks lokaalseltkaugelearenenud või metastaatilise NSCLCga patsientidel. Efektiivsust hinnati114-l lokaalseltkaugelearenenud või metastaatilise NSCLCga

laakaso esumelulE

patsiendil, kellel esinesidinsertsioonmutatsioonid EGFRi 20.eksonis, kelle haigus oli progresseerunud plaatinapõhise kemoteraapia ajal või järel;jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 12,5kuud. Kõigilt patsientidelt saadud kasvajakoe (93%) ja/või plasma (10%) näidiseid analüüsiti lokaalselt, et tuvastada insertsioonmutatsioonide staatust EGFRi 20.eksonis, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (NGS) 46%-l patsientidest ja/või polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) 41%-l patsientidest;4% patsientide puhul ei ole analüüsimeetodit täpsustatud. Uuringusse ei sobinud patsiendid, kellel olid ravimata peaaju metastaasid või anamneesis ILD, mille tõttu oli vajalik pikaajaline ravi kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainetega viimase 2aasta jooksul. Rybrevanti manustati intravenoosselt annuses1050mg patsientidele kehakaaluga<80kg või 1400mg patsientidelekehakaaluga ≥80kg,esmalt üks kord nädalas4nädala jooksul, seejärel iga 2nädala järel, alustades 5.nädalast, ning ravi jätkati kuni kliinilise kasu kadumiseni või vastuvõetamatutoksilisusetekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud üldine ravivastuse määr (ORR, overall response rate), mida määratleti kui kinnitatud täielikku ravivastust (complete response, CR) või osalist ravivastust (partial response, PR), põhinedes RECIST1.1versioonil. Lisaks hinnati esmast tulemusnäitajat sõltumatul kesksel pimehindamisel (BICR). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus ravivastuse kestus (duration of response, DOR).

Vanuse mediaan oli62(vahemik: 36…84)aastat, seejuures41% patsientidestolid≥65-aastased; 61% olid naised; 52% olid asiaadid ja 37% valgest rassist. Eelnenud ravide arvu mediaan oli2 (vahemik: 1…7ravi). Ravieelselt oli 29%-l ida onkoloogiaalase koostöörühma(ECOG) sooritusvõime staatus0 ning70%-l oli ECOG sooritusvõime staatus1; 57% ei olnud kunagi suitsetanud; 100%-l oli IVstaadiumi vähkning25%olid varem saanud aju metastaaside ravi. 20.eksoni insertsioone täheldati 8erinevas jäägis; kõige tavalisemad jäägid olid A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) ja N771 (11%).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis14.

Tabel14. Efektiivsustulemused uuringus CHRYSALIS Üldine ravivastuse määra, b(95% CI) 37% (28%;46%) Täielik ravivastus 0% Osaline ravivastus 37% Ravivastuse kestus Mediaanc(95% CI), kuud 12,5 (6,5;16,1) Patsiendid ravivastuse kestusega ≥6kuud 64% CI=usaldusintervall a Kinnitatud ravivastus b ORR ja DOR tulemused uurija hinnangul olid kooskõlas BICR esitatud hinnanguga; BICR hinnangu alusel oli ORR 43% (34%; 53%), sh CR määr 3% ja PR määr 40%; DOR mediaan BICR hinnangu alusel oli 10,8kuud (95% CI: 6,9; 15,0) ning patsiente ravivastuse kestusega ≥6kuud oli BICR hinnangu alusel 55%. c Kaplani-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal. Kasvajavastast toimet täheldati uuritudmutatsioonialamtüüpide lõikes.

Eakad

≥65-aastastel patsientidel ei täheldatud <65-aastaste patsientidega võrreldes üldisi erinevusi ravimi efektiivsuses.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitamaRybrevantiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rybrevanti monoteraapia andmetel suureneb amivantamabikontsentratsiooni-ajakõvera alune pindala (AUC ) proportsionaalselt annusevahemikus 350…1750mg. 1nädal Populatsiooni farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal oli AUC pärast viiendat annust 2-nädalase annustamisskeemi puhul ligikaudu 2,8korda suurem ja pärast neljandat annust 3-nädalase annustamisskeemi puhul ligikaudu 2,6korda suurem. Amivantamabi tasakaaluseisundi kontsentratsioon saavutati 13.nädalaks nii 3-nädalase kui ka 2-nädalase annustamisskeemi puhul ja süsteemne akumulatsioon oli 1,9-kordne. Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi individuaalsete amivantamabi farmakokineetilistenäitajate hinnangute põhjal onüldisejaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) pärast Rybrevanti soovitatava annuse manustamist 5,12(27,8%)liitrit.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetiliseanalüüsi individuaalsete amivantamabi farmakokineetilistenäitajate hinnangute põhjal on lineaarse kliirensi (CL) geomeetriline keskmine (CV%) ja lineaarse kliirensiga seotud lõplik poolväärtusaeg vastavalt 0,266(30,4%)liitritööpäevas ja 13,7(31,9%)päeva.

Patsientide erirühmad

Eakad Vanuse (21…88aastat) alusel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi amivantamabi farmakokineetikas.

Neerukahjustus Kerge(60≤kreatiniini kliirens[CrCl]<90ml/min),mõõduka(29≤CrCl<60ml/min)või raske (15≤CrCl<29ml/min)neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi amivantamabi farmakokineetikas.Raske neerukahjustusega patsientide andmed on piiratud (n=1), kuidpuuduvad tõendid, mis viitaksid vajadusele kohandadaneil patsientidelannust.Lõppstaadiumis neeruhaiguse(CrCl<15ml/min)mõju amivantamabi farmakokineetikale ei ole teada.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni muutused ei mõjuta tõenäoliselt mingil viisil amivantamabi eritumist, sest IgG1-põhised molekulid naguamivantamabei metaboliseerumaksaradade kaudu. Kergel[(üldbilirubiin≤normi ülemine piir (upper limit normal, ULN)jaASAT>ULN) või (ULN<üldbilirubiin≤1,5×ULN)]või mõõdukal (1,5×ULN <üldbilirubiin ≤3×ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusel ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju amivantamabi farmakokineetikale. Mõõduka maksakahjustusega patsientide andmed on piiratud (n=1), kuid puuduvad tõendid, mis viitaksid vajadusele kohandadaneil patsientidelannust. Raske(üldbilirubiin>3-kordneULN) maksakahjustuse mõju amivantamabi farmakokineetikale ei ole teada.

Lapsed Rybrevanti farmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärased korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogeensus ja mutageensus Amivantamabi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud. Tavapärased genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei kehti üldjuhul bioloogiliste ravimite puhul, sest suured

valgud ei ole võimelised difundeeruma rakkudesse ega interakteeruma DNA või kromosomaalse materjaliga.

Reproduktsioonitoksilisus Ravimi mõju hindamiseks reproduktiivsusele ja loote arengule ei ole loomkatseid teostatud, siiski võib amivantamab toimemehhanismipõhjal põhjustada lootekahjustusi või arenguanomaaliaid. Nagu on kirjeldatud kirjandusallikates, võib embrüofetaalse või ema EGFRi signaaliülekandevähenemine, elimineerimine või häirumine takistada implantatsiooni, põhjustada embrüofetaalset kadu gestatsiooni erinevate staadiumide jooksul (mis on tingitud mõjust platsenta arengule), põhjustada arenguanomaaliaid paljudes organites või ellujäänud loodete enneaegset surma. Sarnaseltoli embrüole letaalne METi või selle ligandi, hepatotsüütidekasvufaktori (hepatocytegrowth factor, HGF) väljatõrjumine, mis põhjustasraskeiddefekte platsenta arengus,ning loodetel esines defektset lihaskoe arengut paljudes organites.InimeseIgG1 läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri; seetõttuon võimalik amivantamabi ülekandumine emalt arenevale lootele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Etüleendiamiintetraäädikhappe (EDTA)dinaatriumsoola dihüdraat Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sedaravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3aastat Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 10tunni jooksul temperatuuril 15°C kuni 25°C tavapärase valgustusega tubastes tingimustes. Kui lahjendamise meetodidei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C kuni 8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7ml kontsentraati Itüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerkork ja alumiiniumümbris koos eemaldatava kattega. Viaalis on 350mg amivantamabi. Pakendi suurus 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Valmistageintravenoosne infusioonilahus,järgides aseptika nõudeid,alltoodudviisil:

Ettevalmistamine  Selgitageväljavajalik annusja vajaminevate Rybrevanti viaalide arv, lähtudes patsiendi ravieelsest kehakaalust(vt lõik4.2). Üks viaal sisaldab350mg amivantamabi.  Iga 2nädala järel annustamisel manustatakse <80kg patsientidele 1050mg ja ≥80kg patsientidele 1400mg üks kord nädalas,kokku 4annust;seejärelalates 5.nädalast iga 2nädala järel.  Iga 3nädala järel annustamisel manustatakse <80kg patsientidele 1400mg üks kord nädalas, kokku 4annust;seejärelalates 7.nädalast 1750mg iga 3nädala järel; ning ≥80kg patsientidele manustatakse 1750mg üks kord nädalas,kokku 4annust;seejärel alates 7.nädalast 2100mg iga 3nädala järel.  Kontrollige, kasRybrevanti lahus on värvitu kuni kahvatukollane.Ärge kasutage ravimit, kui täheldate värvimuutust võinähtavaid osakesi.  Tõmmake 250ml 5% glükoosilahuse või 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse infusioonikotist välja ja seejärel visake minema vastavas koguses lahust, mis on võrdnevajaliku lisatavaRybrevanti kontsentraadi mahuga(iga viaali kohtatuleb infusioonikotist eemaldada 7ml lahust). Infusioonikott peab olema valmistatud polüvinüülkloriidist(PVC), polüpropüleenist(PP), polüetüleenist(PE)võipolüolefiinisegust(PP+PE).  Tõmmake igast Rybrevanti vajaminevast viaalist välja 7ml kontsentraaati ning seejärel lisage seeinfusioonikotti. Igasviaalison0,5ml lisamahtu, et tagada piisav väljatõmmatav maht. Infusioonikotis olevlõplik maht peab olema250ml. Kogu viaali allesjäänud osa tuleb hävitada.  Pöörake kott ettevaatlikult tagurpidi, et lahus seguneks. Ärge loksutage.  Enne manustamist kontrolligevisuaalselt, et lahuses ei oleks nähtavaid osakesi ega värvuse muutust. Ärge kasutage lahust, kui täheldate värvuse muutust või nähtavaid osakesi.

Manustamine  Manustagelahjendatud lahus intravenoosse infusioonina, kasutades infusioonisüsteemi, mis on varustatud vooluregulaatoriga ja integreeritudsteriilse, mittepürogeense, madala valgusiduvusega polüeetersulfoonist (PES) filtriga (poori suurus 0,22või 0,2mikromeetrit). Manustamissüsteemid peavad olema valmistatud kas polüuretaanist (PU), polübutadieenist (PBD), PVCst, PPstvõi PEst.  Enne iga Rybrevanti infusiooni alustamist peab filtriga manustamiskomplekti täitma kas 5% glükoosilahusega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.  Ärge infundeerige Rybrevanti samaaegselt sama intravenoosse süsteemi kaudu koos teiste toimeainetega.  Lahjendatud lahuse peab manustama 10tunni jooksul (kaasa arvatud infusioonile kuluv aeg) toatemperatuuril (15°C kuni 25°C) ja tavapärase valgustusega tubastes tingimustes.  Tulenevalt IRRide esinemissagedusest esimese annuse manustamisel tuleb 1.nädalal ja 2.nädalal infundeerida amivantamabi perifeersesse veeni; tsentraalsesseveenivõib manustada järgnevatel nädalatel, kui IRRide risk on väiksem. Infusioonikiirusi vt lõik4.2.

Hävitamine See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks.Kogu kasutamata ravimpreparaat, mida ei ole manustatud 10tunni jooksul,tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9.detsember2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.september2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Selleleravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 1600mg süstelahus Rybrevant 2240mg süstelahus Rybrevant 2400mg süstelahus Rybrevant 3520mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rybrevant 1600mg süstelahus Üks mlsüstelahustsisaldab 160mg amivantamabi (amivantamabum). Üks 10ml süstelahuse viaal sisaldab 1600mg amivantamabi.

Rybrevant 2240mg süstelahus Üks mlsüstelahustsisaldab 160mg amivantamabi (amivantamabum). Üks 14ml süstelahuse viaal sisaldab 2240mg amivantamabi.

Rybrevant 2400mg süstelahus Üks mlsüstelahustsisaldab 160mg amivantamabi (amivantamabum). Üks 15ml süstelahuse viaal sisaldab 2400mg amivantamabi.

Rybrevant 3520mg süstelahus Üks mlsüstelahustsisaldab 160mg amivantamabi (amivantamabum). Üks 22ml süstelahuse viaal sisaldab 3520mg amivantamabi.

Amivantamab on täielikult humaniseeritud immuunglobuliin G1 (IgG1)-põhine bispetsiifiline antikeha, mis on suunatud epidermaalse kasvufaktori (epidermal growth factor, EGF) ja mesenhümaal-epidermaalse ülemineku (mesenchymal-epidermal transition, MET) retseptoritele. Antikehad on toodetud imetajate rakuliinis (hiina hamstri munasarjas [CHO]) rekombinantse DNA-tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml lahust sisaldab 0,6mg polüsorbaat80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Lahus on värvitu kuni kahvatukollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rybrevanti subkutaanne ravimvormon näidustatud:  kombinatsioonis lasertiniibiga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esimese rea raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on EGFR19.eksoni deletsioonid või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid;

 kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on EGFR 19.eksoni deletsioonid või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid, pärast eelneva EGFR türosiinkinaasi inhibiitorit (tyrosine kinase inhibitor, TKI) sisaldava ravi ebaõnnestumist;  kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esimese rea raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on epidermaalse kasvufaktori retseptorit aktiveerivad 20.eksoni insertsioonmutatsioonid;  monoteraapiana kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on epidermaalse kasvufaktori retseptorit aktiveerivad 20.eksoni insertsioonmutatsioonid, pärast plaatinapõhise ravi ebaõnnestumist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rybrevantisubkutaanse ravimvormiga peab alustama ja jälgima arst, kes on spetsialiseerunud vähivastaste ravimite kasutamisele.

Enne ravi alustamist Rybrevantisubkutaanse ravimvormiga tuleb valideeritud testimeetodiga kasvajakoe-või plasmanäidistes kindlaks teha EGFRi mutatsiooni staatus. Kui plasmanäidises ühtki mutatsiooni ei tuvastata, tuleb uurida kasvajakude, kui selle kogus ja kvaliteet on piisavad, sest plasmatesti kasutamisel on võimalik saada valenegatiivseid tulemusi. Pärast EGFRi mutatsiooni staatuse tuvastamist ei ole vaja enam analüüsi korrata (vt lõik5.1).

Rybrevantisubkutaanset ravimvormi peab manustama tervishoiutöötaja, kellel on käepärast asjakohane meditsiiniline abi manustamisegaseotud reaktsioonide raviks, kui need peaksid tekkima.

Patsientidel, kes saavad parasjagu amivantamabi intravenoosset ravimvormi, võib amivantamabi intravenoosse ravimvormi asemel alternatiivina kasutada Rybrevanti subkutaanset ravimvormi, alustades järgmisest plaanitudannusest.

Patsientidel, kes saavad parasjagu Rybrevanti subkutaanset ravimvormi iga 2nädala järel annustamisskeemi järgi, võib alternatiivina kasutada iga 4nädala järel annustamisskeemi, alustades järgmisest plaanitudannusest.

Annustamine

Manustamisegaseotud reaktsioonideriski vähendamiseks tuleb enne Rybrevantisubkutaanset ravimvormi manustada premedikatsiooni (vt allpool lõigud „Annuse muutmised“ ja „Soovitatavad samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid“).

Rybrevanti subkutaanne ravimvorm kombinatsioonis lasertiniibiga või monoteraapiana Rybrevanti subkutaanse ravimvormi soovitatavad annusedkombinatsioonis lasertiniibiga või monoteraapia korral kehakaalu aluselon esitatudtabelis1(annustamine iga 4nädala järel) ja tabelis2 (annustamine iga 2nädala järel). Tabel1. Rybrevanti subkutaanse ravimvormi soovitatav annustaminekombinatsioonis lasertiniibiga või monoteraapiana (annustamine iga 4nädala järel) Patsiendi kehakaal Soovitatav Annustamisskeem ravieelselt* annus Vähem kui80kg 1600mg  Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal

80kgvõi rohkem 2240mg  Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal * Kui kehakaaledaspidi muutub, ei ole annust vaja kohandada.

Tabel2. Rybrevanti subkutaanse ravimvormi soovitatav annustaminekombinatsioonis lasertiniibiga või monoteraapiana (annustamine iga 2nädala järel) Patsiendi kehakaal Soovitatav Annustamisskeem ravieelselt* annus Vähem kui80kg 1600mg  Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal

80kgvõi rohkem 2240mg  Iga nädal (kokku 4annust) 1.kuni 4.nädalal * Kui kehakaal edaspidi muutub, ei ole annust vaja kohandada.

Kui ravimit manustatakse kombinatsioonis lasertiniibiga ja samal päeval, on soovitatav manustada Rybrevanti subkutaanset ravimvormi mis tahes ajal pärast lasertiniibi manustamist. Lasertiniibi soovitatava annustamise kohta vt teavet lasertiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus4.2. Rybrevanti subkutaanne ravimvorm kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga Rybrevanti subkutaanse ravimvormi soovitatavad annusedkombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseedigakehakaalu alusel on esitatud tabelis3.

Tabel3. Rybrevanti subkutaanse ravimvormi soovitatav annustaminekombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga (annustamine iga 3nädala järel) Patsiendi kehakaal Soovitatav Annustamisskeem ravieelselt* annus Vähem kui80kg 1600mg Esimene annus 1.nädala 1.päeval 80kgvõi rohkem 2240mg Esimene annus 1.nädala 1.päeval * Kui kehakaal edaspidi muutub, ei ole annust vaja kohandada.

Kui ravimit manustatakse kombinatsiooniskarboplatiini ja pemetrekseediga, tulebRybrevanti subkutaanset ravimvormi manustada pärast karboplatiini ja pemetrekseedi järgmises järjekorras: pemetrekseed, karboplatiin ja siis Rybrevant. Vt lõik5.1 ning karboplatiini ja pemetrekseedi annustamisjuhised tootja ravimiteabes.

Ravi kestus Soovitatav on ravida patsiente Rybrevantisubkutaanse ravimvormiga kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisuse tekkeni.

Vahelejäänud annus Annustamine iga 4nädala või iga 2nädala järel:kui Rybrevanti subkutaanse ravimvormiannus jääb vahele1.kuni 4.nädalal, tuleb seemanustada 24tunnijooksul. Kui Rybrevanti subkutaanse ravimvormi annus jääb vahele alates 5.nädalast ja edaspidi, tuleb see manustada 7päeva jooksul.

Annustamine iga3nädala järel:kui Rybrevanti subkutaanse ravimvormiannus jääb vahele1.kuni 3.nädalal, tuleb seemanustada 24tunni jooksul. Kui Rybrevanti subkutaanse ravimvormi annus jääb vahele alates 4.nädalast ja edaspidi, tuleb see manustada 7päeva jooksul.

Kui vahelejäänud annust ei manustata selle juhise järgi,ei tohi vahelejäänud annust manustada ja patsiendile peab manustama järgmise annuse tavalise annustamisskeemi alusel.

Annuse muutmised 3.või 4.astme kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annustamine katkestada, kuni kõrvaltoime taandub kuni ≤1.astmeni või algtasemeni. Kui katkestus kestab 7päeva või vähem, tuleb ravi taasalustada käsiloleva annusega. Kui katkestus on pikem kui 7päeva, on soovitatav ravi taasalustada vähendatud annusega, nagu on näidatud tabelis4. Teavet teatud kõrvaltoimetele eriomaseannuse muutmise kohta vt pärasttabelit4.

Kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis lasertiniibiga, vt teavet annuse muutmise kohta lasertiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus4.2.

Tabel4. Soovitatavad annuse muutmised kõrvaltoimete korral Annus* Annus pärast Annus pärast Annus pärast 3.katkestamist kõrvaltoime tõttu kõrvaltoime tõttu 1600mg 1050mg 700mg 2240mg 1600mg 1050mg 2400mg 1600mg 1050mg Lõpetada ravi Rybrevanti 3360mg 2240mg 1600mg subkutaanse ravimvormiga 3520mg 2400mg 1600mg 4640mg 3360mg 2240mg * Annus, mille juures kõrvaltoime tekkis

Manustamisegaseotud reaktsioonid Manustamisegaseotud reaktsioonide riski vähendamiseks tuleb enne Rybrevantisubkutaanset ravimvormi manustada premedikatsiooni (vt „Soovitatavad samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid“). Süstedtuleb katkestada manustamisega seotud reaktsioonideesimese nähu tekkimisel. Vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb manustada toetavaid ravimpreparaate (nt täiendavad glükokortikosteroidid, antihistamiinid, antipüreetikumid ja antiemeetikumid) (vt lõik4.4).  1.kuni 3.raskusaste (kerge kuni raske): sümptomite taandumisel tuleb Rybrevanti subkutaanse ravimvormi süstetega jätkata. Koos järgmise annusega tuleb manustada kaasuvaid ravimpreparaate (sh deksametasoon (20mg) või ekvivalent) (vt tabel5).  Korduv 3.raskusaste või 4.raskusaste (eluohtlik): Rybrevanti manustamine tuleb alaliselt lõpetada.

Venoosse trombemboolia (VTE) juhud samaaegsel kasutamisel lasertiniibiga Rybrevanti subkutaanset ravimvormi kombinatsioonis lasertiniibiga saavatelepatsientidele tuleb ravi alustamisel manustadaVTE juhtude ennetamiseksprofülaktilisi antikoagulante. Kliiniliste ravijuhendite alusel peavad patsiendid saama profülaktilistes annustes kas otsese toimega suukaudset antikoagulanti (direct acting oral anticoagulant, DOAC) või madalmolekulaarset hepariini (low-molecular weight heparin, LMWH). K-vitamiini antagoniste ei ole soovitatav kasutada.

Kliiniliselt ebastabiilseteVTE juhtude (nt respiratoorne puudulikkus või südamefunktsiooni häire) korral tuleb mõlemadravimidära jätta, kuni patsiendi seisund on kliiniliselt stabiilne.Seejärel võib taasalustada mõlema ravimpreparaadi manustamist samades annustes. Kui vaatamata korrektsele antikoaguleerivale ravile juht kordub, tuleb lõpetada Rybrevanti kasutamine. Ravi võib jätkata lasertiniibi sama annusega(vt lõik4.4).

Naha ja küünte reaktsioonid Rybrevantisaavatele patsientidele on soovitatav profülaktiline ravi suukaudsete ja paiksete antibiootikumidega, et vähendada naha ja küünte reaktsioonide riski ja raskust. Samuti on soovitatav kasutada komedoone mittetekitavat niisutavat vahendit (eelistatavalt keramiidipõhine või muu koostisega, mis tagavadpikaajalise naha niisutuse ega sisalda kuivatavaid aineid) näol ja kogu kehal (välja arvatud peanahk) ningkloorheksidiini lahust käte ja jalgade pesemiseks.Patsiente tuleb juhendada, et nad piiraksid päikese käes viibimist ravi ajal ja 2kuu jooksul pärast ravi Rybrevantiga.

Lisateavet naha ja küünte reaktsioonide profülaktika kohta vt lõik4.4.Kui patsiendil areneb 1.või 2.astme naha või küünte reaktsioon, tuleb alustada toetavat ravivastavalt kliinilisele näidustusele; kui 2nädala pärast paranemine puudub, tuleb kaaluda annuse vähendamist püsiva 2.astme lööbe tõttu (vt tabel4). Kui patsiendil areneb 3.astme naha või küünte reaktsioon, tuleb alustada toetavat ravi vastavaltkliinilisele näidustuseleja kaaluda ravi katkestamist Rybrevantisubkutaanse ravimvormiga, kuni kõrvaltoime paraneb. Naha või küünte reaktsiooni taandumisel ≤2.astmeni tuleb taasalustada Rybrevantsubkutaanse ravimvormi manustamist vähendatud annuses. Kui patsiendil tekib 4.astme nahareaktsioon, tuleb Rybrevanti kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) või ILD-laadsete kõrvaltoimete (pneumoniit) kahtlusel tuleb Rybrevantisubkutaanse ravimvormikasutamine peatada. Kui patsiendil leiavad kinnitustILD või ILD-laadsed kõrvaltoimed (nt pneumoniit), tuleb Rybrevanti kasutamine alaliselt lõpetada (vt lõik4.4).

Soovitatavad samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid

Enne algannust(1.nädal, 1.päev) tuleb manustamisega seotud reaktsioonide riski vähendamiseks manustada antihistamiine, antipüreetikume ja glükokortikosteroide (vt tabel5). Järgnevate annuste juurde on vajalik manustada antihistamiine ja antipüreetikume. Pärast pikaajalisi annustamiskatkestusi tuleb taasalustada ka glükokortikosteroidide manustamist. Vastavalt vajadusele tuleb manustada antiemeetikume.

Tabel5. Premedikatsiooni annustamisskeem Premedikatsioon Annus Manustamistee Soovitatav Antihistamiin* Antipüreetikum* (650…1000mg)või Glükokortikosteroid† Glükokortikosteroid‡ * Vajalik kõigi annuste puhul. † Vajalik algannuse manustamisel (1.nädal, 1.päev); või manustamisega seotud reaktsioonide korral järgmise edasise annuse puhul. ‡ Valikuline järgnevate annuste puhul. Patsientideerirühmad Lapsed Puudub amivantamabi asjakohane kasutus laste vanuserühmas NSCLCravi näidustusel. Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik4.8, lõik5.1 ja lõik5.2). Neerukahjustus Amivantamabiga ei ole läbi viidud vormikohaseid uuringuid neerukahjustusega patsientidel. Põhinedes populatsiooni farmakokineetika analüüsil, ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Ettevaatus on nõutav raske neerukahjustusega patsientide puhul, sest amivantamabi ei ole selles patsiendipopulatsioonis uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi on alustatud,

tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete suhtes koos annuse muutmistega vastavalt eespool antud soovitustele.

Maksakahjustus Amivantamabiga ei ole läbi viidud vormikohaseid uuringuid maksakahjustusega patsientidel. Põhinedes populatsiooni farmakokineetika analüüsil, ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Ettevaatus on nõutav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul, sest amivantamabi ei ole sellespatsiendipopulatsioonis uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi on alustatud, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete suhtes koos annuse muutmistega vastavalt eespool antud soovitustele.

Manustamisviis

Rybrevantisüstelahus on ainultsubkutaanseks manustamiseks.

Rybrevanti subkutaanne ravimvormei olemõeldud intravenoosseks manustamiseksja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena, kasutades kindlaks määratud annuseid. Ravimpreparaadi manustamiseelse käsitsemisejuhised vt lõik6.6.

Rybrevanti subkutaanse ravimvormi nõutav kogus tuleb süstida kõhupiirkonnanahaalusesse koesse ligikaudu 5minuti jooksul. Mitte manustada teistesse kehapiirkondadesse, sest selle kohta puuduvad andmed.

Kui patsient tunneb valu, tuleb teha paus või vähendada manustamiskiirust. Kui valu ei leevendu manustamiskiirust vähendades või pausi tehes, võib ülejäänud annuse manustamiseks valida teise süstekoha kõhu vastasküljel.

Kui ravimit manustatakse subkutaanse infusioonisüsteemi kaudu, tuleb veenduda, et infusioonisüsteemi kaudu on manustatud kogu annus. Ravimpreparaadi infusioonisüsteemist väljaloputamiseksvõib kasutada naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahust.

Mitte süstida tätoveeringutesse või armidesse ega piirkondadesse, kus nahk on punetav, verevalumitega, hell, kõva või ei ole terve, samuti 5cm raadiuses ümber naba.

Järjestikuste süstete süstekohti tuleb roteerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Manustamisegaseotud reaktsioonid Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga ravitud patsientidel esines manustamisega seotud reaktsioone (vt lõik4.8).

Enne algannuse süstimist(1.nädal, 1.päev) tuleb manustamisega seotud reaktsioonideriski vähendamiseks manustada antihistamiine, antipüreetikume ja glükokortikosteroide. Järgnevate annuste juurde tuleb manustada antihistamiine ja antipüreetikume.

Patsientide ravi peab toimuma tingimustes, kus on käepärast asjakohane meditsiiniline abi manustamisega seotud reaktsioonideraviks. Käimasolevad süstedtuleb katkestada mis tahes raskusastmegamanustamisega seotud reaktsioonideesimese nähu tekkimisel ja vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb manustada süstejärgseid ravimpreparaate. Sümptomite taandumisel tuleb süstega

jätkata. 4.raskusastme või korduvate 3.raskusastme manustamisega seotud reaktsioonidekorral tuleb ravi Rybrevantiga alaliselt lõpetada (vt lõik4.2).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Amivantamabiga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (interstitial lung disease, ILD) või ILD-laadsetest kõrvaltoimetest (nt pneumoniit), kaasa arvatud letaalsed juhud (vt lõik4.8). Patsiente peab jälgima ILD/pneumoniidile viitavate sümptomite suhtes (nt düspnoe, köha, palavik). Sümptomite tekkimisel tuleb ravi Rybrevantiga katkestada nende sümptomite uurimise ajaks. Tuleb hinnata arvatavat ILDd või ILD-laadseid kõrvaltoimeid ja alustada sobivat ravi vastavalt vajadusele. Patsientidel, kellel leiab kinnitust ILD või ILD-laadsete kõrvaltoimete diagnoos, tuleb ravi Rybrevantiga alaliselt lõpetada (vt lõik4.2).

Venoosse trombemboolia (VTE) juhudsamaaegselkasutamisel lasertiniibiga

Amivantamabikombinatsioonis lasertiniibiga saavatel patsientidel on teatatud venoosse trombemboolia (venous thromboembolic, VTE) juhtudest, sh süvaveenitromboos (deep vein thrombosis, DVT) ja pulmonaalne emboolia (pulmonary embolism, PE) (vt lõik4.8). Amivantamabi intravenoosse ravimvormi kasutamisel täheldati surmajuhtusid.

Kliiniliste ravijuhendite alusel peavad patsiendid saama profülaktilistes annustes kas otsese toimega suukaudset antikoagulanti (DOAC) või madalmolekulaarset hepariini (LMWH). K-vitamiini antagoniste ei ole soovitatav kasutada.

Patsienti tuleb jälgida VTE nähtude ja sümptomite suhtes. VTE juhuga patsiente tuleb ravida antikoagulantidega vastavalt kliinilisele näidustusele. Kliiniliselt ebastabiilseteVTE juhtude korral tuleb ravi peatada, kuni patsiendi seisund on kliiniliselt stabiilne. Seejärel võib taasalustada mõlema ravimpreparaadi manustamist samades annustes.

Kui vaatamata korrektsele antikoaguleerivale ravile juhtumkordub, tuleb Rybrevanti kasutamine lõpetada. Ravi võib jätkata lasertiniibi sama annusega(vt lõik4.2).

Naha ja küünte reaktsioonid Amivantamabiga ravitud patsientidel esines löövet (sh akneformne dermatiit), kihelust,nahakuivustja nahahaavandeid(vtlõik4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad piiraksid kokkupuudet päikesevalgusega ravi ajal ja 2kuu jooksul pärast ravi Rybrevantiga. Soovitatav on kanda kaitsvat riietust ja kasutada laia spektriga UVA/UVB päikesekaitset. Soovitatav on profülaktilinemeedelööbe ennetamiseks. See hõlmabprofülaktilist ravi suukaudse antibiootikumiga (nt doksütsükliin või minotsükliin, 100mg kaks korda ööpäevas)ravi alustamiselesimesel 12ravinädalal, alustades 1.ravipäeval, ningpärast suukaudse antibiootikumravi lõpetamist paikset antibiootikumlosjooni (nt 1% klindamütsiin)peanahal järgmisel9ravikuul. Soovitatav on kasutadakomedoone mittetekitavat niisutavat vahendit (eelistatavalt keramiidipõhine või muu koostisega, mis tagavadpikaajalise naha niisutuse ega ei sisalda kuivatavaid aineid) näol ja kogu kehal (välja arvatud peanahk) ja kloorheksidiini lahust käte ja jalgade pesemiseks, millega alustatakse 1.ravipäeval ja jätkatakse ravi kestel. Soovitatav on esmase annustamise ajaks välja kirjutada paiksed ja/või suukaudsed antibiootikumid ja paiksed kortikosteroidid, et minimeerida võimalikku viivitust raviga reageerimisel, kui patsiendil tekib lööve vaatamata profülaktilisele ravile. Nahareaktsioonide tekkimisel tuleb pakkuda toetavat ravi, manustada paikseid kortikosteroide ning paikseid ja/või suukaudseid antibiootikume. 3.astme või halvasti talutavate 2.astme kõrvaltoimete korral tuleb manustada ka süsteemseid antibiootikume ja suukaudseid kortikosteroide. Patsiendid, kellel esineb raske lööve, mis on ebatüüpilise välimuse või paiknemisega või mis ei parane 2nädala jooksul, tuleb kohe edasi saata dermatoloogi konsultatsioonile. Kõrvaltoime raskuse alusel tuleb kas Rybrevanti annust vähendada, ravi katkestada või see alaliselt lõpetada (vt lõik4.2).

Teatatud on toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN). TENidiagnoosi kinnitamisekorral tuleb ravi selle ravimpreparaadiga lõpetada.

Silma kahjustused Amivantamabiga ravitud patsientidel on esinenud silma kahjustusi, sh keratiiti (vt lõik4.8). Patsiendid, kellel esinevad halvenevad silmasümptomid, tuleb kohe edasi saata oftalmoloogi konsultatsioonile ning nad peavad lõpetama kontaktläätsede kandmise sümptomite hindamise ajaks. Annuse muutmise kohta 3.või 4.astme silma kahjustuste korral vt lõik4.2.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“(vt lõik6.6).

Polüsorbaadisisaldus Ravim sisaldab 0,6mg polüsorbaat80 ühes milliliitris, mis vastab 6mg10ml viaali kohta,8,4mg 14ml viaali kohta, 9mg 15ml viaali kohta või 13,2mg 22ml viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna tegemist on IgG1 monoklonaalse antikehaga, ei ole intaktse amivantamabi puhul renaalne ekskretsioon ja ensüümide vahendusel toimuv maksametabolism tõenäoliselt peamised eritumisteed. Seega ei ole oodata, et ravimeid metaboliseerivate ensüümide individuaalsed eripärad võiksid mõjutada amivantamabi eritumist. Tulenevalt suurest afiinsusest unikaalsete epitoopide suhtes EGFR ja MET pinnal võib eeldada, et amivantamab ei muuda ravimeid metaboliseerivaid ensüüme.

Vaktsiinid Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimise efektiivsuse ja ohutuse kohta amivantamabi kasutavatel patsientidel. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist peab vältima patsientidel, kes saavad ravi amivantamabiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised / kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõpetamist amivantamabiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Puuduvad inimuuringute andmed, et hinnata riski amivantamabi kasutamisel raseduse ajal. Ravimiga seotud riski kohta ei ole reproduktiivsuse loomkatseidläbi viidud. EGFRi ja METi inhibiitori molekulide manustamine tiinetele loomadele põhjustas embrüo-fetaalse arengu kahjustuste, embrüoletaalsuse ja abortide esinemissageduse suurenemist. Seetõttu, põhinedes toimemehhanismil ja loommudelite leidudel, võib amivantamab põhjustada lootekahjustusi, kui seda manustatakse rasedale naisele. Amivantamabi ei tohi manustada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu naisele kaalub ülesvõimalikud riskid lootele. Kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele(vt lõik5.3). Imetamine Ei ole teada, kas amivantamab eritub rinnapiima. On teada, et mõne sünnitusjärgse päevakestel eritub inimese IgG-d rinnapiima, seejärel vähenevad kontsentratsioonid kiiresti minimaalseni. Selle lühikese sünnitusjärgse perioodi kestel ei saa riski rinnaga toidetavatele lastele välistada, kuid on tõenäoline, et IgG-d lagundatakse rinnaga toidetava lapse seedetraktis ja need ei imendu. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine amivantamabiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed amivantamabi mõju kohta inimese fertiilsusele. Mõju isas-ja emasloomade viljakusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rybrevant võibmõõdukalt mõjutadaautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vt lõik4.8 (nt pearinglus, väsimus, nägemise halvenemine). Kui patsiendil esinevad raviga seotud sümptomid, sh nägemist mõjutavad kõrvaltoimed, mis kahjustavad kontsentreerumisvõimet ja reaktsioonikiirust, on neil soovitatav mitte juhtida autot ega töötada masinatega, kuni kõrvaltoime on taandunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rybrevantimonoteraapia Rybrevanti intravenoosse ravimvormi monoteraapia andmekogumis (N=380) olid kõigis raskusastmetes kõige sagedamad kõrvaltoimed lööve (76%), infusiooniga seotud reaktsioonid (67%), küünte kahjustused (47%), hüpoalbumineemia (31%), tursed (26%), väsimus(26%), stomatiit (24%), iiveldus (23%) ja kõhukinnisus (23%). Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusid ILD (1,3%), IRR(1,1%) ja lööve (1,1%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga kolmel protsendil patsientidest. Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid IRR(1,1%), ILD(0,5%) ja küünte kahjustused (0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Tabelis6on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid Rybrevanti monoteraapiaga ravitud patsientidel.

Andmed peegeldavad Rybrevanti intravenoosse ravimvormiekspositsiooni 380lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil pärast plaatinapõhise kemoteraapia ebaõnnestumist. Patsientidele manustati amivantamabi annust 1050mg (<80kg patsiendid) või 1400mg (≥80kg patsiendid). Amivantamabi ekspositsiooni mediaan oli 4,1kuud (vahemik: 0,0…39,7kuud).

Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel6. Kõrvaltoimed Rybrevanti monoteraapiana saavatel patsientidel(N=380) Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni 4.raskusaste Kõrvaltoime raskusastmed (%) Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoalbumineemia*(vt Väga sage 31 2† lõik5.1) Vähenenud söögiisu 16 0,5† Hüpokaltseemia 10 0,3† Hüpokaleemia Sage 9 2 Hüpomagneseemia 8 0 Närvisüsteemi häired Pearinglus* Väga sage 13 0,3† Silma kahjustused Nägemishäire* Sage 3 0 Silmaripsmete kasvamine* 1 0 Teised silma kahjustused* 6 0 Keratiit Aeg-ajalt 0,5 0 Uveiit 0,3 0

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Sage 3 0,5† Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage 11 2† Stomatiit* 24 0,5† Iiveldus 23 0,5† Kõhukinnisus 23 0 Oksendamine 12 0,5† Kõhuvalu* Sage 9 0,8† Hemorroidid 3,7 0 Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi Väga sage 15 2 aktiivsuse suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi 13 1 aktiivsuse suurenemine Vere alkaalse fosfataasi 12 0,5† aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* Väga sage 76 3† Küünte kahjustused* 47 2† Kuiv nahk* 19 0 Kihelus 18 0 Nahahaavandid Aeg-ajalt 0,8 0 Toksiline epidermaalne 0,3 0,3† nekrolüüs Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasevalu Väga sage 11 0,3† Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Turse* Väga sage 26 0,8† Väsimus* 26 0,8† Püreksia 11 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud Väga sage 67 2 reaktsioon * Rühmitatud terminid † Ainult 3.astme kõrvaltoimed

Rybrevant kombinatsioonis lasertiniibiga Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas Rybrevanti intravenoosse ravimvormi puhul kindlakstehtud ohutusprofiiliga, erinevuseks oli manustamisega seotud reaktsioonide ja VTE väiksem esinemus subkutaanse ravimvormi kasutamiselvõrreldes intravenoosse ravimvormiga. Rybrevanti(nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) ja lasertiniibi kombinatsiooni andmekogus(n=829)olid kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed(≥20% patsientidest) lööve(87%), küünte kahjustus(68%), hüpoalbumineemia (49%), maksatoksilisus (43%), stomatiit (43%), tursed(42%), väsimus(34%), paresteesia (29%), kõhulahtisus (26%), kõhukinnisus (25%), kuiv nahk(25%), iiveldus(24%),kihelus(24%)ja vähenenud söögiisu (23%).

Kasutamisel kombinatsioonis lasertiniibiga täheldati intravenoosselja subkutaanselravimvormil kliiniliselt olulisi erinevusi manustamisega seotud reaktsioonide (63% intravenoossevs. 14% subkutaanse ravimvormi puhul) ja VTE (37% intravenoosse vs.11% subkutaanse ravimvormi puhul) osas.

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati14%-l patsientidest, kes saidRybrevanti subkutaanset ravimvormi koos lasertiniibiga. Nende hulka kuulusidILD (4,2%), VTE (2,2%), maksatoksilisus(2,2%) ja

väsimus(1,5%). Seitse protsenti patsientidest lõpetasravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga kõrvaltoimete tõttu. Rybrevantisubkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed (≥1% patsientidest), mille tõttulõpetati ravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga, ILD (3,7%),lööve(1,2%)ja küünte kahjustus (1,0%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Rybrevanti(nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm)kõrvaltoimedmanustamisel kombinatsioonis lasertiniibiga on kokku võetud tabelis7.

Alljärgnevad ohutusandmed kajastavad Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) kasutamist kombinatsioonis lasertiniibiga 829-l lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLCga patsiendil,sh 421patsienti uuringusMARIPOSA, 202patsienti uuringuPALOMA-2 1., 5.ja 6.kohordis ning206patsienti uuringuPALOMA-3 subkutaanses harus. Patsientidele manustati Rybrevanti(kasintravenoosse võisubkutaanse ravimvormina) kuni haiguse progressiooninivõi vastuvõetamatutoksilisusetekkeni. Amivantamabi ravi kestuse mediaan nii intravenoosse kui ka subkutaanse ravimvormi puhul kokku oli 9,1kuud(vahemik: 0,1…31,4kuud). Subkutaanse ravimvormi puhul oli ravi kestuse mediaan6,1kuud(vahemik: 0,1…13,2kuud), samas kui intravenoosse ravimvormi puhul oli ravi kestuse mediaan18,5kuud(vahemik: 0,2…31,4kuud).

Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel7. Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) kõrvaltoimed manustamiselkombinatsioonis lasertiniibiga (n=829) Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni Kõrvaltoime raskusastmed 4.raskusaste Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoalbumineemia* 49 4,6 Vähenenud söögiisu 23 0,7 Hüpokaltseemia 18 1,1 Hüpokaleemia 12 2,7 Hüpomagneseemia Sage 6 0 Närvisüsteemi häired Paresteesia*, a 29 1,2 Pearinglus* 12 0 Silma kahjustused Teised silma kahjustused* Väga sage 19 0,5 Nägemiskahjustus* 3,6 0 Keratiit Sage 1,9 0,2 Silmaripsmete kasvamine* 1,8 0 Vaskulaarsed häired Venoosne trombemboolia Intravenoosne amivantamab*, b Väga sage 37 11 Subkutaanne amivantamab*, c Väga sage 11 0,7 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Sage 3,6 1,7 Seedetrakti häired Stomatiit* 43 2,2 Kõhulahtisus 26 1,8 Kõhukinnisus Väga sage 25 0 Iiveldus 24 0,7 Oksendamine 15 0,5

Kõhuvalu* 9 0,1 Hemorroidid 8 0,1 Maksa ja sapiteede häired Maksatoksilisus* Väga sage 43 7 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* 87 22 Küünte kahjustus* 68 8 Kuiv nahk* 25 0,7 Kihelus 24 0,4 Nahahaavandid 3,7 0,5 Palmoplantaarne erütrodüsesteesia 3,5 0,1 sündroom Urtikaaria 1,6 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasevalu 15 0,5 Lihasspasmid 13 0,4 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Turse* 42 2,4 Väsimus* Väga sage 34 3,4 Püreksia 11 0 Süstekoha reaktsioonid*, c, d Sage 6 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga/manustamisega seotud reaktsioonid Intravenoosne amivantamabb. e Väga sage 63 6 Subkutaanne amivantamabc, f Väga sage 14 0,5 * Rühmitatud terminid. a Kehtib ainult lasertiniibi puhul. b Esinemissagedus põhineb ainult intravenoosse amivantamabi uuringutel (MARIPOSA [n=421]). c Esinemissagedus põhineb ainult subkutaanse amivantamabi uuringutel (PALOMA-2 kohordid1 ja 6 [n=125], kohort5 [n=77]ja PALOMA-3 subkutaanne haru [n=206]). d Süstekoha reaktsioonid on subkutaanse manustamisviisiga seotud paiksed nähud ja sümptomid. e Infusiooniga seotud reaktsioonid on amivantamabi intravenoosse infusiooniga seotud süsteemsed nähud ja sümptomid. f Manustamisega seotud reaktsioonid on amivantamabi subkutaanse manustamisega seotud süsteemsed nähud ja sümptomid. Rybrevant kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooni andmekogus (n=444) olid kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed (≥20% patsientidest) lööve (83%), küünte kahjustus (57%), neutropeenia (56%), väsimus (46%), iiveldus (44%), stomatiit (42%), tursed (41%), trombotsütopeenia (40%), kõhukinnisus (39%), hüpoalbumineemia (36%), vähenenud söögiisu (32%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (28%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (24%) ja oksendamine (23%). Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 19%-l patsientidest, kes said Rybrevanti subkutaanset ravimvormi kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga. Nende hulka kuulusid oksendamine (2,8%), ILD (2,8%), iiveldus (2,1%), väsimus (2,1%), VTE (2,1%), neutropeenia(2,1%), kõhulahtisus (1,4%)ja hüpokaltseemia(1,4%). 6%patsientidest lõpetas ravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga kõrvaltoimete tõttu. Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed (≥1% patsientidest), mille tõttu lõpetati ravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga, ILD (2,8%)ja lööve (1,4%). Kõrvaltoimete loetelu tabelis Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) kõrvaltoimed manustamisel kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseedigaon kokku võetud tabelis8.

Alljärgnevad ohutusandmed kajastavad Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) kasutamist kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga444-l lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLCga patsiendil, sh 151patsienti uuringusPAPILLON, 130patsienti uuringus MARIPOSA-2, 20 patsienti uuringus CHRYSALIS ning 143patsienti uuringu PALOMA-2 kohortides 2ja 3b. Patsientidele manustati Rybrevanti (kas intravenoosse või subkutaanse ravimvormina) kuni haiguse progressiooninivõi vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Amivantamabi ravi kestuse mediaan nii intravenoosse kui ka subkutaanse ravimvormi puhul kokku oli 7,4kuud (vahemik: 0,0…28,1kuud). Subkutaanse ravimvormi puhul oli ravi kestuse mediaan 6,9kuud (vahemik: 0,0…15,4kuud), samas kui intravenoosse ravimvormi puhul oli ravi kestuse mediaan 7,7kuud (vahemik: 0,0…28,1kuud).

Kliiniliste uuringute jooksul esinenud kõrvaltoimed on allpoolloetletud esinemissageduste kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel8. Rybrevanti (nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) kõrvaltoimed manustamiselkombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga(n=444) Organsüsteemi klass Kõik 3.kuni Kõrvaltoime raskusastmed 4.raskusaste Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia 56 36 Trombotsütopeenia 40 13 Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoalbumineemia* 36 5 Vähenenud söögiisu 32 1,1 Hüpokaleemia Väga sage 19 7 Hüpokaltseemia 14 2,0 Hüpomagneseemia 11 1,8 Närvisüsteemi häired Pearinglus* Väga sage 10 0,5 Silma kahjustused Teised silma kahjustused* Väga sage 15 0 Nägemiskahjustus* Sage 2,9 0 Silmaripsmete kasvamine 0,7 0 Keratiit Aeg-ajalt 0,2 0 Uveiit 0,2 0 Vaskulaarsed häired Venoosne trombemboolia Intravenoosne amivantamab*, a Väga sage 14 3,0 Subkutaanne amivantamab*, b Väga sage 18 2,8 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsuhaigus* Sage 2,5 1,4 Seedetrakti häired Iiveldus 44 1,4 Stomatiit* 42 4,3 Kõhukinnisus 39 0,2 Oksendamine 23 2,9 Kõhulahtisus 19 2,5 Kõhuvalu* 12 0,5 Hemorroidid Sage 8 0,5 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* 83 14 Küünte kahjustus* Väga sage 57 4,3 Kuiv nahk* 14 0,2

Kihelus 12 0 Nahahaavand Sage 3,2 0,7 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasevalu Sage 6 0,5 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus* 46 6 Turse* Väga sage 41 1,4 Püreksia 13 0,2 Süstekoha reaktsioonid*, b, c Sage 3,5 0 Uuringud Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse 28 4,1 suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse 24 1,4 suurenemine Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse 8 0,2 suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga/manustamisega seotud reaktsioonid Intravenoosne amivantamaba, d Väga sage 51 3,0 Subkutaanne amivantamabb, e Sage 7 0 * Rühmitatud terminid. a Esinemissagedus põhineb ainultintravenoosse amivantamabiuuringutel(CHRYSALIS [n=20], PAPILLON [n=151], MARIPOSA-2 [n=130]). b Esinemissagedus põhineb ainult subkutaanseamivantamabi uuringutel(PALOMA-2 kohordid2 ja 3B [n=143]). c Süstekoha reaktsioonid on subkutaanse manustamisviisiga seotud paiksed nähud ja sümptomid. d Infusiooniga seotud reaktsioonid on amivantamabi intravenoosse infusiooniga seotud süsteemsed nähud ja sümptomid. e Manustamisega seotud reaktsioonid on amivantamabi subkutaanse manustamisega seotud süsteemsed nähud ja sümptomid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Manustamisegaseotud reaktsioonid Manustamisega seotud reaktsioonidest teatati14%-l Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidestning 7%-l Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Manustamisega seotud reaktsioonide kõige sagedamad nähud ja sümptomid olid düspnoe, õhetus, palavik, külmavärinad, iiveldus ja ebamugavustunne rindkeres.Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli aja mediaan esimese manustamisega seotud reaktsiooni alguseni 1,9tundi(vahemik: 0,0…176,5tundi), kusjuures enamus manustamisega seotud reaktsioonidest(96%) olid 1.või 2.raskusastmega.Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli aja mediaan esimese manustamisega seotud reaktsiooni alguseni 2,1tundi(vahemik: 0,7…3,1tundi), kusjuures kõik manustamisega seotud reaktsioonid olid 1.või 2.raskusastmega.Uuringus PALOMA-3 teatati manustamisega seotud reaktsioonidest 13%-l Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest, võrreldes 66%-ganeil, kes said ravi Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga. Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsiooneesines 6%-lRybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidestning 3,5%-l Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Kõik süstekoha reaktsioonid olid 1.või 2.raskusastmega. Kõige sagedam süstekoha reaktsioonide sümptom oli punetus. Interstitsiaalne kopsuhaigus Interstitsiaalsest kopsuhaigusest (interstitiallungdisease,ILD) või ILD-sarnastest kõrvaltoimetest on teatatud nii amivantamabi kui ka teiste EGFRi inhibiitorite kasutamisel. ILD-st teatati3,6%-l patsientidest, kes said ravi Rybrevanti(kasintravenoosne võisubkutaanne ravimvorm) ja lasertiniibi

kombinatsiooniga, shletaalne reaktsioon 2patsiendil(0,2%), ning 2,5%-l patsientidest, kes said ravi Rybrevanti (kas intravenoosse või subkutaanse ravimvormi) ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga. Uuringutest PALOMA-2 ja PALOMA-3 välistati patsiendid, kellel oli anamneesis ILD, sh ravimindutseeritudILD või kiirituspneumoniit.

Venoosse trombemboolia (VTE) juhud samaaegsel kasutamisel lasertiniibiga VTE, sh süvaveenitromboosi (deep venous thrombosis,DVT) jakopsuarteri emboolia (pulmonary embolism,PE)juhtudest teatati11%-lpatsientidest, kes said ravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsioonigauuringutesPALOMA-2 ja PALOMA-3. Enamik olid 1.või 2.raskusastme juhud, 3.raskusastme juhtusid esines 3patsiendil(0,7%). Lisaks sellele kasutas 336patsienti 408-st(82%)Rybrevanti subkutaanset ravimvormi saavast patsiendist uuringuravi esimese nelja kuu kestel profülaktilisi antikoagulante (otsese toimega suukaudne antikoagulant või madalmolekulaarne hepariin).

UuringusPALOMA-3tehtud harudevahelises otsesesvõrdluses oliVTE juhtudeesinemus Rybrevanti subukutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel9%ning patsientidel, keda ravitiRybrevantiintravenoosse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga, kusjuures profülaktiliste antikoagulantide kasutamise määrad olid mõlemas raviharus sarnased(80% subkutaanses harusvs. 81% intravenoosses harus)14%. Patsientidel, kes profülaktilist antikoagulanti ei saanud, oli VTEjuhtudeüldine esinemus Rybrevanti subkutaanse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel 17%, kusjuures kõik teatatudVTE juhudolid 1.kuni 2.raskusastmega ja 4,8%-l neist patsientidestteatatitõsistest VTE juhtudest,võrreldes üldise esinemusega26% patsientidel, keda raviti Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooniga, kusjuures 3.ja 4.raskusastme VTE juhtudest teatati vastavalt 10%-l ja 2,6%-l patsientidest ning 10%-l neist patsientidestteatatitõsistestVTE juhtudest.

Naha ja küünte reaktsioonid Rybrevantiga(nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) ravitud patsientidel esineslöövet (sh aknelaadne dermatiit), kihelust ja nahakuivust. Löövet esines87%-l Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest, mille tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga0,6%-l patsientidest; ning 83%-l Rybrevanti ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga ravitud patsientidest, mille tõttu lõpetati ravi Rybrevantiga0,5%-l patsientidest. Patsientide seas, kessaid ravi Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga, olid enamik juhtudest1.või 2.raskusastme juhud, 3.ja 4.raskusastme kõrvaltoimeidesines vastavalt 22%-lja 0,1%-l patsientidest.Patsientide seas, kes said ravi Rybrevanti ning karboplatiini ja pemetrekseedi kombinatsiooniga, olid enamik juhtudest1.või 2.raskusastme juhud, 3.raskusastme kõrvaltoimeidesines 14%-l patsientidest. Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel viidi läbi IIfaasi uuring, et hinnata profülaktiliseravikasutamist koossuukaudse antibiootikumiga, paikse antibiootikumigapeanahale, niisutava vahendiganäole ja kogu kehale (välja arvatud peanahk) ning antiseptikugakätele ja jalgadele (vt lõigud4.2 ja 4.4). Uuringus näidati≥2.astme dermatoloogiliste kõrvaltoimete esinemissageduse vähenemist esimese 12ravinädala jooksul võrreldes kliinilises praktikas kasutatud dermatoloogilise tavaraviga (38,6% vs. 76,5%, p<0,0001). Lisaks vähenesid peanaha ≥2.astme dermatoloogilised kõrvaltoimed esimese 12ravinädala jooksul (8,6% vs. 29,4%) ja dermatoloogiliste kõrvaltoimete tõttu annuse vähendamiste (7,1% vs. 19,1%), ravi katkestamiste (15,7% vs. 33,8%) ja ravi lõpetamiste (1,4% vs. 4,4%) esinemissagedus.

Silma kahjustused Rybrevantiga(nii intravenoosne kui ka subkutaanne ravimvorm) ravitud patsientidel esines silma kahjustusi, sh keratiiti1,9%-l patsientidest, keda raviti Rybrevanti ja lasertiniibi kombinatsiooniga, ning 0,2%-l patsientidest, keda raviti Rybrevanti ning karboplatiinija pemetrekseedi kombinatsiooniga.Ülejäänud teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid silmaripsmete kasvamine, nägemiskahjustusja teised silma kahjustused.

Patsientide erirühmad

Eakad Amivantamabi kasutamise kohta 75-aastastel ja vanematel patsientidel onolemas piiratud kliinilised andmed (vt lõik5.1). ≥65-aastastel patsientidel ei täheldatud <65-aastaste patsientidega võrreldes üldisi erinevusi ravimi ohutuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave Rybrevanti subkutaanse ravimvormi üleannustamise kohta ja üleannustamisejaoks puudub teadaolevaltspetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb lõpetada ravi Rybrevantiga, patsienti tuleb jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ja alustada otsekohe sobivat üldist toetavat ravi, kuni kliiniline toksilisus on vähenenud või lahenenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: monoklonaalsed antikehad ja konjugeeritud antikehad, ATC-kood: L01FX18.

Rybrevanti subkutaanne ravimvorm sisaldabrekombinantsetinimese hüaluronidaasi(rHuPH20). rHuPH20 toime on paikne ja mööduv ning seisneb hüaluronaani ((HA),kogu organismis loomulikult leiduv glükoaminoglükaan)degradeerimises subkutaanse ruumi rakuvälisesmaatriksis, mis toimub HA-d moodustava kahe suhkru (N-atsetüülglükoosamiin ja glükuroonhape) vahelise sideme katkestamiseteel.

Toimemehhanism

Amivantamab on väikese fukoosisisaldusega, täielikult humaniseeritud IgG1-põhine EGFR/MET-bispetsiifiline antikeha, mille immuunrakke suunav aktiivsus on sihitud EGFRi mutatsioone, nagu 19.eksoni deletsioonid, 21.eksoni L858R asendus ja20.eksoni insertsioonmutatsioonid, aktiveerivatele kasvajatele. Amivantamab seondub EGFRi ja METi ekstratsellulaarsete domeenidega. Amivantamab häirib EGFRi ja METi signaaliülekande funktsioone sel teel, et blokeerib ligandi seondumist ja võimendab EGFRi ja METi degradeerimist, ennetades seeläbi kasvaja kasvamist ja progressiooni. Samuti võimaldab EGFRi ja METi olemasolu kasvajarakkude pinnal muuta need rakud destruktsiooni eesmärgiks immuunefektorrakkudele, nagu loomulikud tapjarakud ja makrofaagid vastavalt antikehasõltuva rakulise tsütotoksilisuse (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) ja trogotsütoosi mehhanismide kaudu.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast Rybrevanti subkutaanse ravimvormi esimest täisannust vähenesid seerumi keskmised EGFRi ja METi kontsentratsioonid olulisel määral ning see vähenemine jäi püsima kogu ravi ajaks kõigi uuritud annuste puhul.

Albumiin Rybrevanti subkutaanne ravimvormvähendas seerumis albumiinikontsentratsiooni, mis on METi inhibeerimise farmakodünaamiline toime. See avaldus tüüpiliselt esimese8nädala jooksul (vt lõik4.8); seejärel stabiliseerus albumiinikontsentratsioon kogu ülejäänud amivantamabi ravi ajaks.

Kliiniline kogemus Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga

Rybrevanti subkutaanse ravimvormi efektiivsus EGFRi mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud NSCLCga patsientidel põhineb intravenoosse amivantamabiga samaväärse farmakokineetiliseekspositsiooni saavutamisel mittehalvemusuuringus PALOMA-3 (vt lõik5.2). Uuringus tõestati subkutaanse amivantamabi efektiivsuse samaväärsust intravenoosse amivantamabiga manustamisel kombinatsioonis lasertiniibiga EGFRi mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud NSCLCga patsientidele, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi osimertiniibi ja plaatinapõhise kemoteraapiaga.

Kliiniline kogemusRybrevantiintravenoosse ravimvormiga

Varem ravimata NSCLCEGFRi deletsioonidega 19.eksonis või L858Rasendusmutatsioonidega 21.eksonis (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) on randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga mitmekeskuseline IIIfaasi uuring, milles hinnati Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis lasertiniibiga võrreldes osimertiniibi monoteraapiaga esimese rea ravina EGFRi mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus ei allunud kuratiivsele ravile. Patsientide proovimaterjalis pidi leiduma üks kahest levinud EGFRi mutatsioonist (19.eksoni deletsioon või 21.eksoni L858R asendusmutatsioon), mis tehti kindlaks kohalikul testimisel. Kõigi patsientide kasvajakoe (94%) ja/või plasma (6%) proove analüüsiti kohalikul tasemel, et tuvastada EGFRi 19.eksoni deletsiooni ja/või 21.eksoni L858R asendusmutatsiooni staatus, kasutades polümeraasahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) 65%-l ja järgmise põlvkonna sekveneerimist (next generation sequencing, NGS) 35%-l patsientidest.

Kokku 1074patsienti randomiseeriti (2:2:1) saama Rybrevantiintravenoosset ravimvormi kombinatsioonis lasertiniibiga, osimertiniibi monoteraapiat või lasertiniibi monoteraapiat kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisusetekkeni. Rybrevanti intravenoosset ravimvormi manustati intravenoosselt 1050mg (patsientidele kehakaaluga <80kg) või 1400mg (patsientidele kehakaaluga ≥80kg) üks kord nädalas 4nädala jooksul ning seejärel iga 2nädala järel alates 5.nädalast. Lasertiniibi manustati suukaudselt 240mg üks kord ööpäevas. Osimertiniibi manustati suukaudselt annuses 80mg üks kord ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti EGFRi mutatsiooni tüübi (19.eksoni deletsioon või 21.eksoni L858R), rassi (asiaat või mitte-asiaat) ning peaaju metastaaside anamneesi (jah või ei) järgi. Ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 63(vahemik: 25…88)aastat, sh 45% patsientidest olid ≥65-aastased; 62% olid naised ning 59% asiaadid ja 38% europiidsest rassist. Ravieelne Ida Onkoloogia Koostöögrupi (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime staatus oli0(34%) või1(66%); 69% ei olnud kunagi suitsetanud; 41%-l olid eelnevalt peaaju metastaasid; 90%-l oli esmase diagnoosi saamise ajal IVstaadiumi vähk. Mis puutub EGFRi mutatsiooni staatust, siis 60%-l olid 19.eksoni deletsioonid ja 40%-l 21.eksoni L858R asendusmutatsioonid.

Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooni puhul näidati progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) statistiliselt olulist paranemist BICR-i hinnangul.

Üldise elulemuselõppanalüüsis näidati Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ja lasertiniibi kombinatsiooni puhul statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes osimertiniibiga (vt tabel9ja joonis2).

Tabel9. Efektiivsustulemused uuringus MARIPOSA Progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS)a Juhtude arv 192 (45%) 252 (59%) Mediaan, kuud(95% CI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5) Riskitiheduste suhe(95% CI); 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002 p-väärtus Üldine elulemus (overall survival, OS) Juhtude arv 173(40%) 217(51%) Mediaan, kuud(95% CI) NE (42,9; NE) 36,7(33,4; 41,0) Riskitiheduste suhe(95% CI); 0,75(0,61; 0,92); p=0,0048 p-väärtus Objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR)a,b ORR % (95% CI) 80%(76%;84%) 77%(72%;81%) Ravivastuse kestus (duration of response, DOR)a,b

Mediaan, kuud(95% CI) 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1) BICR=pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomisjon (blinded independent central review); CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav (not estimable) PFSi tulemuste andmete lõppkuupäev on 11.august2023 järeljälgimisperioodi mediaaniga 22,0kuud. DORi ja ORRi tulemuste andmete lõppkuupäev on 13.mai2024 järeljälgimisperioodi mediaaniga 31,3kuud.OSi tulemuste andmete lõppkuupäev on 04.detsember2024 järeljälgimisperioodi mediaaniga 37,8kuud. a BICR RECIST v1.1 alusel. b Kinnitatud ravivastusega patsientide alusel. Joonis1. PFSi Kaplani-Meieri kõver eelnevalt ravimata NSCLCga patsientidel BICR hinnangu alusel

Joonis2. OSi Kaplani-Meieri kõver eelnevalt ravimata NSCLCga patsientidel

Uuringu MARIPOSA eelnevalt määratletud tulemusnäitajad olid intrakraniaalne ORR ja DOR BICR hinnangu alusel. Ravieelsete intrakraniaalsete kolletega patsientide alamrühmas näidati Rybrevanti intravenoosse ravimvormija lasertiniibi kombinatsiooni puhul kontrollrühmaga sarnast intrakraniaalset ORRi. Kõigile uuringus MARIPOSA osalenud patsientidele tehti vastavalt protokollile järjestikusi peaaju MRI uuringuid intrakraniaalse ravivastuse ja kestuse hindamiseks. Tulemused on kokku võetud tabelis10.

Tabel10. Intrakraniaalne ORR ja DOR BICRi hinnangu alusel ravieelsete intrakraniaalsete kolletega isikutel -MARIPOSA Intrakraniaalse kasvaja ravivastuse hindamine Intrakraniaalne ORR (CR+PR), % 78% 77% (95% CI) (71%; 84%) (71%; 83%) Täielik ravivastus 64% 59% Intrakraniaalne DOR Ravivastusega patsientide arv 140 144 Mediaan, kuud (95% CI) 35,0(20,4; NE) 25,1(22,1; 31,2) CI=usaldusintervall NE=ei ole hinnatav Intrakraniaalse ORRi ja DORi tulemuste andmete lõppkuupäev on 04.detsember2024 järeljälgimisperioodiga 37,8kuud. Varem ravitud NSCLC EGFRi 19.eksoni deletsioonidega või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonidega (MARIPOSA-2)

MARIPOSA-2 on randomiseeritud (2:2:1) avatud mitmekeskuseline IIIfaasi uuring patsientidel, kellel on lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC koos EGFRi 19.eksoni deletsioonidega või 21.eksoni L858R asendusmutatsioonidega (mutatsiooni testimine võidi teha lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise haiguse diagnoosimise ajal või pärast seda. Kui EGFR

mutatsiooni staatus oli eelnevalt kindlaks tehtud, ei olnud uuringusse sisenemise ajal vaja analüüsi korrata) pärast eelneva kolmanda põlvkonna EGFRi türosiinkinaasi inhibiitorit (TKI) sisaldava ravi ebaõnnestumist. Uuringus randomiseeriti kokku 657patsienti, kellest 263said karboplatiini ja pemetrekseedi (CP) ning 131said Rybrevanti intravenoosset ravimvormi kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga (Rybrevanti intravenoosne ravimvorm-CP).Lisaks randomiseeriti eraldi uuringuharus veel 263patsienti saama Rybrevanti intravenoosset ravimvormi kombinatsioonis lasertiniibi, karboplatiini ja pemetrekseediga. Rybrevanti intravenoosset ravimvormi manustati intravenoosselt annuses 1400mg (<80kg patsientidele) või 1750mg (≥80kg patsientidele) üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga 3nädala järel annuses 1750mg (<80kg patsientidele) või 2100mg (≥80kg patsientidele), alustades 7.nädalal, kuni haiguse progressiooninivõi vastuvõetamatu toksilisusetekkeni. Karboplatiini manustati intravenoosselt vastavalt kontsentratsiooni-aja kõverale 5mg/ml minutis (AUC5) üks kord iga 3nädala järel, kuni 12nädala jooksul. Pemetrekseedi manustati intravenoosselt annuses 500mg/m2üks kord iga 3nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisusetekkeni.

Patsiendid stratifitseeriti osimertiniibi ravirea (esimese või teise rea ravi), varasemate peaaju metastaaside (jah või ei) ja Aasia rassi (jah või ei) alusel.

Rybrevantiintravenoosse ravimvormi-CP harusse või CP harusse randomiseeritud 394patsiendi vanuse mediaan oli 62(vahemik: 31…85)aastat, sh 38% patsientidest olid vanuses ≥65aastat; 60% olid naised; 48% olid Aasia päritolu ja 46% europiidsest rassist. Ravieelne Ida Onkoloogia koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime staatus oli0(40%) või1(60%); 66% ei olnud kunagi suitsetanud; 45%-l olid anamneesis peaaju metastaasid ning 92%-l oli haiguse esmasel diagnoosimisel IVstaadiumi vähk.

Rybrevantiintravenoossel ravimvormil kombinatsiooniskarboplatiini ja pemetrekseediga näidati statistiliselt olulist progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) paranemist võrreldes karboplatiini ja pemetrekseediga, HR väärtusega0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p<0,0001). OSi teise vaheanalüüsi ajal mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 18,6kuud Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP harus ja ligikaudu 17,8kuud CP harus oli OSi HR0,73(95%CI: 0,54; 0,99; p=0,0386). See ei olnud statistiliselt oluline (tehtud eelnevalt määratletud olulisuse tasemel 0,0142).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis11.

Tabel11. Efektiivsustulemused uuringus MARIPOSA-2 Progressioonivaba elulemus (PFS)a Juhtude arv(%) 74 (57) 171 (65) Mediaan, kuudes (95% CI) 6,3 (5,6; 8,4) 4,2 (4,0; 4,4) HR (95% CI); p-väärtus 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001 Üldine elulemus (OS) Juhtude arv(%) 65 (50) 143 (54) Mediaan, kuudes (95% CI) 17,7 (16,0; 22,4) 15,3 (13,7; 16,8) HR (95% CI); p-väärtusb 0,73 (0,54; 0,99); p=0,0386 Objektiivne ravivastuse määra ORR, % (95% CI) 64% (55%; 72%) 36% (30%;42%) Šansside suhe (95% CI); p-väärtus 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 Ravivastuse kestus (DOR)a Mediaan (95% CI), kuudes 6,90 (5,52; NE) 5,55 (4,17; 9,56)

Patsiente, kellel DOR ≥6kuud 31,9% 20,0% CI = usaldusintervall NE=ei ole hinnatav PFSi, DORi ja ORRi tulemuste andmekogumise lõppkuupäev oli10.juuli2023, kui viidi läbi hüpoteesi testimine ja nende tulemusnäitajate lõplik analüüs. OSi tulemuste andmekogumise lõppkuupäev oli 26.aprill2024, kui toimus OSi teine vaheanalüüs. a BICRi poolt hinnatud b p-väärtust on võrreldud 2-poolse olulisuse tasemega 0,0142. Seega ei ole OS-i tulemused alates teisest vaheanalüüsist olulised. Joonis3. PFSi Kaplani-Meieri kõver varem ravitudNSCLCga patsientidel BICR hinnangu alusel

PFSi paremus Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP harus võrreldes CP haruga oli ühtlane kõigi analüüsitud eelnevalt määratletud alamrühmade lõikes, sh rahvus, vanus, sugu, suitsetamise anamnees ja KNS metastaaside staatus uuringusse kaasamise hetkel.

Joonis4. OSi Kaplani-Meieri kõver varem ravitudNSCLCga patsientidel

Intrakraniaalsete metastaaside efektiivsusandmed Asümptomaatiliste või varem ravitud ja stabiilsete intrakraniaalsete metastaasidega patsiendid sobisid randomiseerimiseks uuringus MARIPOSA-2. Ravi Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP-ga seostati intrakraniaalse ORRi arvulise suurenemisega (23,3% Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP harus ja 16,7% CP harus, šansside suhe 1,52; 95% CI (0,51; 4,50) ja intrakraniaalne DOR (13,3kuud; 95% CI (1,4; NE) Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP harus, võrreldes 2,2kuuga, 95% CI (1,4; NE) CP harus). Rybrevanti intravenoosse ravimvormi-CP haru jälgimisperioodi mediaan oli ligikaudu 18,6kuud.

Varem ravimata mitteväikerakk-kopsuvähk(NSCLC)insertsioonmutatsioonidega 20.eksonis (PAPILLON)

PAPILLON on randomiseeritud avatud mitmekeskuseline IIIfaasi uuring, milles võrreldakse ravi Rybrevantiintravenoosse ravimvormiga kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ning ainult kemoteraapiat (karboplatiin ja pemetrekseed) varem ravimata patsientidel, kellel on lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC koos EGFRi aktiveerivate 20.eksoni insertsioonmutatsioonidega. Kõigilt 308-lt patsiendilt saadud kasvajakoe (92,2%) ja/või plasma (7,8%) näidiseid analüüsiti lokaalselt, et tuvastada insertsioonmutatsioonide staatus EGFRi 20.eksonis, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (next generation sequencing, NGS) 55,5%-l patsientidest ja/või polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) 44,5%-l patsientidest. Viidi läbi ka tsentraalne testimine, milleks kasutati AmoyDx® LC10 koetesti, Thermo Fisher Oncomine Dx Target testi ning Guardant 360®CDx plasmatesti.

Sõeluuringu ajal peaaju metastaasidega patsiendid sobisid uuringusse kaasamiseks, kui olid saanud lõplikku ravi, olid kliiniliselt stabiilsed, asümptomaatilised ning lõpetanud ravi kortikosteroididega vähemalt 2nädalat enne randomiseerimist.

Rybrevantiintravenoosset ravimvormimanustati intravenoosselt annustes 1400mg (<80kg patsiendid) või 1750mg (≥80kg patsiendid) üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga 3nädala järel annuses 1750mg (<80kg patsiendid) või 2100mg (≥80kg patsiendid) alates 7.nädalast kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.Karboplatiini manustati intravenoosselt annuses, mis vastas kontsentratsiooni-aja kõvera alusele pindalale 5mg/ml minutis (AUC5) üks kord iga 3nädala järel, kokku kuni 12nädalat. Pemetrekseedi manustati intravenoosselt annuses 500mg/m2üks kord iga 3nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu

toksilisuse tekkeni. Randomiseerimine stratifitseeritivastavalt ECOG sooritusvõime staatusele (0 või

1) ja varasematele ajumetastaasidele (jah või ei). Karboplatiini ja pemetrekseedi harudesse

randomiseeritud patsientidel, kellel leidis kinnitust haiguse progressioon, lubati üle minna Rybrevanti intravenoosse ravimvormi monoteraapiale.

Kokku 308isikut randomiseeriti (1:1) saama kas Rybrevanti intravenoosset ravimvormi kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga (n=153) või karboplatiini ja pemetrekseedi (n=155). Vanuse mediaan oli 62(vahemik: 27kuni92)aastat, 39% isikutest vanuses ≥65aastat; 58% olid naised; ning 61% olid Aasia päritolu ja 36% europiidsest rassist. Ravieelne ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime staatus oli 0(35%) või 1(64%); 58% ei olnud kunagi suitsetanud; 23%-l olid anamneesis ajumetastaasid ja 84%-l oli esmadiagnoosis IVstaadiumi vähk.

Esmane tulemusnäitaja uuringus PAPILLON oli PFS BICR hinnangu alusel. Jälgimisperioodi mediaan oli 14,9kuud (vahemik: 0,3…27,0).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis12.

Tabel12. Efektiivsustulemused uuringus PAPILLON Progressioonivaba elulemus (PFS)a Juhtude arv 84 (55%) 132 (85%) Mediaan, kuudes (95% CI) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3) HR (95% CI); p-väärtus 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 Objektiivne ravivastuse määra, b ORR, % (95% CI) 73% (65%; 80%) 47% (39%; 56%) Šansside suhe (95% CI); p-väärtus 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 Täielik ravivastus 3,9% 0,7% Osaline ravivastus 69% 47% Üldine elulemus (OS)c Juhtude arv 40 52 OSi mediaan, kuud (95% CI) NE (28,3; NE) 28,6 (24,4; NE) HR (95% CI); p-väärtus 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 CI = usaldusintervall NE = ei ole hinnatav a Sõltumatu keskne pimehindamine RECIST v1.1 alusel b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangufunktsioonil. c Põhineb ajakohastatud OSi andmetel jälgimisperioodi mediaaniga 20,9kuud. OSi analüüs ei olnud kohandatud ülemineku võimalike segavate tegurite suhtes (78 [50,3%] patsienti karboplatiini + pemetrekseedi harus, kes said järgnevalt Rybrevanti intravenoosse ravimvormiga monoteraapiat).

Joonis5. PFSi Kaplani-Meieri kõver varem ravimata NSCLCga patsientidel BICR hinnangu alusel

PFSi eelis Rybrevantiintravenoosse ravimvormipuhulkombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga võrreldes karboplatiini ja pemetrekseediga oli ühtlane kõigis eelnevalt määratletud alarühmades: ajumetastaasid uuringusse kaasamisel (jah või ei), vanus (<65 või ≥65), sugu (mees või naine), rass (Aasia või mitte-Aasia), kehakaal (<80kg või ≥80kg), ECOG sooritusvõime staatus (0 või 1) ning suitsetamine anamneesis (jah või ei). Joonis6. OSi Kaplani-Meieri kõver varem ravimata NSCLCga patsientidel

Ohustatute arv Kuud

Varem ravitud mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC) insertsioonmutatsioonidega 20.eksonis (CHRYSALIS)

CHRYSALIS on mitmekeskuseline avatud paljude kohortidega uuring, mis viidi läbi Rybrevanti intravenoosse ravimvormi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks lokaalselt kaugelearenenud või

laakaso esumelulE

metastaatilise NSCLCga patsientidel. Efektiivsust hinnati 114-l lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLCga patsiendil, kellel esinesid insertsioonmutatsioonid EGFRi 20.eksonis, kelle haigus oli progresseerunud plaatinapõhise kemoteraapia ajal või järel; jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 12,5kuud. Kõigilt patsientidelt saadud kasvajakoe (93%) ja/või plasma (10%) näidiseid analüüsiti lokaalselt, et tuvastada insertsioonmutatsioonide staatust EGFRi 20.eksonis, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (NGS) 46%-l patsientidest ja/või polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) 41%-l patsientidest; 4% patsientide puhul ei ole analüüsimeetodit täpsustatud. Uuringusse ei sobinud patsiendid, kellel olid ravimata peaaju metastaasidvõi anamneesis ILD, mille tõttu oli vajalik pikaajaline ravi kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainetega viimase 2aasta jooksul. Rybrevanti intravenoosset ravimvormi manustati intravenoosselt annuses 1050mg patsientidele kehakaaluga <80kg või 1400mg patsientidele kehakaaluga ≥80kg, esmalt üks kord nädalas 4nädala jooksul, seejärel iga 2nädala järel, alustades 5.nädalast, ning ravi jätkati kuni kliinilise kasu kadumiseni või vastuvõetamatutoksilisuse tekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud üldine ravivastuse määr (ORR, overall response rate), mida määratleti kui kinnitatud täielikku ravivastust (complete response, CR) või osalist ravivastust (partial response, PR), põhinedes RECIST1.1 versioonil. Lisaks hinnati esmast tulemusnäitajat sõltumatul kesksel pimehindamisel (BICR). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus ravivastuse kestus (duration of response, DOR).

Vanuse mediaan oli 62(vahemik: 36…84)aastat, seejuures 41% patsientidest olid ≥65-aastased; 61% olid naised; 52% olid asiaadid ja 37% valgest rassist. Eelnenud ravide arvu mediaan oli2 (vahemik: 1…7ravi). Ravieelselt oli 29%-l ECOG sooritusvõime staatus 0 ning 70%-l oli ECOG sooritusvõime staatus1; 57% ei olnud kunagi suitsetanud; 100%-l oliIVstaadiumi vähk ning 25% olid varem saanud aju metastaaside ravi. 20.eksoni insertsioone täheldati 8erinevas jäägis; kõige tavalisemad jäägid olid A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) ja N771 (11%).

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis13.

Tabel13. Efektiivsustulemused uuringus CHRYSALIS Üldine ravivastuse määra, b(95% CI) 37% (28%; 46%) Täielik ravivastus 0% Osaline ravivastus 37% Ravivastuse kestus Mediaanc(95% CI), kuud 12,5 (6,5; 16,1) Patsiendid ravivastuse kestusega ≥6kuud 64% CI=usaldusintervall a Kinnitatud ravivastus b ORR ja DOR tulemused uurija hinnangul olid kooskõlas BICR esitatud hinnanguga; BICR hinnangu alusel oli ORR 43% (34%; 53%), sh CR määr 3% ja PR määr 40%; DOR mediaan BICR hinnangu alusel oli 10,8kuud (95% CI: 6,9; 15,0) ning patsiente ravivastuse kestusega ≥6kuud oli BICR hinnangu alusel 55%. c Kaplani-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal. Kasvajavastast toimet täheldati uuritud mutatsiooni alamtüüpide lõikes.

Immunogeensus Pärast ravi Rybrevanti subkutaanse ravimvormiga on aeg-ajalt tuvastatud ravimivastaseid antikehi (anti-drug antibodies, ADA). Ei leitud tõendeid ADAdemõjukohta farmakokineetikale, efektiivsuselevõi ohutusele. Rybrevanti subkutaanset ravimvormi kas monoteraapiana või kombinatsioonravi osana saanud741uuritavast66-l(9%) tuvastatiravitekkesedrHuPH20 vastased antikehad. Neil uuritavateltäheldatud immunogeensusrHuPH20 suhtes ei mõjutanud amivantamabi farmakokineetikat.

Eakad ≥65-aastastel patsientidel ei täheldatud <65-aastaste patsientidega võrreldes üldisi erinevusi ravimi efektiivsuses.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rybrevantiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta NSCLCkorral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Subkutaanset ravimvormi saavate osalejate populatsiooni farmakokineetiliseanalüüsi individuaalsete amivantamabi farmakokineetilistenäitajate hinnangute põhjalon amivantamabi geomeetriline keskmine (%CV) biosaadavus pärast subkutaanset manustamist 66,6%(14,9%), kusjuures aja mediaan maksimaalse kontsentratsiooni saabumiseni on3päeva.

Subkutaanse iga 2nädala järel annustamise raviskeemi puhul oli amivantamabigeomeetriline keskmine (%CV)suurimminimaalne kontsentratsioon (C ) pärast 4.iganädalast annust 335µg/ml(32,7%). Keskmine AUC suurenes 3,5korda ajavahemikul alates esimesest annusest kuni 2.tsükli 1.päevani. Pärast subkutaanset manustamist monoteraapiana ja kombinatsioonis lasertiniibiga täheldatakse amivantamabisuurimaidC väärtusi tüüpiliselt iganädalase annustamise lõpus (2.tsükli 1.päev). Amivantamabi tasakaaluseisundi kontsentratsioon saabub ligikaudu 13.nädalaks. Amivantamabi geomeetriline keskmine (%CV) tasakaaluseisundi C 4.tsükli 1.päeval oli 206µg/ml(39,1%). Tabelis14on loetletud suurimateminimaalsetekontsentratsioonide(2.tsükli 1.päeva C )ja2.tsükli kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala(AUC )geomeetrilised keskmised (%CV), mida täheldati pärast amivantamabi soovitatavate annuste subkutaanset ja intravenoosset manustamist NSCLCga patsientidel. Need farmakokineetilisedtulemusnäitajad olid aluseks samaväärsuse tõestamiseltoetamaksüleminekut intravenoosseltravimvormilt subkutaansele ravimvormile. Tabel14. Kokkuvõte amivantamabi farmakokineetilistest näitajatestseerumisNSCLCga patsientidel(uuringPALOMA-3) Näitaja Rybrevanti subkutaanne Rybrevanti intravenoosne 2.tsükli 1.päeva C (µg/ml) 335 (32,7%) 293 (31,7%) min 2.tsükli AUC (µg/ml) 135861 (30,7%) 131704 (24,0%) (1.-15.päev) Subkutaanse iga 3nädala järel annustamise raviskeemi puhul oli amivantamabigeomeetriline keskmine (%CV)suurimminimaalne kontsentratsioon pärast 3.iganädalast annust 438µg/ml(26,6%). Amivantamabi geomeetriline keskmine (%CV) tasakaaluseisundi minimaalne kontsentratsioonoli 208µg/ml(35,6%). Subkutaanse iga 4nädala järel annustamise raviskeemi puhul oli amivantamabigeomeetriline keskmine (%CV)suurimminimaalne kontsentratsioon pärast 4.iganädalast annust 350µg/ml(30,5%). Amivantamabi geomeetriline keskmine (%CV) tasakaaluseisundi minimaalne kontsentratsioonoli 131µg/ml(55,9%). Jaotumine Subkutaanset ravimvormi saavate osalejate populatsiooni farmakokineetiliseanalüüsi individuaalsete amivantamabi farmakokineetilistenäitajate hinnangute põhjal on geomeetriline keskmine (%CV) üldinejaotusruumala pärast amivantamabi subkutaanset manustamist 5,69liitrit(23,8%).

Eritumine

Subkutaanset ravimvormi saavate osalejate populatsiooni farmakokineetiliseanalüüsi individuaalsete amivantamabi farmakokineetilistenäitajate hinnangute põhjal on lineaarse kliirensi (CL) hinnanguline geomeetriline keskmine (%CV) ja lineaarse kliirensiga seotud lõplik poolväärtusaeg vastavalt 0,224liitritööpäevas(26,0%) ja 18,8päeva(34,3%).

Patsientide erirühmad

Eakad Vanuse (21…88aastat) alusel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi amivantamabi farmakokineetikas.

Neerukahjustus Kerge (60≤kreatiniini kliirens [CrCl]<90ml/min), mõõduka (29≤CrCl<60ml/min) või raske (15≤CrCl<29ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi amivantamabi farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega patsientide andmed on piiratud (n=1), kuid puuduvad tõendid, mis viitaksid vajadusele kohandada neil patsientidel annust. Lõppstaadiumis neeruhaiguse (CrCl<15ml/min) mõju amivantamabi farmakokineetikale ei ole teada.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni muutused eimõjuta tõenäoliselt mingil viisil amivantamabi eritumist, sest IgG1-põhised molekulid nagu amivantamab ei metaboliseeru maksaradade kaudu.

Kergel [(üldbilirubiin≤normi ülemine piir (upper limit normal, ULN) ja ASAT>ULN) või (ULN<üldbilirubiin≤1,5×ULN)] või mõõdukal (1,5×ULN <üldbilirubiin ≤3×ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusel ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju amivantamabi farmakokineetikale. Mõõduka maksakahjustusega patsientide andmed on piiratud (n=1), kuid puuduvad tõendid, mis viitaksid vajadusele kohandada neil patsientidel annust. Raske (üldbilirubiin >3-kordneULN) maksakahjustuse mõju amivantamabi farmakokineetikale ei ole teada.

Lapsed Amivantamabifarmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärased korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensus ja mutageensus Amivantamabi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud. Tavapärased genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei kehti üldjuhul bioloogiliste ravimite puhul, sest suured valgud ei ole võimelised difundeeruma rakkudesse ega interakteeruma DNA või kromosomaalse materjaliga.

Reproduktsioonitoksilisus Ravimi mõju hindamiseks reproduktiivsusele ja loote arengule ei ole loomkatseid teostatud, siiski võib amivantamab toimemehhanismi põhjal põhjustada lootekahjustusi või arenguanomaaliaid. Nagu on kirjeldatud kirjandusallikates, võib embrüofetaalse või ema EGFRi signaaliülekande vähenemine, elimineerimine või häirumine takistada implantatsiooni, põhjustada embrüofetaalset kadu gestatsiooni erinevate staadiumide jooksul (mis on tingitud mõjust platsenta arengule), põhjustada arenguanomaaliaid paljudes organites või ellujäänud loodete enneaegset surma. Sarnaselt oli embrüole letaalne METi või selle ligandi, hepatotsüütide kasvufaktori (hepatocyte growth factor, HGF) väljatõrjumine, mis põhjustas raskeid defekte platsenta arengus, ning loodetel esines defektset lihaskoe arengut paljudes organites. Inimese IgG1 läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri; seetõttu on võimalik amivantamabi ülekandumine emalt arenevale lootele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas(rHuPH20) EDTA dinaatriumsoola dihüdraat Jää-äädikhape Metioniin Polüsorbaat80 (E433) Naatriumatsetaattrihüdraat Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2aastat

Ettevalmistatud süstal Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°Cja seejärel kuni 24tunni jooksul temperatuuril 15°C kuni 30°C. Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C kuni 8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast süstla ettevalmistamistvt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10ml lahustItüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist sulgurja alumiiniumümbris koos pealtlükatavakorgiga. Viaalis on 1600mg amivantamabi. Pakendi suurus 1viaal.

14ml lahustItüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist sulgurja alumiiniumümbris koos pealtlükatava korgiga. Viaalis on 2240mg amivantamabi. Pakendi suurus 1viaal.

15ml lahustItüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist sulgurja alumiiniumümbris koos pealtlükatava korgiga. Viaalis on 2400mg amivantamabi. Pakendi suurus 1viaal.

22ml lahustItüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist sulgurja alumiiniumümbris koos pealtlükatava korgiga. Viaalis on 3520mg amivantamabi. Pakendi suurus 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Rybrevanti subkutaanne ravimvorm on ainult ühekordseks kasutamiseks ja see on kasutusvalmis.

Süstelahuse peab ette valmistama aseptika reegleid järgides järgmisel viisil:

Ettevalmistamine

 Tehke kindlaks vajalik annus ja valige sobiv Rybrevanti subkutaanse ravimvormi viaal vastavalt patsiendi ravieelsele kehakaalule(vt lõik4.2).  Iga 4nädala järel annustades: patsiendid kehakaaluga<80kg saavad 1600mg üks kord nädalas alates 1.kuni 4.nädalani, seejärel alates 5.nädalast jätkavad annusega 3520mg iga 4nädala järel. Patsiendid kehakaaluga≥80kgsaavad 2240mg üks kord nädalas alates 1.kuni 4.nädalani, seejärel alates 5.nädalast jätkavad annusega 4640mg iga 4nädala järel.  Iga 2nädala järel annustades: patsiendid kehakaaluga <80kg saavad annuse 1600mg ja patsiendid kehakaaluga ≥80kg saavad annuse 2240mg üks kord nädalas alates 1.kuni 4.nädalani ning seejärel alates 5.nädalast jätkavad manustamist iga 2nädala järel.  Iga 3nädala järel annustades:patsiendid kehakaaluga<80kg saavad 1600mg 1.nädala 1.päeval,seejärel 2400mgüks kord nädalasalates 2.kuni 4.nädalani ning seejärel alates 7.nädalast jätkavad manustamist iga3nädala järel. Patsiendid kehakaaluga≥80kgsaavad 2240mg 1.nädala 1.päeval,seejärel 3360mg üks kord nädalas alates 2.kuni 4.nädalanining seejärel alates 7.nädalast jätkavad manustamist iga3nädala järel.  Võtke külmkapist (2°C kuni 8°C)välja sobiv(ad)Rybrevanti subkutaanse ravimvormi viaal(id).  Veenduge, etRybrevantilahus on värvitu kuni kahvatukollane. Ravimit ei tohi kasutada, kui selles on läbipaistmatuid osakesi, värvuse muutusi või muid väikseid osakesi.  Laske Rybrevanti subkutaansel ravimvormil soojeneda toatemperatuurini (15°C kuni 30°C) vähemalt 15minuti jooksul. Ärge soojendage Rybrevanti subkutaanset ravimvormi mingil muul viisil. Mitte loksutada.  Tõmmake viaalist sobiva suurusega süstlasse vajalik süstemaht Rybrevanti subkutaanset ravimvormi, kasutades ülekandenõela. Väiksemate süstalde kasutamiselon ravimi ettevalmistamisel ja manustamisel vaja rakendada vähem jõudu.  Ühe süste maht ei tohi ületada 15ml. Annuste puhul, mis ületavad mahult15ml, tuleb annus jagada enam-vähemvõrdsete osadenamitme süstlavahel.  Rybrevanti subkutaanne ravimvorm sobib kokku roostevabast terasest süstenõelte, polüpropüleenist ja polükarbonaadist süstalde ning polüetüleenist, polüuretaanist ja polüvinüülkloriidist subkutaansete infusioonisüsteemidega. Vajadusel võib infusioonisüsteemi läbiloputamiseks kasutada ka naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahust.  Asendage ülekandenõel transpordiks või manustamiseks sobiva tarvikuga. Et tagada sujuv manustamine, on soovitatav kasutada 21G…23G nõela või infusioonisüsteemi. Ettevalmistatud süstla säilitamine Ettevalmistatud süstlast tuleb ravim kohe patsiendile manustada. Kui ravimit ei ole võimalik kohe manustada, tuleb ettevalmistatud süstalt hoida külmkapis temperatuuril 2°C kuni 8°C kuni 24tundi ja seejärel toatemperatuuril 15°C kuni 30°C kuni 24tundi. Ettevalmistatud süstal tuleb hävitada, kui see on olnud külmkapis kauem kui 24tundi või toatemperatuuril kauem kui 24tundi. Külmkapis hoitud lahusel tuleb enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.

Hävitamine See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/002 EU/1/21/1594/003 EU/1/21/1594/004 EU/1/21/1594/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9.detsember2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.september2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JARAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy, Co. Cork Iirimaa

Samsung Biologics Co, Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu Incheon, KoreaVabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Holland

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  EuroopaRavimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 350mg infusioonilahuse kontsentraat amivantamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 7ml viaal sisaldab 350mg amivantamabi (50mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat80, sahharoos ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rybrevant 350mg steriilnekontsentraat amivantamabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 1600mg süstelahus amivantamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10ml viaal sisaldab 1600mg amivantamabi (160mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas(rHuPH20), EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, jää-äädikhape, metioniin, polüsorbaat80, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos ja süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1600mg/10ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rybrevant 1600mg süstelahus amivantamabum Subkutaanne s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult subkutaanne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1600mg/10ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 2240mg süstelahus amivantamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 14ml viaal sisaldab 2240mg amivantamabi (160mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas(rHuPH20), EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, jää-äädikhape, metioniin, polüsorbaat80, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos ja süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 2240mg/14ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rybrevant 2240mg süstelahus amivantamabum Subkutaanne s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult subkutaanne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2240mg/14ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 2400mg süstelahus amivantamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15ml viaal sisaldab 2400mg amivantamabi (160mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas(rHuPH20), EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, jää-äädikhape, metioniin, polüsorbaat80, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos ja süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 2400mg/15ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rybrevant 2400mg süstelahus amivantamabum Subkutaanne s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult subkutaanne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2400mg/15ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybrevant 3520mg süstelahus amivantamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 22ml viaal sisaldab 3520mg amivantamabi (160mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas(rHuPH20), EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, jää-äädikhape, metioniin, polüsorbaat80, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos ja süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 3520mg/22ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis,valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1594/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rybrevant 3520mg süstelahus amivantamabum Subkutaanne s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult subkutaanne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3520mg/22ml

6. MUU