Padviram - õhukese polümeerikattega tablett (200mg +245mg +600mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Padviram, 600 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi, 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 300,6 mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile).
INN. Efavirenzum, emtricitabinum, tenofovirum disoproxilum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Roosa kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega 11 mm x 22 mm ja mille mõlemad küljed on siledad.
KLIINILISED ANDMED
Näidustused
Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsioon on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele (18-aastased ja vanemad), kellel on praegu kasutatava kombineeritud retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml), mis on püsinud üle kolme kuu. Patsientidel ei tohi olla esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ühegi eelneva retroviirusvastase ravi kasutamisel ning peab olema teada, et neil ei esinenud enne esimese retroviirusvastase raviskeemi alustamist mutatsioonidega viiruse tüvesid, mis on resistentsed ükskõik millise ravimis sisalduva toimeaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Tõestus efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili soodsast raviefektist põhineb peamiselt 48- nädala andmetel kliinilisest uuringust, kus stabiilse viroloogilise supressiooniga patsientidel vahetati kombineeritud retroviirusvastane ravi efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili vastu (vt lõik 5.1). Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel.
Puuduvad andmed, mis toetaksid efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamist kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.
Annustamine
Täiskasvanud
Padviram'i soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.
Kui Padviram'i annus jääb vahele ja ravimi võtmise tavapärasest ajast on möödunud on 12 või vähem tundi, siis peab patsient võtma Padviram’i niipea kui võimalik ning seejärel jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal. Juhul kui ravimi võtmise tavapärasest ajast on möödunud enam kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu käes, peab patsient jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal, ilma et ta võtaks vahelejäänud annust.
Kui patsient oksendab 1 tunni jooksul pärast Padviram'i võtmist, peab ta võtma veel ühe tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Padviram'i võtmist, ei ole vaja teist tabletti võtta.
Padviram'i soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest koos toiduga manustamisel võib suureneda efavirensi ekspositsioon, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Selleks, et suurendada taluvust efavirensi suhtes seoses närvisüsteemi mõjutavate kõrvaltoimetega, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).
Arvatakse, et pärast Padviram'i manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri ekspositsioon (AUC) ligikaudu 30% madalam kui üksikkomponendi, tenofoviirdisoproksiili, võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Andmed farmakokineetilise ekspositsiooni languse kliinilise mõju kohta puuduvad. Viroloogilise supressiooniga patsientide puhul on selle languse kliiniline tähtsus eeldatavasti väike (vt lõik 5.1).
Kui näidustatud on ravi lõpetamine ühe Padviram'i toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, saab kasutada efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili eraldi preparaate. Palun tutvuge nende ravimite ravimiomaduste kokkuvõtetega.
Kui Padviramiga ravi lõpetatakse, tuleb arvestada efavirensi pika poolväärtusajaga (vt lõik 5.2) ning tenofoviiri ja emtritsitabiini pika intratsellulaarse poolväärtusajaga. Nende näitajate individuaalse varieeruvuse ja resistentsuse tekkeohu tõttu tuleb järgida HIV ravijuhendeid, võttes arvesse ka ravi katkestamise põhjust.
Annuse kohandamine
Kui Padviram'i manustatakse patsientidele kehakaaluga 50 kg või rohkem koos rifampitsiiniga, võib kaaluda efavirensi täiendavat manustamist 200 mg ööpäevas (kokku 800 mg) (vt lõik 4.5).
Patsientide erirühmad
Eakad
Eakatele patsientidele tuleb Padviram'i manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus
Padviram'i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetikat uuritud. Kergekujulist maksahaigust (Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass A) põdevate patsientide raviks võib kasutada Padviram'i tavalist soovitatavat annust (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Patsiente tuleb hoolega jälgida kõrvaltoimete, eriti efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Kui Padviram jäetakse ära HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel, tuleb neid hoolikalt jälgida hepatiidi ägenemise ilmingute suhtes (vt lõik 4.4).
Lapsed
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).
Manustamisviis
Padviram'i tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega üks kord ööpäevas.
Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske maksakahjustus (CPT, klass C) (vt lõik 5.2).
Manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin). Efavirens on konkureeriv tsütokroom P450 (CYP) 3A4 suhtes, mis võib viia metabolismi inhibeerimiseni ja luua tingimused tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon ja respiratoorne depressioon) (vt lõik 4.5).
Manustamine koos vorikonasooliga. Efavirensi toimel väheneb oluliselt vorikonasooli kontsentratsioon vereplasmas, samal ajal kui vorikonasool põhjustab efavirensi kontsentratsiooni olulist suurenemist verepalsmas. Kuna Padviram on toimeaineid fikseeritud annustes sisaldav kombinatsioonpreparaat, ei saa efavirensi annust muuta (vt lõik 4.5).
Manustamine koos naistepuna (Hypericum perforatum) ürti sisaldavate taimsete preparaatidega, kuna võib väheneda efavirensi kontsentratsioon vereplasmas ja selle tulemusena ravimi toime nõrgeneda (vt lõik 4.5).
Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Manustamine koos teiste ravimitega
Kuna Padviram on fikseeritud kombinatsioonpreparaat, ei tohi seda manustada samaaegselt kumbagi teist sama toimeainet – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili – sisaldavate ravimpreparaatidega.
Seda ravimit võib manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega ainult sel juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Padviram'iga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.5).
Seda ravimit ei tohi manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega.
Padviram'i ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest koos tenofoviirdisoproksiiliga manustamisel suureneb oluliselt didanosiini ekspositsioon, mis võib suurendada diadnosiiniga seotud kõrvaltoimete tekkimise ohtu (vt lõik 4.5). Harva on teatatud pankreatiidi ja laktatsidoosi juhtudest, mis on mõnikord lõppenud surmaga.
Padviram'i ja sofosbuviiri/velpatasviiri koosmanustamine ei ole soovitatav, sest koos efavirensiga manustamisel võivad väheneda velpatasviiri plasmakontsentratsioonid, mis omakorda viib sofosbuviiri/velpatasviiri ravitoime vähenemiseni (vt lõik 4.5).
Puuduvad andmed efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni ohutuse ja efektiivsuse kohta kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Üleminek PI-põhiselt retroviirusvastaselt raviskeemilt
Praegu olemasolevad andmed osutavad trendile, et proteaasi inhibiitorit sisaldava (PI-põhise) raviskeemi asendamisel efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooniga võib patsientidel nõrgeneda ravivastus (vt lõik 5.1). Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida viiruskoopiate arvu suurenemise ning kuivõrd efavirensi ja proteaasi inhibiitorite ohutusprofiilid erinevad, ka kõrvaltoimete suhtes.
Oportunistlikud infektsioonid
Padviram'i või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused, mistõttu nad peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.
HIV-i ülekandumine
Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.
Toidu mõju
Padviram'i manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi ekspositsioon (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). Padviram'i soovitatakse manustada tühja kõhuga, eelistatavalt magamamineku ajal.
Maksahaigus
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika, ohutus ja efektiivsus olulise maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel on Padviram vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kuna efavirens metaboliseerub peamiselt CYP- süsteemi kaudu, peab olema ettevaatlik Padviram'i manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida efavirensi kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada laboratoorseid uuringuid (vt lõik 4.2).
Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi (combinatiorn antiretroviral therapy, CART) ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte või seerumi transaminaaside aktiivsuse püsiv suurenemine enam kui 5 korda üle normivahemiku ülempiiri, peab kaaluma Padviramiga ravi jätkamisest saadavat kasu ja võimalikke riske märkimisväärse maksakahjustuse tekkeks. Nendel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).
Patsientidel, kes saavad teisi hepatotoksilise toimega ravimeid, soovitatakse jälgida ka maksaensüümide aktiivsust.
Maksanähud
Turuletulekujärgsed teated maksapuudulikkuse kohta puudutavad patsiente, kellel ei olnud varasemat maksahaigust või muid tuvastatavaid riskifaktoreid (vt lõik 4.8). Ka patsientidel, kellel puuduvad eelnevad maksafunktsiooni häired ja teised riskifaktorid, tuleb maksaensüümide aktiivsust jälgida.
Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid
CART-i saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.
Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks järgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.
Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.
Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse retroviirusvastases kombinatsioonravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks. Padviramiga ravi katkestamine võib HIV-i ja HBV-ga koinfektsiooniga patsientidel
olla seotud hepatiidi ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsientidel tuleb Padviramiga ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt neli kuud pärast Padviramiga ravi lõpetamist. Vajadusel võib taasalustada B-hepatiidi vastast ravi. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole ravi katkestamine soovitav, kuna ravijärgne hepatiidi ägenemine võib viia maksapuudulikkuseni.
Psühhiaatrilised sümptomid
Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid. Eelneva psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise tõenäosus suurem. Eeskätt rasket depressiooni esines sagedamini depressiooni anamneesiga patsientidel. Turuletulekujärgselt on teatatud raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleb anda nõu, et nad võtaksid kohe ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata sümptomite seost efavirensi kasutamisega ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk ületab ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).
Närvisüsteemi sümptomid
Patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensit ööpäevas, esines sageli järgnevaid kõrvaltoimeid (kuid mitte ainult): pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebatavalised unenäod. Pearinglust täheldati ka emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes.
Peavalu on kirjeldatud emtritsitabiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb informeerida, et need tavalised sümptomid mööduvad tõenäoliselt ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.
Krambihood
Efavirensi saavatel patsientidel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva krambihoogude anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krambivastast ravi peamiselt maksas metaboliseeruvate preparaatidega, näiteks fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, võib olla vaja perioodiliselt jälgida ravimite kontsentratsiooni vereplasmas. Ravimi koostoimete uuringus vähenes koos efavirensiga manustatud karbamasepiini kontsentratsioon vereplasmas (vt lõik 4.5). Krambihoogude anamneesiga patsientide puhul peab olema ettevaatlik.
Neerukahjustus
Padviram'i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min). Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab korrigeerima emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annust, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Padviram'i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud ravi nefrotoksiliste ravimitega. Kui Padviram'i kasutamine koos nefrotoksiliste ravimitega (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir, interleukiin-2) on vältimatu, tuleb neerufunktsiooni kontrollida kord nädalas (vt lõik 4.5).
Tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Padviram’i manustatakse koos MSPVAdega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.
Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni häireid, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroom; (vt lõik 4.8).
Enne ravi alustamist Padviram’iga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida ka neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel. Neerufunktsiooni häire anamneesi või tekkeohuga patsientidel on nõutav kontrollida neerufunktsiooni sagedamini.
Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel Padviram’i saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kuna Padviram on kombinatsioonpreparaat ning selle üksikkomponentide manustamisintervalli ei ole võimalik muuta, tuleb Padviramiga ravi katkestada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Padviramiga ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui näidustatud on ravi lõpetamine ühe Padviram'i toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, saab kasutada efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili eraldi preparaate.
Mõju luustikule
144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiili stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravirühmas reieluukaela ja lülisamba luu mineraalse tiheduse vähest langust. Lülisamba luu mineraalse tiheduse langus ja luu biomarkerite muutused olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiili ravigrupis 144. nädalal. Reieluukaela mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude suurenenud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.
Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT (luu mineraalne tihedus, LMT) vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.
Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava eriala spetsialisti konsultatsioon.
Nahareaktsioonid
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni üksikkomponentide kasutamisel on kirjeldatud kerget kuni mõõdukat nahalöövet. Efavirensiga seotud lööve taandub tavaliselt ravi ajal. Sobivad antihistamiinikumid ja/või glükokortikosteroidid võivad parandada ravimi talutavust ja kiirendada lööbe kadumist.
Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega) (vt lõik 4.8). Multiformse erüteemi ja Stevens-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli 0,1%. Padviram'i manustamine tuleb lõpetada raske lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Andmed efavirensiga ravitud patsientide kohta, kes katkestasid muude NNRTI klassi kuuluvate retroviirusvastaste ravimite kasutamise, on piiratud. Padviram'i ei soovitata patsientidele, kellel on tekkinud NNRTI võtmise ajal eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevens-Johnsoni sündroom).
Kehakaal ja metaboolsed näitajad
Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.
Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet
Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva
on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.
Osteonekroos
Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esinevad liigesvalu, liigesjäikus või liikumisraskused.
HIV-1 infektsiooni mutatsioonidega patsiendid
Padviram'i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R, M184V/I või K103N mutatsioon (vt lõigud 4.1 ja 5.1).
Eakad
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamist üle 65 aasta vanustel patsientidel ei ole uuritud. Eakatel patsientidel on suurem maksa- või neerufunktsiooni häirumise tõenäosus ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Padviram’iga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kuna Padviram sisaldab efavirensit, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Padviram'i kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Kuna Padviram on fikseeritud kombinatsioonpreparaat, ei tohi seda manustada samaaegselt kumbagi teist sama toimeainet – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili – sisaldavate ravimpreparaatidega. Seda ravimit võib manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega ainult sel juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Padviram’iga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini. Padviram'i ei tohi manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega.
Efavirens on in vivo CYP3A4, CYP2B6 ja UGT1A1 indutseerija. Nende ensüümide substraatideks olevate ühendite plasmakontsentratsioonid võivad efavirensiga koosmanustamisel väheneda. Efavirens võib olla CYP2C19 ja CYP2C9 indutseerija; kuid in vitro on täheldatud ka inhibeerimist ja nende ensüümide substraatidega koosmanustamise summaarne toime ei ole teada (vt lõik 5.2).
Efavirensi ekspositsioon võib suureneda selle koosmanustamisel CYP3A4 või CYP2B6 aktiivsust inhibeerivate ravimitega (nt ritonaviir) või toiduga (nt greibimahlaga). Neid ensüüme indutseerivad
ühendid või taimsed preparaadid (näiteks hõlmikpuu ekstraktid ja naistepuna ürt) võivad vähendada efavirensi kontsentratsiooni vereplasmas. Kasutamine koos naistepuna ürdiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.
Mõju kannabinoidide uuringule
Efavirens ei seondu kannabinoidide retseptoritega. Mõnede skriinimistestide puhul on esinenud teateid valepositiivsetest uriinipõhise kannabinoidide testi tulemustest nii nakatumata kui HIV-nakkusega osalenutel, kes said efavirensi.
Sellistel juhtudel on soovitatav teha kinnitavad testid spetsiifilisema meetodiga, näiteks gaaskromatograafia/mass-spektromeetriaga.
Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud
Padviram'i ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna nende ravimite metabolismi inhibeerimine võib esile kutsuda raskeid, eluohtlikke kõrvaltoimeid (vt lõik 4.3).
Vorikonasool
Efavirensi ja vorikonasooli tavaliste annuste koosmanustamine on vastunäidustatud. Kuna Padviram on toimeaineid fikseeritud annustes sisaldav kombinatsioonpreparaat, ei saa efavirensi annust muuta, mistõttu ei tohi vorikonasooli ja Padviram’i samaaegselt manustada (vt lõik 4.3 ja tabel 1).
Naistepuna ürt (Hypericum perforatum)
Padviram'i ja naistepuna ürdi või naistepuna ürti sisaldavate taimsete preparaatide samaaegne manustamine on vastunäidustatud. Naistepuna ürdi samaaegsel kasutamisel võib efavirensi plasma kontsentratsioon väheneda. See on tingitud ravimeid metaboliseerivate ensüümide ja/või transportvalkude induktsioonist naistepuna toimel. Kui patsient juba võtab naistepunaürti, tuleb naistepunaürdi manustamine lõpetada ning kontrollida viiruse taset ja võimalusel efavirensi taset. Efavirensi tase või suureneda naistepuna ürdi kasutamise lõpetamisel. Naistepuna ürdi indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Atasanaviir/ritonaviir
Puuduvad piisavad andmed, et anda annustamissoovitust atasanaviiri/ritonaviiri kasutamisel kombinatsioonis Padviram'iga. Seetõttu ei ole atasanaviiri/ritonaviiri ja Padviram'i samaaegne manustamine soovitatav (vt tabel 1).
Didanosiin
Padviram'i ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).
Sofosbuviir/velpatasviir
Padviram'i ja sofosbuviiri/velpatasviiri koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).
Neerude kaudu erituvad ravimid
Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, seetõttu võib Padviram'i samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.
Padviram'i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).
Teised koostoimed
Alljärgnevas tabelis 1 on toodud efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.
Tabel 1. Koostoimed Padviram'i või selle üksikute toimeainete ning teiste ravimite vahel
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
Ravim terapeutilise | AUC, CMAX, CMIN keskmine | koosmanustamisega | |
protsentuaalne muutus, võimalusel | (efavirens 600 mg, | ||
kategooria järgi | |||
koos 90% usaldusvahemikega | emtritsitabiin 200 mg, | ||
| |||
| (mehhanism) | tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | |
INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID |
| ||
HIV-viiruse vastased ravimid |
| ||
Proteaasi inhibiitorid |
|
| |
Atasanaviir/ritonaviir/ | Atasanaviir: |
| |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↓ 25% (↓ 42 ... ↓ 3) |
| |
(300 mg q.d./100 mg | CMAX: ↓ 28% (↓ 50 ... ↑ 5) |
| |
q.d./245 mg q.d.) | CMIN: ↓ 26% (↓ 46 ... ↑ 10) |
| |
| Atasanaviiri/ritonaviiri manustamisel | Atasanaviiri/ritonaviiri ja | |
| koos tenofoviiriga suurenes | Padviram'i koosmanustamist ei | |
| tenofoviiri ekspositsioon. Tenofoviiri | soovitata. | |
| suurema kontsentratsiooniga võivad |
| |
| kaasneda tenofoviiriga seotud |
| |
| kõrvaltoimed, sh neerufunktsiooni |
| |
| häired. |
| |
Atasanaviir/ritonaviir/ | Atasanaviir (pm): |
| |
efavirens | AUC: ↔* (↓ 9% ... ↑ 10%) |
| |
(400 mg q.d./100 mg | CMAX: ↑ 17%* (↑ 8 ... ↑ 27) |
| |
q.d./600 mg q.d., kõiki | CMIN: ↓ 42%* (↓ 31 ... ↓ 51) |
| |
võetud koos toiduga) |
|
| |
Atasanaviir/ritonaviir/ | Atasanaviir (pm): |
| |
efavirens | AUC: ↔*/** (↓ 10% ... ↑ 26%) |
| |
(400 mg q.d./200 mg | CMAX: ↔*/** (↓ 5% ... ↑ 26%) |
| |
q.d./600 mg q.d., kõiki | CMIN: ↑ 12%*/** (↓ 16 ... ↑ 49) |
| |
võetud koos toiduga) | (CYP3A4 induktsioon) |
| |
| * Võrreldes atasanaviiri 300 mg / |
| |
| ritonaviiri 100 mg q.d. õhtul ilma |
| |
| efavirensita. See atasanaviiri CMIN |
| |
| tõus võib mõjutada atazanaviiri |
| |
| efektiivsust negatiivselt. |
| |
| ** põhineb varasemal võrdlusel. |
| |
| Efavirensi manustamine koos |
| |
| atasanaviiri/ritonaviiriga ei ole |
| |
| soovitatav. |
| |
Atasanaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
emtritsitabiin |
|
| |
Darunaviiri/ritonaviir/ | Darunaviir: |
| |
efavirens | AUC: ↓ 13% | Padviram'i manustamisel koos | |
(300 mg b.i.d.*/100 mg | CMIN: ↓ 31% | darunaviiri/ritonaviiriga 800/100 | |
b.i.d./600 mg q.d.) | CMAX: ↓ 15% | mg üks kord ööpäevas võib | |
| (CYP3A4 induktsioon) | darunaviiri CMIN muutuda | |
*väiksem kui soovitatud |
| suboptimaalseks. Padviram'i | |
annus; soovitatavate | Efavirens: | kasutamisel koos | |
annustega eeldatakse | AUC: ↑ 21% | darunaviiri/ritonaviiriga tuleb | |
sarnaseid tulemusi. | CMIN: ↑ 17% | kasutada darunaviiri/ritonaviiri | |
| CMAX: ↑ 15% | 600/100 mg kaks korda | |
| (CYP3A4 inhibeerimine) | ööpäevas manustamise | |
Darunaviir/ritonaviir/ | Darunaviir: | raviskeemi. | |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ | Darunaviiri/ritonaviiri tuleb |
(300 mg b.i.d.*/100 mg | CMIN: ↔ | kasutada ettevaatlikult |
b.i.d./245mg q.d.) |
| Padviram'iga kombineeritult. Vt |
*väiksem kui soovitatud | Tenofoviir: | allpool ritonaviiri rida. |
annus | AUC: ↑ 22% |
|
| CMIN: ↑ 37% |
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
Darunaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. | Neerufunktsiooni jälgimine võib | |
emtritsitabiin | Erinevate eliminatsiooniradade tõttu | olla näidustatud, eeskätt | |
| koostoimet ei eeldata. | olemasoleva süsteemse või | |
|
| neeruhaigusega patsientidel või | |
|
| nefrotoksilisi ravimeid | |
|
| kasutavatel patsientidel. | |
Fosamprenaviir/ritonaviir/ | Kliiniliselt oluline | Padviram'i ja | |
efavirens | farmakokineetiline koostoime | fosamprenaviiri/ritonaviiri võib | |
(700 mg b.i.d./100 mg | puudub. | koos manustada ilma annust | |
b.i.d./600 mg q.d.) |
| kohandamata. | |
Fosamprenaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
emtritsitabiin |
| Vt allpool ritonaviiri rida. | |
Fosamprenaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Indinaviir/efavirens | Efavirens: | Puuduvad piisavad andmed, et | |
(800 mg q8h/200 mg q.d.) | AUC: ↔ | anda annustamissoovitust | |
| CMAX: ↔ | indinaviiri kasutamisel koos | |
| CMIN: ↔ | efavirens/emtritsitabiin/tenofoviir | |
|
| disoproksiili fikseeritud | |
| Indinaviir: | annustega kombinatsiooniga. | |
| AUC: ↓ 31% (↓ 8 kuni ↓ 47) | Kuigi indinaviiri | |
| CMIN: ↓ 40% | kontsentratsiooni languse | |
| Sarnast indinaviiri ekspositsiooni | kliinilist tähtsust ei ole kindlaks | |
| vähenemist täheldati, kui indinaviir | tehtud, tuleb täheldatud | |
| 1000 mg q8h manustati koos | farmakokineetilise koostoime | |
| efavirens 600 mg q.d. | ulatust arvesse võtta raviskeemi | |
| (CYP3A4 induktsioon) | valikul, mis sisaldab nii | |
| Efavirensi manustamine koos | efavirensi (Padviram'i | |
| väikeses annuses ritonaviiri ja | komponent) kui indinaviiri. | |
| proteaasi inhibiitori |
| |
| kombinatsiooniga, vt lõik ritonaviiri |
| |
| kohta allpool. |
| |
Indinaviir/emtritsitabiin | Indinaviir: |
| |
(800 mg q8h/200 mg q.d.) | AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| Emtritsitabiin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
Indinaviir/tenofoviir- | Indinaviir: |
| |
disoproksiil | AUC: ↔ |
| |
(800 mg q8h/245 mg q.d.) | CMAX: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
Lopinaviir/ritonaviir/ | Lopinaviir/ritonaviir: | Puuduvad piisavad andmed, et | |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ | anda annustamissoovitust | |
(400 mg b.i.d./100 mg | CMAX: ↔ | lopinaviiri/ritonaviiri kasutamisel | |
b.i.d./245 mg q.d.) | CMIN: ↔ | koos efavirens/emtritsitabiin/ |
|
| tenofoviirdisoproksiili fikseeritud |
| Tenofoviir: | annustega kombinatsiooniga. |
| AUC: ↑ 32% (↑ 25 kuni ↑ 38) | Lopinaviiri/ritonaviiri ja |
| CMAX: ↔ | Padviram'i koosmanustamist ei |
| CMIN: ↑ 51% (↑ 37 kuni ↑ 66) | soovitata. |
| Tenofoviiri suurema |
|
| kontsentratsiooniga võivad kaasneda |
|
| tenofoviiriga seotud kõrvaltoimed, |
|
| sh neerufunktsiooni häired. |
|
|
| Soovitus seoses |
| Toime ravimi sisaldusele | Padviram'iga |
Ravim | AUC, CMAX, CMIN keskmine | koosmanustamisega |
terapeutilise kategooria | protsentuaalne muutus, võimalusel koos | (efavirens 600 mg, |
järgi | 90% usaldusvahemikega | emtritsitabiin 200 mg, |
| (mehhanism) | tenofoviirdisoproksiil |
|
| 245 mg) |
Lopinaviir/ritonaviiri | Oluline vähenemine, mistõttu on vajalik |
|
pehmekapslid või suukaudne | lopinaviiri/ritonaviiri annuse |
|
lahus/efavirens | korrigeerimine. Kasutamisel |
|
| kombinatsioonis efavirensi ja kahe |
|
| NRTIga saavutati 533/133 mg |
|
| lopinaviiri/ritonaviiri (pehmekapslite) kaks |
|
| korda ööpäevas manustamisel sarnased |
|
| lopinaviiri plasmakontsentratsioonid nagu |
|
| lopinaviiri/ritonaviiri (pehmekapslite) |
|
| 400/100 mg kaks korda ööpäevas |
|
| manustamisel ilma efavirensita (varasemad |
|
| andmed). |
|
|
|
|
Lopinaviiri/ritonaviiri | Lopinaviiri kontsentratsioonid: ↓ 30-40% |
|
tabletid/efavirens |
|
|
(400/100 mg b.i.d./600 mg |
|
|
q.d.) |
|
|
| Lopinaviiri kontsentratsioonid: sarnaselt |
|
(500/125 mg b.i.d./600 mg | lopinaviirile/ritonaviirile 400/100 mg kaks |
|
q.d.) | korda ööpäevas ilma efavirensita. |
|
| Lopinaviiri/ritonaviiri annuse |
|
| kohandamine on vajalik, kui manustatakse |
|
| koos efavirensiga. Efavirensi manustamine |
|
| koos väikeses annuses ritonaviiri ja |
|
| proteaasi inhibiitori kombinatsiooniga, vt |
|
| lõik ritonaviiri kohta allpool. |
|
|
|
|
Lopinaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
emtritsitabiin |
|
|
Ritonaviir/efavirens | Ritonaviir: | 600 mg ritonaviiri annuste |
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Hommikune AUC: ↑ 18% (↑ 6 kuni ↑ 33) | manustamist koos |
| Õhtune AUC: ↔ | Padviram’iga ei soovitata. |
| Hommikune CMAX: ↑ 24% (↑ 12 kuni ↑ 38) | Kui Padviram'i |
| Õhtune CMAX: ↔ | kasutatakse koos väikese |
| Hommikune CMIN: ↑ 42% (↑ 9 kuni ↑ 86) | annuse ritonaviiriga, tuleb |
| Õhtune CMIN: ↑ 24% (↑ 3 kuni ↑ 50) | arvesse võtta efavirensiga |
|
| seotud kõrvaltoimete |
| Efavirens: | esinemissageduse |
| AUC: ↑ 21% (↑ 10 kuni ↑ 34) | suurenemise võimalust |
| CMAX: ↑ 14% (↑ 4 kuni ↑ 26) | võimaliku |
| CMIN: ↑ 25% (↑ 7 kuni ↑ 46) | farmakodünaamilise |
| (CYP-vahendatud oksüdatiivse | koostoime tagajärjel. |
| metabolismi inhibeerimine) |
|
| Kui efavirensi manustati koos ritonaviiriga |
|
| annuses 500 mg või 600 mg kaks korda |
|
| päevas, ei olnud see kombinatsioon hästi |
|
| talutav (tekkisid nt pearinglus, iiveldus, |
|
| paresteesia ja maksaensüümide aktiivsuse |
|
| suurenemine). Puuduvad piisavad andmed |
|
| efavirensi talutavuse kohta koos väikeses |
|
| annuses ritonaviiriga (100 mg üks või kaks |
|
| korda ööpäevas). |
|
Ritonaviir/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
Ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
Sakvinaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. | Puuduvad piisavad andmed, et | |
efavirens | Efavirensi manustamine koos | anda annustamissoovitust | |
| väikeses annuses ritonaviiri ja | sakvinaviiri/ritonaviiri | |
| proteaasi inhibiitori kombinatsiooni- | kasutamisel koos efavirens/ | |
| ga, vt lõik ritonaviiri kohta eespool. | emtritsitabiin/tenofoviir- | |
Sakvinaviir/ritonaviir/ | Tenofoviirdisoproksiili | disoproksiili fikseeritud | |
tenofoviirdisoproksiil | manustamisel koos ritonaviiriga | annustega kombinatsiooniga. | |
| potentseeritud sakvinaviiriga ei | Sakvinaviiri/ritonaviiri ja | |
| täheldatud kliiniliselt olulisi | Padviram'i koosmanustamist ei | |
| farmakokineetilisi koostoimeid. | soovitata. Padviram'i kasutamine | |
Sakvinaviir/ritonaviir/ | Koostoimeid ei ole uuritud. | kombinatsioonis sakvinaviiri kui | |
emtritsitabiin |
| ainsa proteaasi inhibiitoriga ei | |
|
| ole soovitatav. | |
CCR5 antagonist |
|
| |
Maravirok/efavirens | Maravirok: | Vt maravirokit sisaldava ravimi | |
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | AUCH: ↓ 45% (↓ 38 kuni ↓ 51) | omaduste kokkuvõtet. | |
| CMAX: ↓ 51% (↓ 37 kuni ↓ 62) |
| |
| Efavirensi kontsentratsioone ei ole |
| |
| mõõdetud, toimet ei eeldata. |
| |
Maravirok/ | Maravirok: |
| |
tenofoviirdisoproksiil | AUCH: ↔ |
| |
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) | CMAX: ↔ |
| |
| Tenofoviiri kontsentratsioone ei ole |
| |
| mõõdetud, toimet ei eeldata. |
| |
Maravirok/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Integraasiahela ülekande inhibiitorid |
| ||
Raltegraviir/efavirens | Raltegraviir: | Padviram'i ja raltegraviiri võib | |
(400 mg ühekordne annus/-) | AUC: ↓ 36% | koos manustada ilma annust | |
| CH: ↓ 21% | kohandamata. | |
| CMAX: ↓ 36% |
| |
| (UGT1A1 induktsioon) |
| |
Raltegraviir/tenofoviir- | Raltegraviir: |
| |
disoproksiil | AUC: ↑ 49% |
| |
(400 mg b.i.d./-) | CH: ↑ 3% |
| |
| CMAX: ↑ 64% |
| |
| (koostoime mehhanism teadmata) |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↓ 10% |
| |
| CH: ↓ 13% |
| |
| CMAX: ↓ 23% |
| |
Raltegraviir/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
NRTId ja NNRTId |
|
| |
NRTId/efavirens | Ei ole läbi viidud spetsiifilisi | Padviram'i komponendi, | |
| koostoimete uuringuid efavirensi ja | lamivudiini ja emtritsitabiini | |
| NRTIdega peale lamivudiini, | sarnasuse tõttu ei tohi Padviram'i | |
| sidovudiini ja | samaaegselt koos lamivudiiniga | |
| tenofoviirdisoproksiili. Kliiniliselt | manustada (vt lõik 4.4). | |
| olulisi koostoimeid ei ole leitud ja ei |
| |
| oodata, kuna NRTId |
| |
| metaboliseeruvad erineval viisil kui |
| |
efavirens ning ei konkureeri tõenäoliselt samade metaboolsete ensüümide ja eliminatsiooniradade pärast.
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, emtritsitabiin | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | 200 mg, tenofoviirdisoproksiil | ||
usaldusvahemikega | |||
| 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
NNRTId/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. | Kuna kahe NNRTI kasutamine ei | |
|
| osutunud efektiivsuse ja ohutuse | |
|
| seisukohast kasulikuks, ei | |
|
| soovitata Padviram’i ja mõne teise | |
|
| NNRTI koosmanustamist. | |
Didanosiin/tenofoviir- | Tenofoviirdisoproksiili ja didano- |
| |
disoproksiil | siini koosmanustamise tagajärjel |
| |
| suureneb didanosiini süsteemne |
| |
| saadavus 40...60%, mis võib |
| |
| suurendada didanosiiniga seotud |
| |
| kõrvaltoimete riski. Harva on | Padviram'i ja didanosiini | |
| täheldatud pankreatiiti ja | koosmanustamine ei ole | |
| laktatsidoosi, mis mõnikord | soovitatav (vt lõik 4.4). | |
| lõppenud surmaga. |
| |
| Tenofoviirdisoproksiili ja |
| |
| didanosiini samaaegset manusta- |
| |
| mist annuses 400 mg ööpäevas on |
| |
| seostatud CD4 rakkude arvu |
| |
| märkimisväärse vähenemisega, |
| |
| tõenäoliselt intratsellulaarse |
| |
| koostoime tõttu, mis suurendab |
| |
| fosforüülitud (st aktiivse) |
| |
| didanosiini hulka. Tenofoviirdiso- |
| |
| proksiiliga samaaegselt manusta- |
| |
| tud didanosiini vähendatud annuse |
| |
| 250 mg korral on täheldatud |
| |
| viroloogilise ravivastuse |
| |
| puudumise suurt määra mitmetes |
| |
| uuritud kombinatsioonides. |
| |
Didanosiin/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Didanosiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
C-hepatiidi viiruse vastased ained |
| ||
Botsepreviir/efavirens | Botsepreviir: | Padviram'i ühe komponendi | |
(800 mg q8h/600 mg q.d.) | AUC: ↔ 19%* | efavirensiga koosmanustamisel | |
| CMAX: ↔ 8% | vähenesid botsepreviiri | |
| CMIN: ↓ 44% | madalaimad | |
|
| plasmakontsentratsioonid. Sellisel | |
| Efavirens: | puhul täheldatud botsepreviiri | |
| AUC: ↔ 20% | madalaimate kontsentratsioonide | |
| CMAX: ↔ 11% | vähenemise kliinilist tähendust ei | |
| (CYP3A indutseerimine – toime | ole otseselt hinnatud. | |
| botsepreviirile) |
| |
| *0-8 tundi |
| |
| Toime puudub (↔) tähendab |
| |
| keskmise hinnangulise suhte |
| |
| vähenemist ≤ 20% või keskmise |
| |
| hinnangulise suhte suurenemist |
| |
| ≤ 25%. |
| |
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
Ledipasviir/sofosbuviir | Ledipasviir: | Annuse kohandamine ei ole | |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↓ 34% (↓ 41... ↓ 25) | soovitatav. Suurenenud | |
| CMAX: ↓ 34% (↓ 41... ↑ 25) | tenofoviiri kontsentratsioon võib | |
| CMIN: ↓ 34% (↓ 43... ↑ 24) | süvendada tenofoviirdisoproksii- | |
| Sofosbuviir: | liga seotud kõrvaltoimeid, | |
| AUC: ↔ | sealhulgas neeruhaigusi. | |
| CMAX: ↔ | Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt | |
| :GS-331007 | jälgida (vt lõik 4.4). | |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
Efavirens/emtritsitabiin/ | CMAX: ↔ |
| |
tenofoviirdisoproksiil | CMIN: ↔ |
| |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Emtritsitabiin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↑ 98% (↑ 77 kuni ↑ 123) |
| |
| CMAX: ↑ 79% (↑ 56 kuni ↑ 104) |
| |
| CMIN: ↑ 163% (↑ 137 kuni ↑ 197) |
| |
Sofosbuviir/velpatasviir | Sofosbuviir: | Efavirens/emtritsitabiin/tenofovi | |
(400 mg q.d./ 100 mg q.d.) + | AUC: ↔ | irdisoproksiili fikseeritud | |
| CMAX: 38% (↑ 14 kuni ↑ 67) | annuste kombinatsiooni ja | |
| :GS-331007 | sofosbuviiri/velpatasviiri | |
| AUC: ↔ | koosmanustamine võib | |
| CMIN: ↔ | vähendada velpatasviiri | |
| Velpatasviir: | plasmakontsentratsioone. | |
| AUC: ↓ 53% (↓ 61 kuni ↓ 43) | Padviram'i ja | |
| CMAX: ↓ 47% (↓ 57 kuni ↓ 36) | sofosbuviiri/velpatasviiri | |
| CMIN: ↓ 57% (↓ 64 kuni ↓ 48) | koosmanustamine ei ole | |
|
| soovitatav (vt lõik 4.4). | |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
Efavirens/emtritsitabiin/ | CMAX: ↔ |
| |
tenofoviirdisoproksiil | CMIN: ↔ |
| |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Emtritsitabiin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↑ 81% (↑ 68 kuni ↑ 94) |
| |
| CMAX: ↑ 77% (↑ 53 kuni ↑ 104) |
| |
| CMIN: ↑ 121% (↑ 100 kuni ↑ 143) |
| |
|
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
Sofosbuviir | Sofosbuviir: | Padviram'i ja sofosbuviiri võib | |
(400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | koos manustada ilma annust | |
| CMAX: ↓ 19% (↓ 40 kuni ↑ 10) | kohandamata. | |
| :GS-331007 |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↓ 23% (↓ 30 kuni ↑ 16) |
| |
Efavirens/emtritsitabiin/ | Efavirens: |
| |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ |
| |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Emtritsitabiin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↑ 25% (↑ 8 kuni ↑ 45) |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
Telapreviir/efavirens | Telapreviir (võrreldes annusega 750 | Kui Padviram'i manustatakse | |
(1125 mg q8h/600 mg q.d.) | mg iga 8 tunni järel): | koos telapreviiriga, tuleb | |
| AUC: ↓ 18% (↓ 8 kuni ↓ 27) | telapreviiri kasutada annuses | |
| CMAX: ↓ 14% (↓ 3 kuni ↓ 24) | 1125 mg iga 8 tunni järel. | |
| CMIN: ↓ 25% (↓ 14 kuni ↓ 34) |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↓ 18% (↓ 10 kuni ↓ 26) |
| |
| CMAX: ↓ 24% (↓ 15 kuni ↓ 32) |
| |
| CMIN: ↓ 10% (↑ 1 kuni ↓ 19) |
| |
| (CYP3A indutseerimine efavirensi |
| |
| poolt) |
| |
Simepreviir/efavirens | Simepreviir: | Simepreviiri manustamisel koos | |
(150 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 71% (↓ 67 kuni ↓ 74) | efavirensiga, mis on ravimi | |
| CMAX: ↓ 51% (↓ 46 kuni ↓ 56) | Padviram üks komponent, langes | |
| CMIN: ↓ 91% (↓ 88 kuni ↓ 92) | oluliselt simepreviiri | |
| Efavirens: | kontsentratsioon vereplasmas, | |
| AUC: ↔ | mille põhjustas CYP3A | |
| CMAX: ↔ | indutseerimine efavirensi poolt. | |
| CMIN: ↔ | Selle koostoime tõttu võib | |
| Toime puudub (↔) tähendab | väheneda simepreviiri ravitoime. | |
| keskmise hinnangulise suhte | Simepreviiri manustamine koos | |
| vähenemist ≤ 20% või keskmise | Padviram'iga ei ole soovitatav. | |
| hinnangulise suhte suurenemist |
| |
| ≤ 25%. |
| |
| (CYP3A4 induktsioon) |
| |
Simepreviir/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
| Kliiniliselt olulised koostoimed ei |
| |
| ole tõenäolised, sest simepreviir ja |
| |
| emtritsitabiin erituvad erinevate |
| |
| organite kaudu. |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga |
|
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | |
Ravim |
| koosmanustamisega | |
| protsentuaalne muutus, | ||
terapeutilise kategooria |
| (efavirens 600 mg, emtritsitabiin | |
| võimalusel koos 90% | ||
järgi |
| 200 mg, tenofoviirdisoproksiil | |
| usaldusvahemikega | ||
|
| 245 mg) | |
|
| (mehhanism) | |
|
|
| |
Simepreviir/ |
| Simepreviir: |
|
tenofoviirdisoproksiil |
| AUC: ↔ |
|
(150 mg q.d./245 mg q.d.) |
| CMAX: ↔ |
|
|
| CMIN: ↔ |
|
|
| Tenofoviir: |
|
|
| AUC: ↔ |
|
|
| CMAX: ↔ |
|
|
| CMIN: ↔ |
|
|
| Toime puudub (↔) tähendab |
|
|
| keskmise hinnangulise suhte |
|
|
| vähenemist ≤ 20% või keskmise |
|
|
| hinnangulise suhte suurenemist |
|
|
| ≤ 25%. |
|
Antibiootikumid |
|
| |
Klaritromütsiin/efavirens |
| Klaritromütsiin: | Klaritromütsiini vereplasma |
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.) |
| AUC: ↓ 39% (↓ 30 kuni ↓ 46) | kontsentratsiooni muutuste |
|
| CMAX: ↓ 26% (↓ 15 kuni ↓ 35) | kliiniline tähtsus on teadmata. |
|
| Klaritromütsiini 14- |
|
|
| hüdroksümetaboliit: | Kaaluda võib alternatiivsete |
|
| AUC: ↑ 34% (↑ 18 kuni ↑ 53) | ravimite (nt asitromütsiini) |
|
| CMAX: ↓ 49% (↓ 32 kuni ↓ 69) | kasutamist. Teiste makroliid- |
|
| Efavirens: | antibiootikumide (nt |
|
| AUC: ↔ | erütromütsiini) kasutamist koos |
|
| CMAX: ↑ 11% (↑ 3 kuni ↑ 19) | efavirens/emtritsitabiin/tenofoviir |
|
| (CYP3A4 induktsioon) | disoproksiili fikseeritud annustega |
|
| 46%-l nakkuseta vabatahtlikest | kombinatsiooniga ei ole uuritud. |
|
| tekkis efavirensi ja klaritromütsiini |
|
|
| saamise ajal nahalööve. |
|
Klaritromütsiin/emtritsitabiin |
| Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
Klaritromütsiin/ |
| Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
|
Mükobakteritevastased ained |
|
| |
Rifabutiin/efavirens |
| Rifabutiin: | Koos Padviram'iga manustamisel |
(300 mg q.d./600 mg q.d.) |
| AUC: ↓ 38% (↓ 28 kuni ↓ 47) | peab rifabutiini ööpäevast annust |
|
| CMAX: ↓ 32% (↓ 15 kuni ↓ 46) | suurendama 50%. Raviskeemide |
|
| CMIN: ↓ 45% (↓ 31 kuni ↓ 56) | puhul, kus rifabutiini |
|
|
| manustatakse 2 või 3 korda |
|
| Efavirens: | nädalas koos Padviram'iga, tuleb |
|
| AUC: ↔ | kaaluda rifabutiini annuse |
|
| CMAX: ↔ | kahekordistamist. Annuse sellise |
|
| CMIN: ↓ 12% (↓ 24 kuni ↑ 1) | kohandamise kliinilist toimet ei |
|
| (CYP3A4 induktsioon) | ole küllaldaselt hinnatud. Annuse |
Rifabutiin/efavirens |
| Koostoimeid ei ole uuritud. | kohandamisel tuleb arvestada |
Rifabutiin/tenofoviir- |
| Koostoimeid ei ole uuritud. | individuaalset talutavust ja |
disoproksiil |
|
| viroloogilist ravivastust (vt lõik |
|
|
| 5.2). |
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, emtritsitabiin | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | 200 mg, tenofoviirdisoproksiil | ||
usaldusvahemikega | |||
| 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
|
|
| |
|
|
| |
|
|
| |
|
|
| |
Rifampitsiin/efavirens | Efavirens: | Kui Padviram'i manustatakse | |
(600 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 26% (↓ 15 kuni ↓ 36) | patsientidele kehakaaluga 50 kg | |
| CMAX: ↓ 20% (↓ 11 kuni ↓ 28) | või rohkem koos rifampitsiiniga, | |
| CMIN: ↓ 32% (↓ 15 kuni ↓ 46) | võib täiendav 200mg ööpäevas | |
| (CYP3A4 ja CYP2B6 | (kokku 800 mg) efavirensi | |
| induktsioon) | manustamine anda samasuguse | |
Rifampitsiin/tenofoviir- | Rifampitsiin: | ekspositsiooni, mis ööpäevane | |
disoproksiil | AUC: ↔ | 600 mg efavirensi annus ilma | |
(600 mg q.d./245 mg q.d.) | CMAX: ↔ | rifampitsiinita manustades. | |
| Tenofoviir: | Annuse sellise kohandamise | |
| AUC: ↔ | kliinilist toimet ei ole küllaldaselt | |
| CMAX: ↔ | hinnatud. Annuse kohandamisel | |
Rifampitsiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. | tuleb arvestada individuaalset | |
|
| talutavust ja viroloogilist | |
|
| ravivastust (vt lõik 5.2). Koos | |
|
| Padviram'iga manustamisel ei ole | |
|
| vaja rifampitsiini annust muuta. | |
Seentevastased ravimid |
|
| |
Itrakonasool/efavirens | Itrakonasool: | Kuna itrakonasooli kasutamisele | |
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 39% (↓ 21 kuni ↓ 53) | koos Padviram'iga manustamisel | |
| CMAX: ↓ 37% (↓ 20 kuni ↓ 51) | pole annusesoovitusi, tuleb | |
| CMIN: ↓ 44% (↓ 27 kuni ↓ 58) | kaaluda alternatiivse seenevastase | |
| (intrakonasooli kontsentratsiooni | ravi kasutamist. | |
| vähenemine: CYP3A4 |
| |
| induktsioon) |
| |
| Hüdroksüitrakonasool: |
| |
| AUC: ↓ 37% (↓ 14 kuni ↓ 55) |
| |
| CMAX: ↓ 35% (↓ 12 kuni ↓ 52) |
| |
| CMIN: ↓ 43% (↓ 18 kuni ↓ 60) |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
Itrakonasool/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Itrakonasool/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Posakonasool/efavirens | Posakonasool: | Samaaegset posakonansooli ja | |
(-/400 mg q.d.) | AUC: ↓ 50% | Padviram'i manustamist tuleb | |
| CMAX: ↓ 45% | vältida, välja arvatud siis, kui | |
| (UDP-G indutseerimine) | patsiendil saavutatav kasu ületab | |
Posakonasool/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. | riski. | |
Posakonasool/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
|
|
| |
|
|
| |
|
|
| |
Vorikonasool/efavirens | Vorikonasool: | Kuna Padviram on toimeaineid | |
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.) | AUC: ↓ 77% | fikseeritud annustes sisaldav | |
| CMAX: ↓ 61% | kombinatsioonpreparaat, ei saa | |
|
| efavirensi annust muuta, | |
| Efavirens: | mistõttu ei tohi vorikonasooli ja | |
| AUC: ↑ 44% | Padviram’i samaaegselt | |
| CMAX: ↑ 38% | manustada. | |
| (oksüdatiivse metabolismi |
| |
| konkureeriv inhibeerimine) |
| |
| Efavirensi ja vorikonasooli tavaliste |
| |
| annuste samaaegne manustamine on |
| |
| vastunäidustatud (vt lõik 4.3). |
| |
Vorikonasool/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Vorikonasool/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Malaariavastased ravimid |
|
| |
Artemeeter/lumefantriin/ | Artemeeter: | Artemeetri, dihüdroartemisiniini | |
efavirens | AUC: ↓ 51% | või lumefantriini | |
(20/120 mg tablett, 6 annust 3 | CMAX: ↓ 21% | kontsentratsioonide vähenemisel | |
päeva jooksul, igas annuses 4 | Dihüdroartemisiniin (aktiivne | võib malaariavastane efektiivsus | |
tabletti / 600 mg üks kord | metaboliit). | väheneda, mistõttu on soovitatav | |
ööpäevas) | AUC: ↓ 46% | olla Padviram'i ja artemeetri/ | |
| CMAX: ↑ 38% | lumefantriini tablettide koos | |
| Lumefantriin: | manustamisel ettevaatlik. | |
| AUC: ↑ 21% |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↑ 17% |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| (CYP3A4 indutseerimine) |
| |
Artemeeter/lumefantriin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
emtritsitabiin |
|
| |
Artemeeter/lumefantriin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Atovakuoon ja proguaniil- | Atovakvoon: | Atovakuooni/proguaniili | |
vesinikkloriid/efavirens | AUC: ↓ 75% (↓ 62 kuni ↓ 84) | samaaegset manustamist | |
(250/100 mg ühekordne | CMAX: ↓ 44% (↓ 20 kuni ↓ 61) | Padviram'iga tuleb võimalikult | |
annus/600 mg q.d.) | Proguaniil: | vältida. | |
| AUC: ↓ 43% (↓ 7 kuni ↓ 65) |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
Atovakuoon ja proguaniil- | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
vesinikkloriid/emtritsitabiin |
|
| |
Atovakuoon ja | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
proguaniilvesinikkloriid/ |
|
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
ANTIKONVULSANDID |
|
| |
Karbamasepiin/efavirens | Karbamasepiin: | Padviram'i ja karbamasepiini | |
(400 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 27% (↓ 20 kuni ↓ 33) | kooskasutamise kohta ei saa | |
| CMAX: ↓ 20% (↓ 15 kuni ↓ 24) | annusesoovitust anda. Kaaluda | |
| CMIN: ↓ 35% (↓ 24 kuni ↓ 44) | tuleb alternatiivse | |
|
| antikonvulsandi kasutamist. | |
| Efavirens: | Karbamasepiini | |
| AUC: ↓ 36% (↓ 32 kuni ↓ 40) | kontsentratsiooni vereplasmas | |
| CMAX: ↓ 21% (↓ 15 kuni ↓ 26) | tuleb regulaarselt kontrollida. | |
| CMIN: ↓ 47% (↓ 41 kuni ↓ 53) |
| |
| (karbamasepiini kontsentratsiooni |
| |
| langus: CYP3A4 indutseerimine; |
| |
| efavirensi kontsentratsiooni langus: |
| |
| CYP3A4 ja CYP2B6 |
| |
| indutseerimine) |
| |
| Efavirensi või karbamasepiini |
| |
| suuremate annuste koosmanustamist |
| |
| ei ole uuritud. |
| |
Karbamasepiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Karbamasepiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Fenütoiin, fenobarbitaal ja | Koostoimeid efavirensi, | Kui Padviram'i manustatakse | |
teised antikonvulsandid, mis | emtritsitabiini või | koos antikonvulsandiga, mis on | |
on CYP isosüümide | tenofoviirdisoproksiiliga ei ole | CYP isosüümide substraat, tuleb | |
substraadid | uuritud. Efavirensi toimel võib | regulaarselt kontrollida | |
| suureneda või väheneda fenütoiini, | antikonvulsandi sisaldust. | |
| fenobarbitaali või teiste |
| |
| antikonvulsantide, mis on CYP |
| |
| isosüümide substraadid, |
| |
| kontsentratsioon vereplasmas. |
| |
Valproehape/efavirens | Kliiniliselt olulist toimet efavirensi | Padviram'i ja valproehapet saab | |
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.) | farmakokineetikale ei ole. Piiratud | koos manustada ilma annuse | |
| andmete alusel võib arvata, et | kohandamiseta. Patsiente tuleb | |
| valproehappe farmakokineetikale | jälgida krampide | |
| olulist kliinilist mõju ei ole. | kontrollimiseks. | |
Valproehape/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Valproehape/tenofaviir- | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
disproksiil |
|
| |
Vigabatriin/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. | Padviram'i võib koos | |
Gabapentiin/efavirens | Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole | vigabatriini või gabapentiiniga | |
| oodata, sest vigabatriin ja | manustada ilma annust | |
| gabapentiin erituvad muutumatul | muutmata. | |
| kujul uriiniga ning ei konkureeri |
| |
| tõenäoliselt efavirensiga samade |
| |
| metaboolsete ensüümide ja |
| |
| eliminatsiooniradade pärast. |
| |
Vigabatriin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Gabapentiin/emtritsitabiin |
|
| |
Vigabatriin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
Gabapentiin/ tenofoviirdisoproksiil
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
ANTIKOAGULANDID |
|
| |
Varfariin/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. | Varfariini või atsenokumarooli | |
Atsenokumarool/efavirens | Varfariini või atsenokumarooli | annuse kohandamine võib olla | |
| kontsentratsioon vereplasmas ja | vajalik koos Padviram'iga | |
| toime on potentsiaalselt suurenenud | manustamisel. | |
| või vähenenud efavirensi tõttu. |
| |
ANTIDEPRESSANDID |
|
| |
Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId) |
| ||
Sertraliin/efavirens | Sertraliin: | Koos Padviram'iga | |
(50 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 39% (↓ 27 kuni ↓ 50) | manustamisel peab sertraliini | |
| CMAX: ↓ 29% (↓ 15 kuni ↓ 40) | annuse suurendamisel lähtuma | |
| CMIN: ↓ 46% (↓ 31 kuni ↓ 58) | kliinilisest ravivastusest. | |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↑ 11% (↑ 6 kuni ↑ 16) |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| (CYP3A4 indutseerimine) |
| |
Sertraliin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Sertraliin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Paroksetiin/efavirens | Paroksetiin: | Padviram'i ja paroksetiini | |
(20 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↔ | koosmanustamisel ei ole vaja | |
| CMAX: ↔ | annust muuta. | |
| CMIN: ↔ |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
Paroksetiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Paroksetiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Fluoksetiin/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna | Padviram'i ja fluoksetiini | |
| fluoksetiinil on sarnane metaboolne | koosmanustamisel ei ole vaja | |
| profiil nagu paroksetiinil, st tugev | annust muuta. | |
| CYP2D6 inhibeeriv toime, on |
| |
| fluoksetiini puhul oodata sarnast |
| |
| koostoime puudumist. |
| |
Fluoksetiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Fluoksetiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Norepinefriin ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor |
| ||
Bupropioon/efavirens | Bupropioon: | Bupropiooni annuse | |
[150 mg ühekordne annus | AUC: ↓ 55% (↓ 48 kuni ↓ 62) | suurendamisel tuleb lähtuda | |
(püsivalt vabastav)/600 mg | CMAX: ↓ 34% (↓ 21 kuni ↓ 47) | kliinilisest ravivastusest, kuid | |
üks kord ööpäevas |
| bupropiooni maksimaalset | |
| Hüdroksübupropioon: | soovitatavat annust ei tohi | |
| AUC: ↔ | ületada. Efavirensi annuse | |
| CMAX: ↑ 50% (↑ 20 kuni ↑ 80) | kohandamine ei ole vajalik. |
| (CYP2B6 induktsioon) |
|
Bupropioon/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
Bupropioon/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
| koosmanustamisega | ||
Ravimterapeutilise | protsentuaalne muutus, | ||
(efavirens 600 mg, emtritsitabiin | |||
kategooria järgi | võimalusel koos 90% | ||
200 mg, tenofoviirdisoproksiil | |||
| usaldusvahemikega | ||
| 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
KARDIOVASKULAARSED RAVIMID |
| ||
Kaltsiumikanali blokaatorid |
|
| |
Diltiaseem/efavirens | Diltiaseem: | Koos Padviram'iga manustamisel | |
(240 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 69% (↓ 55 kuni ↓ 79) | peab diltiaseemi annuse | |
| CMAX: ↓ 60% (↓ 50 kuni ↓ 68) | korrigeerimisel lähtuma | |
| CMIN: ↓ 63% (↓ 44 kuni ↓ 75) | kliinilisest ravivastusest (vt | |
|
| diltiaseemi ravimi omaduste | |
| Desatsetüüldiltiaseem: | kokkuvõte). | |
| AUC: ↓ 75% (↓ 59 kuni ↓ 84) |
| |
| CMAX: ↓ 64% (↓ 57 kuni ↓ 69) |
| |
| CMIN: ↓ 62% (↓ 44 kuni ↓ 75) |
| |
| N-monodesmetüüldiltiaseem: |
| |
| AUC: ↓ 37% (↓ 17 kuni ↓ 52) |
| |
| CMAX: ↓ 28% (↓ 7 kuni ↓ 44) |
| |
| CMIN: ↓ 37% (↓ 17 kuni ↓ 52) |
| |
| Efavirens: |
| |
| AUC: ↑ 11% (↑ 5 kuni ↑ 18) |
| |
| CMAX: ↑ 16% (↑ 6 kuni ↑ 26) |
| |
| CMIN: ↑ 13% (↑ 1 kuni ↑ 26) |
| |
| (CYP3A4 induktsioon) |
| |
| Efavirensi farmakokineetiliste |
| |
| parameetrite suurenemist ei loeta |
| |
| kliiniliselt oluliseks. |
| |
Diltiaseem/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Diltiaseem/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Verapamiil, felodipiin, | Koostoimeid efavirensi, | Koos Padviram'iga manustatud | |
nifedipiin ja nikardipiin | emtritsitabiini või tenofoviir- | kaltsiumikanali blokaatorite | |
| disoproksiiliga ei ole uuritud. Kui | annuse korrigeerimisel peab | |
| efavirensi manustatakse koos | lähtuma kliinilisest ravivastusest | |
| kaltsiumikanali blokaatoriga, mis | (vt kaltsiumikanali blokaatori | |
| on CYP3A4 ensüümi substraat, | ravimi omaduste kokkuvõte). | |
| võib väheneda kaltsiumikanali |
| |
| blokaatori plasmakontsentratsioon. |
| |
VERE LIPIIDIDESISALDUST VÄHENDAVAD RAVIMID |
| ||
HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid |
| ||
Atorvastatiin/efavirens | Atorvastatiin: | Kolesteroolitaset tuleb | |
(10 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 43% (↓ 34 kuni ↓ 50) | regulaarselt mõõta. Atorvastiini | |
| CMAX: ↓ 12% (↓ 1 kuni ↓ 26) | taseme kohandamine võib olla | |
|
| vajalik koos Padviram'iga | |
| 2-hüdroksüatorvastatiin: | manustamisel (vt atorvastiini | |
| AUC: ↓ 35% (↓ 13 kuni ↓ 40) | ravimi omaduste kokkuvõte). | |
| CMAX: ↓ 13% (↓ 0 kuni ↓ 23) |
| |
| 4-hüdroksüatorvastatiin: |
| |
| AUC: ↓ 4% (↓ 0 kuni ↓ 31) |
| |
| CMAX: ↓ 47% (↓ 9 kuni ↓ 51) |
| |
| Kõik aktiivsed HMG Co-A |
| |
| reduktaasi inhibiitorid: |
|
| AUC: ↓ 34% (↓ 21 kuni ↓ 41) |
|
| CMAX: ↓ 20% (↓ 2 kuni ↓ 26) |
|
Atorvastatiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
Atorvastatiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, emtritsitabiin | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | 200 mg, tenofoviirdisoproksiil | ||
usaldusvahemikega | |||
| 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
Pravastatiin/efavirens | Pravastatiin: | Kolesteroolitaset tuleb | |
(40 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 40% (↓ 26 kuni ↓ 57) | regulaarselt mõõta. Pravastatiini | |
| CMAX: ↓ 18% (↓ 59 kuni ↑ 12) | taseme kohandamine võib olla | |
Pravastatiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. | vajalik koos Padviram'iga | |
Pravastatiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. | manustamisel (vt pravastatiini | |
tenofoviirdisoproksiil |
| ravimi omaduste kokkuvõte). | |
|
|
| |
Simvastatiin/efavirens | Simvastatiin: | Kolesteroolitaset tuleb | |
(40 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 69% (↓ 62 kuni ↓ 73) | regulaarselt mõõta. Simvastatiini | |
| CMAX: ↓ 76% (↓ 63 kuni ↓ 79) | taseme kohandamine võib olla | |
|
| vajalik koos Padviram'iga | |
| Simvastatiinhape: | manustamisel (vt simvastatiini | |
| AUC: ↓ 58% (↓ 39 kuni ↓ 68) | ravimi omaduste kokkuvõte). | |
| CMAX: ↓ 51% (↓ 32 kuni ↓ 58) |
| |
| Kõik aktiivsed HMG Co-A |
| |
| reduktaasi inhibiitorid: |
| |
| AUC: ↓ 60% (↓ 52 kuni ↓ 68) |
| |
| CMAX: ↓ 62% (↓ 55 kuni ↓ 78) |
| |
| (CYP3A4 indutseerimine) |
| |
| Efavirensi manustamine koos |
| |
| atorvastatiini, pravastatiini või |
| |
| simvastatiiniga ei muutnud |
| |
| efavirensi AUC ega CMAX väärtusi. |
| |
Simvastatiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Simvastatiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
| |
Rosuvastatiin/efavirens | Koostoimeid ei ole uuritud. | Padviram'i ja rosuvastatiini | |
| Rosuvastatiin eritub suures osas | koosmanustamisel ei ole vaja | |
| muutumatuna roojaga, seega | annust muuta. | |
| koostoimet efavirensiga ei eeldata. |
| |
Rosuvastatiin/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Rosuvastatiin/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID |
| ||
Suukaudne: | Etünüülöstradiool: | Lisaks hormonaalsetele | |
Etünüülöstradiool+ | AUC: ↔ | kontratseptiividele peab | |
norgestimaat/efavirens | CMAX: ↔ | kasutama efektiivset | |
(0.035 mg+0.25 mg q.d./600 | CMIN: ↓ 8% (↑ 14 kuni ↓ 25) | barjäärimeetodit (vt lõik 4.6). | |
mg q.d.) |
|
| |
| Norelgestromiin (aktiivne |
| |
| metaboliit): |
| |
| AUC: ↓ 64% (↓ 62 kuni ↓ 67) |
| |
| CMAX: ↓ 46% (↓ 39 kuni ↓ 52) |
| |
| CMIN: ↓ 82% (↓ 79 kuni ↓ 85) |
| |
| Levonorgestreel (aktiivne |
| |
| metaboliit): |
| |
| AUC: ↓ 83% (↓ 79 kuni ↓ 87) |
| |
| CMAX: ↓ 80% (↓ 77 kuni ↓ 83) |
| |
| CMIN: ↓ 86% (↓ 80 kuni ↓ 90) |
| |
| (metabolismi induktsioon) |
| |
| Efavirens: kliiniliselt oluline |
| |
| koostoime puudub. |
| |
| Nende toimete kliiniline olulisus ei |
| |
| ole teada. |
| |
Etünüülöstradiool/ | Etünüülöstradiool: |
| |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ |
| |
(-/245mg q.d.) | CMAX: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
Norgestimaat/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
etünüülöstradiool/ |
|
| |
emtritsitabiin |
|
| |
Süstimine: | 3 kuu pikkuses ravimite koostoime | Kuna saadavalolev teave on | |
Depoo-medroksüprogesteroon- | uuringus ei leitud olulisi erinevusi | piiratud, tuleb peale | |
atsetaat (DMPA)/efavirens | MPA farmakokineetilistes | hormonaalsete kontratseptiivide | |
(150 mg IM ühekordne | parameetrites patsientide puhul, kes | kasutada efektiivset | |
DMPA annus) | said efavirensi sisaldavat | barjäärimeetodit (vt lõik 4.6). | |
| retroviirusvastast ravi ja patsientide |
| |
| puhul, kes seda ei saanud. Sarnased |
| |
| tulemused esinesid ka teistel |
| |
| uurijatel, kuigi MPA plasma |
| |
| tasemed varieerusid teises uuringus |
| |
| rohkem. Mõlemas uuringus jäi |
| |
| plasma progesterooni tase madalaks |
| |
| koos ovulatsiooni pärssimisega nii |
| |
| efavirensi kui ka DMPA saavatel |
| |
| patsientidel. |
| |
DMPA/tenofoviir- | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
disoproksiil |
|
| |
DMPA/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
Implantaat: | Koostoimeid ei ole uuritud. Võib | Lisaks hormonaalsetele |
Etonogestreel/efavirens | eeldada etonogestreeli väikesemad | kontratseptiividele peab |
| ekspositsiooni (CYP3A4 indutsee- | kasutama efektiivset |
| rimine). Efavirensile eksponeeritud | barjäärimeetodit (vt lõik 4.6). |
| patsientidelt on turustamisjärgselt |
|
| saabunud juhuslikke teateid |
|
| etonogestreeli kontratseptiivse toime |
|
| ebaõnnestumise kohta. |
|
Etonogestreel/tenofoviir- | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
disoproksiil |
|
|
Etonogestreel/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
| Toime ravimi sisaldusele | Soovitus seoses Padviram'iga | |
| AUC, CMAX, CMIN keskmine | ||
Ravim | koosmanustamisega | ||
protsentuaalne muutus, | |||
terapeutilise kategooria | (efavirens 600 mg, | ||
võimalusel koos 90% | |||
järgi | emtritsitabiin 200 mg, | ||
usaldusvahemikega | |||
| tenofoviirdisoproksiil 245 mg) | ||
| (mehhanism) | ||
|
| ||
IMMUNOSUPRESSANDID |
|
| |
Immunosupressandid, mis on | Koostoimeid ei ole uuritud. | Vajalik võib olla | |
CYP3A4 poolt | Võib oodata immunosupressandi | immunosupressandi annuse | |
metaboliseeritavad (nt | ekspositsiooni ↓ (CYP3A4 | kohandamine. Ravi alustamisel | |
tsüklosporiin, takroliimus, | indutseerimine). | või lõpetamisel Padviram'iga | |
siroliimus)/efavirens | Need immunosupressandid ei | soovitatakse tähelepanelikult | |
| mõjuta oodatavalt efavirensi | jälgida immunosupressandi | |
| ekspositsiooni. | kontsentratsiooni vähemalt kahe | |
Takroliimus/emtritsitabiin/ | Takroliimus: | nädala jooksul (kuni | |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ | saavutatakse tasakaalu- | |
(0.1 mg/kg q.d./200 mg/ | CMAX: ↔ | kontsentratsioon). | |
245 mg q.d.) | CH: ↔ |
| |
| Emtritsitabiin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CH: ↔ |
| |
| Tenofoviirdisoproksiil: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CH: ↔ |
| |
OPIOIDID |
|
| |
Metadoon/efavirens | Metadoon: | Patsiente, kes saavad metadooni | |
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.) | AUC: ↓ 52% (↓ 33 kuni ↓ 66) | ja Padviram'i samaaegselt, tuleb | |
| CMAX: ↓ 45% (↓ 25 kuni ↓ 59) | jälgida võõrutusnähtude suhtes | |
| (CYP3A4 induktsioon) | ja nende metadooni annust tuleb | |
| Uuringus, kus osalesid HIV- | suurendada, kui on vaja | |
| infektsiooniga veenisüstivad | võõrutusnähte leevendada. | |
| narkomaanid, viis efavirensi ja |
| |
| metadooni samaaegne manustamine |
| |
| metadooni kontsentratsiooni |
| |
| languseni vereplasmas ja opiaadi |
| |
| ärajätunähtude tekkeni. |
| |
| Ärajätunähtude leevendamiseks |
| |
| suurendati metadooni annust |
| |
| keskmiselt 22%. |
| |
Metadoon/ | Metadoon: |
| |
tenofoviirdisoproksiil | AUC: ↔ |
| |
(40-110 mg q.d./245 mg q.d.) | CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
| Tenofoviir: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| CMAX: ↔ |
| |
| CMIN: ↔ |
| |
Metadoon/emtritsitabiin | Koostoimeid ei ole uuritud. |
| |
Buprenorfiin/naloksoon/ | Buprenorfiin: | Hoolimata buprenorfiini | |
efavirens | AUC: ↓ 50% | ekspositsiooni vähenemisest ei | |
|
| ilmnenud ühtelgi patsiendil |
| Norbuprenorfiin: | võõrutusnähte. Buprenorfiini |
| AUC: ↓ 71% | annuse kohandamine ei pruugi |
|
| koos Padviram'iga manustamisel |
| Efavirens: | olla vajalik. |
| Kliiniliselt oluline farmako- |
|
| kineetiline koostoime puudub. |
|
Buprenorfiin/naloksoon/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
emtritsitabiin |
|
|
Buprenorfiin/naloksoon/ | Koostoimeid ei ole uuritud. |
|
tenofoviirdisoproksiil |
|
|
Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit.
Teiste ravimitega läbi viidud uuringud
Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud efavirensi manustamisel koos asitromütsiini, tsetirisiini, fosamprenaviir/ritonaviir, lorasepaami, nelfinaviiri, sidovudiini, alumiinium- /magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide, famotidiini või flukonasooliga. Võimalikke koostoimeid efavirensi ja teiste asooli tüüpi seenevastaste ravimite (nt ketokonasooli) vahel ei ole uuritud.
Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud emtritsitabiini manustamisel koos stavudiini, sidovudiini või famtsikloviiriga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud ka tenofoviirdisoproksiili manustamisel koos emtritsitabiini, nelfinaviiri või ribaviriiniga.
Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised (vt allpool ja lõik 5.3)
Naised, keda ravitakse Padviram'iga, peavad vältima rasestumist. Fertiilses eas naised peavad tegema rasedustesti enne ravi alustamist Padvitam'iga.
Kontratseptsioon meestel ja naistel
Padviram-ravi ajal tuleb rasestumise vältimiseks alati kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Kuna efavirensil on pikk poolväärtusaeg, soovitatakse efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutada 12 nädalat pärast Padviramiga ravi lõpetamist.
Rasedus
Efavirens: Saadud on seitse retrospektiivset teadet leidudest, mis on kooskõlas neuraaltoru defektidega (sh meningomüelotseele) ning need kõik on esinenud esimesel trimestril efavirensi sisaldavaid raviskeeme (välja arvatud efavirensi sisaldavad fikseeritud annusega kombinatsioontabletid) saanud emade lastel. Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili sisaldava fikseeritud annusega kombinatsioontableti kasutamisel on teatatud kahest täiendavast juhust (1 prospektiivne ja 1 retrospektiivne), mille puhul esinesid neuraaltoru defektid. Põhjuslikku seost nende juhtude ja efavirensi kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühisnimetaja nende tekkeks on teadmata. Kuna neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimese 4 nädala jooksul (mil neuraaltoru sulgub), puudutab see võimalik oht naisi, kes kasutavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.
2013. aasta juuli seisuga on rasedusaegse retroviirusvastaste ravimite rasedusregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 904 raseduse kohta, mille esimesel trimestril oli kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 766 elussündi. Ühel lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV negatiivsetel kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu 1000 elussünni kohta.
Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).
Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil
Mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktsioonile (vt lõik 5.3).
Padviram'i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga.
Imetamine
On ilmnenud, et efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad inimese rinnapiima. Andmed efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud.
Riski imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Padviram'i kasutada rinnaga toitmise ajal.
HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.
Fertiilsus
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.
Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellegipoolest tuleb isikuid teavitada sellest, et ravi ajal nii efavirensi, emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus. Efavirens võib põhjustada ka keskendumishäireid ja/või unisust. Patsientidel tuleb soovitada vältida nende sümptomite tekkimisel potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, näiteks autojuhtimist ja masinate kasutamist.
Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombineeritud manustamist on uuritud 460 patsiendil kas fikseeritud annuste kombinatsiooniga (uuring AI266073) või eraldi ravimitena (uuring GS-01-934). Andmed kõrvalnähtude kohta on üldiselt kooskõlas nendega, mis on varasemates uuringutes saadud üksikravimite kohta. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mida oli võimalik või tõenäoliselt võimalik seostada efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooniga kuni 48-nädalase kasutamisega uuringus AI266073 osalevatel patsientidel, olid psühhiaatrilised häired (16%), närvisüsteemi häired (13%) ja seedetrakti häired (7%).
Esines raskeid nahareaktsioone, nt Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; neuropsühhiaatrilisi kõrvalnähte (sh rasket depressiooni, surma enesetapu tagajärjel, psühhootilist käitumist, krambihooge); raskeid maksahäireid, pankreatiiti ja laktatsidoosi (mis mõnikord lõppes surmaga).
Samuti on teatatud harvadest neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja aeg-ajalt esinevatest neerude proksimaalse tubulopaatia (sh Fanconi sündroom) juhtudest, mis mõnikord viivad luukahjustuseni (mis harvadel juhtudel võivad soodustada luumurde). Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonravimit saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).
Patsientidel, kellel on kaasnev HIV ja HBV infektsioon, võib Padviramiga ravi katkestamine põhjustada hepatiidi rasket ägenemist (vt lõik 4.4).
Padviram'i manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi ekspositsioon, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Kõrvaltoimete tabel
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni ja selle üksikkomponentide kõrvaltoimed, manustatuna retroviirusvastase kombineeritud ravi raames, mis on selgunud kliinilistest ja turuletulekujärgsetest uuringutest, on esitatud organsüsteemide, esinemissageduse ja efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni komponentide kaupa, millega kõrvaltoimeid saab seostada, tabelis 2. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamisega seonduvad kõrvaltoimed. Ravi vältel tekkinud kõrvaltoimetest, mis on tõenäoliselt seotud efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamisega, aga mitte tema mõne üksikkomponendiga, teatati uuringus AI266073 (kestis üle 48 nädala; n = 203) ja need kõrvaltoimed on järgmised:
Sage: - anoreksia
Aeg-ajalt: - suukuivus
- seosetu kõne
- suurenenud söögiisu
- vähenenud libiido
- müalgia
Tabel 2. Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kõrvaltoimed, loetletuna komponentide kaupa, millega kõrvaltoimeid saab seostada
|
| Efavirens | Emtritsitabiin | Tenofoviirdisoproksiil |
Vere ja lümfisüsteemi häired |
|
| ||
Sage |
|
| neutropeenia |
|
Aeg-ajalt |
|
| aneemia |
|
Immuunsüsteemi häired |
|
|
| |
Sage |
|
| allergiline reaktsioon |
|
Aeg-ajalt |
| ülitundlikkus |
|
|
Ainevahetus- ja toitumishäired |
|
| ||
Väga sage |
|
|
| hüpofosfateemia |
Sage |
| hüpertriglütserideemia | hüperglükeemia, |
|
|
|
| hüpertriglütserideemia |
|
Aeg-ajalt |
| hüperkolesteroleemia |
| hüpokaleemia |
Harv |
|
|
| laktatsidoos |
Psühhiaatrilised häired |
|
|
| |
Sage |
| depressioon (raske | ebatavalised unenäod, |
|
|
| 1,6%), ärevus, | unetus |
|
|
| ebatavalised unenäod, |
|
|
|
| unetus |
|
|
Aeg-ajalt |
| suitsiidikatse, |
|
|
|
| suitsiidikavatsus, |
|
|
|
| psühhoos, maania, |
|
|
|
| paranoia, |
|
|
|
| hallutsinatsioonid, |
|
|
|
| eufooriline meeleolu, |
|
|
|
| afektiivne labiilsus, |
|
|
|
| segasusseisund, |
|
|
|
| agressiivsus |
|
|
Harv |
| lõpuleviidud suitsiid3,4, |
|
|
|
| luulumõtted3,4, neuroos |
|
|
Närvisüsteemi häired
Väga sage |
| peavalu | pearinglus |
Sage | tserebraalsed | pearinglus | peavalu |
| koordinatsiooni- ja |
|
|
| tasakaaluhäired, unisus |
|
|
| (2,0%), peavalu (5,7%), |
|
|
| tähelepanuhäired |
|
|
| (3,6%), pearinglus |
|
|
| (8,5%) |
|
|
Aeg-ajalt | krambihood, |
|
|
| amneesia, ebatavaline |
|
|
| mõtlemine, ataksia, |
|
|
| koordinatsioonihäired, |
|
|
| agitatsioon, treemor |
|
|
Silma kahjustused |
|
|
|
Aeg-ajalt | hägustunud nägemine |
|
|
Kõrva ja labürindi kahjustused |
|
| |
Aeg-ajalt | tinnitus, vertiigo |
|
|
| Efavirens | Emtritsitabiin | Tenofoviirdisoproksiil |
Vaskulaarsed häired |
|
|
|
Aeg-ajalt | õhetus |
|
|
Seedetrakti häired |
|
|
|
Väga sage |
| kõhulahtisus, iiveldus | kõhulahtisus, |
|
|
| oksendamine, iiveldus |
Sage | kõhulahtisus, | amülaasi (kaasa arvatud | kõhuvalu, kõhu |
| oksendamine, kõhuvalu, | pankrease amülaasi) | paisumine, kõhupuhitus |
| iiveldus | sisalduse suurenemine, |
|
|
| seerumi lipaasisisalduse |
|
|
| suurenemine, |
|
|
| oksendamine, kõhuvalu, |
|
|
| düspepsia |
|
Aeg-ajalt | pankreatiit |
| pankreatiit |
Maksa ja sapiteede häired |
|
| |
Sage | aspartaadi amino- | ASAT-i aktiivsuse | Transaminaaside |
| transferaasi (ASAT) | suurenemine ja/või | aktiivsuse suurenemine |
| aktiivsuse suurenemine, | ALAT-i aktiivsuse |
|
| alaniini aminotransferaasi | suurenemine seerumis, |
|
| (ALAT) aktiivsuse | hüperbilirubineemia |
|
| suurenemine, |
|
|
| gammaglutamüültransfe- |
|
|
| raasi (GGT) aktiivsuse |
|
|
| suurenemine |
|
|
Aeg-ajalt | äge hepatiit |
|
|
Harv | maksapuudulikkus3,4 |
| maksasteatoos, hepatiit |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
| |
Väga sage | lööve (mõõdukas/raske |
| lööve |
| 11,6%; (kõik astmed |
|
|
| 18%) |
|
|
Sage | sügelus | vesivilliline lööve, |
|
|
| mädavilliline lööve, |
|
|
| makulopapulaarne |
|
|
| lööve, lööve, sügelus, |
|
|
| urtikaaria, naha värvuse |
|
|
| muutus (suurenenud |
|
|
| pigmentatsioon) |
|
Aeg-ajalt | Stevens-Johnsoni | angioödeem |
|
| sündroom, multiformne |
|
|
| erüteem, raske lööve |
|
|
| (< 1%) |
|
|
Harv | valgusallergiline |
| angioödeem |
| dermatiit |
|
|
| Efavirens | Emtritsitabiin | Tenofoviirdisoproksiil |
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused |
|
| |
Väga sage |
| kreatiinkinaasi tõus |
|
Aeg-ajalt |
|
| rabdomüolüüs2 , |
|
|
| lihasnõrkus |
Harv |
|
| osteomalaatsia (mis |
|
|
| väljendub luuvalus ja |
|
|
| viib harvadel juhtudel |
|
|
| luumurdudeni)2,4, |
|
|
| müopaatia |
Neerude ja kuseteede häired |
|
| |
Aeg-ajalt |
|
| kreatiniini sisalduse |
|
|
| suurenemine, |
|
|
| proteinuuria, neerude |
|
|
| proksimaalne |
|
|
| tubulopaatia, sh Fanconi |
|
|
| sündroom |
Harv |
|
| neerupuudulikkus (äge ja |
|
|
| krooniline), äge tubulaar- |
|
|
| nekroos, nefriit |
|
|
| (sealhulgas äge |
|
|
| interstitsiaalne nefriit)4 , |
|
|
| nefrogeenne diabetes |
|
|
| insipidus |
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
|
| |
Aeg-ajalt | günekomastia |
|
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
| |
Väga sage |
|
| asteenia |
Sage | väsimus | valu, asteenia |
|
- Emtritsitabiini manustamisel lastele esines sageli aneemiat ja väga sageli naha värvuse muutust (suurenenud pigmentatsioon).
- See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei arvata sellel olevat põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga.
- Vt täpsemalt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.
- See kõrvaltoime tehti kindlaks efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili puhul turuletulekujärgse jälgimise käigus. Esinemissageduse kategooria aluseks on statistiline arvutus, mis põhineb kliinilistes uuringutes efivirensiga ravitud patsientide koguarvul (n = 3969) või emtritsitabiini kasutanud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili kasutanud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringutes ja laiendatud ligipääsu programmis (n = 7319).
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Lööve
Efavirensi kliinilistes uuringutes olid lööbed tavaliselt kerged kuni mõõdukad tähnjad nahalööbed, mis esinesid efavirensiga ravi kahel esimesel nädalal. Enamikul patsientidel kadus lööve efavirensiga ravi jätkumisel ühe kuu jooksul. Patsientidel, kelle ravi on lööbe tõttu katkestatud, võib ravi Padviram'iga taasalustada. Padviramiga ravi taasalustamisel on soovitav kasutada antihistamiinseid aineid ja/või kortikosteroide.
Psühhiaatrilised sümptomid
Varasemate psühhiaatriliste häiretega patsientidel on suurem nende tõsiste psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise risk, mis on loetletud tabeli 2 efavirensi veerus.
Närvisüsteemi sümptomid
Närvisüsteemi sümptomid on sagedad efavirensi, ühe Padviram'i komponendi puhul. Kontrollrühmaga kliinilistes efavirensi uuringutes on mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esinenud 19%
(raskeid 2%) patsientidel, mistõttu 2% patsientide ravi katkestati. Kõrvaltoimed algavad tavaliselt efavirensiga ravi kahe esimese nädala vältel ning mööduvad kahe kuni nelja nädala pärast. Neid võib esineda sagedamini siis, kui Padviram'i võetakse koos toiduga, arvatavasti efavirensi suurenenud kontsentratsiooni tõttu vereplasmas (vt lõik 5.2). Nende sümptomite taluvust näib parandavat manustamine magamaminekul (vt lõik 4.2).
Efavirensiga kaasnev maksapuudulikkus
Turuletulekujärgsetest teadetest selgunud maksapuudulikkuse juhtumeid, sh neil patsientidel, kellel ei olnud eelnevat maksahaigust või teadaolevaid riskitegureid, iseloomustasid mõnikord haiguse kiire areng ja progresseerumine, mõningatel juhtudel kuni transplatatsiooni või surmani.
Neerukahjustus
Kuna Padviram võib põhjustada neerukahjustust, on soovitatav patsientide neerufunktsiooni jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8 „Ohutusandmete kokkuvõte“). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiilravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiilravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele (vt lõik 4.4).
Koostoimed didanosiiniga
Padviram'i ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mis võivad mõnikord lõppeda surmaga.
Metaboolsed näitajad
Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).
Osteonekroos
Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV infektsioon või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).
Lapsed
Laste kohta vanuses alla 18 aasta ei ole piisavalt ohutusandmeid. Selles patsientide rühmas ei soovitata Padviram'i kasutada (vt lõik 4.2).
Teised patsientide erirühmad
Eakad
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamist üle 65 aasta vanustel patsientidel ei ole uuritud. Eakatel patsientidel on suurem maksa- või neerufunktsiooni nõrgenemise tõenäosus ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Padviram’iga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Neerukahjustusega patsiendid
Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu Padviramiga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustusega inimestel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).
HIV/HBV või HCV kaasneva infektsiooniga patsiendid
Uuringus GS-01-934 oli ainult piiratud arv patsiente, kellel esines kaasnev HBV (n = 13) või HCV (n = 26) infektsioon. Nende HIV/HBV või HIV/HCV kaasneva infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamise puhul olid sarnased nende patsientidega, kellel oli HIV ilma kaasneva infektsioonita. Kuid nagu oodata võis, esines kaasneva HBV infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemist sagedamini kui HIV infektsiooniga patsientidel üldiselt.
Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist
Kui HIV infektsiooniga patsientidel on kaasnev HBV infektsioon, võib pärast ravi katkestamist esineda kliinilisi ja laboratoorseid hepatiidi tunnuseid (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
.Üleannustamine
Mõned patsiendid, kes võtsid kogemata 600 mg efavirensi kaks korda ööpäevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi sümptomitest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.
Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada vajadusel standardset üldtoetavat ravi.
Imendumata efavirensi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensi üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole ilmselt efektiivne.
Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR06
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral inimese immuunpuudulikkuse 2. tüübi viiruse (HIV-2) PT-d või tsellulaarseid desoksüribonukleiinhappe (DNA) polümeraase (α, β, γ ja δ). Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks.
Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.
Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.
Viirusevastane toime in vitro
Efavirensil esines viirusvastane aktiivsus enamike mitte-klaad B isolaatide vastu (alamtüübid A, AE, AG, C, D, F, G, J ja N), kuid tal oli vähenenud viirusvastane aktiivsus O-grupi viiruste vastu. Emtritsitabiinil esines viirusvastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F ja G vastu. Tenofoviiril esines viirusvastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F, G ja O vastu. Nii emtritsitabiinil kui tenofoviiril oli spetsiifiline toime HIV-2 vastu ja viirusvastane toime B-hepatiidi viirusesse (HBV).
Aditiivseid kuni sünergistlikke viirusvastaseid toimeid täheldati uuringutes, kus hinnati efavirensi ja emtritsitabiini, efavirensi ja tenofoviiri ning emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni viirusvastast toimet in vitro.
Resistentsus
Resistentsus efavirensi suhtes võib selekteeruda in vitro ja see põhjustas üksikuid või mitmeid aminohapete asendusi HIV-1 pöördtranskriptaasis, sh L100I, V108I, V179D ja Y181C. K103N oli kõige sagedamini täheldatud PT asendus viiruse isolaatides, mis saadi patsientidelt, kellel tekkis efavirensi kliinilistes uuringutes viroloogiline tagasilöök. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud in vitro näitasid, et K103N asendus põhjustab tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes.
Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTIde vahel on väike erinevate seondumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu. Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-de vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid.
Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1- infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud PT asenduse M184V või M184I tekkest emtritsitabiin- ja PT asenduse K65R tekkest tenofoviiriga ravi korral. Emtritsitabiini suhtes resistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. K65R ja M184V/I mutatsioon püsivad tundlikud efavirensi suhtes. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes.
Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni (TAMid), sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi asendust, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.
In vivo resistentsus (varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsiendid). 144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) varem retroviirusvastaseid ravimeid mittesaanud patsientidel, kellel efavirensit, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutati eraldi ravimitena (või efavirensit ja emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili fikseeritud kombinatsiooni (Truvada) 96. kuni 144. nädalani), viidi läbi genotüpiseerimine plasma HIV-1 isolaatidega kõigilt patsientidelt, kellel oli 144. nädalal tõendatud HIV RNA > 400 koopiat/ml või kes katkestasid enneaegselt uuringuravimi võtmise (vt lõik „Kliiniline kogemus“). Tulemused olid 144. nädalal järgmised.
•M184V/I mutatsioon tekkis 2-s 19-st (10,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi patsientidelt efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 10-l 29-st (34,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi efavirensi + lamivudiini/sidovudiini rühmast (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdles emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühma lamivudiini/sidovudiini rühmaga kõigi uuringus osalejate hulgas).
•Ükski analüüsitud viirus ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
•Genotüübiline resistentsus efavirensi suhtes (peamiselt K103N mutatsioon) tekkis viiruses, mis isoleeriti 13 patsiendil 19-st (68%) efavirensi – emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühmas ja viiruses, mis isoleeriti 21 patsiendil 29-st (72%) efavirensi + lamivudiini/sidovudiini
rühmas. Resistentsuse mutatsiooni tekkimise kokkuvõte on toodud tabelis 3.
Tabel 3. Resistentsuse teke uuringus GS-01-934 144 nädala jooksul
|
| Efavirens+ | Efavirens+lamivudiin/ | |
| emtritsitabiin+ | zidovudiin (N= 243) | ||
| tenofoviirdisoproksiil |
| (N=243) | |
|
| (N=244) |
|
|
Resistentsuse analüüs 144. nädalal |
|
| ||
Raviaegsed genotüübid | (100%) | (100%) | ||
Efavirensi resistentsus | (68%) | (72%) | ||
K103N | (42%) | 18* | (62%) | |
K101E | (16%) | (10%) | ||
G190A/S | (10,5%) | (14%) | ||
Y188C/H | (5%) | (7%) | ||
V108I | (5%) | (3%) | ||
P225H |
| (7%) | ||
M184V/I | (10,5%) | 10* | (34,5%) | |
K65R |
|
| ||
K70E |
|
| ||
TAMs |
| (7%) | ||
*p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili rühma efavirensi + lamivudiini/sidovudiini rühmaga kõigi patsientide seas.
Muud efavirensi resistentsusmutatsioonid olid järgmised: A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) ja M230L (n=1).
Tümidiini analoogiga seostatud mutatsioonid olid D67N (n=1) ja K70R (n=1).
Uuringu GS-01-934 avatud jätkufaasis, kus patsiendid said efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonravimit tühja kõhuga, täheldati veel 3 resistentsuse juhtumit. Kõik 3 uuringus osalejat olid saanud fikseeritud annuses lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioonravimit ja efavirensit 144 nädalat ja olid seejärel üle viidud efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamisele. Kahel kinnitust leidnud viroloogilise tagasilöögiga uuringus osalejal tekkisid efavirensi toimel NNRTI resistentsusega seotud asendamised, sealhulgas K103N, V106V/I/M ja Y188Y/C pöördtranskriptaasi asendamised 240. nädalal (96 nädalat efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooniravi) ja 204. nädalal (60 nädalat efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooniravi). Kolmandal uuringus osalejal tekkisid olemasolevad NNRTI resistentsusega seotud asendamised efivarensi toimel ja M184V pöördtranskriptaasi resistentsusega seotud asendamine emtritsitabiini toimel efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonravi jätkufaasi alguses ja viroloogiline ravivastus oli suboptimaalne ning tekkisid K65K/R, S68N ja K70K/E NRTI resistentsusega seotud asendamised 180. nädalal (36 nädalat efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonravi).
Lisateabe saamiseks nende ravimite in vivo resistentsuse kohta vt iga üksikkomponendi ravimi omaduste kokkuvõte.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid kas üks kord ööpäevas efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili või lamivudiini ja sidovudiini fikseeritud kombinatsiooni kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (vt emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni ravimi omaduste kokkuvõtet). Patsientidele, kes said ravi 144 nädala vältel kliinilise uuringu GS-01-934 kummaski ravirühmas, pakuti võimalust üle minna efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni tühja kõhuga manustamise uuringu avatud jätkufaasi. On olemas andmed mõlema algse ravirühma 286 patsiendi kohta, kes läksid üle efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamisele: 160 neist olid eelnevalt saanud efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning 126 olid eelnevalt
saanud lamivudiini, zidovudiini (fikseeritud annustega kombinatsioonravimina) ja efavirensit. Mõlema algse ravirühma patsientidel püsis pärast üleminekut efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonile uuringu avatud jätkufaasis kõrge viroloogilise suppressiooni tase. Pärast 96-nädalast ravi efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooniga püsis HIV-1 RNA kontsentratsioon vereplasmas tasemel < 50 koopiat/ml 82% patsientidest ning < 400 koopiat/ml 85% patsientidest (ravikavatsuse alusel teostatud analüüs (ITT), puudub = ebaefektiivsus).
Uuring AI266073 oli 48-nädalane avatud randomiseeritud kliiniline uuring HIV infektsiooniga patsientidel, mis võrdles efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni efektiivsust retroviirusvastase raviga, mis koosnes vähemalt kahest nukleosiid- või nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorist (NRTId) koos proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitoriga; kuid siiski mitte raviskeem, mis oleks sisaldanud kõiki komponente (efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil). Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni manustati tühja kõhuga (vt lõik 4.2). Patsientidel ei olnud eelneva retroviirusvastase ravi ajal kunagi esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist, neil ei olnud teadaolevaid HIV-1 mutatsioone, mis põhjustavad resistentsust ükskõik millise efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonis sisalduva toimeaine suhtes ning neil oli enne uuringut viroloogiline supressioon püsinud vähemalt kolm kuud. Patsiendid läksid üle efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamisele (N= 203) või jätkasid esialgset retroviirusvastast ravi (N= 97). 48-nädala andmed näitasid viroloogilise supressiooni kõrge taseme säilimist efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonile üle viidud patsientidel võrreldes esialgse raviskeemiga (vt tabel 4).
Tabel 4. 48-nädala efektiivsuse andmed uuringust AI266073, kus efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni manustati kombineeritud retroviirusvastase ravi toimel viroloogilise supressiooni saavutanud patsientidele
| Ravirühm |
|
|
|
Tulemusnäitaja | Efavirens/emtritsitabiin | Esialgse |
| Erinevus |
| /tenofoviirdisoproksiili | raviskeemi |
| efavirens/emtritsitabiin/ |
| fikseeritud annustega | jätkumine | tenofoviirdisoproksiili fikseeritud | |
| kombinatsioon | (N=97) |
| annustega kombinatsiooni ja |
| (N=203) | n/N (%) |
| esialgse raviskeemi vahel |
| n/N (%) |
|
| (95%CI) |
| patsiendid HIV-1 RNA tasemega < 50 koopiat/ml | |||
PVR (KM) | 94,5% | 85,5% |
| 8,9% (-7,7%...25,6%) |
M= välja arvatud | 179/181 (98,9%) | 85/87 (97,7%) |
| 1,2% (-2,3%...6,7%) |
M= ebaõnnestumine | 179/203 (88,2%) | 85/97 (87,6%) |
| 0,5% (-7,0%...9,3%) |
Modifitseeritud | 190/203 (93,6%) | 94/97 (96,9%) |
| -3,3 (-8,3%...2,7%) |
LOCF |
|
|
|
|
| patsiendid HIV-1 RNA tasemega < 200 koopiat/ml | |||
PVR (KM) | 98,4% | 98,9% |
| -0,5% (-3,2%...2,2%) |
M= välja arvatud | 181/181 (100%) | 87/87 (100%) |
| 0% (-2,4%...4,2%) |
M= ebaõnnestumine | 181/203 (89,2%) | 87/97 (89,7%) |
| -0,5% (-7,6%...7,9%) |
PVR (KM): Puhas viroloogiline ravivastus, hinnatuna Kaplan Meieri (KM) meetodil M: puudub
Modifitseeritud LOCF: Uuringutulemuste hilisemal analüüsil (post-hoc) käsitleti ravi viroloogilist ebaõnnestumist või kõrvaltoime tõttu uuringu katkestamist kui ravi ebaõnnestumist; ülejäänud katkestamiste osas rakendati viimaste andmete edasikandmise meetodit (LOCF, Last Observation Carried Forward).
Kui kaht valimit analüüsiti eraldi, oli ravivastuse määr eelnevalt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsientidel numbriliselt väiksem efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonile üle viidud patsientidel [PVR 92,4% versus 94,0% (tundlikkuse analüüsis) vastavalt efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni ja varasema
raviga jätkanud patsientidel; erinevus (95%CI) 1,6% (-10,0%; 6.7%). Eelnevalt NNRTI ravi saanud valimis oli ravivastus vastavalt 98,9% versus 97,4% vastavalt efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni ja varasema raviga jätkanud patsientidel; erinevus (95%CI) 1,4% (-4,0%; 6,9%)]
Sarnast tendentsi täheldati, kui analüüsiti retrospektiivse kohortuuringu käigus ravi varem saanud patsiente, kellel esmalt oli HIV-1 RNA < 75 koopiat/ml (andmeid koguti rohkem kui 20 kuud, vt tabel 5).
Tabel 5. Puhta viroloogilise ravivastuse säilitamine (Kaplan Meier % (standardviga) [95%CI]) 48. nädalal ravi varem saanud patsientidel, kellel algne HIV-1 RNA tase oli < 75 koopiat/ml ja kelle ravim vahetati efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni vastu eelnevat retroviirusvastast raviskeemi järgides (Kaiser Permanente patsientide andmebaas).
Efavirens/emtritsitabiin/ | Eelnev NNRTI-põhine | Eelnev NNRTI-põhine |
tenofoviirdisoproksiili | raviskeem | raviskeem |
fikseeritud annustega | (N=104) | (N=34) |
kombinatsioonile eelnenud |
|
|
komponendid |
|
|
(N=299) |
|
|
98,9% (0,6%) | 98,0% (1,4%) | 93,4% (4,5%) |
[96,8%; 99,7%] | [92,3%; 99,5%] | [76,2%; 98,3%] |
Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel. Puudub efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kellel puudub viroloogiline ravivastus esimese valiku retroviirusvastase raviskeemi kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
HIV ja HBV koinfektsiooniga patsiendid
- Piiratud kliiniline kogemus HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log10 või 4...5 log) (vt lõik 4.4).
Lapsed
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.
Farmakokineetilised omadused
Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetika uurimiseks HIV infektsiooniga patsientidel kasutati nende toimeainete eraldi ravimvorme. Ühe efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe efavirensi 600 mg õhukese polümeerikattega tableti pluss ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli pluss ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga (ekvivalentne 300 mg tenofoviirdisoproksiiliga) tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele uuringus GS-US-177-0105 (vt tabel 6).
Tabel 6. Uuringust GS-US-177-0105 saadud farmakokineetiliste andmete kokkuvõte
|
| Efavirens |
|
| Emtritsitabiin | Tenofoviirdisoproksiil | ||||
|
| (n=45) |
|
|
| (n=45) |
|
| (n=45) |
|
|
|
| GMR (%) |
|
|
| GMR (%) |
|
| GMR (%) |
Parameetrid | Test | Referents | (90%CI) | Test |
| Referents | (90%CI) | Test | Referents | (90%CI) |
CMAX | 2264,3 | 2308,6 | 98,79 | 2130,6 |
| 2384,4 | 88,84 | 325,1 | 352,9 | 91,46 |
(ng/ml) | (26,8) | (30,3) | (92,28, | (25,3) |
| (20,4) | (84,02, | (34,2) | (29,6) | (84,64, |
|
|
| 105,76) |
|
| 93,94) |
|
| 98,83) |
| 125 623,6 | 132 795,7 | 95,84 | 10 682,6 | 10 874,4 | 97,98 | 1948,8 | 1969,0 | 99,29 |
VIIMANE0-AUC | (25,7) | (27,0) | (90,73, | (18,1) | (14,9) | (94,90, | (32,9) | (32,8) | (91,02, |
(ng·h/ml) |
|
| 101,23) |
|
| 101,16) |
|
| 108,32) |
| 146 074,9 | 155 518,6 | 95,87 | 10 854,9 | 11 054,3 | 97,96 | 2314,0 | 2319,4 | 100,45 |
AUCINF | (33,1) | (34,6) | (89,63, | (17,9) | (14,9) | (94,86, | (29,2) | (30,3) | (93,22, |
(ng·h/ml) |
|
| 102,55) |
|
| 101,16) |
|
| 108,23) |
T1/2 | 180,6 | 182,5 |
| 14,5 | 14,6 |
| 18,9 | 17,8 |
|
(h) | (45,3) | (38,3) |
| (53,8) | (47,8) |
| (20,8) | (22,6) |
|
Test: ühe fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontableti võtmine tühja kõhuga.
Referents: 600 mg efavirensi tableti, 200 mg emtritsitabiini kapsli ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili tableti ühekordne võtmine tühja kõhuga.
Testi- ja referentsväärtused on keskmised (% variatsioonikordaja). GMR=geomeetriline vähimruutude keskmine suhe, CI= usaldusvahemik
Imendumine
HIV-infektsiooniga patsientidel saavutati efavirensi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 5 tunniga ning tasakaalukontsentratsiooni seisund saabus 6...7 päeva jooksul. 35 patsiendil, kes said efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [keskmine ± standardhälve (SD) (variatsioonikordaja (%CV))], tasakaalukontsentratsiooni seisundi CMIN oli 5,6 ± 3,2 µM (57%) ning AUC oli 184 ± 73 µM•h (40%).
Emtritsitabiin imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. Pärast emtritsitabiini korduvate annuste suukaudset manustamist 20 HIV infektsiooniga patsiendile oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi CMAX 1,8 ± 0,7 µg/ml (keskmine ± SD) (39%CV), tasakaalukontsentratsiooni seisundi CMIN oli 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) ning AUC oli 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) 24-tunnise manustamisintervalli jooksul.
Pärast tenofoviirdisoproksiili ühekordse 245 mg annuse suukaudset manustamist HIV-1 infektsiooniga patsientidele tühja kõhuga saabus tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon ühe tunni jooksul ning CMAX ja AUC (keskmine ± SD) (%CV) väärtused olid vastavalt 296 ± 90 ng/ml (30%) ja 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilist tühja kõhuga patsientidel oli ligikaudu 25%.
Toidu mõju
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuste kombinatsiooni manustamist koos toiduga ei ole uuritud.
Efavirensi kapslite manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega suurenesid efavirensi keskmine AUC ja CMAX vastavalt 28% ja 79% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega suurenesid tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini koos rasvarikka eine või kerge einega manustamise järgselt tenofoviiri keskmine AUC vastavalt 43,6% ja 40,5% ja CMAX 16% ja 13,5%; emtritsitabiini ekspositsioon ei muutunud.
Padviram'i soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest toit võib suurendada efavirensi ekspositsiooni, mille tagajärjel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Arvatakse, et pärast Padviram'i manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri ekspositsioon (AUC) umbes 30% madalam kui üksikkomponendi tenofoviirdisoproksiili manustamisel koos toiduga (vt lõik 5.1).
Jaotumine
Efavirens seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 99%), peamiselt albumiiniga.
In vitro on emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja see ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini jaotusruumala umbes 1,4 l/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub emtritsitabiin laialdaselt kogu organismis. Keskmine plasma/vere kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 1,0 ja keskmine seemnevedeliku/plasma kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 4,0.
Tenofoviiri in vitro seonduvus inimese plasma- või seerumivalkudega on vastavalt < 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli tenofoviiri jaotusruumala umbes 800 ml/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub tenofoviir laialdaselt kogu organismis.
Biotransformatsioon
Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt CYP-süsteemi kaudu hüdroksüülitud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud näitavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on põhilised efavirensi metabolismis osalevad isosüümid ja et efavirens inhibeerib CYP isosüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.
Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isosüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.
Efavirens indutseerib CYP3A4 ja CYP2B6, mis omakorda indutseerivad selle enda metabolismi, mis võib olla mõne patsiendi puhul kliiniliselt oluline. Tervetele vabatahtlikele korduvate 200...400 mg ööpäevaste annuste manustamisel 10 ööpäeva jooksul kumuleerus ravim oodatust vähem (22...42%) ja terminaalne poolväärtusaeg lühenes 40...55 tunnini (üksikannuse poolväärtusaeg 52...76 tundi). Efavirens on indutseerinud ka UGT1A1. Raltegraviiri (UGT1A1 substraat) ekspositsioon väheneb efavirensi toimel (vt lõik 4.5, tabel 1). Kuigi in vitro andmed näitavad, et efavirens inhibeerib CYP2C9 ja CYP2C19, on olnud vastuolulisi andmeid nii nende ensüümide substraatide ekspositsioonide suurenemise kui ka vähenemise kohta nende manustamisel koos efavirensiga in vivo. Koosmanustamise summaarne toime ei ole selge.
Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et tenofoviirdisoproksiil ega tenofoviir ei ole CYP ensüümide substraadid. Emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’- difosfoglükuronüültransferaasi.
Eritumine
Efavirensil on suhteliselt pikk terminaalne poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi (vt ka andmed ülalkirjeldatud bioekvivalentsuse uuringust) ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist ligikaudu 14...34%. Muutumatul kujul eritus uriiniga alla 1% annusest.
Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. 13% emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min.
Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi. Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri kliirens on keskmiselt 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil.
Vanus
Eakatel patsientidel (vanus üle 65 aasta) ei ole efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviiriga farmakokineetika uuringuid läbi viidud.
Sugu
Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Piiratud andmetel on naistel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele.
Etniline kuuluvus
Piiratud andmetel on Aasia ja Vaikse ookeani regiooni patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele.
Lapsed
Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooniga ei ole imikutel ja lastel alla 18 aastat farmakokineetika uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus
Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat pärast eraldi preparaatide koosmanustamist või efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsioonina ei ole uuritud neerukahjustusega HIV infektsiooniga patsientidel.
Farmakokineetilised näitajad määrati pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse eraldi manustamist HIV infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (> 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge häire; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas häire; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske häire).
Emtritsitabiini keskmine (% variatsioonikordaja) ekspositsioon suurenes väärtuselt 12 µg•h/ml (25%) normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) ja 34 µg•h/ml (6%) vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.
Tenofoviiri keskmine (% variatsioonikordaja) ekspositsioon suurenes väärtuselt 2185 ng•h/ml (12%) normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) ja 15985 ng•h/ml (45%) vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.
Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi ekspositsioon emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 µg•h/ml (19%) ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 ng•h/ml (29%).
Neerukahjustusega patsientidel ei ole efavirensi farmakokineetikat uuritud. Ent kuna alla 1% efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, on neerukahjustuse mõju efavirensi ekspositsioonile tõenäoliselt minimaalne.
Padviram'i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksakahjustus
Maksakahjustuse ja HIV infektsiooniga patsientidel ei ole efavirens/emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annustega kombinatsiooni farmakokineetikat uuritud. Kerge maksahaigusega patsientidel tuleb Padviram'i kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Padviram'i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3) ja see ei ole soovitav mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Ühest üksikannuse uuringust selgus, et raske maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh-Turcotte klass C) pikenes poolväärtusaeg kaks korda, mis viitab ravimi palju suurema kuhjumise tõenäosusele. Mitme annusega uuring näitas, et kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh-Turcotte klass A), keda võrreldi kontrollrühmaga, puudus
oluline mõju efavirensi farmakokineetilistele omadustele. Seni on veel ebapiisavalt andmeid, et otsustada, kas mõõdukas või raske maksakahjustus (Child-Pugh-Turcotte klass B või C) mõjutab efavirensi farmakokineetilisi omadusi.
Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita patsientidel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete patsientide ja HIV-infektsiooniga patsientide omaga.
HIV infektsioonita patsientidele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiili annust korrigeerida.
Prekliinilised ohutusandmed
Efavirens: farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud efavirensi kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes leiti makaakidel, kellele manustati ≥ 1 aasta vältel efavirensi, millega saavutati ligikaudu 2 korda suuremaid keskmisi AUC-väärtusi kui inimestele soovitatava annuse juures, biliaarset hüperplaasiat. Manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia lakkas. Rottidel täheldati biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi ≥ 1 aasta vältel, täheldati krampide teket annuste juures, kus AUC-väärtused olid 4...13 korda suuremad kui inimestele soovitatava annuse puhul.
Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei osutunud efavirens mutageenseks või klastogeenseks. Kartsinogeensuse uuringud näitasid maksa- ja kopsukasvajate suurenenud esinemissagedust emashiirtel, aga mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ja potentsiaalne kliiniline olulisus inimestel ei ole teada. Kartsinogeensuse uuringute tulemused olid isashiirtel ning isas- ja emasrottidel negatiivsed.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid loote resorptsiooni suurenenud esinemissagedust rottidel. Efavirensi saanud rottidel ja küülikutel loote väärarenguid ei täheldatud. Seevastu makaakidel, kellele manustati efavirensi annuseid, mille korral kontsentratsioonid vereplasmas olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe.
Emtritsitabiin: farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised konventsionaalsed uuringud emtritsitabiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Tenofoviirdisoproksiil: farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud tenofoviirdisoproksiiliga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus rottidele, koertele ja ahvidele manustati raviannustega sarnaseid või suuremaid annuseid, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes, ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud annuste juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte39 subkutaanselt manustatud annuste juures (≥ 40- kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid sooles toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.
Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD-testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.
Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete kasvajate juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Nende kasvajate teke on inimestel väga ebatõenäoline.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas emasloomale toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste elumusindeksit ja kaalu.
Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes kuni ühekuulisel nende kahe koostisaine kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud toksikoloogilise toime suurenemist võrreldes toimeainete eraldi manustamise uuringutega.
FARMATSEUTILISED ANDMED
Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mikrokristalliline tselluloos (E460)
Naatriumkroskarmelloos (tüüp A) (E468)
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Naatriumlaurüülsulfaat (E487)
Magneesiumstearaat (E470b)
Poloksameer 407
Punane raudoksiid (E172)
Tableti kate
Polüvinüülalkohol (E1203)
Titaandioksiid (E171)
Makrogool (3350) (E1521)
Talk (E553b)
Punane raudoksiid (E172)
Must raudoksiid (E172)
Sobimatus
Ei kohaldata.
Kõlblikkusaeg
18 kuud.
Pärast esmast avamist: 30 päeva.
Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud lastekindla polüpropüleenkorgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning silikageeli.
Saadaval on järgmise suurusega pakendid: kartongkarp, milles on 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1 pudelis) ja kartongkarp, milles on 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelis, igas 30).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Säilitamise eritingimused
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d.
Verovśkova 57
SI-1000 Ljubljana
Sloveenia
MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
09.2017
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
veebruar 2018