Paclitaxel hospira - infusioonilahuse kontsentraat (6mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel Hospira, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli.

Üks 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli Üks 16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli Üks 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli Üks 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli

INN. Paclitaxelum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 393 mg etanooli ml kohta

527 mg makrogoolglütseroolritsinolaati (polüoksüülkastoorõli) ml kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge värvitu kuni kergelt kollane viskoosne lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Munasarja kartsinoom

Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom

Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset pikendust AC-ravile.

Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 (inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori) üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk

Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom (KS)

AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud, kokkuvõte olulistest uuringutest on toodud lõigus 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Premedikatsioon: Kõikidele patsientidele tuleb enne paklitakseeli manustamist raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks teha premedikatsioon, mis koosneb kortikosteroididest, antihistamiinikumidest ja H-retseptorite antagonistidest. Selline premedikatsioon võib koosneda:

Tabel 1: Premedikatsiooniskeem

* 8…20 mg KS patsientidele

**intravenoosne

***või võrdväärne antihistamiinikum, nt kloorfenamiin 10 mg i.v 30…60 minutit enne paklitakseeli

Paklitakseel tuleb manustada kasutades mikropoorse membraaniga in-line-filtrit ≤0,22 mikronit.

Arvestades ekstravasatsiooni võimalust, on soovitatav infusioonikohta võimaliku infiltratsiooni suhtes ravimi manustamise ajal pidevalt jälgida.

Munasarja kartsinoomi esimese rea ravi: kuigi praegu uuritakse paklitakseeli alternatiivseid manustamisskeeme, on soovitatav kasutada paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonravi.

Sõltuvalt infusiooni kestusest soovitatakse paklitakseeli kahte erinevat annustamisviisi: 175 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina kolme tunni jooksul, seejärel manustatakse 75 mg/m2 tsisplatiini ja ravi korratakse kolmenädalaste intervallidega või 135 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina 24 tunni jooksul, seejärel manustatakse 75 mg/m2 tsisplatiini ja ravi korratakse kolmenädalaste intervallidega (vaata lõik 5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea ravi: soovitatav annus - 175 mg/m2 paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina kolme tunni jooksul kolmenädalaste intervallidega ravikuuride vahel.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi: paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m, manustatuna 3 tunni jooksul iga 3 nädala järel (kokku neli kuuri) pärast AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea ravi: kui kasutatakse kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m), tuleb paklitakseeli manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalaste intervallide järel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kasutatakse kombinatsiooni trastuzumabiga, on soovitatav paklitakseeli annus 175 mg/m2 kohta, mida manustatakse intravenoosselt 3 tunni jooksul 3 nädalaste intervallidega. Paklitakseeli infusiooniga võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest doosi või koheselt pärast trastuzumabi annust, kui selle eelmine annus oli hästi talutav.

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea ravi: paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 3 tunni jooksul 3 nädalaste intervallidega ravikuuride vahel.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk: paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m, mida manustatakse kolme tunni jooksul, seejärel manustatakse 80 mg/m2 tsisplatiini, ravikuurid on kolmenädalaste intervallidega.

AIDS-iga seotud KS ravi: paklitakseeli soovitatav annus on 100 mg/m2 kohta manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul 2 nädalase intervalliga.

Annuste kohandamine: paklitakseeli järgnevate ravikuuride manustamisel tuleb lähtuda patsiendi individuaalsest taluvusest. Paklitakseeli ei tohi uuesti manustada enne, kui neutrofiilide arv on ≥1,5 x 10/l (≥1 x 10/l KS patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥100 x 10/l (≥75 x 10/l KS patsientidel).

Patsientidel, kellel tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l vähemalt 7 päeva) või raske perifeerne neuropaatia tuleb järgnevate kuuride annust vähendada 20% (25% KS patsientidel) (vt lõik 4.4).

Maksafunktsioonihäirega patsiendid: kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni langusega patsientidele manustamiseks ei ole annustamise soovitamiseks piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Kasutamine lastel: ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ei ole paklitakseeli soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel.

Manustamisviis

Enne preparaadi käsitlemist või manustamist tuleb rakendada ettevaatusabinõusid. Infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne manustamist lahjendada (vt lõik 6.6) ning seda võib manustada ainult intravenoosselt.

4.3Vastunäidustused

Paklitakseel on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske ülitundlikkus paklitakseeli, makrogoolglütseroolritsinolaadi (polüoksüülkastoorõli) (vt lõik 4.4) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Paklitakseel on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide algväärtus on <1,5 x 10/l (<1 x 10/l KS patsientidel) või trombotsüütide arv <100 x 10/l (<75 x 10/l KS patsientidel).

KS puhul, millega kaasnevad rasked kontrollimatud infektsioonid, on samuti paklitakseel vastunäidustatud.

Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paklitakseeli tuleb manustada vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamises kogenud arsti järelvalve all. Kuna tekkida võivad olulised ülitundlikkusreaktsioonid, siis peavad vastavad toetavad ravivahendid olema kättesaadavad.

Ekstravasatsiooni võimaluse tõttu on soovitav ravimi manustamise jooksul infusioonikohta hoolikalt jälgida võimaliku infiltreerumise suhtes.

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja H- antagonistidega (vt lõik 4.2 ).

Paklitakseeli tuleb manustada enne tsisplatiini, kui neid kasutatakse kombineerituna (vt lõik 4.5).

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mida iseloomustab düspnoe ja hüpotensioon, mis vajavad ravi, angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria, tekib <1% patsientidest, kes saavad paklitakseeli pärast adekvaatset premedikatsiooni. Need reaktsioonid on ilmselt histamiin-sõltuvad. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb paklitakseeli infusioon koheselt lõpetada, alustada sümptomaatilise raviga ja patsiendile ei tohi ravimit enam manustada. Neid reaktsioone võib põhjustada selle ravimi abiaine, makrogoolglütseroolritsinolaat (polüksüülkastoorõli).

Luuüdi supressioon (eelkõige neutropeenia) on annusega piirduv toksilisus. Tuleb rakendada sagedast verepildi jälgimist. Patsienti ei tohi uuesti ravida enne kui neutrofiilide arv tõuseb ≥1,5 x 10/l (≥1 x 10/l KS patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥100 x 10/l (≥75 x 10/l KS patsientidel). KS kliinilistes uuringutes manustati enamusele patsientidele granulotsüütide arvu stimuleerivat faktorit (G-CSE).

Raskeid südamejuhte häireid on paklitakseeli monoteraapia korral kirjeldatud harva. Kui patsiendil tekib paklitakseeli manustamise ajal oluline juhtehäire, tuleb rakendada vastavat ravi ja järgneva ravi ajal jälgida pidevalt südametegevust.

Paklitakseeli manustamise ajal on täheldatud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; patsiendid on tavaliselt asümptomaatilised ja üldjuhul ravi ei vaja. Soovitatav on sage eluliste näitajate jälgimine, eriti esimese infusioonitunni jooksul. Raskeid kardiovaskulaarseid kõrvalnähte täheldati kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidel sagedamini kui rinnavähi ja munasarja kartsinoomi puhul. AIDS-ga seotud KS-ga patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes on üksikutel juhtudel esinenud südamepuudulikkust.

Kui metastaatilise rinnavähi esmases ravis kasutatakse paklitakseeli kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb tähelepanelikult jälgida südamefunktsioone. Kui patsient on sellise kombinatsioonravi jaoks sobiv kandidaat, tuleb eelnevalt läbi viia põhilised kardioloogilised uuringud, sh anamnees, patsiendi läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA skanneering. Südame funktsioone tuleb jälgida kogu ravi jooksul iga 3 kuu järel. Monitoorimine aitab avastada inimesi, kellel tekivad südame funktsioonihäired ning vatsakeste funktsiooni uurimise sageduse üle otsustamisel peavad raviarstid hoolikalt hindama antratsükliini manustatud koguannust (mg/m). Kui uuringutest ilmneb südamefunktsiooni halvenemine, isegi asümptomaatiline, peavad raviarstid hoolikalt hindama edasisest ravist saadavat kliinilist kasu ja südamekahjustuse (sh potentsiaalselt pöördumatu kahjustuse) tekkevõimalust. Kui ravi jätkub, peab südamefunktsiooni kontroll olema sagedasem (nt iga 1...2 tsükli järel). Lisateavet leiate trastuzumabi või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Perifeerne neuropaatia: perifeerne neuropaatia tekib sageli, kuid raskete sümptomite ilmnemine on harukordne. Rasketel juhtudel on soovitatav vähendada annust 20 % (25% KS patsientidel) võrra kõikidel järgnevatel paklitakseeli ravikuuridel. Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel andis paklitakseeli manustamine kombineerituna tsisplatiiniga raske neurotoksilisuse

suurema sageduse kui paklitakseel üksinda. Esimese rea ravis munasarjavähi patsientidel tekitas paklitakseeli 3-tunnine infusioon kombineerituna tsisplatiiniga neurotoksilisust sagedamini kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini kombineeritud manustamine.

Maksafunktsiooni langus: maksakahjustusega patsientidel on suurenenud toksilisuse risk, eriti III…IV astme müelosupressioon. Puuduvad tõendid, et paklitakseeli toksilisus suureneks, kui seda manustada 3-tunnise infusioonina patsientidele, kellel on kergelt häirunud maksafunktsioon. Raskekujulise kolestaasiga patsientide ravi kohta andmed puuduvad. Kui paklitakseeli manustatakse pikema infusioonina, siis võib mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel täheldada suurenenud müelosupressiooni. Patsiente tuleb jälgida täpselt raskekujulise müelosupressiooni arengu suhtes (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni languse korral on annuse muutmise soovitamiseks andmed puudulikud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Etanool: See ravim sisaldab 49,7 mahu% etanooli (alkohol), st, kuni 21 g ühe annuse kohta, mis vastab 740 ml 3,5 mahu% õllele, 190 ml 14 mahu% veinile. See võib olla kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele. Samuti tuleb seda arvesse võtta laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaiguste või epilepsiaga patsiendid. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Intra-arteriaalne: Eriti tähelepanelik tuleb olla vältimaks paklitakseeli intra-arteriaalset manustamist. Loomkatsetes, kus uuriti paikset talumust, tekkisid intra-arteriaalsel manustamisel rasked koereaktsioonid.

Pseudomembranoossest koliidist on samuti teatatud harva, k.a juhud samaaegselt antibiootikumravi mittesaanud patsientidel. Seda reaktsiooni tuleb võtta arvesse paklitakseeliravi ajal või kohe pärast ravi tekkiva raske või püsiva diarröa diferentsiaaldiagnoosis.

Kopsupiirkonna kiiritusravi kombineerituna paklitakseeliga võib sõltumata ravi järjekorrast soodustada interstitsiaalse pneumoniidi teket.

Mitmetes uuringutes on tõestatud paklitakseeli teratogeenne, embrüotoksiline ja mutageenne toime. Seetõttu peavad reproduktiivses eas patsiendid kasutama ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6) kontratseptsiooni (kas ise või partner). Meestele on soovitatav sperma konserveerimine enne ravi, kuna paklitakseeli ravi käigus on võimalik pöördumatu viljatuse teke.

KS patsientidel esineb rasket mukosiiti harva. Raskete kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb paklitakseeli annust vähendada 25%.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsimetidiiniga koosmanustamine ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Tsisplatiin: Paklitakseeli on soovitatav manustada enne tsisplatiini. Enne tsisplatiini manustamist vastab paklitakseeli ohutusprofiil monoteraapia puhul saadud näitajatele. Paklitakseeli manustamine pärast tsisplatiinravi põhjustab tugevama müelosupressiooni ja ligikaudu 20% paklitakseeli kliirensi languse. Paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravi saavatel patsientidel võib suureneda risk neerupuudulikkuse tekkeks, võrreldes ainult tsisplatiini manustamisega günekoloogiliste vähkide korral.

Doksorubitsiin: Kuna doksorubitsiini ja tema aktiivsete metaboliitide eliminatsioon võib väheneda kui paklitakseeli ja doksorubitsiini manustatakse väiksema intervalliga, tuleb paklitakseeli metastaatilise rinnanäärmevähi esialgseks raviks manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini (vt lõik 5.2).

Maksas metaboliseeruvad ravimid

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4. Seega tuleb farmakokineetilise ravimite koostoime uuringu puudumisel olla ettevaatlik paklitakseeli

manustamisel samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt inhibibeerivad kas CYP2C8-t või CYP3A4 (nt ketokonasool ja teised seenevastased imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir), sest paksitakseeli kontsentratsiooni tõustes võib paklitaseeli toksilisus suureneda. Paklitakseeli samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C8-t või CYP3A4 (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) ei ole soovitatav, sest paklitakseeli kontsentratsiooni vähenemine võib halvendada ravimi efektiivsust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paklitakseel oli küülikutele nii embrüo- kui fetotoksiline (vt ka lõik 5.3).

Puuduvad piisavad andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel, kuid sarnaselt teistele tsütotoksilistele ravimpreparaatidele võib paklitakseeli manustamine rasedatele naistele põhjustada lootekahjustusi.

Paclitaxel Hospira, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi paklitakseeliga.

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada, et nad hoiduksid rasestumisest ja kui see siiski juhtub, räägiksid sellest otsekohe oma raviarstile. Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama kontratseptsioonimeetodeid vähemalt 6 kuud pärast paklitakseelravi lõpetamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas paklitakseel eritub inimese rinnapiima. Paklitakseel on imetamise ajal vastunäidustatud. Rinnaga toitmine tuleb paklitakseeli manustamise ajaks katkestada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Paklitakseel vähendas rottide viljakust (vt ka lõik 5.3).

Meessoost patsiendid peaksid enne paklitakseelravi alustamist konsulteerima spetsialistiga sperma krüokonserveerimise suhtes, kuna esineb võimalus infertiilsuse kujunemiseks.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravim sisaldab alkoholi ja võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kui ei ole teisiti märgitud, viitavad järgnevalt toodud andmed ohutuse andmebaasile, kus 812 vähi diagnoosiga patsienti raviti kliinilistes uuringutes paklitakseeli monoteraapiaga. Kuna KS populatsioon on väga spetsiifiline, on eraldi peatükis käsitletud 107 patsiendil läbiviidud kliiniliste uuringute tulemusi.

Kui ei ole teisiti märgitud, on kõrvaltoimete avaldumise sagedus ja raskusaste paklitakseeli manustamisel munasarja-, rinnavähi ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele üldiselt sarnased. Ükski kirjeldatud toksilistest toimetest ei ole spetsiifiliselt seotud vanusega.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Raske neutropeenia (< 0,5 x 10/l) tekkis 28% patsientidest, kuid see ei olnud seotud febriilsete episoodidega. Ainult 1% patsientidest oli raske neutropeenia kestusega vähemalt 7 päeva. Trombotsütopeeniast teatati 11% patsientidest. Kolmel protsendil patsientidest oli trombotsüütide arv madalaimal tasemel < 50 x 10/l vähemalt ühel korral uuringu jooksul. Aneemia esines 64% patsientidest, kuid see oli raske (Hgb < 8,1 g/dl) ainult 6% patsientidest. Aneemia sagedus ja raskus on seotud hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, tekkis sagedamini ja oli raskem 175 mg/m2 paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina koos tsisplatiiniga (neurotoksilisus 85%, raske vorm 15%) võrreldes 135 mg/m2 paklitakseeli manustamisega 24-tunnise infusioonina (perifeerne neuropaatia 25%, raske vorm 3%). Mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähi patsientidel, kes said paklitakseeli 3 tunni jooksul koos sellele järgneva tsisplatiiniga, avaldus neurotoksilisus tunduvalt sagedamini. Perifeerne neuropaatia võib tekkida esimese ravikuuri järel ja võib süveneda paklitakseeli manustamise jätkamisel. Perifeerse neuropaatia tõttu tuli ravi lõpetada mõnedel juhtudel. Sensoorsed sümptomid olid tavaliselt leevendunud või kadunud mõned kuud pärast paklitakseelravi lõpetamist. Varasema ravi tagajärjel tekkinud neuropaatiad ei ole vastunäidustuseks paklitakseel-ravile.

Artralgia või müalgia tekkisid 60% patsientidest ja olid raskekujulised 13% patsientidest.

Raske ülitundlikkusreaktsioon võimaliku fataalse lõppega (defineeritakse kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne distress, mis vajab bronhodilataatorravi, või generaliseerunud urtikaaria) tekkis kahel patsiendil (< 1%). Kergem ülitundlikkusreaktsioon tekkis kokku 34% patsientidest (17% kõigist ravikuuridest). Need kergemad reaktsioonid seisnesid põhiliselt nahapunetuses ja -lööbes ning ei vajanud ravi ega takistanud paklitakseelravi jätkamist.

Manustamiskoha reaktsioonid: Intravenoosse manustamisega seotud manustamiskoha reaktsioonideks olid paikne turse, valu, nahapunetus ja induratsioon. Samuti võib ekstravasatsioon vahel tekitada tselluliiti. Kirjeldatud on ägedat nahalöövet ja/või naha ketendust, mis vahel on seotud ekstravasatsiooniga. Võib tekkida nahavärvuse muutus. Üksikjuhtudel on kirjeldatud nahareaktsioonide taastekkimist varasema ekstravasatsiooni kohas paklitakseeli teise kohta manustamise järgselt. Ekstravasatsiooni reaktsioonide puhul spetsiifiline ravi puudub.

Mõnedel juhtudel avaldus süstekoha reaktsioon kas pikaajalise infusiooni ajal või lükkus edasi nädala kuni 10 päeva võrra.

On esinenud dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni (DIK), sageli seoses sepsise või hulgielundipuudulikkusega.

Alopeetsia: alopeetsiat täheldati 87%-l patsientidest ja see algas äkki. Enamikul patsientidest, kellel tekib alopeetsia, võib eeldada märgatavat juuksekadu ≥ 50%.

Järgnevas tabelis on tugevusest sõltumata ära toodud kõrvaltoimed, mis tekkisid paklitakseeli ühekordsel manustamisel 3-tunnise infusioonina metastaatiliste protsesside ravi uuringutes

(812 kliinilistes uuringutes ravi saanud patsienti) või registreeriti paklitakseeli turuletulekujärgsel vaatlusel*.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud allpool, kasutades järgmist rühmitust:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥10000, <1/1000); väga harv (< 1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid: väga sage: infektsioon (peamiselt urotrakti ja ülemiste hingamisteede infektsioonid); on teatatud surmaga lõppenud juhtudest

aeg-ajalt: septiline šokk

harv*: pneumoonia, peritoniit, sepsis väga harv*: pseudomembranoosne koliit

Vere ja lümfisüsteemi häired: väga sage: müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, veritsus

harv*: febriilne neutropeenia

väga harv*: äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC-ravi, esines rohkem neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges-/lihasvalu, aneemiat, infektsioone, palavikku, iiveldust/oksendamist ja kõhulahtisust kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi. Samas oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus ühtiv ainult paklitakseeli kasutamisega, nagu eespool kirjeldatud.

Kombineeritud ravi

Järgnevad andmed pärinevad 2 suurest 3-faasi munasarja kartsinoomi esmavaliku ravi uuringust (paklitakseel + tsisplatiin, üle 1050 patsiendi); kahest rinnanäärme metastaatilise vähi esmavaliku ravi III faasi uuringust: üks uuris kombinatsiooni doksorubitsiiniga (paklitakseel + doksorubitsiin: 267 patsienti) ja teine kombinatsiooni trastuzumabiga (planeeritud alagrupi analüüs, paklitakseel + trastuzumab; 188 patsienti) ja kahest 3-faasi kliinilisest uuringust kaugelearenenud mitteväikerakk- kopsuvähi ravis (paklitakseel+tsisplatiin; üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).

Kui esmavaliku kemoteraapias manustati 3-tunnilise infusioonina munasarjavähi puhul, esines skeemis paklitakseel, millele järgnes tsisplatiin neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat ja ülitundlikkust tunduvalt sagedamini ja raskekujulisemalt, kui patsientidel, keda raviti tsüklofosfamiidiga, millele järges tsisplatiin.

Müelosupressioon tundub paklitakseeli 3-tunnise infusiooni järel, millele järgnes tsisplatiin, olevat vähem sage ja raske, võrreldes tsüklofosfamiidiga, millele järgnes tsisplatiin.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku kemoteraapia puhul kirjeldati neutropeeniat, aneemiat, perifeerset neuropaatiat, liigesvalu/lihasvalu, asteeniat, palavikku ja kõhulahtisust sagedamini ja raskema kuluga juhul, kui paklitakseeli (220 mg/m) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m) manustamist, võrreldes standardse FAC-raviga (5-FU 500 mg/m, doksorubitsiin 50 mg/m, tsüklofosfamiid 500 mg/m). Iiveldust ja oksendamist esines harvem ja

kergema kuluga paklitakseeli (220 mg/m) / doksorubitsiini (50 mg/m) skeemi kui standardse FAC- raviskeemi puhul. Paklitakseeli/doksorubitsiini grupis täheldatud iivelduse ja oksendamise väiksem esinemissagedus ja raskusaste võisid olla tingitud glükokortikosteroidide kasutamisest.

Kui paklitakseeli manustati 3-tunnilise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga esmavaliku ravis metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (hoolimata seosest paklitakseeli või trastuzumabiga) sagedamini, kui paklitakseeli monoteraapia puhul: südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioonid (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), diarröa (45% vs 30%), hüpertoonia (11% vs 3%); ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), juhuslik vigastus (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), riniit (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioonid (7% vs 1%). Mõned neist esinemissageduste erinevustest on põhjustatud paklitakseeli/trastuzumabi kombineeritud ravi pikkuse ja juhtumite arvu suurenemisest vs paklitakseeli monoteraapia. Rasketest nähtudest nendele ravimitele teatati samades vahemikes.

Kui doksorubitsiini manustati kombinatsioonis paklitakseeliga metastaatilise rinnanäärmevähi korral, täheldati 15% patsientidest südame kontraktiilsuse langust (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ≥20% vähenemine) võrreldes 10%-ga standardse FAC-raviskeemi puhul. Südame paispuudulikkust täheldati esinemissagedusega <1% nii paklitakseeli/doksorubitsiini kui standardse FAC-ravi grupis. Trastuzumabi manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, keda oli eelnevalt ravitud antratsükliinidega, erines kardiaalsete kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste võrreldes patsientidega, keda raviti paklitakseeli monoteraapiaga. (New York Heart Assotioation (NYHA) Class I/II 10% vs 0%; NYHA Class III/IV 2% vs 1%) ja harva surmajuhtumitega seotud (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet). Kõikides nendes väga harvades juhtudes reageerisid patsiendid ravile.

Kiirituspneumoniiti on esinenud samaaegselt radioteraapiat saavatel patsientidel

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

KS patsientidel ja patsientidel, keda raviti paklitakseeli monoteraapiaga teiste kasvajate korral, on kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste põhimõtteliselt sama, välja arvatud hematoloogilised ja hepaatilised kõrvaltoimed (vt allpool), andmed baseeruvad 107 patsiendil läbiviidud kliinilisel uuringul.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust piirav toksilisus. Neutropeenia on kõige tähtsam hematoloogiline kõrvaltoime. Esimese ravikuuri käigus esines rasket neutropeeniat (<0,5 x 10/l) 20% patsientidel. Kogu ravikuuri vältel esines rasket neutropeeniat 39% patsientidel.

Neutropeenia esines >7 päeva 41% ja 30...35 päeva 8% patsientidel. 35 päeva jooksul möödus see kõikidel patsientidel, keda jälgiti. 4-astme neutropeeniat kestusega ≥7 päeva oli 22%.

Paklitakseeliga seotud neutropeenilist palavikku esines 14% patsientidest ja 1,3% ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamisel esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid seotud ravimiga ning lõppesid letaalselt.

Trombotsütopeeniat leiti 50% patsientidel ja raske oli see 9% (<50x 10/l). Ainult 14% kogesid vereliblede arvu langust (<75x 10/l) vähemalt kord ravi jooksul. Veritsusepisoode, mis olid seotud paklitakseeliga, esines <3% patsientidel, kuid hemorraagilised episoodid olid lokaliseerunud.

Aneemiat (Hb <11g/dl) esines 61% patsientidest, raskel kujul 10% (Hb <8 g/dl). Erütrotsüütide massi ülekannet vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: normaalse maksafunktsiooni tasemega patsientide hulgas (>50% proteaasi inhibiitoritest), oli bilirubiini, aluselise fosfataasi ja AST (SGOT) tõus vastavalt 28%, 43%, 44%. Kõikidest nendest parameetritest oli tõus raske ainult 1% juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise korral puudub antidoot.

Üleannustamisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi peab olema suunatud peamiste eeldatavate toksiliste tagajärgede leevendamisele, milleks on luuüdi supressioon, perifeerne neuropaatia ja mukosiit.

Pediaatrilistel patsientidel võib üleannustamist seostada etanoolist tingitud ägeda mürgistusega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained/taksaanid,

ATC-kood: L01C D01

Toimemehhanism

Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite ühinemist tubuliini dimeerideks ja stabiliseerib mikrotuubuleid, vältides depolümerisatsiooni. See stabiilsus inhibeerib mikrotuubulite võrgustiku dünaamilist reorganiseerimist, mis on vajalik interfaasis oleva aktiivse raku mitootiliste rakufunktsioonide jaoks. Lisaks indutseerib paklitakseel ebanormaalseid mikrotuubulite ridade või kimpude teket rakutsükli jooksul ja mitmeharuliste mikrotuubulite teket mitoosi ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Paklitakseeli ohutust ja tõhusust munasarjavähi esmavaliku ravis hinnati kahes suures randomiseeritud kontrollitud uuringus (võrreldes skeemiga 750 mg/m2 tsüklofosfamiidi + 75 mg/m2 tsisplatiini).

Gruppidevahelises uuringus (BMS CA 139-209), mis hõlmas üle 650 patsiendi IIb-c, III või IV staadiumi primaarse munasarjakasvajaga, kes said maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeliga (175 mg/m2 3 tunni jooksul), millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m) või kontrollravi. Teises suures uuringus (GOG 111/B-MS CA 139-022) manustati maksimaalselt 6 ravikuuri paklitakseeliga (135 mg/m2 24- tunnise infusiooniga) koos järgneva tsisplatiiniga või kontrollravimit; uuring hõlmas üle 400 III või IV staadiumi primaarse munasarjavähiga patsiendi, kellel oli >1 cm suurune residuaaltuumor või kaugmetastaasid. Mõlemas uuringus oli paklitakseeli ja tsisplatiini saavatel patsientidel oluliselt kõrgem ravile reageerimise määr, haiguse progressioon tekkis hiljem ja elulemus oli pikem kui standardravi saanud patsientidel. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kes said 3-tunniseid paklitakseeli/tsisplatiini infusioone, ilmnes neurotoksilisus sagedamini, kuid müelosupressioon harvemini kui tsüklofosfamiidi/tsisplatiini kasutamise puhul. Raskekujulise toksilisuse tase oli gruppide vahel võrreldav.

Rinnanäärme kartsinoomi täiendavaks raviks said 3121 lümfisõlmede haaratusega patsienti adjuvantravi paklitakseeliga või ei saanud kemoteraapiat pärast nelja ravikuuri doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Keskmine jälgimisperiood oli 69 kuud. Üldiselt täheldati paklitakseeliga ravitud patsientidel haiguse retsidiveerumise riski olulist 18% vähenemist (p=0,0014) ja surma riski olulist 19% vähenemist (p=0,0044) võrreldes ainult AC-ravi saanud patsientidega. Retrospektiivsed analüüsid näitavad kasu kõigis patsientide alagruppides. Hormoonretseptor-negatiivsete/teadmata kasvajatega patsientidel vähenes haiguse retsidiveerumise risk 28% (95% usaldusvahemik [CI]: 0,59-0,86). Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega

patsientide alagrupis vähenes haiguse retsidiveerumise risk 9% (95% CI: 0,78-1,07). Samas ei võimaldanud uuringu ülesehitus hinnata pikaajalise AC-ravi (üle 4 tsükli) toimet. Ainult selle uuringu põhjal ei saa välistada, et täheldatud toimed võivad olla osaliselt tingitud kemoteraapia kestuse erinevusest kahe grupi vahel (AC 4 tsüklit; AC + paklitakseel 8 tsüklit). Seetõttu peetakse adjuvantravi paklitakseeliga alternatiiviks pikaajalisele AC-ravile.

Teises suures sarnase ülesehitusega rinnanäärmevähi adjuvantravi kliinilises uuringus randomiseeriti 3060 lümfisõlmede haaratusega patsienti saama või mitte saama neli ravikuuri paklitakseeliga suuremas annuses 225 mg/m2 pärast nelja AC-ravikuuri (NSABP B-28, BMS 139-270). Pärast keskmist 64 kuud kestnud jälgimisperioodi täheldati paklitakseeliga ravitud patsientidel haiguse retsidiveerumise riski olulist 17% vähenemist võrreldes ainult AC-ravi saanud patsientidega (p=0,006); paklitakseelravi seostati surma riski 7% vähenemisega (95% CI: 0,78-1,12). Kõik alagrupi analüüsid andsid parema tulemuse paklitakseeli grupis. Selles uuringus vähenes hormoonretseptor- positiivse tuumoriga patsientidel haiguse retsidiveerumise risk 23% (95% CI: 0,6-0,92); hormoonretseptor-negatiivse tuumoriga patsientide alagrupis vähenes haiguse retsidiveerumise risk 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravis hinnati kahes keskses III faasi randomiseeritud kontrollitud avatud uuringus.

Esimeses uuringus (BMS CA 139-278) võrreldi omavahel doksorubitsiini booluse (50 mg/m) ja 24 tundi hiljem manustatud paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) kombinatsiooni (AT) ja standardset FAC-raviskeemi (5-FU 500 mg/m, doksorubitsiin 50 mg/m, tsüklofosfamiid 500 mg/m), mida mõlemat manustati iga kolme nädala järel, kokku kaheksa ravikuuri. Selles randomiseeritud uuringus osales 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevat kemoteraapiat või olid saanud adjuvantravina ainult mitte-antratsükliin kemoteraapiat. Tulemused näitasid haiguse progresseerumiseni kulunud aja olulist erinevust AT-ravi saanud patsientidel võrreldes FAC-ravi saanud patsientidega (8,2 vs. 6,2 kuud; p=0,029). Keskmine elulemus oli pikem paklitakseeli/doksorubitsiini kui FAC-ravi grupis (23,0 vs. 18,3 kuud; p=0,004). AT- ja FAC-ravi grupis said vastavalt 44% ja 48% patsientidest järel-kemoteraapiat, mis sisaldas vastavalt 7% ja 50% juhtudest taksaane. Üldine ravivastus oli samuti oluliselt parem AT grupis kui FAC grupis (68% vs. 55%). Täieliku ravivastuse saavutas 19% paklitakseeli/doksorubitsiini ja 8% FAC grupi patsientidest. Kõik efektiivsuse tulemused on järgnevalt läbinud sõltumatu pimendatud kontrolli.

Teises uuringus hinnati paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust plaanilises alagruppide uuringus (metastaatilise rinnavähiga patsiendid, kes eelnevalt olid saanud adjuvantravina antratsükliine) uuringus HO648g. Trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni efektiivsust ei ole tõestatud patsientidel, keda ei ole eelnevalt antratsükliinidega ravitud. Trastuzumabi (4 mg/kg algannus, järgnevalt 2 mg/kg nädalas) kombinatsioon paklitakseeliga (175 mg/m) 3-tunnise infusioonina 3 nädala järel on võrreldav ainult paklitakseeli 3-tunnise infusiooniga (175 mg/m2) iga 3 nädala järel 188 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendil üleekspressiooniga HER2 (2+ või 3+, mõõtes immuunohistokeemiliselt), keda oli eelnevalt ravitud antratsükliinidega. Paklitakseeli manustati iga 3 nädala järel vähemalt 6 ravikuuri, samas kui trastuzumabi manustati igal nädalal nii kaua kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringud näitasid paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni eelist progressiooni saabumisel (6,9 vs 3 kuud), vastus (41% vs 17%) ja ravivastuse kestus (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Paklitakseeli/trastuzumabi põhiline kõrvaltoime oli kardiaalne düsfunktsioon (vt lõik 4.8).

Kahes kolmanda faasi uuringus (367 paklitakseelravi saavat patsienti) uuriti 175 mg/m2 paklitakseeli ja 80 mg/m2 tsisplatiini (manustatakse pärast paklitakseeli) kasutamist väga kaugele arenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravis. Mõlemad uuringud olid randomiseeritud. Ühes uuringus sai kontrollgrupp tsisplatiini (100 mg/m) ja teises 100 mg/m2 teniposiidi, millele järgnes 80 mg/m2 tsisplatiini (367 kontrollgrupi patsienti). Uuringute tulemused olid sarnased. Puudusid olulised erinevused paklitakseeli ja kontrollravimite vahel suremuse ja esmase lõppnäitaja vahel (keskmine elulemus paklitakseeli gruppides oli 8,1 ja 9,5 kuud ja kontrollgruppides 8,6 ja 9,9 kuud). Samuti ei

olnud ravimgruppide vahel olulisi erinevusi keskmises haiguse progresseerumiseni kulunud ajas. Kasu oli oluline kliinilise vastuse osas. Elukvaliteedi uuringud näitavad, et paklitakseeli sisaldava kombineeritud ravi puhul oli ravist põhjustatud söögiisupuudus väiksem, kuid samuti näitavad nad, et kombineeritud ravi puhul oli perifeerse neuropaatia sagedus suurenenud (p < 0,008).

AIDS-iga seotud KS ravis uuriti paklitakseeli efektiivsust ja ohutust võrdlevas uuringus kaugelearenenud KS-ga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud süsteemse kemoteraapiaga. Esmane tulemusnäitaja oli tuumori parim reageering. Uuritud 107-st patsiendist 63 leiti olevat liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsed. See alagrupp moodustab arvatavasti toimepopulatsiooni tuumiku. Üleüldine raviedukuse määr (täielik/osaline vastus) liposomaalsetele-antratsükliinidele resistentsetel patsientidel oli pärast 15 ravitsüklit 57% (konfidentsiaalsuse intervall (KI) 44...70%). Üle 50% vastustest ilmnesid pärast 3. ravitsüklit. Liposomaalsetele-antratsükliinidele resistentsetel patsientidel oli vastuse määr võrreldav patsientide omaga, kes kunagi ei olnud saanud proteaasi inhibiitoreid (55,6%) ja nendega, kes said seda vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Keskmine progressiooni aeg selles populatsioonis oli 468 päeva (95% KI 257 mitte-märkimisväärne). Keskmist elulemust ei arvutatud, kuid 95% piir oli tuumikurühma patsientidel 617 päeva.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intravenoosse manustamise järgselt on paklitakseelil kahefaasiline plasmakontsentratsiooni langus.

Paklitakseeli farmakokineetika määrati 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annustega 135 ja 175 mg/m. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg jäi 3,0 ja 52,7 tunni vahele ja keskmine mitte- kambriline sõltumatu organismi kogukliirensi väärtus jäi vahemikku 11,6 kuni 24,0 l/h/m. Organismi kogukliirens vähenes suuremate plasma kontsentratsioonide juures. Tasakaalukontsentratsiooni keskmine jaotusruumala jäi vahemikku 198 kuni 688 l/m, viidates ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või kudedega seondumisele. Kolmetunnine infusioon koos annuse suurendamisega andis mittelineaarse farmakokineetika. Kui annus suurenes 30% 135 mg/m2 kuni 175 mg/m, suurenes Cmax 75% ja AUC0-∞ 81%.

Leiti, et paklitakseeli süsteemne ekspositsiooni varieeruvus ühel ja samal patsiendil oli minimaalne. Paklitakseeli kumulatiivse toime seost korduvate ravikuuridega ei leitud.

Jaotumine

In vitro uuringud seerumi valkudega seondumisest näitavad, et 89...98% paklitakseelist on seotud valkudega. Tsimetidiin, ranitidiin ja deksametasoon või difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli valkudega seondumist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Paklitakseeli jaotumist ja metabolismi inimesel ei ole täielikult uuritud. Muutumatu ravimi kumulatiivne eritumine uriiniga jääb keskmiselt vahemikku 1,3% kuni 12,6% annusest, mis viitab ulatuslikule mitterenaalsele kliirensile. Paklitakseeli põhilised elimineerimise mehhanismid on tõenäoliselt metaboliseerumine maksas ja sapikliirens. Paklitakseel metaboliseerub põhiliselt CYP450 ensüümi toimel. Keskmiselt 26% radioaktiivselt märgistatud paklitakseelist elimineerus väljaheitega 6α-hüdropaklitakseelina, 2% 3’p-hüdropaklitakseelina ja 6% 6α-3’p-hüdropaklitakseelina. 6α- hüdropaklitakseel moodustub CYP2C8 toimel, 3’p-hüdropaklitakseel CYP3A4 toimel ja 6α-3’p- hüdropaklitakseel CYP2C8 ja CYP3A4 toimel. Neeru- ja maksakahjustuse toimet paklitakseeli eliminatsioonile pärast 3-tunnist infusiooni ei ole uuritud. Hemodialüüsil olevatel patsientidel olid farmakokineetilised parameetrid sarnased dialüüsi mittesaavate patsientide omadele, kui paklitakseeli manustati 135 mg/m2 3-tunnise infusioonina.

Intravenoosse manustamise järgselt annuses 100 mg/m2 3-tunnise infusioonina 19 KS patsiendile, oli Cmax 1,530 ng/ml (vahemikus 761…2,860 ng/ml) ja keskmine AUC 5,619 ng.hr/ml (vahemikus 2,609…9,428 ng.hr/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m² (vahemikus 11…38) ja jaotusruumala 291 l/m²

tundi temperatuuril 2…8˚C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast esmakordset kasutamist ning sellele järgneval mitmekordsel nõelasisestusel ja ravikuuri lõpetamisel säilitab kasutamata jäänud kontsentraat mikrobiaalse, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kuni 28 päeva jooksul, säilitamisel kuni 25° C, valguse eest kaitstult. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ja -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Avamata pakend: Hoida temperatuuril kuni 25°C

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Külmutamine ei avalda preparaadile ebasoovitavat toimet. Külmutatud toode võib välja sadeneda, kuid see lahustub uuesti toatemperatuurini jõudes vähese loksutamisega või ilma. Kui lahus jääb häguseks või kui märgatakse mittelahustuvat sadet, tuleb viaal ära visata.

Pärast esmast kasutamist või pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (5 ml, 16,7 ml, 25 ml ja 50 ml; Onco-Tain®) elastomeerist kattega. Üks viaal pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine:

Paklitakseel on tsütotoksiline kasvajavastane ravim ja nagu teiste potentsiaalselt toksiliste ühenditega, tuleb paklitakseeli käsitleda ettevaatlikult.

Lahjendamine tuleb viia läbi aseptilistes tingimustes selleks ettenähtud kohas. Lahjendamisega tohib tegeleda ainult väljaõppinud personal. Lahjendamise ajal tuleb kasutada kaitsekindaid. Vältida kontakti naha ja limaskestadega.

Kui paklitakseeli lahus puutub kokku nahaga, tuleb koheselt pesta nahka vee ja seebiga. Lokaalse ekspositsiooni järgselt tekkinud sümptomite hulgas olid kihelus, põletustunne ja punetus. Kui paklitakseel puutub kokku limaskestadega, tuleb limaskesta põhjalikult veega loputada. Inhalatsiooni järgselt on kirjeldatud düspnoed, valu rinnus, põletustunnet kurgus ja iiveldust.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine:

Infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamisel ei tohi kasutada tüstostaatikumide jaoks mõeldud väljutamisnõelu või muid sarnaseid vahendeid, sest need võivad põhjustada korgi kahjustumist, mille tagajärjel võib lahus kaotada oma steriilsuse.

Enne infusiooni tuleb Paclitaxel Hospira infusioonilahuse kontsentraat aseptilist tehnikat kasutades lahjendada (0,3…1,2 mg/ml) kasutades ühte järgmistest lahustest:

-9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus,

-50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahus,

-50 mg/ml glükoosi- ja 9 mg/ml naatriumkloriidiinfusioonilahus või

-Ringeri lahus, mis sisaldab 50 mg/ml glükoosi.

Valmislahus on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmislahuse kõlblikkusaeg (vt lõik 6.4).

Valmis infusioonilahust tuleb visuaalselt uurida/kontrollida osakeste ja värvimuutuse suhtes.

Valmistamise ajal võib lahus olla hägune, mis on tingitud toimeaine vehiiklist ega ole filtratsioonil eemaldatav. Hägusus ei mõjuta ravimi toimet. Infusioonilahust tuleb manustada läbi mikropoorse membraaniga (mitte üle 0,22 mikroni) sisefiltri. Ei ole leitud olulist toime kadumist pärast lahuse simuleeritud manustamist läbi i.v infusioonitoru, mis sisaldab sisefiltrit.

Mõned teated on pretsipitatsiooni tekkimisest paklitakseeli manustamise ajal, kus pretsipitatsioon toimus tavaliselt 24-tunnise infusiooniperioodi lõpuosas. Kuigi pretsipitatsiooni põhjus on ebaselge, arvatakse, et see võib olla seotud lahjendatud lahuse supersaturatsiooniga. Et vähendada pretsipitatsiooni riski, tuleb infusiooni valmislahus kasutada ära nii kiiresti kui võimalik pärast lahjendamist ja vältida tuleb liigset raputamist ja loksutamist. Infusioonivahendid tuleb enne kasutamist põhjalikult läbi loputada. Infusioonilahust tuleb regulaarselt jälgida ja pretsipitaadi tekkimisel tuleb infusioon lõpetada.

Et vähendada plastifitseeritud PVC infusioonikottidest, seadmetest või teistest meditsiinilistest instrumentidest lekkida võiva DEHP toimet patsiendile, tuleb lahjendatud paklitakseelilahust säilitada PVC-vabades pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastik-kottides (polüpropüleen, polüolefiin) ja manustada läbi polüetüleenist infusioonisüsteemide. Lühikeste PVC-kaetud sisse- ja väljavoolu ühendavate filtrite kasutamine ei ole andnud olulist DEHP vabanemist.

Hävitamine:

Kõik vahendid, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamiseks, manustamiseks või muul moel paklitakseeliga kokku puutuvad, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitsemise kohta kehtivatele juhistele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited

Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.03.2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2016