Prepalepan - inf lahus 15mg / 1ml 100ml n10 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prepalepan 5 mg/ml infusioonilahus

Prepalepan 10 mg/ml infusioonilahus

Prepalepan 15 mg/ml infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Prepalepan 5 mg/ml:

Üks milliliiter sisaldab 5 mg levetiratsetaami. Üks 100 ml kott sisaldab 500 mg levetiratsetaami.

Prepalepan 10 mg/ml:

Üks milliliiter sisaldab 10 mg levetiratsetaami. Üks 100 ml kott sisaldab 1000 mg levetiratsetaami.

Prepalepan 15 mg/ml:

Üks milliliiter sisaldab 15 mg levetiratsetaami. Üks 100 ml kott sisaldab 1500 mg levetiratsetaami.

INN: Levetiracetamum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Prepalepan 5 mg/ml: üks milliliiter sisaldab 9,84 mg naatriumi.

Prepalepan 10 mg/ml: üks milliliiter sisaldab 9,14 mg naatriumi.

Prepalepan 15 mg/ml: üks milliliiter sisaldab 7,04 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Läbipaistev värvitu kuni helekollane lahus,

pH: 5,3…6,0

Osmolaarsus (mOsmol/kg): 270…330

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Levetiratsetaam on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.

Levetiratsetaam on näidustatud täiendava ravina:

•partsiaalsete krambihoogude korral, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 4 aasta vanusest;

•müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia;

•primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

Levetiratsetaami infusioonilahus on alternatiivne ravivõimalus patsientidele, kellele ajutiselt ei ole võimalik suukaudselt ravimit manustada.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda ööpäevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib olenevalt kliinilisest ravivastusest suurendada iga kahe nädala järel veel 250 mg kaupa kaks korda öpäevas. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda öpäevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥ 18-aastased) ja noorukitele (12...17-aastased) kehakaaluga ≥ 50 kg

Esialgne terapeutiline annus on 500 mg kaks korda ööpäevas. Sellise annusega võib alustada juba esimesel ravipäeval.

Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib päevast annust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annust võib muuta iga 2...4 nädala järel, suurendades või vähendades annust 500 mg kaupa kaks korda öpäevas.

Ravi kestus

Puuduvad andmed pikema kui 4 päeva kestva levetiratsetaami intravenoosse manustamise kohta.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt „Neerukahjustus”).

Neerukahjustus

Ööpäevane annus tuleb määrata individuaalselt, sõltuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul tuleb lähtuda järgmisest tabelist ja kohandada annust selle järgi. Annustamistabeli kasutamiseks tuleb määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLCR) ml/min. CLCR ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse (mg/dl) põhjal täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga ≥ 50 kg järgmise valemi järgi:

Seejärel kohandatakse CLCR keha pindalale (BSA):

CLCR (ml/min)

CLCR (ml/min/1,73 m) = ---------------------------- × 1,73

keha pindala (m)

Annuste kohandamine neerukahjustusega täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg

(1) Esimesel ravipäeval on soovitatav manustada levetiratsetaami küllastusannusena 750 mg.

(2) Pärast dialüüsi soovitatakse manustada täiendavalt 250...500 mg.

Neerukahjustustega lastel peab levetiratsetaami annust kohandama neerufunktsiooni alusel, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. Soovitus põhineb neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel läbi viidud uuringul.

CLCR väärtust ml/min/1,73 m2 on võimalik hinnata seerumi kreatiniinisisalduse (mg/dl) põhjal varateismelistel ja lastel järgmise valemi abil (Schwartzi valem):

pikkus (cm) × ks

CLCR (ml/min/1,73 m) = ------------------------------------

seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)

ks = 0,55 alla 13-aastastel lastel ja tüdrukutel; ks = 0,7 noormeestel

Annuse kohandamine neerupuudulikkusega lastel ja noorukitel kehakaaluga < 50 kg

(1)Esimesel ravipäeval on soovitatav manustada levetiratsetaami küllastusannusena 15 mg/kg.

(2)Pärast dialüüsi soovitatakse manustada täiendavalt 5...10 mg/kg.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei pruugi kreatiniini kliirens adekvaatselt peegeldada neerupuudulikkuse astet. Seetõttu soovitatakse päevast säilitusannust vähendada 50% võrra, kui kreatiniini kliirens on < 60 ml/min/1,73m.

Lapsed

Arst peab vanuse, kaalu ja annuse alusel välja kirjutama kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.

Monoteraapia

Levetiratsetaami monoteraapia ohutus ja tõhusus alla 16-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Täiendav ravi lastele vanuses 4...11-aastat ja noorukitele (12...17-aastased) kehakaaluga alla 50 kg

Esialgne terapeutiline annus on 10 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib päevast annust suurendada kuni 30 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas. Annust muutes peab arvestama, et annust võib suurendada või vähendada iga kahe nädala järel 10 mg/kg kaupa kaks korda öpäevas. Kasutada tuleb kõige väiksemat efektiivset annust.

Lastel kehakaaluga ≥ 50 kg on annus sama mis täiskasvanutel. Annusesoovitused lastele ja noorukitele:

(1)Lastel kehakaaluga ≤ 25 kg peab eelistatult ravi alustama suukaudse lahusega.

(2)Lastel ja noorukitel kehakaaluga ≥ 50 kg on annus sama mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele ja alla 4-aastastele lastele

Levetiratsetaami ohutus ja efektiivsus imikutel ja alla 4-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Ravi levetiratsetaamiga võib alustada intravenoosselt või suukaudselt.

Üleminekut suukaudselt vormilt veenisisesele või vastupidi saab teha kohe ilma tiitrimiseta. Ööpäevane koguannus ja manustamissagedus peavad jääma samaks.

Prepalepan on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Kasutusvalmis lahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Seda ei ole vaja lahjendada ja seda peab manustama intravenoosselt 15 minuti jooksul intravenoosse infusioonina.

Tähelepanu: kontsentratsioon erineb teistest veenisiseseks kasutamiseks mõeldud levetiratsetaami sisaldavate toodete omast.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate sademe teket või värvuse muutust.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või muude pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi katkestamine

Vastavalt praegusele kliinilisele praktikale, on soovitatav ravi levetiratsetaamiga lõpetada järk- järgult (nt täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga üle 50 kg 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annust vähendada rohkem kui 10 mg/kg kaupa kaks korda ööpäevas iga kahe nädala tagant).

Neerupuudulikkus

Levetiratsetaami manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele võib osutuda vajalikuks annuse muutmine. Raske maksakahjustusega patsientidel soovitatakse enne annuse määramist hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Enesetapp

Epilepsiaravimeid (sh levetiratsetaami) tarvitavate patsientide puhul on teatatud enesetappudest, enesetapukatsetest, enesetapumõtetest ja -käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüsi põhjal kaasneb epilepsiaravimitega enesetapumõtete ja -käitumise riski vähene suurenemine. Selle mehhanism ei ole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või enesetapumõtete ja -käitumise ilmingute suhtes ning vajaduse korral rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad pöörduksid depressiooni ja/või enesetapumõtete ja -käitumise ilmingute korral arsti poole.

Lapsed

Olemasolevate andmete alusel ei esine mõju laste kasvule ega puberteedile. Samas ei ole ravimi pikaajalised mõjud õppimisele, intelligentsile, kasvule, endokriinsüsteemile, puberteedile ja viljakusele teada.

Abiained

Prepalepan 5 mg/ml sisaldab ühe milliliitri kohta 9,84 mg naatriumit.

Prepalepan 10 mg/ml sisaldab ühe milliliitri kohta 9,14 mg naatriumit.

Prepalepan 15 mg/ml sisaldab ühe milliliitri kohta 7,04 mg naatriumit.

Sellega peavad arvestama vähendatud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epilepsiavastased ravimid

Täiskasvanutel läbi viidud kliiniliste uuringute turuletulekueelsete andmete põhjal ei mõjutanud levetiratsetaam kasutatud epilepsiaravimite (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsioone ja need epilepsiavastased ravimid ei mõjutanud levetiratsetaami farmakokineetikat.

Nagu täiskasvanute puhul, ei ole ka lastel levetiratsetaami annuste puhul kuni 60 mg/kg ööpäevas täheldatud kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid.

Lastel ja noorukitel (4...17-aastased) läbi viidud farmakokineetiliste koostoimete tagasivaatavas uuringus kinnitati, et samaaegne ravi suukaudselt manustatud levetiratsetaamiga ei mõjutanud kasutatud karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsioone. Samas oli ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid tarvitavatel lastel levetiratsetaami kliirens 20% võrra kõrgem. Annuse

kohandamine ei ole vajalik.

Probenetsiid

On näidatud, et renaalset tubulaarset sekretsiooni blokeeriv ühend probenetsiid (500 mg neli korda ööpäevas) pärsib levetiratsetaami primaarse metaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Samas on antud metaboliidi kontsentratsioon väike. Muud ravimid, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võivad samuti vähendada metaboliidi renaalset kliirensit. Levetiratsetaami mõju probenetsiidile ei ole uuritud, nagu ei ole ka teada levetiratsetaami mõju muudele aktiivselt sekreteeritavatele ravimitele (nt MSPVA-d, sulfoonamiidid ja metotreksaat).

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid ja teised farmakokineetilised koostoimed Levetiratsetaam 1000 mg ööpäevas ei mõjutanud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat. Endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaami annus 2000 mg ööpäevas ei mõjutanud digoksiini ega varfariini farmakokineetikat; protrombiini ajad ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja varfariiniga koosmanustamine ei mõjutanud levetiratsetaami farmakokineetikat.

Alkohol

Puuduvad andmed levetiratsetaami ja alkoholi koostoimete kohta.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mitmetest tagasivaatavatest rasedusregistritest pärinevad turuletulekujärgsed andmed hõlmasid rohkem kui 1000 naist, kes tarvitasid raseduse esimesel trimestril ainuravimina levetiratsetaami. Antud andmete põhjal ei olnud olulisemate kaasasündinud väärarengute risk märkimisväärselt suurem, kuigi teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitmete epilepsiaravimite samaaegset kasutamist seostatakse võrreldes monoteraapiaga kaasasündinud väärarengute suurema riskiga ja seetõttu peaks eelistama monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Prepalepani ei soovitata kasutada raseduse ajal ega viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, v.a siis, kui see on kliiniliselt vajalik.

Nagu muude epilepsiaravimite puhul, võivad raseduse ajal toimuvad füsioloogilised muutused mõjutada levetiratsetaami kontsentratsiooni. Raseduse ajal on täheldatud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni vähenemist. Antud vähenemine on enam väljendunud kolmandal trimestril (kuni 60% raseduseelsest kontsentratsioonist). Levetiratsetaami kasutavatele rasedatele peab tagama adekvaatse kliinilise jälgimise. Epilepsiaravimite ärajätmise tagajärjel võib haigus ägeneda, mis võib olla kahjulik nii emale kui ka lootele.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui ravi levetiratsetaamiga osutub imetamisperioodil vajalikuks, peab kaaluma ravimi tarvitamise ja imetamisega seotud kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed puuduvad, võimalik risk inimesele on teadmata.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu võib osal patsientidel, eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist, esineda unisust ja muid kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel, nt auto juhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega, kuni on kindlaks tehtud, et nende võimekus mainitud tegevuste sooritamiseks ei ole halvenenud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Allpool väljatoodud kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste platseebokontrolliga kliiniliste uuringute kokkuvõttel, kus kokku uuriti 3416 levetiratsetaami tarvitanud patsienti. Antud andmetele on lisatud vastavates avatud jätku-uuringutes ja turuletulekujärgselt saadud andmed. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit, unisus, peavalu, väsimus ja uimasus. Levetiratsetaami ohutusprofiil on sarnane kõikide vanuserühmade (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsia näidustuste korral. Et kogemused levetiratsetaami intravenoosse kasutamisega on piiratud ning suukaudne ja intravenoosne ravimvorm on bioekvivalentsed, põhineb intravenoosse levetiratsetaami ohutusteave levetiratsetaami suukaudsel kasutamisel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Järgnevalt on välja toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ning turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väge sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on suurem topiramaadi ja levetiratsetaami koosmanustamisel. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist.

Mõnede pantsütopeenia juhtude puhul esines luuüdi supressioon.

Lapsed

Platseebokontrolliga avatud jätku-uuringutes raviti levetiratsetaamiga kokku 190 patsienti, kelle vanus jäi 1 kuu ja 4 aasta vahele. Neist kuuekümnele (60) anti platseebokontrolliga uuringus levetiratsetaami. Platseebokontrolliga avatud jätku-uuringutes raviti levetiratsetaamiga kokku 645 patsienti vanuses 4...16 aastat.

Neist kahesaja kolmekümne kolmele (233) anti platseebokontrolliga uuringus levetiratsetaami. Mõlema laste vanuserühma andmetele on lisatud levetiratsetaami kasutamise turuletulekujärgne kogemus.

Levetiratsetaami ohutusprofiil on üldiselt sarnane kõikide vanuserühmade ja kinnitatud epilepsia näidustuste puhul. Laste platseebokontrolliga kliiniliste uuringute ohutustulemused vastasid täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid lastel sagedamini kui täiskasvanutel. 4...16-aastastel lastel ja noorukitel esines võrreldes muude vanuserühmade ja üldise ohutusprofiiliga sagedamini oksendamist (väga sage; 11,2%), agiteeritust (sage; 3,4%), meeleolu kõikumisi (sage; 2,1%), emotsionaalset labiilsust (sage; 1,7%), agressiivsust (sage; 8,2%), ebatavalist käitumist (sage; 5,6%) ja letargiat (sage; 3,9%). 1 kuu kuni alla 4 aasta vanustel imikutel ja lastel esines võrreldes muude vanuserühmade ja üldise ohutusprofiiliga sagedamini ärrituvust (väga sage; 11,7%) ja koordinatsioonihäireid (sage; 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrolliga lastel läbi viidud mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neuropsühholoogilisi toimeid 4...16-aastastel lastel, kellel esinesid partsiaalsed hood. Leiti, et levetiratsetaam ei olnud erinev (oli mittehalvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes uuringuplaani valimi algandmetega. Käitumuslike ja emotsionaalsete funktsioonide tulemuste põhjal esines levetiratsetaami tarvitanud patsientidel agressiivse käitumise süvenemine, mida mõõdeti standardselt ja süstematiseeritult valideeritud vahendi abil (Achenbach Child Behavior Checklist, CBCL).

Samas keskeltläbi ei halvenenud pikaajalises avatud jätku-uuringus levetiratsetaami tarvitanud isikutel käitumuslikud ega emotsionaalsed funktsioonid. Agressiivse käitumise näitajad ei olnud võrreldes ravieelsetega halvenenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamise korral esinesid unisus, agiteeritus, agressiivsus, teadvushäired, hingamise depressioon ja kooma.

Üleannustamise ravi

Levetiratsetaami jaoks puudub antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja selle hulka võib kuuluda hemodialüüs. Dialüüsiga on võimalik eemaldada organismist 60% levetiratsetaamist ja 74% primaarsest metaboliidist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX14.

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi S- enantiomeer), mis ei ole keemiliselt struktuurilt sarnane teiste olevasolevate epilepsiaravimite toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanism ei ole veel lõpuni selge, kuid ilmselt ei ole see sarnane teiste hetkel saadaolevate epilepsiaravimite toimemehhanismiga. In vitro ja in vivo katsete põhjal ei muuda levetiratsetaam põhilisi rakuomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringute põhjal mõjutab levetiratsetaam intraneuronaalset Ca2+ sisaldust, pärssides osaliselt N-tüüpi Ca2+ kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist neuronisisestest depoodest. Lisaks pöörab see osaliselt tagasi tsingi ja β-karboliinide indutseeritud GABA- ning glütsiinvahendatud voolude vähenemise. Peale selle on in vitro uuringutes näidatud, et levetiratsetaam seondub närilise ajukoes spetsiifiliste sidumiskohtadega. Sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja neurotransmitterite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud erineva afiinsusega sidumiskohti sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, mis korreleerub nende epilepsiavastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. Antud leiu põhjal on levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valgu 2A vahelisel koostoimel osa antud ravimi toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaamil esineb hoovastane kaitse mitmetes partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud

epilepsia loommudelites, avaldamata hooge soodustavat toimet. Primaarne metaboliit ei ole aktiivne.

Inimesel on nii partsiaalse kui ka generaliseerunud epilepsia (epileptiformne hoog / fotoparoksüsmaalne reaktsioon) korral esinev toime kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise profiili ulatuslikkust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiendravi epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja vähemalt 4-aastastel lastel partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Täiskasvanutel on levetiratsetaami tõhusust näidatud kolmes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg ja 3000 mg ööpäevas, manustatuna kahe annusena. Ravi kestus oli kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 või 3000 mg annuse rühmas vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseeborühmas 12,6%.

Lapsed

Lastel (4...16-aastased) uuriti levetiratsetaami tõhusust topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osales 198 patsienti ja ravi pikkus oli 14 nädalat. Antud uuringus said patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg ööpäevas (manustamine kaks korda ööpäevas). 44,6%-l levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 19,6%-l platseeborühma patsientidest täheldati partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest hoovabad vähemalt 6 kuud ja 7,2% olid hoovabad vähemalt 1 aasta.

Monoteraapia äsja diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutel ja vähemalt 16-aastastel noorukite partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas paralleelrühmadega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti kontrollitud vabanemisega karbamasepiini (400...1200 mg päevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) rühma. Ravi kestus oli sõltuvalt ravivastusest kuni 121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0%-l levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 72,8%-l kontrollitud vabanemisega karbamasepiiniga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravirühmade vahel oli 0,2% (95% CI: –7,8…8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks (levetiratsetaami ja karbamasepiin CR-i rühmast vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed epilepsiavastased ravimid.

Täiendravi müoklooniliste hoogude puhul täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga vähemalt 12-aastastel noorukitel.

Levetiratsetaami tõhusust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, kus osalesid üle 12-aastased patsiendid, kellel esines erinevate sündroomidega kaasuvana idiopaatiline generaliseerunud epilepsia koos müoklooniliste hoogudega. Enamikul patsientidest esines juveniilne müoklooniline epilepsia.

Antud uuringus oli levetiratsetaami ööpäevane 3000 mg annus jaotatud kaheks annuseks. 58,3%-l levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3%-l platseeborühma patsientidest oli

müoklooniliste krampidega päevi nädala kohta vähemalt 50% vähem. Jätkuva pikaajalise ravi kestel ei esinenud 28,6%-l patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendravi primaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude puhul täiskasvanutel ja idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga vähemalt 12-aastastel noorukitel.

Levetiratsetaami tõhusust tõestati 24-nädalase platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, milles osalesid idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevad täiskasvanud, noorukid ja piiratud arv lapsi, kellel erinevate sündroomidega kaasuvana (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absaansi tüüpi epilepsia, lapsea absaansi tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal-hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (PGTC). Antud uuringus oli levetiratsetaami annus 3000 mg ööpäevas täiskasvanutel ja noorukitel või

60 mg/kg ööpäevas lastel. Annus oli jaotatud kaheks.

72,2%-l levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 45,2%-l platseeborühma patsientidest saavutati PGTC-krampide 50%-line või suurem vähenemine nädalas. Jätkuva pikaajalise ravi kestel ei esinenud 47,4%-l patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud ja 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetiline profiil põhineb suukaudsel ravimvormil. Ühekordne 1500 mg levetiratsetaami annus, mis on lahjendatud 100 ml-s sobivas vedelikus ja kantud üle intravenoosse infusioonina 15 minuti jooksul, on bioekvivalentne 1500 mg suukaudse levetiratsetaami annusega manustatuna kolme 500 mg tabletina.

Hinnati kuni 4000 mg annuste (lahjendatud 100 ml-s 0,9% naatriumkloriidis ja kantud üle 15 minuti jooksul) ja kuni 2500 mg annuste (lahjendatud 100 ml-s 0,9% naatriumkloriidis ja kantud üle 5 minuti jooksul) intravenoosset manustamist. Farmakokineetiliste ja ohutusprofiilide põhjal ei esinenud ohutusega seotud probleeme.

Levetiratsetaam on hea lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne. Intra- ja interindividuaalsed erinevused on väikesed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Levetiratsetaami ajast sõltumatu farmakokineetiline profiil kinnitus ka pärast kaks korda ööpäevas manustatud 1500 mg intravenoosset 4-päevast infusiooni.

Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiaga patsientidel.

Täiskasvanud ja noorukid

Jaotumine

Pärast 1500 mg ühekordse annuse intravenoosset ülekannet 15 minuti jooksul oli plasma tippkontsentratsioon (CMAX) 17 katseisikul 51 ±19 µg/ml (aritmeetiline keskmine ± standardhälve).

Andmed kudedes jaotumise kohta inimestel puuduvad.

Levetiratsetaam ega selle primaarne metaboliit ei seondu olulisel määral plasmavalkudega (< 10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg ehk sarnane organismi kogu vedeliku ruumalaga.

Biotransformatsio on

Levetiratsetaam ei metaboliseeru inimorganismis olulisel määral. Peamine metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidrühma ensümaatiline hüdrolüüs. Primaarse metaboliidi ucb L057 tootmine ei toimu maksa tsütokroom P450 isovormide vahendusel. Atsetamiidrühma hüdrolüüs oli mõõdetav paljudes kudedes, sh vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt mitteaktiivne.

Leiti ka kaks väheolulist metaboliiti. Üks tekkis pürrolidoonrõnga hüdroksüülimise teel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud tuvastamata ühendid moodustasid ainult 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.

Levetiratsetaam ja selle primaarne metaboliit ei pärssinud in vitro peamiste inimese maksa tsütokroom P450 isovormide (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ega epoksiidhüdroksülaasi toimeid. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam valproehappe in vitro glükuroonimist.

Inimese hepatotsüütide kultuuris esines levetiratsetaamil väike või olematu toime CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 suhtes. Levetiratsetaam indutseeris vähesel määral CYP2B6 ja CYP3A4. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, digoksiini ja varfariini in vitro andmed ning in vivo koostoimete andmed viitavad sellele, et in vivo ei toimu tõenäoliselt olulist ensüümide indutseerimist. Seetõttu ei ole Prepalepani ja muude ühendite koostoime tõenäoline.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7 ±1 tundi. See ei sõltunud annusest, manustamisviisist ega korduvatest annustest. Keskmine organismi kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Ravim eritus peamiselt uriini kaudu, mis moodustas keskmiselt 95% annusest (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Väljaheite teel eritus ainult 0,3% annusest.

Levetiratsetaamist ja selle primaarsest metaboliidist eritus uriini teel esimese 48 tunni jooksul vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis viitab sellele, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel, millele järgneb tubulaarne reabsorbtsioon. Primaarne metaboliit eritub lisaks glomerulaarfiltratsioonile ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel. Levetiratsetaami eritumine korreleerub kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakate puhul on poolväärtusaeg umbes 40% pikem (10...11 tundi). See on seotud antud populatsioonil esineva neerutalitluse aeglustumisega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui ka selle primaarse metaboliidi kliirens korreleerub kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav kohandada Prepalepan’i igapäevast säilitusannust kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel olid dialüüsivahelisel ja dialüüsiaegsel ajal poolväärtusajad vastavalt ligikaudu 25 ja 3,1 tundi.

Levetiratsetaami fraktsionaalne eemaldamine oli tavapärase 4-tunnise dialüüsiprotseduuri ajal 51%.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei olnud levetiratsetaami kliirens oluliselt muutunud. Enamikul raske maksakahjustusega patsientidel oli kaasuva neerukahjustuse tõttu levetiratsetaami kliirens vähenenud rohkem kui 50% (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12-aastased)

Intravenoosse ravimvormi farmakokineetikat lastel ei ole uuritud. Levetiratsetaami farmakokineetiliste omaduste põhjal on täiskasvanutel intravenoossel manustamisel ja lastel suukaudsel manustamisel levetiratsetaami plasmakontsentratsioon (AUC) ilmselt sarnane 4...12- aastaste laste omaga, kui neile on manustatud ravimit intravenoosselt või suukaudselt.

Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist (20 mg/kg) epilepsiaga lastele (6...12-aastased) oli levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Kehakaalu järgi kohandatud kliirens oli ligikaudu 30% kõrgem kui epilepsiaga täiskasvanutel.

Pärast korduvat suukaudse annuse manustamist (20...60 mg/kg ööpäevas) epilepsiaga lastele (4...12- aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Plasma tippkontsentratsioon saabus 0,5...1,0 tundi pärast annuse manustamist. Plasma tippkontsentratsiooni ja kõveraaluse pindala puhul esines lineaarne ja annusest sõltuv proportsionaalne kasv. Eritumise poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Keskmine organismi kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid rottidel ja vähemal määral hiirtel raviannustega sarnaste annuste manustamisel loomadele ja need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptiivset laadi vastusele, nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ning F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis vastab 6-kordsele soovitatavale maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüofetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg ravimit ööpäevas. Ainult ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg ööpäevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati skeleti väärarengute / väiksemate anomaaliate marginaalse kasvuga. Toimet loote suremusele ja malformatsioonide esinemissageduse suurenemisele ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg ööpäevas (mis vastab 12-kordsele soovitatavale maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg ööpäevas.

Neljas embrüofetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg ravimit ööpäevas. 1800 mg/kg ööpäevane annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise kasvuga. NOAEL oli emasloomadel < 200 mg/kg ööpäevas ja loodetel 200 mg/kg ööpäevas (mis vastab soovitatavale maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja ja 1800 mg/kg ravimit ööpäevas. NOAEL oli ≥ 1800 mg/kg ööpäevas F0 emasloomadel ning elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovitatav maksimaalne ööpäevane annus inimesel mg/m2 kohta).

Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid ja koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis on 6…17-kordne soovitatav maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2 kohta) näitasid, et kõrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

Keskkonnariski hindamine

Prepalepan’i kasutamine ravimiteabe kohaselt ei oma tõenäoliselt sobimatuid mõjusid keskkonnale (vt lõik 6.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat

Naatriumkloriid

Jää-äädikhape

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada otsekohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada

24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamiseks eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml alumiiniumist ümbriskilega kaetud kahe pordiga infusioonikott.

Kott on valmistatud polüolefiinist mitmekihilisest kilest ja sellel on kaks manustamiseks mõeldud porti; süsteport ja ärakeeratav port koos korgiga.

Pordid on valmistatud PP/EVA materjalist.

Pakendi suurus: 10 kotti karbis

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Allesjäänud lahus tuleb ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

EVER Neuro Pharma GmbH

Oberburgau 3

A-4866 Unterach

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Prepalepan 5 mg/ml: 831913

Prepalepan 10 mg/ml: 831813

Prepalepan 15 mg/ml: 832013

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20.12.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2013.