Polmatine - suukaudne lahus (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Polmatine, 5 mg/pumbavajutus, suukaudne lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g lahust sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

Ühe pumbavajutusega väljub 0,5 ml (0,5 g) lahust, milles on 5 mg memantiinvesinikkloriidi. See vastab 4,16 mg memantiinile.

INN. Memantinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks milliliiter lahust sisaldab 100 mg sorbitooli (E420) ja 2 mg kaaliumsorbaati (E202), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb regulaarselt uuesti hinnata memantiini kliinilist kasu ja patsiendi ravitaluvust vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist on kasu ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Annustamine

Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg üks kord ööpäevas. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul nii nagu allpool kirjeldatud.

1.nädal (päevad 1 kuni 7):

Patsient võtab 7 päeva jooksul 0,5 ml lahust (5 mg) ööpäevas, mis vastab ühele pumbavajutusele.

2.nädal (päevad 8 kuni 14):

Patsient võtab 7 päeva jooksul 1 ml lahust (10 mg) ööpäevas, mis vastab kahele pumbavajutusele.

3.nädal (päevad 15 kuni 21):

Patsient võtab 7 päeva jooksul 1,5 ml lahust (15 mg) ööpäevas, mis vastab kolmele pumbavajutusele.

Alates 4. nädalast:

Patsient võtab 2 ml lahust (20 mg) üks kord ööpäevas, mis vastab neljale pumbavajutusele.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas (2 ml lahust, mis vastab neljale pumbavajutusele).

Eakad:

Kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (2 ml lahust, mis vastab neljale pumbavajutusele) nagu eespool kirjeldatud.

Lapsed:

Memantiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel, sest puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Neerukahjustus:

Kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni ööpäevas (1 ml lahust, mis vastab kahele pumbavajutusele). Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg-ni ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5…29 ml/min) peab ööpäevane annus olema 10 mg ööpäevas (1 ml lahust, mis vastab kahele pumbavajutusele).

Maksakahjustus:

Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) ei ole annuseid vaja kohandada. Puuduvad andmed memantiini kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Memantiini ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

Manustamisviis

Polmatine’t manustatakse üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal kellaajal. Lahust võib võtta koos toiduga või ilma. Lahust ei tohi valada ega pumbata otse pudelist või pumbast suhu, vaid see tuleb annustada pumba abil lusikasse või klaasitäie vee sisse. Täpsemad juhised preparaadi ettevalmistamiseks ja kasutamiseks on lõigus 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA)-antagonistide (nt amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Imetamine

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle mõjutab memantiin kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt memantiini või platseebot, ei olnud memantiiniga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid memantiini grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Alljärgnevas tabelis on esitatud memantiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogunenud kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud organsüsteemidesse vastavalt järgmisele klassifikatsioonile: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired

Maksa ja sapiteede häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid SagePeavalu

Aeg-ajalt Väsimus.

Alzheimeri tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgse kogemuse jooksul on sellistest juhtudest memantiiniga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertiigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agiteeritus) elama 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel. Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudselt 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud, nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesnärvisüsteemi (KNS) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA- retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3…14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimeri tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli

470 patsienti (MMSE algskooridega 11…23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase efektiivsuse tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuues III faasi, platseebokontrollitud, 6-kuulises kliinilises uuringus (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. TMAX on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas

70...150 nanogrammi/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon

Inimesel esineb ligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid inimesel on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu ning 1-nitroso- 3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine

Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul

väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel dieedis (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini kI-väärtusega (kI = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) esile kutsunud neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kaaliumsorbaat (E202)

Sorbitool (E420)

Puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast avamist tohib pudeli sisu kasutada 3 kuu jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pruun klaaspudel (hüdrolüütiline, III klass) sisaldab 50 ml või 100 ml lahust. Pudel on suletud polüetüleenist keeratava korgiga ja avamiskindla turvarõngaga. Pudel, annustamispump (kilekotis) ja pakendi infoleht on pakitud ühekaupa kartongkarpidesse. Annustamispumba peal on kaks asendit, lukustatud ja avatud asend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne esmakordset kasutamist tuleb pudelile keerata annustamispump. Keeratava korgi eemaldamiseks pudelilt, tuleb korki keerata vastupäeva ja lõpuni lahti keerata (joonis 1).

Annustamispumba pudelile kinnitamine:

Annustamispump tuleb kilekotist välja võtta (joonis 2) ja pudelisuule panna, libistades plastist ravimivooliku ettevaatlikult pudelisse. Seejärel tuleb annustamispumpa hoida pudelil ning keerata päripäeva, kuni see on kindlalt kinnitunud (joonis 3).Annustamispumba eesmärgipärase kasutamise huvides on annustamispumpa võimalik keerata pudelile ainult üks kord, kui pudelit hakatakse kasutama. Seda ei keerata kunagi pudeli küljest lahti.

Annustamispumba kasutamine ravimi annustamiseks:

Annustamispumba peaosal on kaks asendit ja see on kergesti keeratav - vastupäeva (avatud asendisse) ja päripäeva (lukustatud asendisse). Annustamispumba pead ei suruta alla, kui pump on lukustatud

asendis. Lahust saab pudelist välja pumbata ainult avatud asendis. Selleks keerake pumba pead noole suunas ligikaudu üks kaheksandik täispöördest, kuni tunnete kerget vastupanu (joonis 4).

Seejärel on annustamispump kasutamiseks valmis.

Annustamispumba ettevalmistamine:

Esmakordsel kasutamisel ei saa annustamispumbaga kätte suukaudse lahuse õiget annust.

Seetõttu tuleb pump ette valmistada (töökorda seada), vajutades annustamispumba pead lõpuni alla viis korda järjest (joonis 5).

Sedasi kätte saadud lahus visatakse ära. Järgmisel korral, kui annustamispumba pead vajutatakse lõpuni alla, väljub pudelist õige annus (üks annustamisühik/vajutus vastab 0,5 ml suukaudsele lahusele, mis sisaldab ligikaudu 5 mg toimeainet memantiinvesinikkloriidi; joonis 6).