Pixuvri

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADINIMETUS

Pixuvri 29 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNEKOOSTIS

Üks viaal sisaldab piksantroondimaleaati koguses, mis vastab 29 mg piksantroonile.

Pärast lahustamist sisaldab iga ml kontsentraati piksantroondimaleaati koguses, mis vastab 5,8 mg piksantroonile.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks viaal sisaldab 39 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Tumesinine lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISEDANDMED

4.1 Näidustused

Pixuvri on näidustatud kasutamiseks monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on korduvalt retsidiveeruv või ravile raskesti alluv agressiivne mitte-Hodgkini B-rakuline lümfoom (NHL). Piksantrooni ravi eelist ei ole tõestatud, kui seda kasutatakse viienda või suurema rea kemoteraapias patsientidel, kellel viimases teraapias ravivastus puudus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pixuvrit peavad manustama arstid, kes on kogenud kasvajatevastaste ainete kasutamises ja kellel on kliiniliste, hematoloogiliste ja biokeemiliste parameetrite regulaarse jälgimise võimalus ravi ajal ja järel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Soovitatav piksantrooni annus on 50 mg/m2 1., 8. ja 15. päeval iga 28-päevase tsükli puhul kuni 6 tsüklini.

Palun pange tähele:

EL-s tähendab soovitatav annus puhast toimeainet (piksantroon). Patsiendile manustatava individuaalse annuse kalkulatsioon peab põhinema lahustatud lahuse tugevusel, mis sisaldab 5,8 mg/ml piksantrooni ja 50 mg/m2 annuse soovitusel. Mõningates uuringutes ja väljaannetes esitatakse soovitatav doos soolal (piksantroondimaleaat).

Siiski tuleb annust kohandada enne iga tsükli algust vastavalt verepildi vähimale näidule või eelneva ravitsükli maksimaalsele toksilisusele. Patsiendile manustatav Pixuvri kogus milligrammides tuleb määratleda vastavalt patsiendi keha pindalale. Keha pindala tuleb määrata selle arvutamiseks ette nähtud ametliku standardi põhjal, võttes aluseks iga tsükli 1. päeval mõõdetud kaalu.

Rasvunud patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik, sest keha pindalale tuginevad annustamise andmed on selle patsiendirühma kohta väga piiratud.

Annuse muutmise juhised

Annuse muutmine ja edasiste annuste ajastamine tuleb määrata kliinilise otsusega sõltuvalt müelosupressiooni astmest ja kestvusest. Edaspidises kasutuses võib eelnevaid annuseid korrata, kui vere valgeliblede ja trombotsüütide sisaldus on aktsepteeritaval tasemel.

Kui tsükli 1. päeval on neutrofiilide üldsisaldus (ANC) < 1,0 · 109/l või trombotsüütide sisaldus

< 75 · 109/l, on soovitatav lükata ravi edasi, kuni ANC on väärtusega ≥ 1,0 · 109/l ja trombotsüütide sisaldus ≥ 75 · 109/l.

Tabel 1 ja tabel 2 on soovitatavad annuste kohandamise juhistena 28-päevase tsükli 8. ja 15. päeva jaoks.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Pixuvri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) ei ole annuse kohandamine nõutav.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Pixuvri ohutust ja efektiivsust ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel määratud. Patsiendid, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on > 1,5 × normi ülempiir (ULN), arvati randomiseeritud uuringust välja. Seega tuleb Pixuvrit kasutada neerukahjustusega patsientidel ettevaatusega.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Pixuvri ohutust ja efektiivsust ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel määratud. Pixuvrit tuleb kasutada kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ettevaatusega. Pixuvrit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Halvas üldseisundis patsiendid

Praegu ei ole ohutuse ja efektiivsuse teavet halvas üldseisundis patsientide (ECOG >2) kohta. Selliseid patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik.

Manustamisviis

Pixuvri on ainult intravenoosseks kasutamiseks. Intratekaalse kasutamise ohutust ei ole määratud.

Pixuvri on ette nähtud manustamiseks aeglase (minimaalselt 60 minutit) intravenoosse infusioonina, kasutades filtrit alles pärast lahustamist 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja pärast edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega lõpliku mahuni 250 ml.

Ravimpreparaadimanustamiskõlblikuksmuutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus piksantroondimaleaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Immuniseerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega

- Raskekujuline luuüdi supressioon

- Raske maksatalitlushäire.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Igale esmasele ravile Pixuvriga peab eelnema hoolikas verepildi, seerumi bilirubiinisisalduse, seerumi kreatiniinisisalduse hindamine ja südame funktsiooni hindamine vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) põhjal.

Müelosupressioon

Võib esineda raske müelosupressioon. Pixuvriga ravitud patsientidel võib tekkida müelosupressioon (neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja lümfopeenia), mis väljendub peamiselt neutropeeniana. Soovitatava annuse ja annustamisgraafiku korral on neutropeenia tavaliselt mööduv, madalaimnäit on tavaliselt 15.–22. päeval pärast manustamist 1., 8. ja 15. päeval ning taastumine toimub tavaliselt 28. päevaks.

Verepilti, sh leukotsüütide, erütrotsüütide, trombotsüütide sisaldust ja neutrofiilide absoluutsisaldust tuleb hoolikalt jälgida. Rekombinantseid vereloome kasvufaktoreid võib kasutada vastavalt ametlikele või Euroopa Onkoteraapia Ühingu (European Society for Medical Oncology, ESMO) juhistele. Tuleb kaaluda annuse muutmist (vt lõik 4.2).

Kardiotoksilisus

Pixuvri ravi ajal või pärast ravi võivad esineda südamefunktsioonimuutused, sh vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine ja raske kongestiivne südamepuudulikkus.

Kardiotoksilisuse riski võivad suurendada aktiivne või diagnoosimata kardiovaskulaarne haigus, eelnev ravi antratsükliinide või antratsenedioonidega, eelnev või samaaegne mediastiinumi kiiritusravi või teiste kardiotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine. Pixuvri võib tekitada kardiotoksilisuse olenemata südame riskitegurite olemasolust.

Kui patsiendil on südamehaigus või selle riskitegurid, nagu algne LVEF väärtus < 45% MUGA- skaneeringul (mitmeväravaline radionukleiidangiograafia), kliiniliselt olulised kardiovaskulaarsed kõrvalekalded (NYHA 3. või 4. aste), müokardiinfarkt viimase 6 kuu jooksul, rasked südame rütmihäired, ohjamata hüpertensioon, ravile raskesti alluv stenokardia, või kui patsiendi eelnevad doksorubitsiini või samalaadse ravimi kumulatiivsed annused ületavad 450 mg/m2, peab enne Pixuvri ravi hoolikalt kaaluma riski ja kasulikkuse suhet.

Südame funktsiooni tuleb jälgida enne Pixuvri ravi algust ja seejärel perioodiliselt. Kui ravi ajal tekib kardiotoksilisus, tuleb hinnata jätkatava ravi riski ja kasulikkuse suhet.

Sekundaarne maliigsus

Sekundaarse akuutse müeloidse leukeemia (AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) esinemine on antratsükliine ja teisi topoisomeraas II inhibiitoreid sisaldavate keemiaravi režiimide tüsistusena hästi teada.

Infektsioon

Kliiniliste uuringute käigus on teatatud infektsioonidest, sealhulgas pneumooniast, tselluliidist, bronhiidist ja sepsisest (vt lõik 4.8). Infektsioone on seostatud haiglaravi, septilise šoki ja surmaga. Neutropeeniaga patsiendid on infektsioonidele vastuvõtlikumad, kuigi kliinilistes uuringutes ei esinenud suurenenud atüüpiliste, raskesti ravitavate infektsioonide, näiteks süsteemsete mükootiliste infektsioonide või oportunistlike organismide, nt Pneumocystis jiroveci infektsioonide esinemissagedust.

Pixuvrit ei tohi manustada patsientidele, kellel on äge raske infektsioon või kellel on esinenud korduvad või kroonilised infektsioonid või kelle seisund võib ta edaspidi teha raskele infektsioonile vastuvõtlikuks.

Tuumori lüüsi sündroom

Piksantroon võib ulatusliku puriini katabolismi tagajärjel esile kutsuda hüperurikeemia, mis kaasub ravimi poolt tekitatud kiire neoplastiliste rakkude lüüsiga (tuumori lüüsi sündroom) ja võib põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, mis võivad tekitada neerukahjustuse. Ravi järgselt tuleb hinnata vere kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini sisaldust kõrge tuumori lüüsi riskiga patsientidel (kõrgenenud LDH, suur tuumori mass, kõrge algne kusihappe või seerumi fosfaatide sisaldus). Infusioonravi, uriini alkaliseerimine ja profülaktika allopurinooli või muude ainetega hüperurikeemia ennetamiseks võib vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi.

Immuniseerimine

Pixuvri ravi ajal võib immuniseerimine olla ebaefektiivne. Immuniseerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega on vastunäidustatud, sest Pixuvri ravi seostatakse immunosupressiooniga (vt lõik 4.3).

Ekstravasatsioon

Ekstravasatsiooni ilmnemise korral tuleb manustamine kohe lõpetada ja alustada manustamist teise veeni. Pixuvri ville mittetekitavad omadused vähendavad pärast ekstravasatsiooni lokaalse reaktsiooni tekke riski.

Fotosensitiivsete reaktsioonide ennetamine

Fotosensitiivsus on potentsiaalne risk, mis põhineb in vitro ja in vivo mittekliinilistel andmetel ja kliiniliste uuringute programmis ei ole teatatud ühestki juhtumist. Ettevaatusabinõuna tuleb patsiente nõustada järgima päikese eest kaitsmise strateegiat, sh päikese eest kaitsvad riided ja päiksekreemi kasutamine. Kuna enamikku ravimite tekitatavaid fotosensitiivsuse reaktsioone põhjustab A-tüüpi UV-kiirgus, on soovitatav kasutada seda tüüpi UV-kiirgust tugevalt absorbeerivat päikesekreemi.

Naatriumi piirangu dieediga patsiendid

Käesolev ravim sisaldab pärast lahjendamist umbes 1000 mg (43 mmol) naatriumi ühe annuse kohta. Seda peavad arvestama reguleeritava naatriumdieediga patsiendid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole teatatud ühestki ravimite koostoimest ja ravimitevahelise koostoime uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

In vitro uuringud

Inimese kõige sagedamate tsütokroom P450 isovormide (sh CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja

3A4) in vitro uuringud on näidanud võimalikku CYP1A2 ja CYP2C8 pärssimist, millel võib olla kliiniline tähtsus. Teisi märkimisväärseid kliiniliselt olulisi koostoimeid tsütokroom CYP450 süsteemiga ei täheldatud.

Teofülliin: manustades koos kitsa terapeutilise indeksiga ravimit teofülliini, mis metaboliseeritakse peamiselt CYP1A2 poolt, on teoreetiline võimalus, et selle aine kontsentratsioon võib suureneda kontsentratsioonini,mis põhjustab teofülliini toksilisust. Teofülliini sisaldust tuleb Pixuvriga samaaegse

ravi alustamisele vahetult järgnevatel nädalatel hoolikalt jälgida.

Varfariin metaboliseeritakse osaliselt CYP1A2 poolt. Seetõttu on teoreetiline risk, et nende ravimite samaaegsel manustamisel on varfariini metabolism inhibeeritud. Koagulatsiooni parameetreid, eelkõige rahvusvahelist standardsuhet (INR), tuleb Pixuvriga samaaegse ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel hoolikalt jälgida.

Amitriptüliin, haloperidool, klosapiin, ondansetroon ja propranolool metaboliseeritakse CYP1A2 poolt ja seetõttu on teoreetiline võimalus, et samaaegne Pixuvri manustamine võib põhjustada nende ravimite suuremat sisaldust veres.

Kuigi piksantrooni CYP2C8 inhibeerimise riski in vivo ei saa kindlaks teha, tuleb olla ettevaatlik, kui samal ajal manustatakse ravimeid, mida metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 kaudu, näiteks repagliniid, rosiglitasoon või paklitakseel st, tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimeid.

Vastavalt in vitro uuringutele osutus piksantroon rakumembraani transportvalkude P-gp/BRCP ja OCT1 substraadiks ning neid transportereid inhibeerivad ravimid võivad vähendada piksantrooni omandamist ja eritumist maksas. Verepilti tuleb hoolikalt jälgida, kui ravimit manustatakse koos selliseid transportereid inhibeerivate ainetega nagu tsüklosporiin A või takroliimus, mida sageli kasutatakse kroonilise äratõukereaktsiooni raviks, ning HIV-i ravimitega, nagu ritonaviir, sakvinaviir või nelfinaviir.

Lisaks tuleb olla ettevaatlik juhul, kui piksantrooni manustatakse püsivalt koos ravimitega, mis indutseerivad transportereid, nagu rifampitsiin, karbamasepiin ja glükokortikoidid, sest piksantrooni eritumine võib suureneda ja selle tagajärjel plasma kontsentratsioon väheneb.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelisi naisi ja nende partnereid tuleb rasestumise vältimise suhtes nõustada.

Naised ja mehed peavad kasutama ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Piksantrooni kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Pixuvri kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ja rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutavatel rasestumisvõimelistel naistel.

Imetamine

Ei ole teada, kas Pixuvri/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/väikelastele ei saa välistada.

Pixuvri ravi ajal tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Pärast korduvat Pixuvri manustamist väikestes annustes 0,1 mg/kg/päevas, tuvastati koertel annusest sõltuv testikulaarne atroofia. Seda toimet ei ole inimestel hinnatud. Nii nagu teiste DNA-d kahjustavate ainete rühma kuuluvate ainete korral, võib Pixuvrit seostada fertiilsuse kahjustamisega. Kuigi mõju fertiilsusele ei ole välja selgitatud, soovitatakse ettevaatusabinõunameessoost patisentidel kasutada rasestumisvastaseid meetodeid (eelistatavalt barjäärmeetodit) ravi ajal ja ravi järgselt 6 kuu pikkusel perioodil, et võimaldada uutel spermatosoididel areneda. Et vältida

pikaajalise viljatuse riski, tuleks kaaluda sperma konserveerimist spermapangas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole teada, kas Pixuvril on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pixuvri ohutust hinnati 407 patsiendil.

Kõige sagedam toksiline toime on luuüdi supressioon, eelkõige neutrofiilide rea supressioon. Kuigi luuüdi äge supressioon, millel on kliinilised tagajärjed, esineb suhteliselt harva, jälgiti Pixuvriga ravitud patsiente hoolikalt, kontrollides sageli nende verepilti eelkõige neutropeenia suhtes. Ägedate infektsioonide esinemissagedus oli väike ja immuunsüsteemi kahjustumisega seostuvaid oportunistlikke infektsioone ei täheldatud. Kuigi kongestiivse südamepuudulikkusena väljenduvat kardiotoksilisust esines harvem kui oleks võinud eeldada seonduvate ravimitega nagu antratsükliinid, on subkliinilise kardiotoksilisuse hindamiseks soovitatav jälgida LVEF-i kas MUGA- skaneeringutega või ehhokardiograafiliselt.Kogemused piksantrooniga on piiratud patsientidel, kelle LVEF ≥ 45%, enamikul on väärtused ≥ 50%. Pixuvri manustamise kogemus raskemate südamekahjustustega patsientidel on piiratud ja ravimit tohib manustada ainult kliinilise uuringu kontekstis.Muud toksilised toimed, nagu iiveldus, oksendamine ja diarröa, olid üldiselt harvad, mõõdukad, pöörduvad, reguleeritavad ja eeldatavad patsientidel, keda oli ravitud tsütotoksiliste ravimitega.Mõju maksa- või neerufunktsioonile oli minimaalne või puudus.

Tabelis esitatud kõrvaltoimete nimekiri

Pixuvri kohta teatatud kõrvaltoimed pärinevad kõikide läbiviidud uuringute lõppandmetest. Kõrvaltoimed on välja toodud allpool olevas tabelis 3 MedDRA süsteemi organite klassifikatsiooni ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ja < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 ja < 1/100),

harv (≥ 1/10000 ja < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata). Iga sagedusrühma kohta esitatakse kõrvaltoimed raskusastme kahanemise järjekorras.

Valitud kõrvatoimete kirjeldus

Hematoloogiline toksilisus ja neutropeenia tüsistused

Hematoloogiline toksilisus on olnud kõige sagedasemaks täheldatud toksilisuseks, kuid see on harv ja üldiselt immunostimulantide ja vajadusel vereülekande abiga lihtsalt käsitletav. Kuigi randomiseeritud uuringus esines 3.-4. astme neutropeeniatmärksa sagedamini Pixuvrit kasutavatel patsientidel, oli see enamikel juhtudel ilma tüsistusteta, mittekumulatiivne ja vähese febriilse neutropeenia või infektsioonide esinemissagedusega.Oluline on märkida, et kasvufaktorite tuge tavaliselt ei vajatud ja erütrotsüütide ning trombotsüütide ülekandeid tehti harva. (Vt lõik 4.4)

Kardiotoksilisus

PIX 301 uuringus ilmnes Pixuvri rühmas vähenenud väljutusfraktsioon 13 patsiendil (19,1%). 11-l Pixuvriga ravitud patsiendil olid need juhud 1.-2. astmega ja 2 patsiendil 3. astmega. Need juhud olid mööduvad ja Pixuvri annusega mitte seotud. Südame talitlushäired (MedDRA mõistes südamepuudulikkus ja kongestiivne südamepuudulikkus) esinesid 6-l (8,8%) Pixuvriga ravitud patsiendil (2 patsienti 1.-2. astmega, 1 patsient 3. astmega ja 3 patsiendil 5. astmega). Kolmel Pixuvri patsiendil (4,4%) esines tahhükardia, südame rütmihäired, siinustahhükardia või bradükardia.

Soovitatav on algne kardiaalne hindamineMUGA-skaneeringuga või ehhokardiograafilisel uuringul, eriti patsientidel, kellel on riskifaktorid kardiotoksilisuse suuremaks esinemiseks. Riskifaktoritega (näiteks kõrge kumulatiivne ekspositsioon eelneva antratsükliinravi tõttu või raske eelnev südamehaigus) patsientidel peaks kaaluma korduvaid LVEF-uuringuidMUGA-skaneeringul või ehhokardiograafiliselt. (Vt lõik 4.4)

Muud üldised toksilised toimed

Teadaolevalt on ravimis sisalduva värvi (sinine) tõttu Pixuvri manustamisega seotud naha värvimuutused ja kromatuuria. Naha värvimuutused kaovad üldiselt mõne päeva kuni nädala möödudes, kui ravim organismist eraldub.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

Pixuvri üleannustamise kohta andmeid ei ole.

Ühekordseid piksantrooni kuni 158 mg/m2 annuseid on manustatud kasvava annusega kliinilistes uuringutes ilma annusega seotud toksilisuse tõenduseta.

Üleannustamise esinemisel on soovitatav kasutada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antratsükliinid ja sarnased ained. ATC-kood: L01DB11

Toimemehhanism

Pixuvri toimeaine on piksantroon, tsütotoksiline asa-antratsenedioon.

Erinevalt kliinilises kasutuses olevatest antratsükliinidest (doksorubitsiin ja teised) ning antratsenedioonidest (mitoksantroon), on piksantroon topoisomeraas II nõrk inhibiitor. Erinevalt antratsükliinidest või antratsenedioonidest alküülib piksantroon ka otseselt DNA-d, seondudes DNA- ga ja põhjustades DNA-ahela katkemist. Et piksantroonimolekul sisaldab lämmastiku heteroaatomit ja ketoonrühmad puuduvad, on tal väiksem võime luua reaktiivseid hapnikuosakesi, siduda rauda ja moodustada alkoholimetaboliite,mis

arvatakse põhjustavat kardiotoksilisust antratsükliinide kasutamisel. Selle unikaalse struktuuri tõttu tekitas piksantroon võrreldes doksorubitsiini või mitoksantrooniga loommudelitesminimaalset kardiotoksilisust.

1. faasi (monoteraapia) ja kombineeritud ravi (faas 1/2) uuringutel põhinev retrospektiivne populatsiooni farmakokineetiline ja farmakodünaamiline analüüs näitas, et progressioonivaba elulemuse, 2.–3. astme neutropeenia ja Pixuvri plasmakontsentratsiooni vahel oli oluline seos.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pixuvri ohutust ja efektiivsust monoteraapiana hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuringus patsientidel, kellel pärast vähemalt kahte eelnevat ravi esines retsidiveeruv või ravile raskesti alluv agressiivne NHL (PIX301). Uuringus randomiseeriti 140 patsienti (1:1) raviks kas Pixuvriga või uurija valitud ühe keemiaravimiga. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud parameetrid olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud ja statistiliselt olulisi erinevusi ei märgatud. Uuringu patsientide üldine keskmine vanus oli 59 aastat, 61% olid mehed,

64% heledanahalised, 76% olid uuringusse kaasamisel Ann Arbori klassifikatsiooni järgi III/IV staadiumis, 74% oli algne rahvusvahelise prognoosiindeksi (IPI) skoor ≥ 2 ja 60% olid läbinud ≥ 3 eelnevat keemiaravi. Mantelrakulise lümfoomiga patsiente ravimuuringusse ei kaasatud. Uuringu PIX 301 patsiendid pidid olema tundlikud eelnenud antratsükliinravile (kinnitatud või kinnitamata täielik ravivastus (CR) või osaline ravivastus (PR)).

Eelnevalt rituksimabiga ravitud patsientide kohta on andmed piiratud (38 patsienti Pixuvri rühmas ja

39 patsienti võrdlusrühmas).

Ravivastust hindas sõltumatu tsentraalne komitee pimendatult vastavalt rahvusvahelise NHLi ravivastuse standardiseerimise töögrupi kriteeriumidele. Pixuvriga ravitud patsientidel esines võrreldes võrdlusrühmaga oluliselt suuremal määral täielikku ravivastust (CR) ja kinnitamata täieliku ravivastust (CRu) ning objektiivset ravivastust (ORR) (vt tabel 4).

Pixuvri ja võrdlusravimi rühmade erinevuse hindamiseks kasutati Fisheri testi.

Võrreldes võrdlusravimi grupiga oli Pixuvriga ravitud patsientidel 40% pikem progressioonivaba elulemus (PFS): PFS-i mediaan oli 2,7 kuud pikem (HR = 0,60; logaritmilise astaktesti (log rank) p =

0,005) (vt allpool joonis 1).

Pixuvriga ravitud patsientide üldine elulemus oli 2,6 kuud pikem kui võrdlusravimiga ravitud patsientidel (HR = 0,79; logaritmilise astaktesti p-väärtus = 0,25) (vt allpool joonis 2).

Aeg randomiseerimisest (kuudes)

Rituksimabiga eelnevalt ravitud patsientide tulemused näitasid, et Pixuvri ravi kasulikkus oli suurem kui võrdlusravimil üldise ravivastuse määra osas (31,6% Pixuvri korral, 17,9% võrdlusravimi korral) ja progressioonivaba elulemuse aja mediaani osas (3,3 kuud Pixuvri korral, 2,5 kuud võrdlusravimi korral). Kuid Pixuvri kasulikkus ei ole tõestatud, kui seda kasutatakse viienda või suurema rea ravimina viimasele teraapiale raskesti alluvatel patsientidel ja selle patsiendirühma kohta on andmed väga piiratud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Pixuvriga läbi viidud uuringute tulemusi väikelaste kohta alates sünnist kuni 6 kuu vanuseni, sest NHL ei esine selles laste rühmas.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pixuvriga läbi viidud uuringute tulemused alates

6 kuu vanustest kuni alla 18 aasta vanustel NHL-ga patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et oodatakse lisatõendusmaterjali selle ravimpreparaadi omaduste kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilisedomadused

Imendumine

Pärast intravenoosset manustamist saavutas piksantrooni plasmakontsentratsioon maksimaalse kontsentratsiooni infusiooni lõpus ja seejärel vähenes mitmefaasiliselt. Pixuvri farmakokineetika oli annusest sõltumatu annusevahemikus 3 mg/m2 kuni 105 mg/m2 ja olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud, kui ravimit manustati monoteraapiana või kombinatsioonis. Keskmine plasmakontsentratsioonmonoteraapia puhul oli järgmine:

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsist nähtub, et piksantrooni sihtannuse 50 mg/m2 manustamisel oli 28-päevase tsükli vältel keskmise plasmakontsentratsiooni mediaan 6320 ng·h/ml (90% CI, 5990-6800 ng·h/ml), kui ravimit manustati 3 annust / 4-nädalase tsükli kestel.

Jaotumine

Pixuvril on suur 25,8 l jaotusruumala ja umbes 50% on seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Piksantrooni biotransformatsiooni peamised metaboliidid on atsetüülitud metaboliidid. In vitro tingimustes on piksantrooni lagundamine atsetüülitudmetaboliitideks NAT1 või NAT2 mõjul siiski väga vähene. Inimese uriini eritus ravim peamiselt muutumatult ja ainult väga väikeses koguses

I faasi ja II faasi atsetüülitud metaboliitidena. Seetõttu ei näi metabolismpiksantrooni puhul elimineerimise rajana oluline olevat. Atsetüülitud metaboliidid olid farmakoloogiliselt inaktiivsed ja

metaboolselt stabiilsed.

Eritumine

Piksantroonil on mõõdukas kuni suur plasmakliirens 72,7 l/h ja vähene renaalne eliminatsioon (vähem kui 10% 0–24 h vältel manustatud annusest). Lõplik poolväärtusaeg oli 14,5–44,8 h, keskmine 23,3 ± 8,0 h (n = 14, variatsioonikoefitsient (CV) = 34%) ja mediaan 21,2 h. Renaalse kliirensi osatähtsus on väike ja kogu plasmakliirens on peamiselt mitterenaalne. Pixuvri võib metaboliseerudamaksas ja/või eritub see sapiga. Et piksantroon metaboliseerub vähesel määral, võib muutumatu piksantrooni biliaarne ekskretsioon olla peamine eritumistee.Maksakliirens läheneb maksa verevoolule, viidates suurele hepaatilise ekstraktsiooni suhtele ning seetõttu efektiivsele toimeaine elimineerimisele. Piksantrooni maksa sattumist vahendavad tõenäoliselt OCT1 aktiivsed transportvalgud ja biliaarset ekskretsiooni P-gp ning BCRP.

Piksantrooni võime inhibeerida P-gp, BCRP ja BSEP transportmehhanisme in vitro oli nõrk või puudus.

Piksantroon inhibeeris OCT1 vahendatud metformiini transporti in vitro, kuid eeldatavasti in vivo

kliiniliselt esinevas kontsentratsioonis OTC1 inhibeerimist ei toimu. Piksantroon inhibeeris in vitro OATP1B1- ja OATP1B3-transportereid vähe.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Piksantrooni farmakokineetika osutus lineaarseks suures annusevahemikus 3 mg/m2 kuni 105 mg/m2.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Seost piksantrooni plasmakontsentratsiooni ja neutrofiilide sisalduse vahel ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast Pixuvri ühekordset intravenoosset manustamist 29 mg/kg ja 38 mg/kg hiirtele täheldati nende vahetut surma (114 mg/m2, LD10). Märgati leukotsüütide ja erütrotsüütide sisalduse vähenemist ja muutuseid luuüdis, põrnas, neerudes ning munandites. Sarnastest tulemustest teatati rottidel ja koertel 116 mg/m2 annuse puhul. Koertel esinesid kohe pärast ravi tahhükardia ja elektrokardiograafilised (EKG) muutused.

Korduva annusega uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel olid peamised leiud müelotoksilisus, nefrotoksilisus (välja arvatud koertel) ja munandite kahjustused.

Koertele kuuel tsüklil manustatud Pixuvri annuses 0,5–0,9 mg/kg ei põhjustanud suremust või ägedaid kliinilisi sümptomeid, sh EKG või kehakaalu muutuseid. Isased olid ravile rohkem tundlikud, vastavalt leukotsüütide ja trombotsüütide (pöörduva) sisalduse vähenemise ning lümfoidse kahanemisega (põrn ja harkelund), samuti märkimisväärse toksilisusega reproduktiivorganitele, nagu tsütotoksilisest ainest võis eeldada. Välja arvatud lühiajaline mööduv ekspositsiooni suurenemine emastel pärast kolmandat tsüklit, ei esinenud farmakokineetilistes parameetrites märkimisväärseid erinevusi. Isastel loomadel oli plasma tase siiski pisut suurem kui emastel.

Koertel ravi südametegevust ei mõjutanud, sest EKG muutuseid ravi eri aegadel ei tuvastatud, samuti ei leitud muudatusi üldpatoloogias ja histopatoloogias.Neerufunktsioon ja histoloogiline leid olid muutusteta nii 4 kui ka 26 nädala uuringutes.

Pixuvri kardiotoksilist potentsiaali võrreldi doksorubitsiini ja mitoksantrooni võrdväärse toimega annustega, hinnates ravimata ja doksorubitsiiniga eelnevalt ravitud hiirte näitusid. Piksantroondimaleaadi kuni 27 mg/kg manustamine kaks korda nädalas 4 nädala vältel ei tekitanud kardiotoksilisi toimeid, samas mitoksantroon, nagu eeldatud, oli kardiotoksiline kõigis testitud annustes (0,6; 1,6 ja 1,5 mg/kg). Pixuvri tekitas kerge nefropaatia. Pixuvri minimaalset kardiotoksilisust näidati samuti samasuguste annuste korduvate ravitsüklite korral.

Genotoksilisuse uuringud kinnitasid klastogeensete toimete potentsiaali imetajate rakkudes in vitro ja in vivo. Pixuvri oli Ames’i testis mutageenne: ta suurendas kromosoomianomaaliate arvu inimese lümfotsüütides ja mikrotuumade esinemise sagedust in vivo.

Pixuvri põhjustas rottidel ja küülikutel emasloomade ja loote toksilisust isegi väikese 1,8 mg/kg annuse korral, mida manustati tiinuse 9.–11. päeval. Suuremad annused põhjustasid aborte ja embrüo täielikku resorptsiooni. Embrüotoksilisust iseloomustas vähenenud keskmine loote kaal, loote väärarengud ja ebatäielik või hilinenud loote luustumine. Pixuvri kartsinogeense potentsiaali määramiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid sooritatud. Lokaalseid taluvusuuringuid läbi ei viidud.

In vitro on Pixuvri puhul tõestatud fototoksilised toimed 3T3 rakkudele.

Hiirekolooniate uuringus oli Pixuvri ja mitoksantroonimüelotoksilisuse 10% letaalne annus (LD10) (piksantroondimaleaati 38 mg/kg ja mitoksantrooni 6,1 mg/kg) sarnane.

6. FARMATSEUTILISEDANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Laktoosmonohüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Soolhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat

Manustamiskõlblikuksmuudetud lahus

Kasutusele võetud ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril (15 °C…25 °C), päevavalguse eest mittekaitsvates polüetüleenist (PE) standardsetes infusioonikottides.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb ravim kasutada kohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja, mis tavaliselt ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C).

Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadimanustamiskõlblikuksmuutmist: vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal halli butüülkummist korgi ja alumiiniumist katte ning punase plastist kaitsekorgiga, mis sisaldab 50 mg piksantroondimaleaati, mis vastab 29 mg piksantroonile. Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Manustamiskõlblikuksmuutmine

Enne lahustamist kontrollige visuaalselt lüofiliseeritud pulbrit ebaharilike defektide suhtes, nt praod, sulanud või klaasjas välimus. Lahuse valmistamiseks lisage igasse 29 mg viaali 5 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust aseptilistes tingimustes. Lüofiliseeritud pulber tuleb täielikult lahustada seda 60 sekundi vältel raputades. See muutub tumesiniseks lahuseks, kus piksantrooni kontsentratsioon on 5,8 mg/ml.

Võtke ettenähtud annuse jaoks vajalik kogus lahust (vastab 5,8 mg/ml kontsentratsioonile) ja lisage

250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavasse infusioonikotti aseptilistes tingimustes. Pärast ravimpreparaadi lahjendamist peab lõplik piksantrooni kontsentratsioon infusioonikotis olema alla 580 μg/ml. Sobivust teiste lahustitega ei ole uuritud. Pärast lahjendamist loksutage infusioonikoti sisu hoolikalt. Saadud lahus peab olema selge ja tumesinine.

Lahjendatud Pixuvri lahuse manustamise ajal tuleb kasutada 0,2 μm suuruste avadega polüeetersulfoonist, akrüülist või tselluloosatsetaadist filtreid.

Pixuvri on tsütotoksiline aine. Vältige silmade ja nahaga kokkupuutumist.Kasutage Pixuvri käsitlemisel ja dekontaminatsiooniprotseduuridel kindaid, maski ja kaitseprille.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Pixuvri on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal, sealhulgas lahustamiseks, lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete suhtes kehtivatele kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOAHOIDJA

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOANUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/764/001

9. ESMASEMÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISEKUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise: 12/05/2012

Müügiloa uuendamise kuupäev 14/05/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISEKUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu