Pheburane – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHEBURANE 483 mg/g graanulid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga gramm graanuleid sisaldab 483 mg naatriumfenüülbutüraati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): iga gramm naatriumfenüülbutüraati sisaldab 124 mg (5,4 mmol) naatriumi ja 768 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu: vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid.

Valged kuni tuhmvalged graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PHEBURANE on näidustatud täiendava ravimina uureatsükli häirete püsiravis, sealhulgas karbamüülfosfaadi süntetaasi, ornitiintranskarbamülaasi või arginiinsuktsinaadi süntetaasi vaeguse korral. See on näidustatud kõigile patsientidele, kelle ensüümpuudulikkus avaldus vastsündinueas (ensüümi täielik vaegus, mis avaldub esimese 28 elupäeva jooksul). See on ühtlasi näidustatud ka neile patsientidele, kellel on hilise algusega haigus (ensüümi osaline vaegus, mis avaldub peale esimest elukuud) ja kellel on lisaks hüperammoneemiline entsefalopaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

PHEBURANE’t tuleb kasutada uureatsükli häirete raviga tegeleva spetsialisti järelevalve all.

Annustamine Ööpäevane annus tuleb individuaalselt sobitada igale patsiendile, lähtudes tema valgutaluvusest ning kasvu ja arengu tagamiseks vajalikust ööpäevase toiduvalgu kogusest.

Soovitatav ööpäevane naatriumfenüülbutüraadi annus kliinilise kogemuse alusel on:

• 450...600 mg/kg ööpäevas imikutel, väikelastel ja lastel kaaluga alla 20 kg
• 9,9...13 g/m2 ööpäevas lastel kaaluga üle 20 kg, noorukitel ja täiskasvanutel.

Naatriumfenüülbutüraadi tavalisest 20 g/ööpäevas suuremate annuste ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Ravi jälgimine Ammoniaagi, arginiini, asendamatute aminohapete (eelkõige hargnenud ahelaga aminohapete), karnitiini ja seerumi proteiinide plasmakontsentratsioonid peavad püsima normaalsetes piirides. Glutamiini plasmakontsentratsioon peab jääma alla 1000 mikromooli/l.

Toitumine

PHEBURANE’t tuleb kombineerida valgu piiramisega toidus ja mõningatel juhtudel asendamatute aminohapete ja karnitiini lisamisega.

Tsitrulliini või arginiini lisamine annuses 0,17 g/kg ööpäevas või 3,8 g/m2 ööpäevas on vajalik patsientidel, kellel on diagnoositud karbamüülfosfaadi süntetaasi või ornitiintranskarbamülaasi vaeguse vastsündinueas avalduv vorm.

Arginiini lisamine annuses 0,4...0,7 g/kg ööpäevas või 8,8...15,4 g/m2 ööpäevas on vajalik patsientidel, kellel on diagnoositud argininosuktsinaadi süntetaasi vaegus.

Kui kalorite lisamine on näidustatud, on soovitatav proteiinivaba toode.

Erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus Et naatriumfenüülbutüraadi biotransformatsioonis ja eritumises osalevad maks ja neerud, peavad maksa- või neerukahjustusega patsiendid kasutama PHEBURANE’t ettevaatlikult.

Manustamisviis PHEBURANE’t tuleb manustada suu kaudu. Aeglase lahustumise tõttu ei tohi PHEBURANE graanuleid manustada nasogastraal- või gastrostoomiasondi kaudu.

Päevane koguannus tuleb jagada võrdseteks kogusteks ja manustada iga söögikorra ajal (nt väikelastele 4...6 korda ööpäevas). Graanulid võib neelata koos joogiga (nt vee, puuviljamahla, valguvabade piimasegudega) või puistata need lusikatäiele tahkele toidule (nt kartulipüreele või õunakastmele); sellisel juhul tuleb toit ja jook manustada kohe, et varjata graanulite maitset.

PHEBURANE’ i annust väljendatakse naatriumfenüülbutüraadi kogusena grammides. Tootega on kaasas kalibreeritud mõõtelusikas. Sellega saab mõõta kuni 3 g naatriumfenüülbutüraati 250 mg skaalaga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Rasedus.
• Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt oluliste elektrolüütide sisaldus PHEBURANE sisaldab 124 mg (5,4 mmol) naatriumi grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta, mis vastab 2,5 g (108 mmol) naatriumile 20 g naatriumfenüülbutüraadi kohta, mis on maksimaalne ööpäevane annus. Seetõttu peaks PHEBURANE’t kasutama ettevaatusega südame paispuudulikkuse või raske neerupuudulikkusega patsientidel, samuti kliiniliste seisundite puhul, mille korral esineb naatriumi retentsioon tursetega. Ravi ajal tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust, sest fenüülatsetüülglutamiini eritumine neerude kaudu võib põhjustada kaaliumi ülemäärast eritumist uriiniga.

Üldised tähelepanekud Paljudel patsientidel võib esineda ägedat hüperammoneemilist entsefalopaatiat ka ravi ajal. PHEBURANE’t ei ole soovitatav kasutada ägeda hüperammoneemia leevendamiseks, sest see nõuab erakorralist meditsiiniabi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

• See ravimpreparaat sisaldab 124 mg naatriumi ühes grammis naatriumfenüülbutüraadis, mis vastab 6,2%-le WHO soovitatavast maksimaalsest ööpäevasest naatriumi kogusest. Selle

ravimpreparaadi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 125%-ga WHO soovitatud maksimaalse naatriumi ööpäevas tarbitava kogusega.

• PHEBURANE naatriumisisaldust peetakse kõrgeks. Seda tuleb arvestada eelkõige madala soolasisaldusega dieedil olevatel patsientidel.
• See ravimpreparaat sisaldab 768 mg sahharoosi ühes grammis naatriumfenüülbutüraadis. Seda tuleb arvestada suhkurtõvega patsientidel. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoos malabsorptsiooni või sahharaasi-isomaltaasi puudulikusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Probenetsiidi samaaegne manustamine võib mõjutada naatriumfenüülbutüraadi konjugatsiooni- produkti eritumist neerude kaudu. On andmeid juhtudest, mil haloperidool ja valproaat on tekitanud hüperammoneemia. Kortikosteroidid võivad põhjustada kehavalkude lagunemist ning sellest tulenevalt tõsta ammoniaagi plasmakontsentratsiooni. Juhul, kui kasutatakse neid ravimeid, on soovitatav ammoniaagi plasmakontsentratsiooni sagedam jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Naatriumfenüülbutüraadi rasedatel naistel kasutamise kohta andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal. Loomkatsetes on tuvastatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Pheburane kasutamine raseduse vältel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Olemasolevates farmakodünaamilistes / toksikoloogilistes andmetes loomade kohta on tuvastatud naatriumfenüülbutüraadi / metaboliitide piima eritumine (vt lõik 5.3). Ei ole kindlaks tehtud, kas naatriumfenüülbutüraat / metaboliidid erituvad emapiima. Ohtu vastsündinutele / imikutele ei saa välistada. Pheburane kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus Puuduvad andmed naatriumfenüülbutüraadi toimest fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PHEBURANE’l on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes naatriumfenüülbutüraadiga koges 56% patsientidest vähemalt ühte kõrvaltoimet ning 78% nendest nähtudest loeti mitteseotuks naatriumfenüülbutüraadiga.

Kõrvaltoimed olid enamasti seotud reproduktiivsüsteemi ja seedetraktiga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud alljärgnevas tabelis organsüsteemi ja sageduse põhjal. Sagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harva (≥1/10,000 kuni <1/1,000), väga harva (<1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired leukotsütoos, trombotsütoos Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, ärrituvus Närvisüsteemi häired Sage sünkoop, peavalu Südamehäired Seedetrakti häired Naha- ja nahaaluskoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage renaalne tubulaarne atsidoos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Uuringud Sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus On registreeritud üks võimalik toksiline reaktsioon naatriumfenüülbutüraadile (450 mg/kg ööpäevas) 18-aastasel anorektilisel naispatsiendil, kellel arenes välja metaboolne entsefalopaatia koos laktatsidoosi, tugeva hüpokaleemia, pantsütopeenia, perifeerse neuropaatia ja pankreatiidiga. Ta paranes pärast annuse vähendamist, kuid pankreatiidi atakkide kordumise tõttu tuli ravi lõpuks katkestada. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üks üleannustamise juhtum esines 5-kuusel imikul juhusliku ühekordse annuse 10 g (1370 mg/kg) manustamisel. Patsiendil tekkis kõhulahtisus, ärritatavus ja metaboolne atsidoos hüpokaleemiaga. Patsient paranes 48 tunniga sümptomaatilise ravi tulemusel. Need sümptomid on kooskõlas fenüülatsetaadi akumulatsiooniga, mis näitas annusest sõltuvat neurotoksilisust, kui ravimit manustati intravenoosselt annustes kuni 400 mg/kg ööpäevas. Neurotoksilisuse ilminguteks olid ülekaalukalt somnolentsus, väsimus ja peapööritus. Harvemini esinevad sümptomid olid segasus, peavalu, maitsetundlikkuse häired, kuulmislangus, desorientatsioon, mäluhäired ja olemasoleva neuropaatia ägenemine. Üleannustamise korral tuleb ravi lõpetada ning rakendada toetavaid meetmeid. Hemodialüüs või peritoneaaldialüüs võivad olla kasulikud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC kood: A16AX03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Naatriumfenüülbutüraat on eelravim ja metaboliseerub kiiresti fenüülatsetaadiks. Fenüülatsetaat on metaboolselt aktiivne ühend, mis konjugeerub glutamiiniga atsetüleerumise teel, moodustades fenüülatsetüülglutamiini, mis seejärel eritatakse neerude kaudu. Molaarsel tasandil on fenüülatsetüülglutamiin võrreldav uureaga (mõlemad sisaldavad 2 mooli lämmastikku) ning seetõttu on alternatiivseks vahendiks lämmastikujääkide eritumisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fenüülatsetüülglutamiini eritumise uuringud uureatsükli häiretega patsientidel näitavad, et iga manustatud grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta toodetakse 0,12 kuni 0,15 g fenüülatsetüülglutamiinlämmastikku. Seega vähendab naatriumfenüülbutüraat ammoniaagi ja glutamiini kõrgenenud plasmakontsentratsiooni uureatsükli häiretega patsientidel. Parandamaks elulemust ja kliinilisi tulemusi, on oluline varane diagnoos ning ravi kohene alustamine.

Haiguse hilise algusega patsientidel, sealhulgas ornitiini transkarbamülaasi vaegusega heterosügootsetel naispatsientidel, kes paranesid hüperammoneemilisest entsefalopaatiast, said ravi naatriumfenüülbutüraadiga ja kelle dieedi valgusisaldust piirati, oli elulemus 98%. Enamikul kontrollitud patsientidest oli IQ keskmine või alla keskmise kuni piiripealse vaimse arengupeetuseni. Nende kognitiivne talitlus püsis fenüülbutüraadiga ravimise ajal suhteliselt stabiilsena. Juba olemasolev neuroloogiline häire tõenäoliselt raviga ei parane ja võib mõnedel patsientidel süveneda.

PHEBURANE’t võib olla vaja kasutada kogu elu, välja arvatud juhtudel, kui valitakse maksa siirdamine. Lapsed Varem olid vastsündinueas avalduvad uureatsükli häired peaaegu alati letaalsed juba esimese eluaasta jooksul, isegi vaatamata peritoneaaldialüüsile ja ravile asendamatute aminohapete või nende lämmastikuvabade analoogidega. Hemodialüüsi, lämmastikujääkide eritumise alternatiivsete teede (naatriumfenüülbutüraadi, naatriumbensoaadi ja naatriumfenüülatsetaadi) kasutamise, dieedis valgu piiramise ja mõnel juhul asendamatute aminohapete lisamise tulemusel on elulemus vastsündinuna haigestunutel ja õigeaegse diagnoosiga (esimese elukuu jooksul) imikutel tõusnud peaaegu 80%-ni, kusjuures enamus surmajuhtudest esineb ägeda hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi ajal. Vastsündinueas avalduva haiguse puhul esines sageli vaimne mahajäämus.

Patsientidel, kellel häire diagnoositi raseduse ajal ja kelle ravi alustati enne hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi teket, oli elulemus 100%, ent ka nendel patsientidel leiti hiljem mitmeid kognitiivseid häireid või teisi neuroloogilisi nähte.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fenüülbutüraat oksüdeerub fenüülatsetaadiks, mis ensümaatiliselt konjugeeritakse glutamiiniga fenüülatsetüülglutamiiniks maksas ja neerudes. Maksas ja veres hüdrolüüsitakse fenüülatsetaati ka esteraaside abil.

Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide kontsentratsioone vereplasmas ja uriinis on uuritud paastuvatel tervetel täiskasvanutel, kes said ühe doosi (5 g) naatriumfenüülbutüraati, ja uureatsükli häirete, hemoglobinopaatiate ja tsirroosiga patsientidel, kes said üksikannuse ja korduvaid suukaudseid doose kuni 20 g ööpäevas (kontrollrühmata uuringud). Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide käitumist organismis on uuritud ka vähihaigetel, kes said intravenoosse infusioonina naatriumfenüülbutüraati (kuni 2 g/m²) või fenüülatsetaati.

Imendumine Fenüülbutüraat imendub tühja kõhuga kiiresti. Pärast ühekordset suukaudset naatriumfenüülbutüraadi 5 g graanulitena manustamist on plasmas juba 15 minuti pärast võimalik leida määratavas koguses fenüülbutüraati. Kontsentratsiooni maksimum saabus keskmiselt 1 tunni pärast ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 195 mikrogrammi/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 0,8 tundi. Toidu mõju imendumisele ei ole teada.

Jaotumine Fenüülbutüraadi jaotusruumala on 0,2 l/kg.

Biotransformatsioon Pärast naatriumfenüülbutüraadi ühekordset 5 g graanulitena manustatud annust tuvastati plasmas fenüülatsetaadi ja fenüülatsetüülglutamiini määratavad kogused vastavalt 30 ja 60 minuti järel pärast manustamist. Keskmiselt saabus maksimumkontsentratsioon vastavalt 3,55 ja 3,23 tunni pärast ning maksimaalne kontsentratsioon oli vastavalt 45,3 ja 62,8 mikrogrammi/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 1,3 ja 2,4 tundi.

Uuringud fenüülatsetaadi kõrgete intravenoossete annustega näitavad mittelineaarset farmakokineetikat, mida iseloomustab küllastuv metabolism fenüülatsetüülglutamiiniks. Korduv manustamine koos fenüülatsetaadiga näitas kliirensi induktsiooni ilminguid.

Enamikel uureatsükli häiretega või hemoglobinopaatiatega patsientidel, kes said erinevates annustes fenüülbutüraati (300…650 mg/kg ööpäevas, kuni 20 g ööpäevas) ei tuvastatud hommikul tühja kõhuga võetud plasmas fenüülatsetaati. Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib fenüülatsetaadi muundumine fenüülatsetüülglutamiiniks olla suhteliselt aeglasem. Kolmel tsirroosiga patsiendil (6 uuritust), kes said suukaudset korduvravi naatriumfenüülbutüraadiga (20 g ööpäevas kolme annusena), oli fenüülatsetaadi kontsentratsioon kolmandal ravipäeval viis korda kõrgem kui see, mis saavutati esimese annusega. Tervetel vabatahtlikel leiti soolisi erinevusi fenüülbutüraadi ja fenüülatsetaadi farmakokineetilistes parameetrites (AUC ja C naistel ligikaudu 30...50% kõrgem) kuid mitte fenüülatsetüülglutamiini puhul. See võib olla seotud naatriumfenüülbutüraadi lipofiilsusega ja sellest tulenevate erinevustega jaotusruumalas. Eritumine Ligikaudu 80...100% ravimist eritatakse neerude kaudu 24 tunni jooksul konjugeeritud produkti fenüülatsetüülglutamiinina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rotipoegade prenataalne mõjutamine fenüülatsetaadiga (fenüülbutüraadi aktiivne metaboliit) tekitas kortikaalsete püramiidrakkude kahjustusi; dendriitsed neuronjätked olid pikemad ja peenemad kui tavaliselt ning nende arv oli vähenenud (vt lõik 4.6).

Kui rotipoegadele manustati subkutaanselt fenüülatsetaadi suuri annuseid (190…474 mg/kg), tuvastati neuronite vähenenud proliferatsiooni ja suurenenud kadu, samuti kesknärvisüsteemi müeliini vähenemine. Peetus ajusünapside küpsemine ja funktsioneerivate närvilõpmete arv ajus vähenes, mis häiris ajukasvu (vt lõik 4.6).

Naatriumfenüülbutüraat andis negatiivse tulemuse kahes mutageensustestis – Amesi testis ja mikrotuuma testis. Amesi testi tulemuste kohaselt ei põhjustanud naatriumfenüülbutüraat mingeid mutageenseid efekte metaboolse aktivatsiooniga ega ilma. Mikrotuuma testi tulemused näitasid, et naatriumfenüülbutüraadil ei olnud klastogeenset toimet rottidele, keda raviti nii toksilistes kui ka

mittetoksilistes annustes (tulemusi mõõdeti 24 ja 48 tunni möödudes pärast 878 kuni 2800 mg/kg ühekordset suukaudset manustamist).

Naatriumfenüülbutüraadiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse ega fertiilsuse uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suhkrugraanulid (sahharoos ja maisitärklis) Hüpromelloos Etüültselluloos N7 Makrogool 1500 Povidoon K25

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast esmast avamist kasutada ära 45 päevaga.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ei kohaldata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lapsekindla desikandiga korgiga varustatud HDPE pudel sisaldab 174 g graanuleid. Igas pappkarbis on üks pudel.

Kaasas on kalibreeritud mõõtelusikas.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui graanuleid segatakse tahke toidu või vedelikega, tuleb ravim tarvitada kohe pärast segamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. märts 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHEBURANE 350 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 350 mg naatriumfenüülbutüraati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine (d)

PHEBURANE 350 mg/ml suukaudne lahus Iga gramm naatriumfenüülbutüraati sisaldab 5,7 mg aspartaami ja 124 mg (5,4 mmol) naatriumi.

Mustsõstra lõhna- ja maitselisand Iga tilk mustsõstra lõhna- ja maitselisandit sisaldab 26,55 mg propüleenglükooli. Abiainete täielik loetelu on esitatud lõigus 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PHEBURANE on näidustatud täiendava ravimina uureatsükli häirete püsiravis, sealhulgas karbamüülfosfaadi süntetaasi, ornitiintranskarbamülaasi või arginiinsuktsinaadi süntetaasi vaeguse korral.

See on näidustatud kõigile patsientidele, kelle ensüümpuudulikkus avaldus vastsündinueas (ensüümi täielik vaegus, mis avaldub esimese 28 elupäeva jooksul). See on näidustatud ka neile patsientidele, kellel on hilise algusega haiguse (ensüümi osaline vaegus, mis avaldub peale esimest elukuud) ja kellel on lisaks hüperammoneemiline entsefalopaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi PHEBURANE’ga peab toimuma uureatsükli häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Päevane annus tuleb individuaalselt kohandada vastavalt patsiendi valgutaluvusele ja igapäevasele valgutarbimisele, mis on vajalik kasvu ja arengu soodustamiseks. Naatriumfenüülbutüraadi tavaline ööpäevane koguannus kliinilises kogemuses on:

• 450...600 mg/kg ööpäevas vastsündinutel, imikutel ja lastel kehakaaluga alla 20 kg.
• 9,9...13 g/m2/ööpäevas lastel kehakaaluga üle 20 kg, noorukitel ja täiskasvanutel.

Ei ole tõestatud naatriumfenüülbutüraadi ohutus ja efektiivsus annustega üle 20 g/ööpäevas.

Ravi jälgimine

Ammoniaagi, arginiini, asendamatute aminohapete (eriti hargnenud ahelaga aminohapete), karnitiini ja seerumivalkude sisaldust plasmas tuleb hoida normaalsetes piirides. Plasma glutamiini tuleb hoida tasemel alla 1000 μmol/L.

Toitumisalane teave PHEBURANE kasutamine peab olema kombineeritud toiduvalgu piiramisega ja mõnel juhul asendamatute aminohapete ja karnitiini lisamisega. Patsientidel, kellel on diagnoositud neonataalne karbamüülfosfaadi süntetaasi või ornitiintranskarbamülaasi puudulikkus on tsitrulliini või arginiini lisamine vajalik annuses 0,17 g/kg/ööpäevas või 3,8 g/m2/ööpäevas.

Patsientidel, kellel on diagnoositud arginiinsuktsinaadi süntetaasi puudus, on arginiini lisamine vajalik annuses 0,4...0,7 g/kg/ööpäevas või 8,8...15,4 g/m2/ööpäevas.

Kui on näidustatud kalorite täiendav tarbimine, on soovitatav kasutada valguvaba toodet.

Erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus

Kuna naatriumfenüülbutüraadi metabolism ja eritumine toimub maksas ja neerudes, tuleb PHEBURANE maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel kasutamisel rakendada ettevaatust.

Lapsed Kliinilises kogemuses on naatriumfenüülbutüraadi tavaline ööpäevane koguannus:

• 450...600 mg/kg ööpäevas vastsündinutel, imikutel ja lastel kehakaaluga alla 20 kg.
• 9,9...13 g/m2/ööpäevas lastel kehakaaluga üle 20 kg.

Manustamisviis

PHEBURANE suukaudne lahus on suukaudseks kasutamiseks.

Ööpäevane koguannus tuleb jagada võrdseteks kogusteks ja manustada iga söögikorra või söötmise ajal (nt väikelastel 4...6 korda ööpäevas). Suukaudse lahuse määratud annuse täpseks mõõtmiseks on kaasas annustamissüstal koos pudelisse surumise adapteriga (press in bottle adapter, PIBA). PIBA võimaldab ühendada annustamissüstla pudeli ja annustada PHEBURANE suukaudset lahust.

PHEBURANE suukaudse lahuse annuse mõõtmiseks tohib kasutada ainult PHEBURANE suukaudse lahusega kaasasolevat annustamissüstalt. PHEBURANE suukaudse lahuse manustamiseks ei tohi kasutada muid seadmeid/lusikaid/süstlaid.

Süstal on gradueeritud naatriumfenüülbutüraadi grammides (0,5 g kuni 3 g naatriumfenüülbutüraati).

PHEBURANE suukaudset lahust võib manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu.

Juhised suukaudseks manustamiseks ja manustamiseks nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu on toodud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.
• Rasedus.
• Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt oluliste elektrolüütide sisaldus

• Iga gramm naatriumfenüülbutüraati (2,86 ml PHEBURANE’i suukaudset lahust) sisaldab 124 mg (5,4 mmol) naatriumi. Naatriumfenüülbutüraadi maksimaalne ööpäevane annus on 20 g (57,14 ml PHEBURANE suukaudset lahust), mis sisaldab järgnevas koguses vastavat ainet: 2,5 g (108 mmol) naatriumi 20 g naatriumfenüülbutüraadi kohta, mis on maksimaalne ööpäevane annus. Seetõttu tuleb PHEBURANE kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkuse või raske neerupuudulikkusega patsientidel ning kliinilistes seisundites, kus esineb naatriumi peetus koos tursega.
• Ravi ajal tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust, kuna fenüülatsetüülglutamiini eritumine neerude kaudu võib põhjustada kaaliumi kadu uriiniga.

Üldised tähelepanekud

• Paljudel patsientidel võib esineda ägedat hüperammoneemilist entsefalopaatiat ka ravi ajal.
• PHEBURANE suukaudset lahust ei soovitata ägeda hüperammoneemia raviks, sest see nõuab erakorralist meditsiiniabi.

Teadaolevat toimet omavad abiained 350 mg/ml suukaudne lahus PHEBURANE

• Ravim sisaldab 124 mg (5,4 mmol) naatriumi ühes grammis naatriumfenüülbutüraadi annuses, mis on võrdne 6,2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Selle ravimi maksimaalne ööpäevane annus sisaldab 2,5 g naatriumi, mis vastab 125%-le WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, milleks on 2 g naatriumi. PHEBURANE suukaudset lahust peetakse kõrge naatriumisisaldusega lahuseks. Seda tuleb arvestada eelkõige madala soolasisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

• Ravim sisaldab 5,7 mg aspartaami ühes grammis naatriumfenüülbutüraadiannuses. Aspartaam on fenüülalaniini allikas. See võib olla kahjulik inimestele, kellel on fenüülketonuuria (phenylketonuria, PKU), haruldane geneetiline haigus, mille korral fenüülalaniin kehas kuhjub, kuna keha ei suuda seda korralikult kehast välja juhtida. Aspartaami (E951) kasutamise hindamiseks alla 12 nädala vanustel imikutel ei ole mittekliinilisi ega kliinilisi andmeid.

Mustsõstra lõhna- ja maitselisand Mustsõstra lõhna- ja maitselisand sisaldab 26,55 mg propüleenglükooli ühes tilgas.

Kui teie laps on vähem kui nelja nädala vanune, pidage enne selle lõhna- ja maitselisandi andmist nõu oma arsti või apteekriga, eriti kui lapsele manustatakse teisi propüleenglükooli või alkoholi sisaldavaid ravimeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Probenetsiidi samaaegne manustamine võib mõjutada naatriumfenüülbutüraadi konjugatsiooniprodukti eritumist neerude kaudu. On andmeid juhtudest, mil haloperidool ja valproaat on tekitanud hüperammoneemia. Kortikosteroidid võivad põhjustada kehavalkude lagunemist ja sellest tulenevalt tõsta ammoniaagi plasmakontsentratsiooni. Nende ravimite kasutamisel on soovitatav sagedamini jälgida ammoniaagi plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Naatriumfenüülbutüraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). PHEBURANE on vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ajal (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud naatriumfenüülbutüraadi/metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas naatriumfenüülbutüraat/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. PHEBURANE kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad tõendid naatriumfenüülbutüraadi toime kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PHEBURANE mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Naatriumfenüülbutüraadi kliinilistes uuringutes esines 56%-l patsientidest vähemalt üks kõrvaltoime ja 78% neist kõrvaltoimetest ei peetud naatriumfenüülbutüraadiga seotuks. Kõrvaltoimed olid peamiselt seotud reproduktiivsüsteemi ja seedetraktiga.

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis on kõik kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired leukotsütoos, trombotsütoos Ainevahetus- ja metaboolne atsidoos, alkaloos, söögiisu toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Ühine depressioon, ärrituvus Närvisüsteemi häired Ühine sünkoop, peavalu Südame häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Ühine neerutuubulite atsidoos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Uuringud Ühine fosfataasi, transaminaaside, bilirubiini, Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tõenäolisest toksilisest reaktsioonist naatriumfenüülbutüraadile (450 mg/kg/ööpäevas) teatati 18- aastasel anorektilisel naispatsiendil, kellel tekkis metaboolne entsefalopaatia koos laktatsidoosi, raske hüpokaleemia, pantsütopeenia, perifeerse neuropaatia ja pankreatiidiga. Ta paranes pärast annuse vähendamist, välja arvatud tema korduvad pankreatiidi episoodid, mis tingisid lõpuks ravi katkestamise. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on nimetatud V lisas.

4.9 Üleannustamine

Üks üleannustamise juhtum esines 5-kuusel imikul juhusliku üksikannusega 10 g (1370 mg/kg). Patsiendil arenesid välja kõhulahtisus, ärrituvus ja metaboolne atsidoos koos hüpokaleemiaga. Patsient paranes 48 tunni jooksul pärast sümptomaatilist ravi. Need sümptomid on kooskõlas fenüülatsetaadi kuhjumisega, mis näitas annust piiravat neurotoksilisust intravenoossel manustamisel annustes kuni 400 mg/kg/ööpäevas. Neurotoksilisuse ilminguteks olid valdavalt unisus, väsimus ja peapööritus. Harvemateks ilminguteks olid segasus, peavalu, düsgeusia, hüpoakuusia, desorientatsioon, mäluhäired ja olemasoleva neuropaatia ägenemine. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid. Kasulikuks võib osutuda hemodialüüs või peritoneaaldialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, mitmesugused seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Naatriumfenüülbutüraat on eelravim ja see metaboliseerub kiiresti fenüülatsetaadiks. Fenüülatsetaat on metaboolselt aktiivne ühend, mis konjugeerub glutamiiniga atsetüülimise teel, moodustades fenüülatsetüülglutamiini, mis seejärel eritub neerude kaudu. Molaarsel alusel on fenüülatsetüülglutamiin võrreldav karbamiidiga (kumbki sisaldab 2 mooli lämmastikku) ja pakub seetõttu alternatiivset vahendit jääklämmastiku eritumiseks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uureatsükli häiretega patsientidel on fenüülatsetüülglutamiini eritumise uuringute põhjal võimalik hinnata, et iga manustatud grammi naatriumfenüülbutüraadi kohta toodetakse 0,12 kuni 0,15 g fenüülatsetüülglutamiinlämmastikku. Selle tulemusena vähendab naatriumfenüülbutüraat karbamiiditsükli häiretega patsientidel plasma kõrgenenud ammoniaagi- ja glutamiinisisaldust. On oluline, et diagnoos antakse varakult ja ravi alustatakse kohe, et parandada elulemust ja kliinilist tulemust.

Haiguse hilise algusega patsientidel, sealhulgas ornitiini transkarbamülaasi puudulikkusega heterosügootsetel naistel, kes paranesid hüperammoneemilisest entsefalopaatiast ja keda seejärel raviti krooniliselt valgu tarbimise piiramise ja naatriumfenüülbutüraadiga, oli elulemuse määr 98%. Enamikul kontrollitud patsientidest oli IQ keskmise või alla keskmise kuni piiripealse vaimse arengupeetuseni. Nende kognitiivne võimekus jäi fenüülbutüraadiga ravimise ajal suhteliselt stabiilseks. Olemasoleva neuroloogilise häire taandumine ei ole ravi korral tõenäoline ja mõnel patsiendil võib neuroloogilise seisundi halvenemine süveneda. PHEBURANE suukaudse lahuse manustamine võib olla vajalik kogu elu jooksul, välja arvatud juhul, kui valitakse ortotroopne maksa siirdamine.

Lapsed

Varem oli neonataalsete uureatsükli häirete ilmnemine esimesel eluaastal peaaegu alati letaalne, isegi kui seda raviti peritoneaaldialüüsi ja asendamatute aminohapete või nende lämmastikuvabade analoogidega. Hemodialüüsiga, alternatiivsete jääklämmastiku eritumisteede (naatriumfenüülbutüraat, naatriumbensoaat ja naatriumfenüülatsetaat) kasutamisega, valgu tarbimise piiramisega ja mõnel juhul asendamatute aminohapete lisamisega suurenes vastsündinute elulemus pärast sündi (kuid esimese elukuu jooksul) peaaegu 80%-ni, kusjuures enamik surmajuhtumeid esines ägeda hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi ajal. Vastsündinueas algava haigusega patsientidel esines sageli vaimne mahajäämus.

Raseduse ajal diagnoositud ja enne hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi ravitud patsientide elulemus oli 100%, kuid isegi paljudel sellistel patsientidel ilmnes kognitiivseid häireid või teisi neuroloogilisi nähte.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fenüülbutüraat oksüdeerub teadaolevalt fenüülatsetaadiks, mis on ensümaatiliselt konjugeeritud glutamiiniga, et moodustada maksas ja neerudes fenüülatsetüülglutamiini. Fenüülatsetaati hüdrolüüsivad maksas ja veres ka esteraasid.

Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide kontsentratsioonid plasmas ja uriinis on saadud tühja kõhuga normaalsetelt täiskasvanutelt, kes said ühekordse annusena 5 g naatriumfenüülbutüraati, ning uureatsükli häirete, hemoglobinopaatiate ja tsirroosiga patsientidelt, kes said ühekordseid ja korduvaid suukaudseid annuseid kuni 20 g/ööpäevas (kontrollita uuringud). Fenüülbutüraadi ja selle metaboliitide jaotumist on uuritud ka vähihaigetel pärast naatriumfenüülbutüraadi (kuni 2 g/m²) või fenüülatsetaadi intravenoosset infusiooni.

Imendumine

Fenüülbutüraat imendub tühja kõhuga kiiresti. Ühekordse annuse avatud farmakokineetilises uuringus (CPA 537-21), täiskõhu tingimustes, tuvastati pärast naatriumfenüülbutüraadi ühekordset suukaudset annust 5 g suukaudse lahuse kujul fenüülbutüraadi mõõdetavad plasmakontsentratsioonid 10 minutit pärast manustamist. Keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini oli 0,5 tundi ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon 150,44 μg/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli hinnanguliselt 0,63 tundi.

Jaotumine

Fenüülbutüraadi jaotusruumala on 0,2 l/kg.

Biotransformatsioon

Pärast 5 g naatriumfenüülbutüraadi ühekordset manustamist graanulitena tuvastati fenüülatsetaadi ja fenüülatsetüülglutamiini mõõdetavad plasmakontsentratsioonid vastavalt 30 ja 60 minutit pärast manustamist. Keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni oli vastavalt 3,55 ja 3,23 tundi ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli vastavalt 45,3 ja 62,8 μg/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli hinnanguliselt vastavalt 1,3 ja 2,4 tundi.

Uuringud fenüülatsetaadi suurte intravenoossete annustega näitasid mittelineaarset farmakokineetikat, mida iseloomustab küllastuv metabolism fenüülatsetüülglutamiiniks. Fenüülatsetaadi korduv manustamine näitas kliirensi induktsiooni. Enamikul uureatsükli häiretega või hemoglobinopaatiatega patsientidest, kes said erinevaid fenüülbutüraadi annuseid (300...650 mg/kg/ööpäevas kuni 20 g/ööpäevas), ei tuvastatud pärast üleöö paastumist fenüülatsetaadi plasmakontsentratsiooni. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib fenüülatsetaadi konversioon fenüülatsetüülglutamiiniks olla suhteliselt aeglasem. Kolmel tsirroosiga patsiendil (kuuest), kellele manustati korduvalt suukaudselt naatriumfenüülbutüraati (20 g ööpäevas, kolme annusena), oli fenüülatsetaadi püsiv plasmakontsentratsioon kolmandal päeval viis korda kõrgem kui pärast esimest annust.

Tervetel vabatahtlikel leiti soolisi erinevusi fenüülbutüraadi ja fenüülatsetaadi farmakokineetilistes parameetrites (AUC ja C naistel ligikaudu 30...50% suuremad), kuid mitte fenüülatsetüülglutamiini farmakokineetilistes parameetrites. See võib olla tingitud naatriumfenüülbutüraadi lipofiilsusest ja sellest tulenevatest jaotusruumala erinevustest. Eritumine

Ligikaudu 80...100% ravimist eritub neerude kaudu 24 tunni jooksul konjugeeritud produkti fenüülatsetüülglutamiinina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rotipoegade sünnieelne kokkupuude fenüülatsetaadiga (fenüülbutüraadi aktiivne metaboliit) põhjustas kahjustusi kortikaalsetes püramiidrakkudes; dendriitsed lülisambad olid tavalisest pikemad ja õhemad ning nende arv vähenes (vt lõik 4.6).

Kui rotipoegadele manustati subkutaanselt suuri fenüülatsetaadi annuseid (190...474 mg/kg), täheldati vähenenud proliferatsiooni ja neuronite suurenenud kadu, samuti kesknärvisüsteemi müeliini vähenemist. Tserebraalse sünapsi küpsemine oli aeglustunud ja funktsioneerivate närvilõpmete arv ajus vähenenud, mis põhjustas ajukasvu aeglustumist. (vt lõik 4.6).

Naatriumfenüülbutüraat oli negatiivne kahes mutageensustestis, s.t Amesi testis ja mikrotuumade testis. Tulemused näitavad, et naatriumfenüülbutüraat ei põhjustanud Amesi testis mutageenseid toimeid koos metaboolse aktivatsiooniga või ilma. Mikrotuuma testi tulemused näitavad, et naatriumfenüülbutüraadil ei leitud olevat klastogeenset toimet rottidel, keda raviti toksiliste või mittetoksiliste annustega (uuriti 24 ja 48 tundi pärast ühekordset suukaudset manustamist 878 kuni 2800 mg/kg).

Naatriumfenüülbutüraadiga ei ole kartsinogeensuse ja viljakuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suukaudne lahus

Puhastatud vesi Aspartaam (E951) Sukraloos Glütserool Hüdroksüetüültselluloos

Lõhna- ja maitselisandid

Mustsõstra lõhna- ja maitselisand Mustsõstra- ja piparmündi lõhna- ja maitseaine, sisaldab propüleenglükooli (E1520).

Sidruni ja piparmündi lõhna- ja maitselisand Sidruni ja piparmündi lõhna- ja maitseaine.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Suukaudne lahus Avamata pudel: 3 aastat. Pärast esmakordset avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml merevaigukollane klaaspudel, mis on suletud plastist lapsekindla korgiga.

Olemas on kaht tüüpi pakendid, täpsemalt lisandiga pakend ja ilma lisandita pakend Igas pakendis on:

• üks merevaigukollane klaaspudel, mis sisaldab 100 ml PHEBURANE’i suukaudset lahust.
• Üks 0,25 sammuga annustamissüstal vahemikus 0,5 g kuni 3 g koos kinnitatud pudeliadapteriga (PIBA). Annustamissüstla skaala vastab naatriumfenüülbutüraadi grammidele.

Lisanditega pakend sisaldab ka järgmist:

• üks merevaigukollane klaaspudel, mis sisaldab 3 ml sidruni ja piparmündi lõhna- ja

maitselisandit.

• üks merevaigukollane klaaspudel, mis sisaldab 3 ml mustsõstra lõhna- ja maitselisandit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

PHEBURANE suukaudne lahus on kasutusvalmis.

Manustamine suukaudseks kasutamiseks

1. PHEBURANE suukaudse lahuse pudeli avamiseks suruge kork alla ja keerake seda vasakule; 2. CE-märgisega doseerimissüstal on kinnitatud pudeliadapteri külge; 3. pudeliadapter tuleb asetada/lükata avatud pudeli kaela, kui süstal on selle sees; 4. pudel tuleb ümber pöörata; 5. annustamissüstla kasutamisel tuleb pudelist võtta vajalik PHEBURANE suukaudse lahuse annus (vt lõik 4.2) (mis vastab naatriumfenüülbutüraadi grammide arvule vastavalt

ettekirjutusele ja vastava söögikorraga manustatavale kogusele); 6. PHEBURANE annustamissüstal tuleb pudeliadapteri küljest lahti võtta ja seejärel valada annustamissüstlast PHEBURANE suukaudse lahuse kogus klaasi, milles on vähemalt 20 ml vett; 7. PHEBURANE suukaudne lahus maitseb neutraalselt. Maitse parandamiseks võib veeklaasi sisule lisada ühe tilga eelistatud lõhna- ja maitselisandit, veeklaasi õrnalt keerutada ja seejärel segu tarbida (kui üks tilk lõhna- ja maitselisandit ei taga maitsetugevust, võib patsient kasutada 2 tilka). Sidruni ja piparmündi lõhna- ja maitselisandi lahus on vähem viskoosne kui mustsõstra lõhna- ja maitselisand ja seetõttu võib põhjustada rohkem kui 2 tilga lisamist.

Seetõttu on soovitatav sidruni ja piparmündi lõhna- ja maitselisandit hoolikalt mõõta ja veenduda, et lisatakse ainult üks tilk; 8. PHEBURANE suukaudse lahusega pudel tuleb sulgeda ilma pudeli kaela sisestatud pudeliadapterit eemaldamata.

Ettevalmistus nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu manustamiseks

PHEBURANE suukaudset lahust võib manustada 2 mm (7...8 prantsuse) ja suuremate tuubidega.

Patsientidel, kellele tuleb manustada naatriumfenüülbutüraati püsivalt või teatud ajal ööpäevast (nt öösel) nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu, võib neid teid kasutada PHEBURANE suukaudse lahuse manustamiseks, järgides alltoodud juhiseid:

1. järgida tuleb ülaltoodud samme 1 kuni 5 suukaudseks manustamiseks; 2. Suukaudne lahus Pheburane on kasutusvalmis ja seda ei ole vaja lahjendada; 3. kasutamisel nasogastraalsondi/gastrostoomi kaudu ei tohi lisada maitselisandit; 4. Ravimpreparaadiga täidetud süstla ots tuleb sisestada nasogastraalsondi/gastrostoomi otsale;

5. Kasutada tuleb annustamissüstla kolbi PHEBURANE suukaudse lahuse annuse

manustamiseks nasogastraalsesse sondi/gastrostoomi;

6. sondi tuleb üks kord loputada piisava koguse leige veega ja lasta sellel pärast manustamist tühjaks voolata. Täiskasvanutel tuleb kasutada 20 ml leiget vett. Alla 20 kg kaaluvatele lastel

ja vastsündinutel kasutada 3 ml vett.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb utiliseerida vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/006 EU/1/13/822/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.07.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.03.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti veebisaidil http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUDHANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI –PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDEDMÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja viib läbi nõutavad ravimiohutuse järelevalve alased tegevused ja sekkumised, mis on üksikasjalikult kirjeldatud müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimiskavas ja

riskijuhtimiskava mistahes hilisemates kokkulepitud muudatustes. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudmisel; ga kord, kui riskijuhtimissüsteemi muudetakse, eriti uue teabe saamisel, mis võib kaasa tuua ⦁ olulise muutuse kasu/riski profiilis või olulise (ravimiohutuse või riskide minimeerimise) Iverstaposti saavutamise tulemusena.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHEBURANE 483 mg/g graanulid naatriumfenüülbutüraat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga gramm graanuleid sisaldab 483 mg naatriumfenüülbutüraati.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja sahharoosi. Enne tarvitamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid Pappkarp: üks pudel 174 g graanulitega Pudel: 174 g graanuleid

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kasutage ainult kaasasolevat kalibreeritud mõõtelusikat.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Pärast esmast avamist kasutada ära 45 päevaga.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

PHEBURANE 483 mg/g {ainult karbil}

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA PUDELI SILT 100 ml

1. RAVIMI NIMETUS

PHEBURANE 350 mg/ml suukaudne lahus naatriumfenüülbutüraat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 350 mg naatriumfenüülbutüraati

3. ABIAINETE LOETELU

Sisaldab aspartaami ja naatriumi. Karp: mustsõstra lõhna- ja maitselisand sisaldab propüleenglükooli. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SISALDUS

Suukaudne lahus

Üks pudel 100 ml suukaudse lahusega Üks pudel 3 ml sidruni ja piparmündi lõhna- ja maitselisandiga Üks pudel 3 ml mustsõstra lõhna- ja maitselisandiga Üks annustamissüstal + pudeliadapter

Pudeli etikett

100 ml

5. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kasutage ainult kaasasolevat annustamissüstalt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8 KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada 4 nädalat pärast esmast avamist.

9 SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/006

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Karp: PHEBURANE 350 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA PUDELI SILT 100 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHEBURANE 350 mg/ml suukaudne lahus naatriumfenüülbutüraat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 350 mg naatriumfenüülbutüraati

3. ABIAINED

Sisaldab aspartaami ja naatriumi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus

Üks pudel 100 ml suukaudse lahusega Üks annustamissüstal + pudeliadapter

Pudeli etikett

100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kasutage ainult kaasasolevat annustamissüstalt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada 4 nädalat pärast esmast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/822/007

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Karp: PHEBURANE 350 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

MUSTSÕSTRA LÕHNA- JA MAITSELISANDI PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pheburane 350 mg/ml suukaudse lahuse mustsõstra lõhna- ja maitselisand

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada 4 nädalat pärast esmakordset avamist.

4. PARTII NUMBER

Partii

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

(E1520) sisaldav.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SIDRUNI JA PIPARMÜNDI LÕHNA- JA MAITSELISANDI PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pheburane 350 mg/ml suukaudse lahuse sidruni ja piparmündimündi lõhna- ja maitselisand

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Hävitada 4 nädalat pärast esmakordset avamist.

4. PARTII NUMBER

Partii

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU