Procysbi

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PROCYSBI 25 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Helesinised kõvakapslid suurusega 3, millele on valge tindiga trükitud „25 mg”, ja helesinine kapslikaas, millele on valge tindiga trükitud Raptori logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PROCYSBI on näidustatud tõendatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüstiini kogunemist mõnedes rakkudes (nt leukotsüütides, lihas- ja maksarakkudes) ning ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse väljakujunemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi PROCYSBIga tuleb alustada tsüstinoosi ravikogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Analüüsitulemustest sõltuv ravieesmärk on hoida annuse kohandamise abil tsüstiinisisaldus leukotsüütides 30 minutit pärast manustamist 0,1 mg/l.

Patsientide üleviimine toimeainet kiiresti vabastavatelt tsüsteamiinbitartraadi kapslitelt

Tsüstinoosiga patsiendid, kes saavad raviks toimeainet kiiresti vabastavat tsüsteamiinbitartraati, võib üle viia PROCYSBI ööpäevasele koguannusele, mis võrdub nende varasema toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi ööpäevase koguannusega. Patsientidel, kes viiakse toimeainet kiiresti vabastavalt tsüsteamiinbitartraadilt üle ravile PROCYSBIga, tuleb määrata leukotsüütide tsüstiinisisaldus 2 nädala pärast ja edasi iga 3 kuu tagant, et hinnata, kas annus on optimaalne, nagu kirjeldatud eespool.

Määramise ajastamine: tsüstiinisisalduse määramine leukotsüütides ja/või tsüsteamiinisisalduse määramine vereplasmas tuleb teha 12,5 tundi pärast eelmise päeva õhtuse annuse manustamist ning seega 30 minutit pärast hommikuse annuse manustamist.

Esmakordselt diagnoositud täiskasvanud patsiendid

Esmakordselt diagnoositud täiskasvanud patsientidel alustatakse ravi 1/6 kuni 1/4 PROCYSBI eesmärksäilitusannusega. Eesmärksäilitusannus on 1,3 g/m2 ööpäevas, mis manustatakse kahe üksikannusena iga 12 tunni tagant. Annust suurendatakse juhul, kui patsiendi taluvus ravimi suhtes on adekvaatne ja tsüstiinisisaldus leukotsüütides on > 1 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta.

Tsüsteamiini maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 1,95 g/m2 ööpäevas. Annuseid üle 1,95 g/m2 ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Esmakordselt diagnoositud lapsed

Eesmärksäilitusannust 1,3 g/m2 ööpäevas võib kohandada vastavalt allolevale tabelile, milles lisaks kehapinnale arvestatakse ka kehakaalu.

Patsientide eripopulatsioonid

Ravi halvasti taluvad patsiendid

Ka halvema taluvusega patsiendid saavad ravist olulist kasu, kui leukotsüütide tsüstiinisisaldus on alla 2 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta. Tsüsteamiiniannust võib selle taseme saavutamiseks suurendada maksimaalselt 1,95 grammini/m2 ööpäevas. Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi annust 1,95 g/m2 ööpäevas on seostatud talumatusest tuleneva suurema ravi katkestamise määraga ning kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega. Kui tsüsteamiini talutakse esialgu seedetraktiga seotud sümptomite või mööduva iseloomuga nahalöövete tõttu halvasti, siis tuleb ravi ajutiselt katkestada ning seejärel taasalustada väiksema annusega, mida suurendatakse järk-järgult sobiva annuseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsitavad või transplantatsioonijärgsed patsiendid

Kogemused on näidanud, et mõned tsüsteamiini vormid on dialüüsitavatele patsientidele raskemini talutavad (s.t need põhjustavad rohkem kõrvaltoimeid). Nendel patsientidel on soovitatav pidevalt kontrollida leukotsüütide tsüstiinisisaldust.

Neerukahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole enamasti vajalik, aga vajalik on leukotsüütide tsüstiinisisalduse jälgimine.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole enamasti vajalik, aga vajalik on leukotsüütide tsüstiinisisalduse jälgimine.

Manustamisviis

Suukaudne. Tsüsteamiinbitartraati ei tohi manustada koos rasva- või valgurikka toiduga või koos külmutatud toiduga, nagu jäätisega.

Vahelejäänud annused

Vahelejäänud annus tuleb võtta niipea kui võimalik. Kui järgmise ettenähtud annuse võtmiseni on alla 4 tunni, siis jätke vahelejäänud annus võtmata ning jätkake tavapärase annustamisskeemiga. Ärge võtke kahekordset annust.

Manustamine koos toiduga

Patsiendid peaksid järjekindlalt hoiduma söömisest ja piimatoodete tarbimisest vähemalt 1 tund enne ja pärast PROCYSBI manustamist. Kui nimetatud ajavahemikul söömisest hoidumine ei ole võimalik,

võib 1 tunni vältel enne ja pärast PROCYSBI manustamist süüa üksnes väikeses koguses (ligikaudu 100 grammi) toitu (eelistatavalt süsivesikuid). On oluline, et PROCYSBI annuseid võetaks järjekindlalt koos sarnase toiduga (vt lõik 5.2).

6-aastastel ja noorematel lastel, kellel esineb aspiratsioonioht, tuleb kõvakapslid avada ja puistata kapsli sisu toidule või vedelikule, nagu allpool kirjeldatud.

Puistamine toidule

Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse ligikaudu 100 grammile õunakompotile või marjaželeele. Kapslite sisu segatakse ettevaatlikult pehme konsistentsiga toitu, saades tsüsteamiinigraanulite ja toidu segu. Segatud toit tuleb täielikult ära süüa. Peale võib juua 250 ml sobivat haput jooki, nagu puuviljamahl (nt apelsinimahl või mõni muu hapu puuviljamahl). Segatud toit tuleb ära süüa 2 tunni jooksul pärast valmistamist ning seda tuleb valmistamisest kuni söömiseni hoida külmkapis.

Manustamine toitmissondi kaudu

Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse ligikaudu 100 grammile õunakompotile või marjaželeele. Kapsli sisu segatakse ettevaatlikult pehme konsistentsiga toitu, saades tsüsteamiinigraanulite ja toidu segu. Segatud toit manustatakse kas gastrostoomia sondi, nasogastraalsondi või gastrostoomia-jejunostoomia sondi kaudu. Segatud toit tuleb manustada 2 tunni jooksul pärast valmistamist ning seda tuleb valmistamisest kuni söömiseni hoida külmkapis.

Puistamine apelsinimahlale või muule hapule puuviljamahlale

Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse 100 kuni 150 milliliitrile hapule puuviljamahlale. Annuse manustamise võimalused on järgmised.

• Võimalus 1. Süstal: segage ettevaatlikult 5 minutit, seejärel aspireerige tsüsteamiinigraanulite ja hapu mahla segu annustamissüstlasse.

• Võimalus 2. Tass: segage ettevaatlikult 5 minutit tassis või loksutage ettevaatlikult kaanega tassis (nt imiku joogitassis). Jooge tsüsteamiinigraanulite ja hapu mahla segu ära.

Segatud jook tuleb manustada (juua) 30 minuti jooksul pärast valmistamist ning seda tuleb valmistamisest kuni manustamiseni hoida külmkapis.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes tsüsteamiini (merkaptamiini) vormi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Ülitundlikkus penitsillamiini suhtes.

• Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi tsüsteamiiniga tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast diagnoosi kinnitamist (nt leukotsüütide tsüstiinisisalduse suurenemine), et saada ravist maksimaalset kasu.

Annuseid üle 1,9 g/m2 ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.2).

Ei ole näidatud, et suukaudne tsüsteamiinravi hoiaks ära tsüstiinikristallide ladestumist silmas. Kui sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini silmalahust, siis tuleb selle kasutamist jätkata.

Raseduse kindlakstegemisel või raseduse planeerimisel tuleb ravi vajadust hoolikalt kaaluda ning teavitada patsienti võimalikust teratogeensuse riskist tsüsteamiini kasutamisel (vt lõik 4.6).

Aspiratsiooniohu tõttu ei tohi alla 6-aastastele lastele manustada terveid PROCYSBI kapsleid (vt lõik 4.2).

Nahk

Patsientidel, keda on ravitud toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi või teiste tsüsteamiini soolade suurte annustega, on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, mis on möödunud tsüsteamiini annuse vähendamisel. Arstid peavad regulaarselt jälgima tsüsteamiinravi saavate patsientide nahka ja luid.

Naha- või luunähtude tekkel tuleb tsüsteamiini annust vähendada või ravi katkestada. Ravi võib patsiendi hoolika jälgimise korral taasalustada väiksema annusega, mida võib seejärel aeglaselt suurendada sobiva terapeutilise annuseni (vt lõik 4.2). Raske nahalööbe, nt bulloosse multiformse erüteemi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi korral ei tohi ravi tsüsteamiiniga taasalustada (vt lõik 4.8).

Seedetrakt

Patsientidel, keda on ravitud toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga, on teatatud seedetrakti haavanditest ja verejooksust. Arstid peavad jälgima patsiente seedetrakti haavandite ja verejooksu nähtude suhtes ning teavitama patsiente ja/või nende hooldajaid seedetrakti tõsise toksilisuse nähtudest ja sümptomitest ning abinõudest, mida sellisel puhul tuleb võtta.

Tsüsteamiini kasutamisel on täheldatud seedetraktiga seotud sümptomeid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu.

Tüstilise fibroosiga patsientidel, kellele manustati kõhunäärme ensüümide suuri annuseid tablettidena, mille maohappekindel tabletikate sisaldas metakrüülhappe-etüülakrülaatkopolümeeri (üks PROCYSBI abiainetest), on kirjeldatud niudesoole-umbsoole ja jämesoole kitsenemist (fibroseeruv kolonopaatia). Ebatavaliste abdominaalsete sümptomite või nende muutuste korral tuleb patsiente meditsiiniliselt hinnata, et välistada fibroseeruva kolonopaatia esinemine.

Kesknärvisüsteem

Tsüsteamiiniga seoses on kirjeldatud kesknärvisüsteemi sümptomeid, nagu krambid, letargia, unisus, depressioon ja entsefalopaatia. Kesknärvisüsteemiga seotud sümptomite tekkimisel tuleb patsienti hoolikalt hinnata ja vajaduse korral annust kohandada. Patsiendid ei tohi tegeleda potentsiaalselt ohtlike tegevustega, kuni tsüsteamiini toime vaimsetele funktsioonidele on selge (vt lõik 4.7).

Leukopeenia ja maksafunktsiooni normist kõrvalekalded

Tsüsteamiini on aeg-ajalt seostatud mööduva leukopeenia ja maksafunktsiooni normist kõrvalekalletega. Seetõttu tuleb jälgida vererakkude arvu ja maksafunktsiooni näitajaid.

Healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon

Tsüsteamiinbitartraatravi korral on teatatud healoomulisest intrakraniaalsest hüpertensioonist (aju pseudotuumor) ja/või papilliödeemist, mis on möödunud diureetikumi lisamisel raviskeemi (turuletulekujärgne kogemus toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga). Arstid peavad hoiatama patsiente, et nad teataksid kohe järgmistest sümptomitest: peavalu, kõrvade kumisemine, pearinglus, iiveldus, kahelinägemine, ähmane nägemine, nägemise kaotus, valu silma tagaosas või valu silma liigutamisel. Kõnealuse kahjustuse varaseks kindlakstegemiseks on vajalik perioodiline silmade uurimine ning varane ravi alustamine kahjustuse diagnoosimisel, et ära hoida nägemise kaotus.

Oluline teave PROCYSBI mõne koostisosa kohta

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada, et tsüsteamiin on soole tasandil kliiniliselt oluline CYP ensüümide indutseerija ning P-gp ja BCRP inhibiitor ning maksa absorbeerumistransporterite (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) inhibiitor.

Samaaegne manustamine koos elektrolüütide ja mineraalainete asendusraviga

Tsüsteamiini võib manustada koos elektrolüütide (v.a bikarbonaadi) ja mineraalainete asendusraviga, mis on vajalik Fanconi sündroomi raviks, ning koos D-vitamiini ja kilpnäärmehormoonidega. Bikarbonaati tuleb manustada vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast PROCYSBI manustamist, et ära hoida tsüsteamiini võimalik varasem vabanemine.

Mõnel patsiendil on samaaegselt kasutatud indometatsiini ja tsüsteamiini. Neerutransplantaadiga patsientidel on tsüsteamiini kasutatud koos äratõukereaktsiooni vähendavate ravimitega.

Prootonpumba inhibiitori omeprasooli ja PROCYSBI samaaegsel manustamisel in vivo ei täheldatud toimeid tsüsteamiini bitartraadi ekspositsioonile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piisavad andmed tsüsteamiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktiivtoksilisus, ka teratogeensus (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ravimata tsüstinoosi mõju rasedusele ei ole samuti teada. Seetõttu ei tohi kasutada tsüsteamiinbitartraati raseduse ajal, eelkõige esimesel trimestril, v.a juhul, kui see on hädavajalik (vt lõik 4.4).

Raseduse kindlakstegemisel või raseduse planeerimisel tuleb ravi vajadust hoolikalt kaaluda ning teavitada patsienti võimalikust teratogeensuse riskist tsüsteamiini kasutamisel.

Imetamine

Tsüsteamiini eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Siiski on loomkatsetest saadud andmete tõttu imetavate emasloomade ja vastsündinute kohta (vt lõik 5.3) imetamine PROCYSBI kasutavatel naistel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes on täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Tsüstinoosiga meespatsientidel on teatatud azoospermiast.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsüsteamiinil on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Tsüsteamiin võib põhjustada uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi ravimvormi kasutamisel on kõrvaltoimeid täheldatud ligikaudu 35%-l patsientidest. Põhiliselt on need seotud seedetrakti ja kesknärvisüsteemiga. Kui need reaktsioonid ilmnevad tsüsteamiinravi alguses, võib ravi ajutine katkestamine ja selle järkjärguline taasalustamine osutuda efektiivseks ravimi taluvuse parandamise suhtes.

Tervetel vabatahtlikel korraldatud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks väga sageli esinenud seedetrakti kõrvaltoimed (16%), mis enamasti tekkisid üksikepisoodidena ja olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Kõrvaltoimete profiil tervetel vabatahtlikel oli seedetraktiga seotud kõrvaltoimete puhul (kõhulahtisus ja kõhuvalu) sarnane tsüstinoosiga patsientide kõrvaltoimete profiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Ravimi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: leukopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: närvilisus, hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, entsefalopaatia

Aeg-ajalt: unisus, krambid

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus

Sage: kõhuvalu, ebameeldiv hingeõhk, düspepsia, gastroenteriit

Aeg-ajalt: seedetrakti haavand

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: ebatüüpiline nahalõhn, lööve

Aeg-ajalt: juuksevärvuse muutused, nahastriiad, naha haprus (molluskjas pseudotuumor küünarnukkidel)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: liigeste hüperekstensioon, jalavalu, x-jalad, osteopeenia, kompressioonmurd, skolioos

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: nefrootiline sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: letargia, püreksia

Sage: asteenia

Uuringud

Sage: muutused maksafunktsiooni analüüsides

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliiniliste uuringute kogemus PROCYSBIga

Kliinilistes uuringutes, milles PROCYSBI võrreldi toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga, täheldati ühel kolmandikul patsientidest väga sageli seedetrakti häireid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu). Samuti täheldati sageli närvisüsteemi häireid (peavalu, uimasus ja letargia) ning üldiseid häireid (asteenia).

Turuletulekujärgne kogemus toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga

Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi kasutamisel on teatatud healoomulisest intrakraniaalsest hüpertensioonist (aju pseudotuumor) koos papilliödeemiga, nahakahjustustest, molluskjatest pseudotuumoritest, nahastriiadest, naha haprusest, liigese hüperekstensioonist, jalavalust, x-jalgadest, osteopeeniast, kompressioonmurrust ja skolioosist (vt lõik 4.4).

Teadaolevalt tekkisid kuue kuu jooksul pärast ravi algust kaks nefrootilise sündroomi juhtu, mis paranesid kiiresti pärast ravi katkestamist. Histoloogilise uuringu alusel oli ühel juhul tegemist

siirdatud neeru membranoosse glomerulonefriidiga ja teisel juhul ravimi suhtes tekkinud ülitundlikkusest tingitud interstitsiaalse nefriidiga.

Lastel, kes on saanud pikaajalist ravi erinevate tsüsteamiini preparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse soovitatava annusega 1,95 g/m2 ööpäevas, on mõnel juhul esinenud Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi küünarnukkidel. Mõnel juhul kaasnesid nahakahjustustega nahastriiad ja röntgenoloogilisel uuringul kindlaks tehtud luukahjustused. Luukahjustustest esines x-jalgu, jalavalu, liigeste hüperekstensiooni, osteopeeniat, kompressioonmurde ja skolioosi. Mõnel juhul, kui tehti naha histopatoloogiline uuring, näitasid tulemused angioendoteliomatoosi. Üks patsient suri pärast ägedat ajuisheemiat, millega kaasnes väljendunud vaskulopaatia. Mõnel patsiendil taandarenesid nahakahjustused küünarnukkidel pärast toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiini annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas*, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tsüsteamiini üleannustamine võib põhjustada progresseeruvat letargiat.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele kasutada hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Spetsiifilist antidooti ei teata. Ei ole teada, kas tsüsteamiini on organismist eemaldatav hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AA04

Tsüsteamiin on kõige lihtsam stabiilne aminotiool ja aminohappe tsüsteiini laguprodukt. Tsüsteamiin osaleb lüsosoomides tiooldisulfiidi vahetusreaktsioonis, muutes tsüstiini tsüsteiiniks ning tsüsteiini ja tsüsteamiini segadisulfiidiks, mis mõlemad võivad tsüstinoosiga patsientidel lüsosoomidest väljuda.

Tervetel ja tsüstinoosi suhtes heterosügootsetel indiviididel on tsüstiinisisaldus leukotsüütides vastavalt < 0,2 ja tavaliselt alla 1 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta. Tsüstinoosiga patsientidel on tsüstiinisisaldus leukotsüütides üle 2 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta.

Tsüstinoosiga patsientidel jälgitakse leukotsüütide tsüstiinisisaldust annustamise sobivuse hindamiseks, kusjuures tsüstiinitase määratakse PROCYSBIga tehtava ravi korral 30 minutit pärast manustamist.

Keskne III faasi randomiseeritud farmakokineetika ja farmakodünaamika ristuvuuring (esimene randomiseeritud uuring toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga) näitas, et patsientidel, kellele manustati PROCYSBI iga 12 tunni järel, oli püsikontsentratsiooni tingimustes tsüstiinisisalduse vähenemine leukotsüütides võrreldav nende patsientide vastava näitajaga, kellele manustati iga 6 tunni tagant toimeainet kiiresti vabastavat tsüsteamiinbitartraati. Uuringusse randomiseeriti 43 patsienti, neist 27 last (vanuses 6 kuni 12 aastat), 15 noorukit (vanuses 12 kuni 21 aastat) ja 1 täiskasvanu, kellel oli tsüstinoos ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) alusel (korrigeeritud kehapinnaga) hinnatud neerufunktsioon > 30 ml/minutis / 1,73 kehapinna m2 kohta. Neist 43 patsiendist katkestasid kaks (2) õde-venda uuringu pärast esimest ristuvat perioodi neist ühe (1) plaanilise operatsiooni tõttu ning uuringuprotokollis ettenähtud protseduurid läbisid 41 patsienti.

Kaks (2) patsienti jäeti protokollijärgsest analüüsist välja, sest nende tsüstiinisisaldus leukotsüütides suurenes toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinravi perioodil üle 2 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta. 39 patsienti kaasati lõplikku protokollijärgsesse analüüsi.

Protokollijärgne (PP) populatsioon (N = 39)

Toimeainet kiiresti vabastav tsüsteamiinbitartraat

PROCYSBI

Tsüstiinisisaldus leukotsüütides

(vähimruutude keskmine ± SE) nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

Raviefekt

(vähimruutude keskmine ± SE; 95,8% usaldusvahemik; p-väärtus)

0,08 ± 0,03; 0,01 kuni 0,15; < 0,0001

Kõigi hinnatavate patsientide (ravikavatsuslik - ITT) populatsioon (N = 41)

Toimeainet kiiresti vabastav tsüsteamiinbitartraat

PROCYSBI

Tsüstiinisisaldus leukotsüütides

(vähimruutude keskmine ± SE) nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

Raviefekt

(vähimruutude keskmine ± SE; 95,8% usaldusvahemik; p-väärtus)

–0,21 ± 0,14; –0,48 kuni 0,06; < 0,001

40 patsienti 41-st (40/41), kes lõpetasid keskse III faasi uuringu, kaasati prospektiivsesse uuringusse PROCYSBIga, mis jäi patsientidele avatuks nii kaua, kui raviarstidel ei olnud võimalik PROCYSBI välja kirjutada. Nimetatud uuringus oli leukotsüütide tsüstiinisisaldus alati allpool optimaalse kontrolli taset < 1 nmol hemitsüstiini / mg valgu kohta. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) uuringupopulatsioonil aja jooksul ei muutunud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suhteline biosaadavus on 125% võrreldes toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiiniga.

Söömine vähendab PROCYSBI imendumist nii 30 minutit enne annustamist (35% ekspositsiooni vähenemine) kui ka 30 minutit pärast annustamist (16% või 45% ekspositsiooni vähenemine vastavalt tervete ja avatud kapslite korral). Söömine kaks tundi pärast PROCYSBI manustamist imendumist ei mõjutanud.

Jaotumine

Tsüsteamiini seondumine plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, on in vitro 54% ja terapeutilises annustevahemikus sõltumatu ravimi plasmakontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Uriiniga muutumatul kujul erituva tsüsteamiini kogus oli 4 patsiendil tehtud uuringus vahemikus 0,3% kuni 1,7% ööpäevasest koguannusest, kusjuures enamik tsüsteamiinist eritus sulfaadina.

In vitro andmed näitavad, et tsüsteamiinbitartraat metaboliseerub tõenäoliselt paljude CYP ensüümide vahendusel, sealhulgas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1. CYP2A6 ja CYP3A4 eksperimentaalsetel andmetel tsüsteamiinbitartraadi metabolismis ei osalenud.

Eritumine

Tsüsteamiinbitartraadi terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 4 tundi.

Tsüsteamiinbitartraat ei ole in vitro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 inhibiitor.

In vitro: tsüsteamiinbitartraat on P-gp ja OCT2 substraat, kuid ei ole BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT1 substraat. Tsüsteamiinbitartraat ei ole OAT1, OAT3 ja OCT2 inhibiitor.

Patsientide eripopulatsioonid

Tsüsteamiinbitartraadi farmakokineetikat ei ole patsientide eripopulatsioonides uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

On avaldatud tsüsteamiiniga läbiviidud genotoksilisuse uuringute tulemused, milles tuvastati kromosomaalsed aberratsioonid eukarüootsete rakkude liinides, samas kui tsüsteamiiniga läbiviidud spetsiifilistes uuringutes ei leitud mutageenseid toimeid Amesi testis ega klastogeenset toimet hiire mikronukleuse testis. PROCYSBIs sisalduva tsüsteamiinbitartraadiga on läbi viidud bakteriaalse pöördmutatsiooni uuring („Amesi test”), milles tsüsteamiinbitartraadil ei leitud mutageenseid toimeid.

Reproduktsiooniuuringud on näidanud embrüo- ja fetotoksilisust (loote resorptsioon ja implantatsioonijärgne loote hukkumine) rottidel tsüsteamiini annuse korral 100 mg / kehakaalu kg kohta ööpäevas ning küülikutel annuse korral 50 mg / kehakaalu kg kohta ööpäevas. Rottidel on kirjeldatud teratogeenset toimet juhul, kui tsüsteamiini manustati organogeneesi perioodil annuses 100 mg / kehakaalu kg kohta ööpäevas.

Nimetatud annus vastab rottidel annusele 0,6 g/m2 ööpäevas, mis on veidi väiksem kui soovitatav tsüsteamiini kliiniline säilitusannus 1,3 g/m2 ööpäevas. Viljakuse langus rottidel oli jälgitav annuses 375 mg / kehakaalu kg kohta ööpäevas, selle annuse korral aeglustus ka kehakaalu kasv. Nimetatud annuse juures vähenes imetamisperioodil ka järglase kehakaalu kasv ja ellujäämine. Tsüsteamiini suured annused vähendavad lakteerivate emasloomade võimet oma järglasi toita. Ravimi üksikannused inhibeerivad prolaktiini eritumist loomadel.

Tsüsteamiini manustamine vastsündinud rottidele põhjustas katarakti.

Suukaudsel või parenteraalsel manustamisel põhjustasid tsüsteamiini suured annused rottidel ja hiirtel (aga mitte ahvidel) kaksteistsõrmikuhaavandeid. Ravimi eksperimentaalne manustamine põhjustas mitmel loomaliigil somatostatiini kadu organismis. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole tsüsteamiinbitartraadi gastroresistentsete kapslitega läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

mikrokristalliline tselluloos

metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer

hüpromelloos

talk

trietüültsitraat

naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest

želatiin

titaandioksiid (E171)

indigokarmiin (E132)

Trükitint

šellak

povidoon

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast pakendi esmakordset avamist: 30 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml valge HDPE pudel, mis sisaldab 60 kapslit ning niiskust imavat silindrit ja hapnikku absorbeerivat silindrit, koos lastekindla polüpropüleenist korgiga.

Iga pudel sisaldab kahte plastsilindrit, mida kasutatakse kaitseks liigse niiskuse ja õhu vastu.

Palun hoidke kahte silindrit ravimi kasutamise ajal ravimipudelis. Silindrid võib pärast ravimi ärakasutamist koos pudeliga ära visata.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Raptor Pharmaceuticals Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Madalmaad

Telefon: +31 20 572 6516

Faks: +1 508 848 3058

E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: {PP/KK/AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel