Provenge

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Provenge 50 x 106 CD54+ rakku/250 ml infusioonidispersioon.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Autoloogsed, PAP-GM-CSF-ga aktiveeritud perifeersed mononukleaarsed vererakud (Sipuleucel-T).

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks kott sisaldab autoloogseid, PAP-GM-CSF-ga (eesnäärme happeline fosfataas-granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor) aktiveeritud perifeerseid mononukleaarseid vererakke, sh vähemalt 50 x 106 autoloogset CD54+ rakku.

Provenge annuse rakuline koostis ja rakkude arv varieerub sõltuvalt patsiendi leukafereesist. Lisaks antigeeni esitlevatele rakkudele sisaldab lõpptoode T-rakke, B-rakke, loomulikke tapjarakke ja muid rakke.

Teadaolevat toimet omavad abiained

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 800 mg naatriumi ja 45 mg kaaliumi infusiooni kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon.

Dispersioon on kergelt hägune, kreemja kuni roosaka värvusega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Provenge on näidustatud asümptomaatilise või minimaalselt sümptomaatilise metastaatilise (mittevistseraalse), kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel keemiaravi ei ole veel kliiniliselt näidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Provenget peab manustama eesnäärmevähi ravis kogenud arsti järelevalve all ja keskkonnas, kus on tagatud elustamisvahendite kättesaadavus.

Annustamine

Suletud patsiendispetsiifilises polüolefiinkotis olev üks annus Provenget sisaldab vähemalt 50 x 106 PAP-GM-CSF-ga aktiveeritud autoloogset CD54+ rakku, mis on suspendeeritud 250 ml Ringeri laktaadilahuses .

Soovitatav raviskeem on 3 annust ligikaudu 2-nädalaste intervallidega. Igale Provenge annusele eelneb ligikaudu 3 päeva enne planeeritud infundeerimispäeva standardne leukafereesi protseduur. Enne esimest leukafereesi protseduuri tuleb teha täielik vereanalüüs, mille tulemused peavad jääma kohaliku labori kehtestatud vahemikku. Täielikke vereanalüüse võib korrata vastavalt kehtivatele nõuetele.

Kui Provenge plaaniline infundeerimine ei ole mingil põhjusel võimalik, tuleb juhul, kui patsiendi ravi kavatsetakse jätkata, leukafereesi protseduuri korrata. Patsiente tuleb sellest teavitada enne ravi alustamist. Kontrollitud kliinilistes uuringutes vajas 25,4% Provengega ravitud patsientidest 3 infusiooni saamiseks enam kui 3 leukafereesi protseduuri. Turustusjärgsete andmete põhjal, mis tuginevad enam kui 5000 ravitud patsiendi kogemusel, viitab see 19% esinemissaagedusele (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes jäid annuste intervallid vahemikku 1...15 nädalat (vt lõik 5.1).

Premedikatsioon

Kliinilistes uuringutes täheldati sageli ägedaid infusioonireaktsioone nagu külmavärinad, nõrkus, palavik, iiveldus ja liigestevalu. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele nende reaktsioonide leevendamiseks infundeerimiseelselt paratsetamooli ja antihistamiinikumi.

Potentsiaalselt ägedate infusioonireaktsioonide (nt külmavärinad ja/või palavik) minimeerimiseks on soovitatav suukaudne ravi paratsetamooli ja antihistamiinikumiga ligikaudu 30 minutit enne Provenge manustamist. Manustatavad paratsetamooli ja antihistamiinikumi annused peavad olema kooskõlas kohalike nõuetega.

Premedikatsiooni korral tuleb arvestada patsiendi seisundi ja võimalike vastunäidustuste/koostoimetega.

Annuse kohandamine

Ägeda infusioonireaktsiooni korral tuleb sõltuvalt reaktsiooni tõsidusest infusiooni kas aeglustada või see täielikult katkestada. Vajadusel tuleb rakendada asjakohast abi, mis võib hõlmata paratsetamooli, intravenoosse H1- ja/või H2-blokaatori ja madalas annuses intravenoosse petidiini manustamist.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes vajas 23,8% Provengega ravitud patsientidest infusioonipäeval infusioonireaktsioonide leevendamiseks opioide (ühekordne annus petidiini) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Juhul kui Provenge infusioon tuleb katkestada, ei tohi seda jätkata, kui infusioonikott on olnud toatemperatuuril (25 °C) kauem kui 3 tundi (vt lõik 6.3).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Provenget uuritud. Nendele patsientidele ei saa anda annustamissoovitusi.

Neerufunktsiooni kahjustuse ja/või hüperkaleemia ja/või kontrollitud kaaliumi sisaldusega dieedil olevad patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Provenget uuritud. Manustamisel neerufunktsiooni kahjustusega ja/või kontrollitud kaaliumi sisaldusega dieedil olevatele patsientidele tuleb arvestada iga infusioonikott sisaldab kaaliumi. Hüperkaleemia tuleb korrigeerida enne Provenge manustamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Provenge kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel puudub asjakohane näidustus asümptomaatilise või minimaalselt sümptomaatilise metastaatilise (mittevistseraalse), kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravis, kellel keemiaravi ei ole veel kliiniliselt näidustatud.

Manustamisviis

Provenge on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks intravenoosse infusioonina.

Provenge intravenoosne infundeerimine kestab ligikaudu 60 minutit. Infundeerida tuleb kogu infusioonikoti sisu. Rakufiltrit ei tohi kasutada. Elutähtsaid funktsioone tuleb hinnata vähemalt 30 minutit enne ja 30 minutit pärast iga infundeerimist. Patsiente tuleb jälgida vähemalt 30 minutit pärast iga infundeerimist. Kardiovaskulaarse haigusega patsientide puhul ja juhul kui on oht ägeda südame isheemiatõve tekkeks, peavad arstid pärast iga infundeerimist patsienti vähemalt 60-minutit jälgima ning hindama elutähtsaid funktsiooni 30 ja 60 minuti möödumisel.

Juhul kui Provenge infusioon tuleb katkestada, ei tohi seda jätkata, kui infusioonikott on olnud toatemperatuuril (25 °C) kauem kui 3 tundi.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Provenget ei ole nakkushaiguste suhtes testitud, mistõttu võib seda käsitsevaid tervishoiutöötajaid ähvardada nakatumisoht. Provenge käsitsemisel tuleb rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.4).

Tuleb veenduda, et müügiloa hoidjalt on saadud HEAKSKIIDETUD lõplik ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitus ja et ravim ei ole aegunud (vt lõik 6.6).

Enne infundeerimist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Provenge infusioonikotil ja lõplikul ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitusel olevale unikaalsele patsienditeabele.

Infusioonikott tuleb isoleeritud polüuretaananumast välja võtta ja kontrollida lekete, välispinna kahjustuste, võõrkehade või tükkide/trombide osas.

Infusioonkoti sisu on kergelt hägune, kreemja kuni roosaka värvusega. Koti sisu tuleb õrnalt segada ja uuesti suspendeerida, seda osakeste, tükkide ja trombide osas kontrollides. Väikesed rakumaterjali tükid peaksid lahustuma õrnal käsitsi liigutamisel.

Kotti, mis käsitsemisel lekib või millesse on jäänud osakesi või tükke, ei tohi kasutada.

Provenge ettevalmistamise ja käsitsemise juhised vt lõik 6.6.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine (loetletud lõigus 6.1) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Provenge on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja selle manustamine teistele patsientidele on rangelt keelatud. Enne infundeerimist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Provenge infusioonikotil ja lõplikul ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitusel olevale unikaalsele patsienditeabele (vt lõigud 4.2 ja 6.6).

Ägedad infusioonireaktsioonid

Provengega ravitud patsientidel on täheldatud ägedaid infusioonireaktsioone. Ägedate infusioonireaktsioonide hulka (millest teatati 1 päeva möödumisel infundeerimisest) kuuluvad muuhulgas palavik, külmavärinad, respiratoorsed sündmused (düspnea, hüpoksia ja bronhospasm),

iiveldus, oksendamine, väsimus, hüpertensioon ja tahhükardia. Ägeda infusioonireaktsiooni korral tuleb sõltuvalt reaktsiooni tõsidusest infusiooni kas aeglustada või see täielikult katkestada. Vajadusel osutada asjakohast arstiabi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes vajas 23,8% Provengega ravitud patsientidest infusioonipäeval infusioonireaktsioonide leevendamiseks opioide (ühekordne annus petidiini) (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Südame- või kopsuhaigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Infektsioon

Kontrollitud kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle seroloogilised analüüsid inimese immuundefitsiidi viirusele (HIV) -1 ja 2, inimese T-lümfotroopsele viirusele (HTLV) -1 ning B- ja C-hepatiidile olid positiivsed. Nende patsientide kohta andmed puuduvad.

Aktiivse süsteemse infektsiooniga patsientidel tuleb Provenge kasutamine edasi lükata kuni tervenemiseni. Provengega ravitud patsientidel on täheldatud tõsiste infektsioonide, sh sepsise esinemist. Mõned tõsised infektsiooni ja sepsise juhud olid tingitud tsentraalse venoosse kateetri kasutamisest. Kateetrist tingitud infektsioonide ohu vähendamiseks tuleb tsentraalse venoosse kateetri kasutamist kaaluda ainult kehva perifeerse venoosse ligipääsuga patsientidel. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Emboolia ja tromboos

Patsientidel, kellel on anamneesis emboolia ja tromboos, tuleb Provenge kasutamisel olla ettevaatlik.

Tserebrovaskulaarne haigus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines tserebrovaskulaarseid sündmusi (hemorraagilised ja isheemilised insuldid) 3,5% Provenge ravirühma patsientidest vs 2,6% kontrollgrupi patsientidest. Selle leiu kliiniline tähtsus on ebaselge.

Kardiovaskulaarsed häired

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati 0,8% Provenge ravirühma patsientidest infarkti vs 0,3% kontrollgrupi patsientidest. Selle leiu kliiniline tähtsus on ebaselge.

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Immuunpuudulikkusega, sh immunosupressiivset ravi saavate patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik ning kasutada Provenget pärast hoolikat individuaalset võimaliku kasu ja ohtude hindamist. Nende patsientide kohta andmed puuduvad.

Mikrobioloogilised analüüsid

Provenge väljastatakse infundeerimiseks erinevate mikroobide sisaldust uurivate analüüside ja steriilsusanalüüside tulemuste põhjal, sh Grami järgi värvimisega tuvastatav mikroobne saastumine, endotoksiini sisaldus ning protsessiaegne steriilsus 2-päevase inkubatsiooniperioodi järel, mille eesmärk on mikroobse kasvu välistamine. Lõpliku (7-päevase inkubatsiooniga) steriilsusanalüüsi tulemused ei ole infundeerimise ajal saadaval. Kui pärast Provenge infundeerimisloa väljastamist selgub, et steriilsusanalüüsi tulemus on mikroobse saastumise osas positiivne, teavitab müügiloa hoidja raviarsti ning võib saasteallika väljaselgitamise eesmärgil raviarstilt lisateavet taotleda. Arst peab patsienti asjakohaselt jälgima ja/või ravima.

Erihoiatused käsitsemisel nakkushaiguste tõrjumiseks

Provenge valmistatakse patsiendi enda verest ja seda ei analüüsita edasikanduvate haigustekitajate suhtes. Patsiendi leukafereesi materjale analüüsitakse edasikanduvate haigustekitajate osas vastavalt asjakohase liikmesriigi nõuetele. Siiski, kuna Provenge on autoloogne ravim, ei välista positiivne analüüsitulemus ravimi tootmist. Seetõttu võib patsiendi leukafereesi materjalide ja Provengega kaasneda nakkushaiguste (HIV 1 ja 2 , B- ja C-hepatiit) levikuoht ravimit käsitlevatele tervishoiutöötajatele. Vastavalt sellele peavad tervishoiutöötajad leukafereesi materjalide ja Provenge käsitsemisel rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Lisaks muule esineb väike võimalus/oht nakkushaiguste ülekandmiseks patsiendile, kui ta ei ole ravimi eeldatav retsipient. Seetõttu on väga oluline, et ravimi käsitsemis- ja manustamisprotseduurides järgitakse täpselt (vt lõik 6.6). Pärast iga Provenge infundeerimise lõpetamist on tungivalt soovitatav eemaldada infusioonikotilt patsiendispetsiifiline etikett, kuhu on märgitud patsiendi nimi, ravimi nimi ja ravimipartii tuvastamisahela number, ning kinnitada see patsiendi toimikusse. See aitab säilitada sidet patsiendi ja ravimipartii vahel.

Juhud, mil Provenget ei saa infundeerida

Mõnedel juhtudel ei saa plaanilist Provenge infundeerimist teostada. Selle põhjuseks võib olla tootmise ajal ilmnenud mittevastavus väljastamiskriteeriumitele, säilivusaja ületamine või patsiendi suutmatus kokkulepitud infundeerimisajast kinni pidada. Kui patsiendi ravi kavatsetakse jätkata, võib tekkida vajadus leukafereesi protseduuri korrata. Soovitatav minimaalne intervall leukafereesi protseduuride vahel ei tohiks olla lühem kui 2 nädalat. Kontrollitud kliinilistes uuringutes vajas 25,4% Provengega ravitud patsientidest 3 infusiooni saamiseks enam kui 3 leukafereesi protseduuri. Turustusjärgsete andmete põhjal, mis tuginevad enam kui 5000 ravitud patsiendi kogemusel, viitab see 19% esinemissaagedusele (vt lõik 4.2).

Immuniseerimine

Patsientide Provenge-ravi aegse vaktsineerimisega kaasneda võivaid ohte ja kasu ei ole uuritud. Seetõttu tuleb Provenge-ravi aegset immuniseerimist nõrgestatud elusvaktsiinide või inaktiveeritud vaktsiinidega hoolikalt kaaluda.

Õppematerjalid

Kõik arstid, kellel on plaanis Provenge-ravi määrata, peavad tutvuma õppematerjalidega ning allkirjastama väljaõpet kinnitava dokumendi. Arstid peavad andma patsiendile nii õppematerjalid kui ka ravimi infolehe ja patsiendi hoiatuskaardi.

Naatriumi- ja kaaliumisisaldus

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 800 mg naatriumi infusiooni kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumi sisaldusega dieedil olevate patsientide puhul. See ravimpreparaat sisaldab ka ligikaudu 45 mg kaaliumi infusiooni kohta. Sellega tuleb arvestada nõrgenenud neerufunktsiooni või kontrollitud kaaliumi sisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Neerufunktsiooni kahjustuse ja/või hüperkaleemiaga patsiendid

Manustamisel kardiovaskulaarsete haiguste ja/või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb arvestada iga infusiooni naatriumi- ja kaaliumi sisaldusega. Hüperkaleemia tuleb korrigeerida enne Provenge manustamist (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Provenge koostoimeid ei ole uuritud.

Provenge on välja töötatud immuunsüsteemi stimuleerimiseks. Immuunkompromiteeritud ja süsteemsel immunosupressiivsel ravil olevad patsiendid jäeti kontrollitud kliinilistest uuringutest välja. Immunosupressiivsete ainete (nt süsteemsed kortikosteroidid) samaaegne manustamine võib mõjutada Provenge efektiivsust ja/või tõhusust. Seetõttu tuleb Provenge-ravi ajal vältida immunosupressantide (nt süsteemsed kortikosteroidid) kasutamist. Patsiente tuleb hoolikalt hinnata ja välja selgitada, kas immunosupressantide katkestamine enne Provenge-ravi on meditsiiniliselt vajalik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Provenge ei ole ette nähtud naistel kasutamiseks.

Rinnaga toitmine.

Provenge ei ole ette nähtud naistel kasutamiseks.

Fertiilsus

Toime meeste fertiilsusele ei ole teada.

Konventsionaalseid reproduktiivsus- ja arengutoksilisuse uuringuid ei peeta asjakohasteks, võttes arvesse autoloogse rakuteraapia olemust ja ravimi plaanipärast kliinilist kasutust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Provengel on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuna see võib põhjustada väsimust, pearinglust, sünkoopi, külmavärinaid ja peavalu. Nimetatud sümptomite infundeerimisjärgsel ilmnemisel tuleb patsientidel soovitada autojuhtimist ja masinate käsitsemist vältida.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Provenge ohutushinnang tugineb neljas randomiseeritud kontrollitud kliinilises uuringus (3 metastaatilise, kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi uuringut ja 1 androgeensõltuva eesnäärmevähi uuring) osalenud 601eesnäärmevähki põdeva patsiendi ja turustamisjärgse jälgimise andmetel.

Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad ägedad infusioonireaktsioonid, kateetrist tingitud sepsis, stafülokokk-baktereemia, müokardi infarkt ja tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on külmavärinad, väsimus, püreksia, iiveldus, artralgia, peavalu ja oksendamine.

Keskses randomiseeritud kontrollitud uuringus (D9902B, IMPACT, vt lõik 5.1) katkestati kõrvaltoimete tõttu Provenge-ravi 1,5% patsientidest. Mõnedel patsientidel kujunes välja infektsioon, sh sepsis. Mõnedel tekkis ravimi saastatusest tingitud infektsioon. Vähesed nimetatud patsientidest katkestasid seetõttu ravi.

Kõrvaltoimete tabuleeritud nimekiri

Alltoodud kõrvaltoimete loend põhineb kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsetest kogemustest saadud andmetel ja on toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduste kaupa: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10,000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ägedad infusioonireaktsioonid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kujunes 71,2% Provenge ravirühma patsientidest välja äge infusioonireaktsioon. Kõige sagedamini esinevad reaktsioonid (≥ 20%) olid külmavärinad, palavik ja väsimus. 95,1% patsientidest, kes teatasid ägedast infusioonireaktsioonist, olid haigusnähud kerged või mõõdukad. Palavik ja külmavärinad taandusid enamikul juhtudel 2 päeva jooksul (vastavalt 71,9% ja 89%).

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kujunes 3,5% Provenge ravirühma patsientidest välja tõsine (3. aste) infusioonireaktsioon. Reaktsioonide hulka kuulusid muuhulgas külmavärinad, palavik, väsimus, düspnea, hüpoksia ja bronhospasm, pearinglus, peavalu, hüpertensioon, lihasvalu, iiveldus ja oksendamine. Tõsiseid reaktsioone esines sagedamini pärast teist infundeerimist (2,1% vs 0,8% pärast esimest infundeerimist), kolmanda infundeerimise järgselt langes esinemissagedus 1,3%-ni. Mõned Provenge ravirühma patsientidest (1,2%) saadeti 1 päev pärast infundeerimist ägedate infusioonireaktsioonide leevendamiseks haiglaravile. 4. või 5. astme infusioonireaktsioonidest Provenge ravirühma patsientidel ei teatatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes vajas 23,8% Provengega ravitud patsientidest infusioonipäeval infusioonireaktsioonide leevendamiseks opioide (ühekordne annus petidiini) vs 2,4% kontrollrühma patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Turustamisjärgsel perioodil teatati tõsistest ägedatest infusioonireaktsioonidest, mis hõlmasid hüpotensiooni ja sünkoopi. Mõnedel juhtudel saadeti patsient haiglaravile.

Patsiente tuleb teavitada hilisreaktsioonide tekkevõimalusest ja juhendada, et sümptomite nagu düspnea, bronhospasmi, pearingluse, lööbe või püreksia tekkimisel tuleb ühendust võtta arstiga.

Infektsioon

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis infektsioon 27,5% Provenge ravirühmas osalenuist ja 27,7% kontrollrühmas osalenuist. Tõsised infektsioonid tekkisid 4,7% Provenge ravirühmas osalenuist ja 4,0% kontrollrühmas osalenuist. Kõige sagedamini esinevad tõsised infektsioonid Provenge ravirühmas olid kateetrist tingitud sepsis (0,7%), stafülokokk-baktereemia (0,7%), sepsis (0,7%) ja kopsupõletik (0,5%).

Turustusjärgsel jälgimisel on teatatud tõsistest infektsioonidest, sh seadmega seotud infektsioonid, seadmega seotud sepsis, kopsupõletik, sepsis, baktereemia ja kuseteede põletik.

Leukafereesiga seotud kõrvaltoimed

Igale Provenge annusele peab eelnema ligikaudu 3 päeva enne planeeritud infundeerimispäeva standardne leukafereesi protseduur. Leukafereesi käigus kasutatakse antikoagulandina eelistatult tsitraati, mis võib põhjustada hüpokaltseemiat. Kontrollitud kliinilistes uuringutes teatati leukafereesi protseduurile järgnenud ≤ 1 päeval kõige sagedamini kõrvaltoimetest nagu tsitraadimürgistus (14,6%), oraalne paresteesia (12,0%) ja paresteesia (11,1%). Kontrollitud kliinilistes uuringutes teatati leukafereesi protseduurile järgnenud ≤ 1 päeval lisaks kõrvaltoimetest nagu väsimus (5,5%), lihaskrambid (4,0%), külmavärinad (3,0%), pearinglus (2,8%) ja aneemia (2,8%). Lisaks sellele on turustamisjärgselt saadud spontaanseid teateid ajutiselt leukafereesiga seotud trombotsütopeenia juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Iga Provenge infusioon sisaldab maksimumarvul rakke, mida on võimalik ühe leukafereesi protseduuri jooksul koguda. Provenges sisalduvate rakkude arv ei ületa leukafereesis saadud rakkude arvu. Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud ei ühekordse infundeerimise ega kogu Provenge ravikuuri puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, muud immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX17.

Toimemehhanism

Provenge on autoloogne rakuline immunoteraapia, mille eesmärk on indutseerida eesnäärme happelise fosfataasi (prostatic acid phosphatase, PAP) vastast immuunvastust; PAP on antigeen, mis esineb enamike eesnäärmevähkide korral. Patsientidelt kogutud perifeerseid mononukleaarseid vererakke kasvatatakse koos PAP-GM-CSF-iga – sulandvalk, milles granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (GM-CSF, immuunrakkude aktivaator) on ühendatud PAP-ga. Ex vivo rakukultuuris, mis sisaldab PAP-GM-CSF-i, töötlevad aktiveeritud antigeene esitlevad rakud (antigen presenting cell,APC) (s) rekombinantsed sihtantigeenid ümber peptiidideks, mida esitletakse seejärel T-rakkudele. Ravi ajal moodustuvad PAP ja PAP-GM-CSF sulandvalguspetsiifilised T-rakud, mida on võimalik Provenge-ravi järgselt tuvastada patsientide perifeersetes vererakkudes.

Farmakodünaamilised toimed

Üks osa partii väljastamise protsessist on iga ravimi hindamine APCd suhtes, mida määratakse PAP-GM-CSG-ga kasvatamise järgselt rakupinna CD54 hulga suurenemise alusel. CD54 on siduv ja kostimuleeriv molekul, millel on oluline osa APC ja T-raku vahelise immunoloogilise sünapsi moodustamisel. Provengega läbi viidud metastaatilise, kastratsioonile resistentse eesnäärmevähi randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes oli CD54 ekspressioon vastavuses üleüldise elulemusega. Kliinilises uuringus D9902B (IMPACT) hinnati 512-st randomiseeritud patsiendist 237-l humoraalse või rakulise immuunvastuse [T-rakkude proliferatsioon ja gamma-interferoon (γIFN) ELISPOT] väljakujunemist sihtantigeenidele enne ravi algust ja nädalatel 6, 14 ja 26. Provenge ravirühmas täheldati kogu järelkontrolli jooksul antikeha (IgM ja IgG) vastuseid nii PAP-GM-CSF-ile, kui PAP-antigeenidele. T-rakkude proliferatiivseid ja γIFN ELISPOT vastuseid PAP-le ja PAP-GM-CSF-le täheldati Provenge ravirühma patsientide perifeersest verest kogutud rakkudes kogu järelkontrolli jooksul, kontrollrühmades aga mitte. Provenge ravirühmas ilmnenud antikeha vastused PAP-le ja PAP-GM-CSF-le ning elulemus olid omavahel seotud. Neutraliseeriva antikeha vastused GM-CSF-ile olid mööduvad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Provenge efektiivsust ja ohutust asümptomaatilise või minimaalselt sümptomaatilise metastaatilise, kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel uuriti kolmes sarnases III faasi randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud multikeskuselises uuringus: D9902B (IMPACT), D9901 ja D9902A. Nendesse uuringutesse randomiseeritud patsientidel oli kirurgiline või meditsiiniline kastratsioon [nt luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) agonist või gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) antagonist] ebaõnnestunud ning haigus oli metastaseerunud pehmetesse kudedesse ja/või luudesse. Patsiendid ei vajanud valu leevendamiseks opioidseid analgeetikume ja enamik neist ei olnud eelnevalt keemiaravi saanud.

Pärast randomiseerimist teostati mõlema ravirühma patsientidel 3 leukafereesi protseduuri (ligikaudu 2-nädalaste intervallidega, vahemikus 1...15 nädalat). Igale leukafereesile järgnes ligikaudu 3 päeva pärast Provenge või kontrollaine infusioon. Kontrollaineks olid aktiveerimata autoloogsed perifeersed mononukleaarsed vererakud. Vastavalt haiguse kulule raviti patsiente ka teiste, arsti valitud vähivastaste vahenditega. Kontrollrühma patsiendid võisid osaleda avatud uuringuplaanis, kus neile

manustati kontrollaine ettevalmistamise ajal külmsäilitatud rakkudest valmistatud autoloogset rakulist uuringuravimit.

Uuring IMPACT

Uuring IMPACT oli asümptomaatilise või minimaalselt sümptomaatilise metastaatilise, kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel läbi viidud randomiseeritud topeltpime kontrollitud multikeskuseline uuring. Tingimustele vastavatel patsientidel oli haigus metastaseerunud pehmetesse kudedesse ja/või luudesse ning neil oli uuringu ajal või anamneesis haiguse progresseerumine samaaegselt kirurgilise või meditsiinilise kastratsiooniga, mida tõendas prostata-spetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldus seerumis, ja/või luude või pehmete kudede haigus ning, vastavalt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) kriteeriumidele, üldseisund 0 või 1. Välistamiskriteeriumite hulka kuulusid muuhulgas vistseraalsed (maksa, kopsude või aju) metastaasid, pahaloomulised pleuraefusioonid või pahaloomuline astsiit, patoloogilised toruluude murrud, võimalikud patoloogilised toruluude murrud (periosti erosioon röntgenograafias > 50%), spinaalkompressioon, mõõdukas kuni tugev eesnäärmega seotud valu ja narkootikumide kasutamine vähiga seotud valu leevendamiseks ning vähemalt 3 kuud enne randomiseerimist saadud keemiaravi. Esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid muuhulgas haiguse objektiivne kulg, aeg kliinilise progresseerumiseni ja PSA kahekordistumisele kulunud aeg (PSADT).

Kokku 512 patsienti randomiseeriti suhtes 2:1 vastavalt kas Provenge (n=341) või kontrollaine ravirühma (n=171). Keskmine vanus oli 71 aastat, 90% patsientidest olid valged eurooplased ja kõigi eeldatav eluiga oli vähemalt 6 kuud. Kolmkümmend viis protsenti patsientidest olid läbi teinud radikaalse prostatektoomia, 54% saanud paikset radioteraapiat ja 82% kombineeritud antiandrogeenravi. Kõigi patsientide ravieelne testosteroonitase oli < 50 ng/ml. Neljakümne kaheksale protsendile patsientidest manustati bisfosfonaate ja 18% olid eelnevalt keemiaravi saanud (sh dotsetakseel). Kaheksakümne kahel protsendil patsientidest oli ECOG 0, 75% oli Gleasoni summa ≤ 7, 44% oli luude ja pehmete kudede haigus, 48% oli ainult luude haigus, 7% oli ainult pehmete kudede haigus ja 43% oli enam kui kümme luumetastaasi.

Provengega ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist üldise elulemuse tõusu – võrreldes kontrollrühmaga vähenes risk surra 22,5% võrra (vt tabel 2 ja joonis 1). 64% kontrollrühma patsientidest läks üle kontrollaine ettevalmistamise ajal külmsäilitatud rakkudest valmistatud autoloogsele rakulisele uuringuravimile; hilisema autoloogse rakulise immunoteraapia rühmadesse patsiente ei randomiseeritud.

Joonis 1 Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõver, uuring IMPACT

Alarühmade retrospektiivne analüüs viitab Provenge toime suuremale efektiivsusele patsientidel, kelle ravieelne PSA oli 22,1 kuni 50,1 ng/ml [HR=0,685 (95% usaldusvahemik: 0,431; 1,088)] ja patsientidel, kelle ravieelne PSA oli > 50,1 kuni 134,1 ng/ml [HR=0,819 (95% usaldusvahemik: 0,532; 1,262)]. Ravi efektiivsus oli väiksem patsientidel, kelle ravieelne PSA oli > 134,1 ng/ml [HR=0,853 (95% usaldusvahemik: 0,554; 1,315)].

Analüüsid, millega määrati haiguse objektiivset kulgu, aega kliinilise progresseerumiseni ja PSA kahekordistumisele kulunud aega (PSA doubling time, PSADT), ei olnud lõppkokkuvõttes statistiliselt olulised.

Toetavad uuringud

Uuring D9901 oli metastaatilise, kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kellel puudus vähiga seotud valu, läbi viidud randomiseeritud topeltpime kontrollitud multikeskuseline uuring. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg haiguse progresseerumiseni, mis ei olnud lõppkokkuvõttes statistiliselt oluline. Üldine elulemus ei olnud uuringu tulemusnäitaja, vaid eeldefineeritud analüüs. Provengega ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes kontrollrühmaga.

Kolmas uuring, D9902A, mis sarnanes oma olemuselt uuringule D9901 ja mille suurus oli arvutatud uuringust D9901 saadud progressioonivaba elulemuse tulemuste alusel, katkestati enne planeeritud andmete kogumise lõpuleviimist. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haiguse progresseerumisele kulunud aeg ja teiseseks tulemusnäitajaks üldine elulemus. Kumbki tulemusnäitaja ei olnud statistiliselt oluline.

Uuringutulemuste kokkuvõte

Tabelis 2 on ära toodud elulemuse näitajad uuringutest IMPACT, D9901 ja D9902A.

Lühendid: CI = usaldusintervall.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Provengega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Provenge on autoloogne rakuteraapia. Provenge olemuse tõttu ei ole konventsionaalsed farmakokineetika, imendumise, jaotuvuse, metabolismi ja eritumise alased uuringud kohandatavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalseid toksilisuse, kartsinogeensuse, mutageensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumlaktaat

Kaaliumkloriid

Kaltsiumkloriid

6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Isoleeritud anumas

18 tundi.

Pärast isoleeritud anumast väljavõtmist

See ravimpreparaat tuleb kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei manustata, ei tohi kasutamiseelne säilitusaeg ületada 3 tundi toatemperatuuril (25 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Õige säilitamistemperatuuri (2…8 °C) tagamiseks hoida kott kuni infundeerimiseni isoleeritud mahutis.

Mahutit ei tohi hoida külmkapis või lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

250 ml dispersiooni (õhku läbilaskvas kolmekihilises polüolefiinkotis, millel on 3 proovivõtuava (2 tempimisava ja 1 isoleeritud voolikuga ava)).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Provenge on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks. Enne infundeerimist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab infusioonikotil ja lõplikul ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitusel olevale unikaalsele patsienditeabele.

Provenget ei analüüsita edasikanduvate haigustekitajate osas. Patsiendi leukafereesi materjale analüüsitakse edasikanduvate haigustekitajate osas vastavalt asjakohase liikmesriigi nõuetele. Siiski, kuna tegemist on autoloogse ravimiga, ei välista positiivne analüüsitulemus ravimi tootmist. Seetõttu võib patsiendi leukafereesi materjalide ja Provengega kaasneda nakkushaiguste levikuoht ravimit käsitlevatele tervishoiutöötajatele. Vastavalt sellele peavad tervishoiutöötajad leukafereesi materjalide ja Provenge käsitsemisel rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.4).

Käsitsemisjuhend

Enne Provenge käsitsemist või manustamist

• Provenge saadetakse otse raviasutusse, kus infundeerimine toimub. Infusioonikott asetatakse isoleeritud polüuretaananumasse, mis pakitakse transpordikasti. Isoleeritud anum ja kaasapadud geelipakendid aitavad säilitada Provenget õigel transpordi- ja säilitamistemperatuuril kuni infundeerimiseni. Mitte kiiritada.

• Välimine transpordikast tuleb avada ning toode ja isoleeritud anumale kinnitatud patsiendispetsiifilised etiketid üle kontrollida. Isoleeritud anumat ei tohi transpordikastist välja võtta ega isoleeritud anuma kaant avada enne, kui patsient on infundeerimiseks valmis.

Infusiooni ettevalmistamine

Veenduge, et infusiooni ettevalmistamisel järgitakse aseptilisi kasutamisnõudeid.

Mida peab kontrollima enne infundeerimist

• Tuleb veenduda, et müügiloa hoidjalt on saadud lõplik ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitus, kus on märgitud patsiendi tunnused, kõlblikkuskuupäev ja -kellaaeg ning ravimi staatus (infundeerimiseks heakskiidetud või tagasi lükatud).

• Enne infundeerimist tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab Provenge infusioonikotil ja lõplikul ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitusel olevale unikaalsele patsienditeabele.

• Kui patsient on infundeerimiseks ettevalmistatud ja HEAKSKIIDETUD lõplik ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitus on kätte saadud, tuleb infusioonikott isoleeritud anumast välja võtta ja kontrollida lekete, välispinna kahjustuste, võõrkehade või tükkide/trombide osas.

• Infusioonkoti sisu on kergelt hägune, kreemja kuni roosaka värvusega. Koti sisu tuleb õrnalt segada ja uuesti suspendeerida, seda tükkide ja trombide osas kontrollides. Väikesed rakumaterjali tükid peaksid lahustuma õrnal käsitsi segamisel.

• Kui Provenge kott lekib, on kahjustatud või kui pärast õrna käsitsi segamist jääb kotti osakesi või tükikesi, ei tohi ravimit kasutada.

Manustamine

• Infundeerimist tuleb alustada enne kõlblikkuskuupäeva ja -kellaaja möödumist, mis on märgitud lõplikule ravimi vastuvõtu ja lugemise kinnitusele ja koti etiketile. Aegunud Provenget ei tohi infundeerida.

• Kasutada tohib ainult ühte kahest tempimisavast. Saastumise vältimiseks ei tohi seda enne manustamist avada.

• Provenge infundeerimine kestab ligikaudu 60 minutit ning selleks kasutatakse vere punaliblede ülekandeks sobivat suure valendikuga nõela. Seda perifeerset ülekandesüsteemi kasutatakse kliinilises praktikas verekomponentide ülekandeks. Infundeerimisel ei tohi kasutada rakufiltrit. Infundeerida tuleb kogu infusioonikoti sisu.

• Juhul kui Provenge infusioon tuleb katkestada, ei tohi seda jätkata, kui infusioonikott on olnud toatemperatuuril (25 °C) kauem kui 3 tundi.

Pärast infundeerimist

• Infundeerimise lõpetamisel tuleb patsiendispetsiifiline etikett infusioonikotilt eemaldada ja patisendi toimikusse kanda.

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dendreon UK Limited

41 Chalton Street

London, NW1 1JD

Ühendkuningriik

Tel: (01) 4100600

Faks: (0)20 7554 2201

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/13/867/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel