PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER - PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,79 mg perindopriili, mis vastab 10 mg perindopriilarginiinile, ja 2,5 mg indapamiidi.
INN. Perindoprilum, indapamidum
Abiaine: laktoosmonohüdraat. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge ümmargune õhukese polümeerikattega tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi samas annuses perindopriili ja indapamiidiga on andnud piisava ravivastuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne.
Üks PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i tablett päevas ühe annusena,
eelistatult hommikul enne sööki. 

Eakad (vt lõik 4.4)
Eakatel tuleb plasmakreatiniin kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid patsiente võib ravida normaalse neerufunktsiooni korral ja pärast vererõhu vastuse hindamist.
Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4)
Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) on ravi
vastunäidustatud.
Ravi ajal tuleb sageli määrata kreatiniini ja kaaliumi sisaldust. 

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)
Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud. Mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse muutmine vajalik.
Lapsed ja noorukid
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i ei tohi kasutada laste ja noorukite raviks, kuna perindopriili efektiivsus ja taluvus (monoteraapiana või kombinatsioonis) lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

4.3 Vastunäidustused
Perindopriiliga seotud:
-    ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite suhtes
-    anamneesis AKE inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem (Quincke ödeem)
-    pärilik/idiopaatiline angioödeem
-    raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).
Indapamiidiga seotud:
-    ülitundlikkus indapamiidi või teiste sulfoonamiidide suhtes
-    hepaatiline entsefalopaatia
-    raske maksakahjustus
-    hüpokaleemia
-    üldjuhul ei ole soovitatav kasutada koos mittearütmiliste ravimitega, mis põhjustavad torsades de pointes (vt lõik 4.5)
-    imetamine (vt lõik 4.6).
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’iga seotud:
-    ülitundlikkus ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
-    raske ja mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min).
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER´i ei ole soovitatav kasutada piisava kliinilise kogemuse puudumise tõttu:
-    dialüüsitavatel patsientidel
-    ravimata dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused
Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Liitium:
Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).
Perindopriiliga seotud:
Neutropeenia/agranulotsütoos:
AKE inhibiitorit saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja pole muid komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. Kollageenhaigusi põdevate patsientide, immuunreaktsiooni pärssivat ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi ravi saavate patsientide, või nende kõigi kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui sinna juurde lisandub neerukahjustus) tuleks perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud antibiootilisele ravile. Kui sellised patsiendid saavad perindopriili, tuleks jälgida nende vere valgeliblede hulka ja patsiente peaks instrueerima teatama igast infektsioonile viitavast märgist (nt kurguvalu, palavik).
Ülitundlikkus/angioödeem:
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, glottise ja/või kõri angioödeemi. See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleks perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleks jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse haarab ainult nägu ja huuli, laheneb seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamiseks võib kasutada antihistamiinikume.  Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem haarab keele, glottise või kõri (kohad, kus see saab tekitada hingamisteede sulgust), tuleks viivitamatult rakendada esmaabi.
Raviks tuleb koheselt süstida subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või hoida vabana patsiendi hingamisteed. 
AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi enam mustanahalistel patsientidel kui teistel.
Patsientidel, kellel on varem olnud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, on AKE inhibiitorit kasutades suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).
Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu CT skanneeringu, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:
On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorite ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal:
Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega
ravitud patsientidel olnud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on ära hoitud
peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne iga afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:
Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux
membraane (nt AN 69) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga.
Selliste patsientide puhul peaks kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva
antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kaaliumit säästvad diureetikumid, kaaliumisoolad:
Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumidega, kaaliumisooladega ei ole tavaliselt  soovitatav (vt lõik 4.5).
Rasedus ja imetamine:
AKE inhibiitoreid ei tohi kasutada raseduse ajal.
Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peaksid patsiendid, kes
planeerivad rasedust, kasutama alternatiivset antihüpertensiivset ravi, mis on raseduse ajal ohutu. Kui
patsient on rase, siis tuleb ravi AKE inhibiitoriga koheselt katkestada ja alustada sobiva alternatiivse
raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav perindopriili kasutada.

Indapamiidiga seotud:
Maksafunktsiooni häire kaasumisel võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe katkestada.
Valgustundlikkus:
Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.
Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Neerukahjustus:
Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.  Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust (2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral, sealhulgas neeruarteri stenoos. Ravim ei ole soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteristenoos või üks funktsioneeriv neer.
Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine:
Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise ja kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahuse infusioon. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib raviga taasalustada kas väiksemates annustes või ühe komponendiga.
Kaaliumisisaldus:
Perindopriili ja indapamiidi kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga ja neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga antihüpertensiivse ravi korral, mis sisaldab diureetikumi, tuleb regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust plasmas. 
Abiained:
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp’i laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid seda ravimit võtta.
Perindopriiliga seotud:
Köha:
AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse ravi jätkata AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.
Lapsed ja noorukid:
Perindopriili (monoteraapiana või kombinatsioonravis) efektiivsust ja taluvust lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.
Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral):
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist on eriti täheldatud vee- ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral. AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus ettevaatlikult annuseid suurendada.
Eakad:
Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile, seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.
Ateroskleroosiga patsiendid:
Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.
Renovaskulaarne hüpertensioon:
Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha. PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i ravi ei ole sobiv patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteristenoosi. Sellisel juhul tuleb ravi alustada haiglas PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i annusest väiksema annusega.
Teised riskigrupid:
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’i ravi ei ole sobiv raske (IV astme) südamepuudulikkuse või insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumi sisalduse spontaanse suurenemise oht), sest ravi tuleb alustada arsti järelevalve all ja väiksema algannusega.  Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beetaadrenoblokaatoritega – AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beeta-adrenoblokaatorile.
Diabeedihaiged:
Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleks AKE inhibiitori kasutamise ajal, eriti ravi esimesel kuul, jälgida glükoosisisaldust.
Rass:
Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem levik mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.
Kirurgia/anesteesia:
AKE inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav
anesteetikum on hüpotensiivse toimega. 
Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga AKE inhibiitoriga (nagu seda on
perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia:
Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.
Maksapuudulikkus:
Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)
Hüperkaleemia:
Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes mellitus, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja samuti neil, kes samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kes kasutavad kaaliumilisandit või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin). Kaaliumilisandite,  kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord fataalseid, arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja on soovitatav regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Indapamiidiga seotud:
Vee- ja elektrolüütide tasakaal: Naatriumi sisaldus:
Naatriumi sisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravi diureetikumidega võib vähendada naatriumi sisaldust, mis võib viia tõsiste tagajärgedeni. Naatriumi sisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumi sisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).
Kaaliumi sisaldus:
Kaaliumi sisalduse vähenemine ja hüpokalieemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumi sisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja raskes üldseisundis patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga maksatsirroosiga patsiendid, koronaarhaiguse ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokalieemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu. Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokalieemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsades de pointes) soodustavaks faktoriks, mis võib lõppeda surmaga. Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumi sisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumi sisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumi sisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.
Kaltsiumi sisaldus:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge kuni mõõduka kaltsiumi sisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumi sisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.
Veresuhkur:
Glükoosi sisalduse määramine on oluline diabeediga haigetel, seda eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumi sisaldus.
Kusihape:
Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.
Neerufunktsioon ja diureetikumid:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui
neerufunktsioon on normaalne või kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniini sisaldus vähem kui 25
mg/l, st 220 µmol/l).
Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniini sisaldus kohandada vanuse, kehakaalu ja sooga vastavalt
Cockrofti valemile:
kreatiniini sisaldus eakal = (140 - vanus) x kehakaal / 0,814 x kreatiniini sisaldus.
(Vanus väljendatuna aastates, kehakaal kilogrammides ja kreatiniini sisaldus plasmas mikromol/l). 
See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.

Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid ta võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust. 
Sportlased:
Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab ainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Perindopriili ja indapamiidiga seotud:
Kombinatsioonid, mida ei soovitata:
Liitium: Liitiumi ja AKE-inhibiitori samaaegne kasutamine on põhjustanud vere liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse suurenemise. Samaaegne kasutamine tiasiid-diureetikumidega võib suurendada liitiumi mürgistuse ohtu ja suurendada veelgi AKE inhibiitoritest tingitud suurenenud liitiumi mürgistuse ohtu. Perindopriili ja liitiumi kooskasutamine ei ole soovitatav, kuid juhul kui taoline kombinatsioon on vajalik, tuleks hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust veres (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
-Baklofeen: Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Vajalik on vererõhu ja neerufunktsiooni jälgimine ning selle põhjal ka vajadusel antihüpertensiivse ravi korrigeerimine.
-Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (sh atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes):  Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (nt atsetüülsalitsüülhappe põletikuvastane annus, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) kasutamine võib vähendada AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet. MSPVA-de ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada riski neerufunktsiooni halvenemisele, sh võib ilmneda äge neerupuudulikkus, ja seerumi kaaliumisisalduse tõusule, eriti patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakate puhul. Patsiendid peaksid olema hästi hüdreeritud ja kombinatsioonravi alguses, seejärel perioodiliselt, tuleb jälgida neerufunktsiooni.
Kombinatsioonid mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
-Imipramiini sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neuroleptikumid: Antihüpertensiivse toime tugevnemine, suurenenud risk ortostaatiliseks hüpotensiooniks (aditiivne toime).
-Glükokortikosteroidid, tetrakosaktiid: Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (glükokortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).
-Teised antihüpertensiivsed ravimid: Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine samaaegselt perindopriili/indapamiidiga võib põhjustada liigset vererõhu alanemist.
Perindopriiliga seotud:
Kombinatsioonid mida ei soovitata kasutada:
-Kaaliumisäästvad diureetikumid (spironolaktoon, triamtereen kas üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega), kaalium (ka kaaliumisoolad): AKE inhibiitorid nõrgendavad diureetilist kaaliumikadu. Kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamptereen või amiloriid), kaaliumipreparaadid või kaaliumisisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada märkimisväärse vere kaaliumisisalduse tõusu (potentsiaalselt letaalne). Kui samaaegne kasutus hüperkaleemia tõttu on siiski vajalik, tuleks sellise kombinatsiooni juures olla ettevaatlik ja jälgida pidevalt vere kaaliumisisaldust ja EKG-d.
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
-Antidiabeetilised ravimid (insuliin, hüpoglükeemilised sulfoonamiidid): Kaptopriili ja enalapriili kasutamisel on esinenud koostoimeid. AKE inhibiitorite kasutamine võib suurendada suhkrutõvehaigetel insuliini ja veresuhkru taset langetavate sulfoonamiidide hüpoglükeemilist toimet. Hüpoglükeemiliste episoodide teke on väga harv (glükoosi tolerantsus paraneb ja sellest tulenevalt väheneb insuliini vajadus).
Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
-Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemselt kasutatavad glükokortikosteroidid või prokaiinamiid: Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia tekke riski.
-Anesteetilised ravimid: AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide vererõhku alandavat toimet.
-Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid): Eelnev ravi suures annuses diureetikumiga enne perindopriiliga ravi alustamist võib põhjustada veremahu langust ja riski hüpotensiooni tekkeks.
-Kuld: Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) süstelahusega ja samaaegselt AKE inhibiitor-ravi perindopriiliga.
Indapamiidiga seotud:
Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist tähelepanu:
-Ravimid, mis põhjustavad torsades de pointes’t: Hüpokaleemia ohu tõttu tuleks indapamiidi
manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad indutseerida torsades de pointes’t, nt IA klassi
antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid), III klassi antiarütmilised ravimid
(amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool), mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin,
tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid,
sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid) ja
teised ravimid nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, IV erütromütsiin, halofantriin, misolastiin,
moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, IV vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin.
Vajadusel tuleks ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT intervalli.

-Kaaliumi sisaldust vähendavad ravimid: intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt
manustatavad glüko- ja mineralokortikosteroidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid:
Suurenenud risk madala kaaliumi kontsentratsiooni tekkeks (aditiivne toime).
Kaaliumi sisalduse jälgimine ja vajadusel korrektsioon. Erilist hoolikust on vaja juhtudel kui
kasutatakse südameglükosiide. Kasutada tuleks mitteosmootse toimega lahtisteid.

-Südameglükosiidid: Madala kaaliumi kontsentratsiooni korral on suurem risk
südameglükosiidide toksiliste kõrvaltoimete tekkeks. Tuleks mõõta kaaliumisisaldust ja jälgida EKG-

d. Vajadusel korrigeerida ravi.

Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatlikust:
-Metformiin: Diureetikumidest ja eriti just lingudiureetikumidest tingitud neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniini sisaldus on meestel üle 15 mg/l (135 µmol/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 µmol/l) ei tohi metformiini kasutada.
-Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumide põhjustatud dehüdratatsiooni korral on oht neerupuudulikkuse tekkeks, eriti siis kui samaaegselt kasutatakse suurtes doosides joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldavat kontrastainet tuleb patsient korralikult hüdreerida. -Kaltsiumi soolad: Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu võib kaltsiumi sisaldus plasmas suureneda.
-Tsüklosporiin: Risk kreatiniini sisalduse suurenemiseks (ilma, et muutuks tsüklosporiini sisaldus) esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust.

4.6 Rasedus ja imetamine 
Rasedus:
Perindopriiliga seotud:
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta pärast kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik; siiski ei saa väikest riski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta esmavajalikuks, peaksid patsiendid, kes planeerivad rasedust, kasutama alternatiivset antihüpertensiivset ravi, mis on raseduse ajal ohutu. Kui patsient on rase, siis tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja alustada sobiva alternatiivse raviga. AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).  Kui perindopriili on manustatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut. Lapsi, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud

4.3 ja 4.4).
Indapamiidiga seotud:
Tiasiidi kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal veremahu vähenemist, väheneb ka verevool platsentasse, mistõttu võib lootel tekkida hapnikupuudus ja kasvupeetus. Lisaks on vastsündinutel harvadel juhtudel teatatud hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia esinemist.
Imetamine:
Rinnaga toitmise ajal on PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER 
vastunäidustatud.
Perindopriili kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav. 
Indapamiid eritub rinnapiima. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mis vähendavad
või pidurdavad rinnapiima teket, kui kasutada neid rinnaga toitmise ajal. Võib ilmneda ülitundlikkus
sulfoonamiidide derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarikterus. 
Last imetades võivad mõlemad toimeained põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mistõttu tuleb otsustada,
arvestades ravi tähtsust ema jaoks, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravi. 


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Perindopriili, indapamiidi ja PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’iga seotud:
Kaks toimeainet ja PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER  ei vähenda
tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed häired,
seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.
Selle tulemusena võib autojuhtimise ja masinate käsitlemise võime väheneda.


4.8 Kõrvaltoimed
Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja tundub vähendavat
indapamiidist tingitud kaaliumi sisalduse vähenemist. 6%-l PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE
2,5 MG SERVIER ’i saanud patsientidest tekkis hüpokaleemia (kaaliumisisaldus < 3,4 mmol/l).

Ravimi kasutamisel on ilmenenud järgmised kõrvaltoimed, mis on järjestatud sageduse alusel:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga
harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv:
- Trombotsütopeenia, leukopeenia/neutropeenia, agranulotsütoos, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia.

- Aneemia (vt lõik 4.4), mille tekkest on teatatud AKE inhibiitori kasutamisel teatud juhtudel (neerutransplantaadiga või hemodialüüsitavad patsiendid).

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: meeleolu- või unehäired.
Närvisüsteemi häired
Sage: Paresteesia, peavalu, pearinglus, vertiigo.
Väga harv: Segasus.

Silma kahjustused Sage: nägemishäired
Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: tinnitus
Vaskulaarsed häired Sage: Hüpotensioon, ortostaatiline või mitte (vt lõik 4.4).
Südame häired Väga harv: arütmia, sh bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia, kodade fibrillatsioon, stenokardia ja müokardiinfarkt, mis võivad kõrge riskifaktoriga patsientide puhul olla sekundaarsed sügavale hüpotensioonile (vt lõik 4.4).
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuiva köha tekkest. Köha on püsiv ja möödub ravi
lõpetamisel. Sellise sümptomi olemasolul tuleb mõelda iatrogeensele etioloogiale. Düspnoe.
Aeg-ajalt: Bronhospasm.
Väga harv: Eosinofiilne pneumoonia, riniit.

Seedetrakti häired
Sage: Kõhukinnisus, suukuivus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düsgeesia, düspepsia, kõhulahtisus.
Väga harv: Pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik 4.4).
Teadmata: Maksapuudulikkuse korral võib tekkida hepaatiline entsefalopaatia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: lööve, kihelus, makulopapuloosne lööve.
Aeg-ajalt:

- Näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeem, nõgestõbi (vt
lõik 4.4).

- Allergia ja astma eelsoodumusega patsientidel ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt
dermatoloogilised reaktsioonid.

-Purpur.
Olemasoleva dissemineeritud süsteemse luupuse võimalik ägenemine.

Väga harv: multiformne erüteem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Steven Johnson’i sündroom. Teatatud on valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.4).
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: Lihaskrambid.
Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Neerupuudulikkus. Väga harv: Äge neerupuudulikkus.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Impotentsus.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: Asteenia.
Aeg-ajalt: Higistamine.

Uuringud
-    Kaaliumi sisalduse vähenemine, mis riskigrupi patsientidel võib esineda raskel kujul (vt lõik 4.4).
-    Naatriumi sisalduse vähenemine koos hüpovoleemiaga, mis põhjustavad dehüdratatsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni.
-    Kusihappe ja glükoosi sisalduse suurenemine veres ravi ajal.
-Uurea ja kreatiniini sisalduse kerge suurenemine plasmas, mis on pöörduv ravi katkestamisel. Tekivad sagedamini neeruarteri stenoosi, diureetikumidega ravitava arteriaalse hüpertensiooni ja neerupuudulikkuse korral.
-    Kaaliumisisalduse suurenemine, tavaliselt pöörduv.
Harv: Kaltsiumi sisalduse suurenemine plasmas.

4.9 Üleannustamine
Üleannustamise kõige sagedasem tunnus on hüpotensioon, mis võib vahel esineda samaaegselt koos iivelduse, oksendamise, soolespasmide, uimasuse, unisuse, segasuse, anuuriani progresseeruda võiva oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus). Esimeseks ravivõtteks peaks olema sissevõetud ravimi eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel. Seejärel tuleks haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea allapoole. Vajadusel tuleb infundeerida intravenoosselt isotoonilist naatriumkloriidi lahust või kasutada mõnda teist meetodit vere mahu taastamiseks.  Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: perindopriil ja diureetikumid, ATC-kood: C09BA04
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER  on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, perindopriil tert-butüülamiini soola ja klorosulfamoüülide klassi kuuluva diureetikumi, indapamiidi kombinatsioon. Selle ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest, ning neile lisandub kahe toimeaine kombineerimisel tekkiv farmakoloogiline sünergism.
Farmakoloogiline toimemehhanism
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekkib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Sellele lisaks stimuleerib perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks. Sellest on ka tingitud:
-    aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
-    plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
-    perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee retentsiooni või reflektoorset tahhükardiat.
Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kel reniini sisaldus on madal või normis.
Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei
ole aktiivsed.
Perindopriil vähendab südame töö koormust:

-    tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
-    totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.
Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:
-    vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
-    totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
-    südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
-lokaalne verevool lihastes paraneb; Koormustestide tulemused on samuti paranenud.
Indapamiidiga seotud:
Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorbtsiooni neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja alaneb vererõhk.
Antihüpertensiivse toime iseloomustus
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’iga seotud:
Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest alandab PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel.
Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapia. 
PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid (eristati vasaku vatsakese massi indeksi (LVMI) >120 g/m2 meestel ja >100 g/m2 naistel) ühe aastaseks raviks kas perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg 1 kord päevas). Annus kohandati vastavalt vererõhu kontrollile, kuni 8 mg perindopriiltertbutüülamiini (vastavalt 10 mg perindopriilarginiini) ja 2,5 mg indapamiidi või 40 mg enalapriili üks kord päevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (vastavalt 2,5 mg perindopriilarginiini) /indapamiid 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).
Ravi lõpus vähenes LVMI oluliselt rohkem perindopriil/indapamiid rühmas (-10,1 g/m2) võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m2) kõigis randomiseeritud patsientkonnas. LVMI muutuse erinevus  rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).
LVMI parem toime avaldus perindopriil 8 mg (perindopriilarginiin 10 mg)/indapamiid 2,5 mg annuse juures.
Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevahelise keskmise erinevus randomiseeritud patsientkonnas oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja süstoolse vererõhu keskmise erinevus oli vastavalt -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9),  p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes oluliselt rohkem perindopriil/indapamiidi rühmas.
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse
ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis.
Ühekordse annuse järel tekkiv vererõhu langus on tugevaim 4…6 tundi pärast manustamist ja see
toime kestab üle 24 tunni.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi
manustamist.
Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk pärast 1 kuu kestnud ravimi kasutamist ja see
jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta.
Ravi katkestamine ei põhjusta tagasilöögi fenomeni.
Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning ta taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse,
korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese
hüpertroofiat.
Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab
hüpokalieemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiidil on monoteraapia korral vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb
annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne. 
Selle ravimi vererõhku alandav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemisele
ja totaalse ja perifeerse veresoonte resistentsuse vähenemisele. 
Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.
Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite
vererõhku alandav toime maksimumi, samas sagenevad kõrvaltoimed ja süveneb nende raskus. Kui
ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.
On tõestatud, et nii lühiajalise, keskmise pikkusega kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

-ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool,

-ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused 
PERINDOPRIL 10 MG / INDAPAMIDE 2,5 MG SERVIER ’iga seotud:
Perindopriili ja indapamiidi koosmanustamine ei muuda nende ainete farmakokineetilisi omadusi, need on samasugused kui monoteraapia korral.
Perindopriiliga seotud:
Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum
saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi
perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti.
Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. 
Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega
tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki. 
On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.
Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub
plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv),
20% ulatuses.
Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on 17 tundi, mistõttu
püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega
patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikkuse raskusastmest
(kreatiniini kliirens).
Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.
Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on
vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei
ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud:
Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse inimestel umbes 1 tund pärast ravimi suukaudset
manustamist. Ravim seondub 79% ulatuses plasma valkudega.
Poolväärtusaeg on 14 ja 24 tunni vahel (keskmine 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei
teki. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja roojaga (22%).
Neerupuudulikkusega haigetel ei ole farmakokineetilised näitajad muutunud.


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga). Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annustes, mis on palju suuremad, kui terapeutilised doosid.
Perindopriiliga seotud:
Kroonilises suukaudse toksilisuse uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid
neerukahjustus oli mööduv.
In vitro ja In vivo andmetel ei ole täheldatud mutageensust.
Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud
embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski, on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja
kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma.
Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiidi kõrgeimate suukaudsete annuste (40...8000-kordse terapeutilisest annusest) manustamine erinevatele loomaliikidele on näidanud ravimi diureetilise toime tugevnemist. Olulisemad mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, s.o bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat (E470B)
Maltodekstriin
Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551)
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate:
Glütserool (E422)
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 6000
Magneesiumstearaat (E470B)
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
14, 20, 28, 30 või 50 tabletti polüpropüleenist tabletikonteineris, mis on varustatud madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendaja ja madala tihedusega polüetüleenist korgiga, mille all on valge desikantgeel. Pakendi suurused: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 või 1 x 50 tabletti
2 x 28, 2 x 30 või 2 x 50 tabletti 3 x 30 tabletti 10 x 50 tabletti
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

624509

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

13.03.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2009.