Paclitaxel Sanoswiss - Paclitaxel Sanoswiss ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel Sanoswiss, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli.
5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli.
16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli. 
25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli.
50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli.

INN. Paclitaxelum
Abiained: Veevaba etanool: 396 mg/ml Makrogoolglütserool-riitsinoleaat: 527 mg/ml
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. 
Selge, värvitu või kergelt kollane viskoosne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgse laparatoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi
esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.
Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi plaatinapreparaatidega
ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset pikendust AC-ravile.   Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kindlaks määratud inimese epidermaalse kasvufaktori 2.tüüpi retseptori (HER-2) üleekspressioon 3+ tasemel ning kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.
Kaugelearenenud mitte-väikerakuline kopsu kartsinoom
Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi raviks patsientidele, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.
AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi (KS) ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne
antratsükliinravi ebaõnnestunud.
Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud, kokkuvõte olulistest
uuringutest on toodud lõigus 5.1.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kõik patsiendid peavad enne Paclitaxel Sanoswiss’i saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja H2-antagonistidega, näiteks
Ravim  Annus  Manustamisaeg enne Paclitaxel Sanoswiss’i 
deksametasoon  20 mg peroraalselt* või intravenoosselt  Peroraalsel manustamisel ligikaudu 6 ja 12 tundi või intravenoossel manustamisel 30 kuni 60 minutit 
difenhüdramiin**   50 mg intravenoosselt   30…60 minutit 
tsimetidiin või ranitidiin  300 mg intravenoosselt  50 mg intravenoosselt  30…60 minutit 

*8…20 mg Kaposi sarkoomi (KS) patsientidele ** või võrdväärne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin  
Paclitaxel Sanoswiss’i tuleb manustada intravenoosselt läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille pooride suurus ≤ 0,22 mikromeetrit (vt lõik 6.6).
Munasarja kartsinoomi esmane ravi
Kuigi teostatakse uuringuid ka teiste raviskeemidega, on soovitatavaks raviskeemiks paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga. Vastavalt infusiooni kestusele on soovitatavad kaks paklitakseeli annust: 175 mg/m2 paklitakseeli manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2 igal kolmandal nädalal või 135 mg/m2 paklitakseeli manustatuna 24-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, kuuridevaheline intervall on 3 nädalat (vt lõik 5.1).
Munasarja kartsinoomi teisene ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul. Kuuridevaheline intervall on 3 nädalat.
Rinnanäärme kartsinoomi kemoteraapia (adjuvantravina)
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, iga kolme nädala järel (nelja kuurina) pärast AC-ravi.  
Rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi
Kasutamisel kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m2) tuleks paklitakseeli manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2, manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Paklitakseeli soovitatav annus kasutamisel kombinatsioonis trastuzumabiga on 175 mg/m2 manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1). Paklitakseeli infusiooni võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või vahetult pärast trastuzumabi järgmisi annuseid, kui trastuzumabi eelnev annus oli hästi talutav (trastuzumabi täpsemat annustamist vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest).
Rinnanäärme kartsinoomi teisene kemoteraapia
Soovitatav paklitakseeli annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul. Manustamiskordade vaheline intervall on 3 nädalat.
Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi ravi
Soovitatav paklitakseeli annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin annuses 80 mg/m2. Manustamiskordade vaheline intervall on 3 nädalat.
AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi
Soovitatav paklitakseeli annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga
kahe nädala järel.
Järgnevad paklitakseeli annused tuleks manustada vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.

Paklitakseeli ei tohi uuesti manustada enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l KS
patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l KS patsientidel). Patsientidele, kellel esineb
raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l 7 päeva või kauem) või raske perifeerne neuropaatia,
manustatakse järgnevate ravikuuride ajal 20% (25% KS patsientidel) väiksemaid annuseid (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.
Kasutamine lastel
Paklitakseeli ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutus- ja efektiivsusandmete puudumise tõttu.
Manustamisviis: infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6) ja manustada ainult intravenoosselt.

4.3 Vastunäidustused
Paclitaxel Sanoswiss on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb raske ülitundlikkus paklitakseeli või ravimi ükskõik millise abiaine, eriti makrogoolglütserool-ritsinoleaadi suhtes (vt lõik 4.4).
Paclitaxel Sanoswiss on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6) ja seda ei tohi kasutada patsientidel neutrofiilide arvuga < 1,5 x 109/l (< 1 x 109 KS patsientidel).
Kaposi sarkoomi puhul on Paclitaxel Sanoswiss vastunäidustatud ka patsientidel, kellel esinevad kaasuvad rasked ja ravile allumatud infektsioonid.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Paclitaxel Sanoswiss’i tuleb manustada vähi ravis kasutatavate kemoterapeutikumide kasutamises kogenud arsti järelevalve all. Kuna on olemas risk raskete allergiliste reaktsioonide tekkeks, peavad olema käepärast esmaabi vahendid.
Ravile peab eelnema premedikatsioon kortikosteroididega, antihistamiinikumidega ja H2antagonistidega (vt lõik 4.2).
Kombinatsioonis tsisplatiiniga tuleb Paclitaxel Sanoswiss’i manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).
Adekvaatselt läbiviidud premedikatsiooni järgselt on raskeid allergilisi reaktsioone (düspnoe ja ravi vajav hüpotensioon, angioödeem ning generaliseerunud urtikaaria) täheldatud < 1%-l paklitakseeli saanud patsientidel. Need reaktsioonid on tõenäoliselt vahendatud histamiini poolt. Raskete allergiliste reaktsioonide korral tuleb paklitakseeli infusioon otsekohe katkestada ning alustada sümptomaatilist ravi; patsiendile ei tohi ravimit enam manustada.
Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust piirav toksiline ilming. Näidustatud on sage verevalemi hindamine. Ravi ei tohi uuesti läbi viia enne, kui neutrofiilide arv on taas ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l KS patsientidel) ning trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l KS patsientidel). KS kliinilises uuringus manustati enamikele patsientidele granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF).
Paklitakseeli monoteraapia korral on harva kirjeldatud raskeid südame erutusjuhte häireid. Kui patsientidel kujunevad paklitakseeli manustamise ajal välja märkimisväärsed erutusjuhte häired, tuleb rakendada sobivat ravi ning kogu edasine Paclitaxel Sanoswiss’i ravikuur viiakse läbi pidevalt südametööd jälgides. Paklitakseeli manustamise ajal on kirjeldatud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; patsientidel ei esine tavaliselt kliinilisi sümptomeid ja üldiselt ei vaja nad ravi. Soovitatav on sageli, eriti Paclitaxel Sanoswiss infusiooni esimese tunni jooksul, hinnata patsiendi elulisi funktsioone. Raskeid kardiovaskulaarseid nähtusid on kirjeldatud palju enam mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomiga patsientidel kui rinnanäärme ja munasarja kartsinoomiga patsientidel. AIDS-KS kliinilises uuringus on paklitakseelraviga seoses kirjeldatud üht südamepuudulikkuse juhtu.
Kui metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravis manustatakse paklitakseeli kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb tähelepanu pöörata südamefunktsiooni jälgimisele.
Patsientidel, kellele on planeeritud kombinatsioonravi koos nimetatud ravimite ja paklitakseeliga, on vajalik esmane kardioloogiline läbivaatus, sh anamnees, läbivaatus, EKG, ehhokardiograafia ja/või mitmeväravaline radionukleiidangiograafiline skanneerimine (MUGA). Südamefunktsiooni peab edaspidi ravi käigus hindama (nt iga kolme kuu tagant). Pidev jälgimine aitab kindlaks teha patsiendid, kellel kujuneb südame funktsioonihäire ning raviarstid peaksid ventrikulaarse funktsiooni hindamise sageduse üle otsustades tähelepanu pöörama ka manustatud antratsükliini kumulatiivsele annusele (mg/m2). Kui uuringud viitavad (kasvõi asümptomaatilisele) südamefunktsiooni halvenemisele, peaksid raviarstid hoolikalt kaaluma edaspidisest ravist tuleneva kliinilise kasu ja südamekahjustuse (sh võimaliku pöördumatu kahjustuse) tekkevõimaluse suhet. Kui ravi jätkatakse, tuleb südamefunktsiooni jälgimist teostada sagedamini (nt iga 1…2 tsükli järel). Täpsustavad andmed vt trastuzumabi või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kuigi perifeerne neuropaatia esineb sageli, kujunevad rasked sümptomid harva. Rasketel juhtudel soovitatakse kõigi järgmiste ravikuuride ajal vähendada Paclitaxel Sanoswiss’i annust 20% võrra (25% KS patsientidel). Mitte-väikerakulise kopsukartsinoomiga ja munasarjavähiga patsientide esmase ravi ajal paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis tsisplatiiniga esines rasket neurotoksilisust sagedamini kui paksitakseeli manustamisel monoteraapiana ning tsüklofosfamiidi ja sellele järgnenud tsisplatiini manustamisel.
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on kõrgem risk toksilisuse, eriti III...IV astme müelosupressiooni kujunemiseks. Ei ole tõendeid, et risk paklitakseeli toksilisuse kujunemiseks oleks tõusnud kerge maksakahjustusega patsientidel, kes saavad ravimit 3-tunnise infusioonina. Kui paklitakseeli manustatakse pikaajalisema infusioonina, võib mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel kujuneda raskem müelosupressioon. Raske müelosupressiooni kujunemise suhtes peab patsiente hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske kolestaasiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.
Kuna Paclitaxel Sanoswiss sisaldab etanooli (396 mg/ml), tuleb arvestada võimalike kesknärvisüsteemi ja teiste toimetega.
Paclitaxel Sanoswiss sisaldab makrogoolglütserool-riitsinoleaati, mis võib põhjustada raskeid ülitundlikkusreaktsioone.
Rakendada tuleb erilist ettevaatust vältimaks paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, kuna loomadel läbi viidud lokaalse taluvuse hindamise katsetes täheldati intraarteriaalse manustamise järgselt raskeid koekahjustusi.
Pseudomembranoosset koliiti on kirjeldatud harva, sh patsientidel, kes ei saanud samaaegselt ravi antibiootikumidega. Diferentsiaaldiagnostikas tuleb seda silmas pidada juhtudel, kus raske või kauakestev kõhulahtisus tekib paklitakseelravi ajal või lühikese aja jooksul pärast selle lõppu.
Kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga võib paklitakseel soodustada interstitsiaalse pneumoonia kujunemist, sõltumata sellest, millises järjekorras need ravid läbi viidi.
Paljudes eksperimentaalsüsteemides on paklitakseelil tõestatud teratogeenne, embrüotoksiline ja mutageenne toime. Seetõttu peavad nii nais- kui meessoost fertiilses eas patsiendid ja/või nende partnerid kasutama rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 6 kuud pärast paklitakseelravi lõppu.
KS patsientidel esineb harva ägedat mukosiiti. Raske reaktsiooni tekkimisel tuleb paklitakseeli annust vähendada 25% võrra.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Paklitakseeli kliirensit ei mõjuta premedikatsioon tsimetidiiniga.
Soovitatav raviskeem munasarjakartsinoomi esmases kemoteraapias näeb ette Paclitaxel Sanoswiss manustamise enne tsisplatiini. Paklitakseeli manustamisel enne tsisplatiini on kõrvaltoimete esinemine kooskõlas kõrvaltoimetega monoteraapia korral. Kui paklitakseeli manustati pärast tsisplatiini, esines patsientidel raskem müelosupressioon ja paklitakseeli kliirens vähenes ligikaudu 20% võrra. Paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitud patsientidel on suurenenud risk neerupuudulikkuse tekkeks võrreldes tsisplatiinraviga günekoloogiliste kasvajate korral. 
Paclitaxel Sanoswiss’i tuleks metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini, kuna paklitakseeli ja doksorubitsiini manustamisel lühikese intervalliga võib doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon pidurduda (vt lõik 5.2).  
Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4 (vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes on näidatud, et CYP2C8 poolt vahendatud paklitakseeli metabolism 6α-hüdroksüpaklitakseeliks on inimestel peamiseks metaboolseks rajaks. Samaaegne ketokonasooli, mis on tuntud tugev CYP3A4 inhibiitor manustamine ei pärsi paklitakseeli eliminatsiooni; seetõttu võib mõlemaid ravimeid manustada koos ilma annuse kohandamiseta. Muud andmed paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite võimalike koostoimete kohta on piiratud. Seetõttu on vajalik ettevaatus paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirenz, nevirapiin) CYP2C8 või CYP3A4 aktiivsust.
Uuringud KS patsientidel, kes kasutasid samaaegselt mitut ravimit lubavad oletada, et paklitakseeli süsteemne kliirens oli oluliselt madalam nelfinaviiri ja ritonaviiri juuresolekul, kuid mitte indinaviiri puhul. Koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega on andmed piiratud. Järelikult tuleb paklitakseeli manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad samaaegselt ravi proteaasi inhibiitoritega. 

4.6 Rasedus ja imetamine
Kasutamine raseduse ajal
Paklitakseel on osutunud embrüotoksiliseks ja fetotoksiliseks küülikutel ning rottidel on langenud viljakus. Puudub informatsioon paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib Paclitaxel Sanoswiss põhjustada kahjustusi lootel ning on seetõttu raseduse ajal vastunäidustatud. Naistel on soovitav ravi ajal Paclitaxel Sanoswiss’ga rasestumisest hoiduda ning rasestumise korral teatada sellest otsekohe raviarstile.
Kasutamine rinnaga toitmise ajal
Ei ole teada, kas paklitakseel eritub inimese rinnapiima. Paclitaxel Sanoswiss on imetamise ajal vastunäidustatud. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Paklitakseel ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Tuleb siiski silmas pidada, et ravim sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

4.8 Kõrvaltoimed
Kui allpool ei ole teisiti märgitud, põhinevad järgnevad andmed ohutusuuringute andmebaasile, mis sisaldab andmeid 812 soliidtuumoriga patsiendi kohta, kellele kliiniliste uuringute käigus manustati paklitakseeli monoteraapiana. Kuna KS-ga patsientide populatsioon on väga spetsiifiline, on selle peatüki lõpus eraldi lõik kliinilisest uuringust 107 patsiendil.
Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus on patsientidel, kes saavad paklitakseeli munasarja- või rinnanäärmekartsinoomi või mitte-väikerakulise kopsukartsinoomi raviks, tavaliselt sarnased (kui ei ole märgitud teisiti). Mitte ükski kirjeldatud kõrvaltoime ei ole selges sõltuvuses patsiendi vanusest.
Kõige sagedamini esinev märkimisväärne kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Raske neutropeenia (< 0,5 x 109/l) esines 28% patsientidest, kuid see ei olnud seotud palavikuga kulgevate episoodidega. Vaid 1% patsientidest esines raske neutropeenia ≥ 7 päeva. Trombotsütopeeniast teatati 11% patsientidest. 3% patsientidest oli trombotsüütide arvu madalseis < 50 x 109/l vähemalt üks kord uuringu jooksul. Aneemiat täheldati 64% patsientidest, kuid raske aneemia (Hb < 5 mmol/l) esines vaid 6% patsientidest. Aneemia sagedus ja raskus on seotud hemoglobiini algväärtustega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, esines paklitakseeli kombineerimisel tsisplatiiniga sagedamini ja oli kliiniliselt raskema kuluga 3-tunnise 175 mg/m2 infusiooni foonil (85% neurotoksilisus, 15% raske) kui 135 mg/m2 manustamisel 24 tunni jooksul (25% perifeerne neuropaatia, 3% raske). Mitteväikerakulise kopsukartsinoomi ja munasarjavähi patsientide ravis paklitakseeliga 3 tunni jooksul, millele järgnes tsisplatiin, esines raskete neurotoksilisuse juhtude ilmne tõus. Perifeerne neuropaatia võib tekkida esimese ravikuuri järgselt ning võib süveneda edasise paklitakseeli manustamise ajal. Mõnedel juhtudel oli perifeerne neuropaatia paklitakseelravi katkestamise põhjuseks. Sensoorsed sümptomid paranesid või taandusid tavaliselt mõne kuu jooksul pärast paklitakseelravi lõppu. Ravieelselt esinev neuropaatia ei ole paklitakseelravile vastunäidustuseks.
Artralgia või müalgia esines 60% patsientidest ning oli 13% patsientidest raske.
Märkimisväärne ülitundlikkusreaktsioon võimaliku fataalse lõppega (sümptomiteks ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, hingamisraskus, mis vajas ravi bronhodilataatoriga või generaliseerunud urtikaaria) esines kahel patsiendil (< 1%). 34% patsientidest (17% kõikidest ravikuuridest) esines kergemaid allergilisi reaktsioone. Need kerged reaktsioonid, peamiselt punetus ja lööve, ei vajanud terapeutilist sekkumist ega paklitakseelravi katkestamist.
Süstekoha reaktsioonid intravenoossel manustamisel võivad viia lokaalse turse, valu, erüteemi ja induratsioonini; aeg-ajalt võib ekstravasatsioon põhjustada tselluliiti. On kirjeldatud naha ketendust ja/või koorumist, mõnikord seoses ekstravasatsiooniga. Samuti võib esineda nahavärvuse muutust. Harva on kirjeldatud nahareaktsioonide taastumist eelmise ekstravasatsiooni kohas pärast paklitakseeli manustamist mõnda teise kohta, st “meenutusreaktsiooni”. Spetsiifilist ravi ekstravasatsioonile seni ei teata. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed sõltumatult nende raskusastmest, mis on kaasnenud paklitakseeli monoteraapia manustamisega 3-tunnise infusioonina metastaatilise protsessi puhul (812 patsienti kliinilistes uuringutes) ning need, mis on saadud turustamisjärgsete uuringute andmetest (vt*).
Kõrvaltoimete esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100,< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000).

Aeg-ajalt: septiline šokk Harv*: pneumoonia, peritoniit, sepsis 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Väga sage: müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, veritsemine Harv*: febriilne neutropeenia Väga harv*: äge müeloidleukeemia, müelodüsplastiline sündroom 
Immuunsüsteemi häired  Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid (peamiselt punetus ja lööve) Aeg-ajalt: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mis vajavad ravi (nt hüpotensioon, angioneurootiline turse, respiratoorne distress, generaliseerunud urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu rinnus, tahhükardia, kõhuvalu, valu jäsemetes, diaforees ja hüpertensioon) Harv*: anafülaktilised reaktsioonid Väga harv*: anafülaktiline šokk 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Väga harv*: anoreksia 
Psühhiaatrilised häired  Väga harv*: segasus 
Närvisüsteemi häired  Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt: perifeerne neuropaatia) Harv*: motoorne neuropaatia (millest tuleneb teatav distaalne nõrkus) Väga harv*: autonoomne neuropaatia (põhjustab paralüütilise iileuse ja ortostaatilise hüpotensiooni), grand mal tüüpi krambid, krambid, entsefalopaatia, pearinglus, peavalu, ataksia 
Silma kahjustused  Väga harv*: nägemisnärvi ja/või nägemishäired (vilkuv skotoom), eriti patsientidel, kellele on manustatud soovitatutest suuremaid annuseid 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Väga harv*: ototoksilisus, kuulmislangus, tinnitus, vertiigo 
Südame häired  Sage: bradükardia Aeg-ajalt: kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia koos bigemiiniaga, AV-blokaad ja sünkoop, müokardi infarkt Väga harv*: kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia 
Vaskulaarsed häired  Väga sage: hüpotensioon Aeg-ajalt: hüpertensioon, tromboos, tromboflebiit Väga harv*: šokk 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Harv*: düspnoe, pleura efusioon, interstitsiaalne pneumoonia, kopsufibroos, kopsu emboolia, hingamispuudulikkus Väga harv*: köha 
Seedetrakti häired  Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik Harv*: sooleobstruktsioon, sooleperforatsioon, isheemiline koliit, pankreatiit  Väga harv*: mesenteeriline tromboos, pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit, neutropeeniline koliit 
Maksa ja sapiteede häired  Väga harv*: maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia (mõlemal juhul on teatatud letaalse lõppega juhtudest) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Väga sage: alopeetsia Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused Harv*: sügelus, lööve, erüteem Väga harv*: Stevens-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs (ravi saavad patsiendid peaksid käsi ja jalgu päikese eest kaitsma) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Väga sage: artralgia, müalgia 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Sage: süstekoha reaktsioon (sh lokaalne turse, valu, erüteem, induratsioon, ekstravasatsioon, mis võib vahel põhjustada tselluliiti, naha fibroos ja naha nekroos) Harv*: asteenia, püreksia, dehüdratsioon, turse, halb enesetunne 
Uuringud  Sage: märkimisväärne AST (SGOT) tõus, märkimisväärne alkaalse fosfataasi tõus Aeg-ajalt: märkimisväärne bilirubiini taseme tõus Harv*: vere kreatiniinisisalduse tõus 

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC-ravi, esines rohkem neurosensoorset tokilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges- ja lihasvalu, aneemiat, infektsioone, palavikku, iiveldust/oksendamist ning kõhulahtisust kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi. Nende nähtude esinemissagedus oli aga kooskõlas paklitakseeli monoteraapia korral täheldatuga, nagu kirjeldatud eespool.

Kombinatsioonravi
Järgnev arutelu käsitleb kaht suurt uuringut munasarjakartsinoomi esmases kemoteraapias (paklitakseel + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi), kaht III etapi uuringut metastaseerunud rinnanäärmekartsinoomi esmavaliku ravis: ühel juhul uuriti kombinatsioonravi doksorubitsiiniga (paklitakseel + doksorubitsiin: 267 patsienti) ja teisel juhul uuriti kombinatsioonravi trastuzumabiga (paklitakseel + trastuzumab: 188 patsienti plaanilisel alamgrupianalüüsil) ning kaht III etapi kliinilist uuringut kaugelearenenud mitteväikerakulise kopsukartsinoomi ravis (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).
Manustatuna munasarjavähi esmases kemoteraapias 3-tunnise infusioonina täheldati neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat ja ülitundlikkust sagedamini ja raskemal kujul neil patsientidel, kes said paklitakseelravi, millele järgnes tsisplatiin kui patsientidel, kellele manustati tsüklofosfamiidi ja seejärel tsisplatiini. Müelosupressioon esines harvemini ja oli kergema kuluga patsientidel, kellele manustati paklitakseeli 3tunnise infusioonina, millele järgnes tsisplatiin, võrreldes patsientidega, kellele manustati tsüklofosfamiidi, millele järgnes tsisplatiini manustamine.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esmase kemoteraapia korral täheldati neutropeeniat, aneemiat, perifeerset neuropaatiat, liiges- ja lihasvalu, asteeniat, palavikku ning kõhulahtisust sagedamini ja raskemalt väljendunult juhul, kui paklitakseeli (220 mg/m2) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m2) võrrelduna standardse FAC-raviga (5-fluorouratsiili 500 mg/m2, doksorubitsiini 50 mg/m2, tsüklofosfamiidi 500 mg/m2). Iiveldus ja oksendamine ilmnesid harvem ning olid kergema kuluga ravirežiimi puhul, kus manustati paklitakseeli (220 mg/m2) ning doksorubitsiini (50 mg/m2) võrrelduna standardse FAC-ravirežiimiga. Paklitakseel/doksorubitsiini ravirühmas täheldatud iivelduse ja oksendamise madalama esinemissageduse ning kergema kulu seisukohalt võis oluliseks osutuda ka kortikosteroidide kasutamine.     
Paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga metastaseerunud rinnanäärmevähi esmases ravis täheldati järgmisi kõrvaltoimeid (sõltumata seosest paklitakseeli või trastuzumabiga) sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), kõhulahtisus (45% vs 30%), hüpertoonia (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), juhuslik vigastus (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Mõned nendest esinemissageduse erinevustest võivad olla seotud paklitakseel/trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientide suurema arvu ja pikema ravi kestusega võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Rasked kõrvaltoimed esinesid paklitakseel/trastuzumabi ravi ja paklitakseeli monoteraapia korral sarnasel määral.
Doksorubitsiini manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga metastaatilise rinnanäärmevähi raviks ilmnesid 15%-l patsientidest müokardi kontraktsioonihäireid (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus ≥ 20%) võrreldes 10%-ga standardse FAC-ravirežiimi korral. Südame paispuudulikkust ilmnes < 1% juhtudest nii paklitakseel/doksorubitsiini kui standardse FAC-ravirežiimi korral. Paklitakseeli manustamisel kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidele, keda oli eelnevalt ravitud antratsükliinidega täheldati südame funktsioonihäire sagenemist ning ägenemist võrreldes patsientidega, keda raviti vaid paklitakseeliga (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs 1%), seda on harva seostatud surmaga (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet). Kõigil neil juhtudel allusid patsiendid vastavale ravile.
Patsientidel, kes said samaaegselt kiiritusravi, täheldati kiirituspneumoniiti.
AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Lähtuvalt kliinilisest uuringust 107 patsiendil on kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste (v.a
hematoloogilised ja maksaga seotud kõrvaltoimed) KS patsientidel ning patsientidel, kes said paklitakseeli
monoteraapiat teiste soliidtuumorite tõttu, üldiselt sarnane.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus.
Neutropeenia on peamine hematoloogilise toksilisuse ilming. Esimese ravikuuri ajal ilmnes raske
neutropeenia (< 0,5 x 109/l) 20% patsientidest. Kogu ravikuuri jooksul ilmnes raske neutropeenia 39%
patsientidest. Neutropeenia esines kauem kui 7 päeva 41% patsientidest ning 30…35 päeva 8%
patsientidest. See möödus 35 päeva jooksul kõigil jälgitud patsientidel. 4. astme neutropeenia, mis
kestis 7 päeva või kauem, sagedus oli 22%.
Paklitakseeliga seotud neutropeeniline palavik esines 14% patsientidest ja 1,3% ravikuuridest.
Paklitakseeli manustamise ajal esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid seotud ravimiga ning mis
osutusid fataalseks.
Trombotsütopeeniat esines 50% patsientidest ning raskeid juhte (< 50 raku x 109/l) esines 9%. Vaid
14% langes trombotsüütide arv < 75 raku x 109/l vähemalt üks kord ravikuuri ajal. Paklitakseeliga
seotud veritsust esines < 3% patsientidest, kuid hemorraagilised episoodid olid lokaalsed. 
Aneemia (Hb < 11 g/dl) esines 61% patsientidest ning raskeid juhte (Hb < 8 g/dl) oli 10%. Punaliblede
ülekandeid vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: patsientidel (> 50% said ravi proteaasi inhibiitoritega), kellel olid ravi
alustades maksafunktsiooni näitajad normi piires, esines bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja AST (SGOT)
väärtuste tõusu vastavalt 28%, 43% ja 44%. Kõigi nende parameetrite puhul olid 1% korral juhtudest
muutused rasked.


4.9 Üleannustamine
Paklitakseeli üleannustamise puhul ei ole antidooti teada. Esmasteks üleannustamise komplikatsioonideks on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: taksaanid,  ATC-kood: L01CD01
Paklitakseel on antimikrotuubul-aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja depolümerisatsiooni vältides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabilisatsiooni tulemusena pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalne dünaamiline reorganiseerumine, mis on vajalik raku interfaasis ja raku mitootilistes funktsioonides. Lisaks indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel ebanormaalseid mikrotuubulite kogumikke ja mitoosifaasis astritaoliste mikrotuubulite teket.
Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust munasarjakartsinoomi esmases ravis hinnati kahes ulatuslikus kontrollitud, randomiseeritud kliinilises uuringus (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m2/tsisplatiin 75 mg/m2). Intergroup-uuringus (BMS CA139-209) said üle 650 patsiendi munasarjavähi IIb-c, III või IV staadiumis maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeliga (175 mg/m2 3 tunni jooksul), millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontroll. Teises suures kliinilises uuringus (GOG-111/B-MS CA139-022) hinnati maksimaalselt 6 ravikuuri kas paklitakseeliga (135 mg/m2 24 tunni jooksul), millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontroll enam kui 400 patsiendil III ja IV staadiumi primaarse munasarjavähiga, kellel oli > 1 cm residuaalne kasvaja pärast laparatoomiat või kaugmetastaasid. Kuigi kahte erinevat paklitakseeli manustamisskeemi ei võrreldud otseselt üksteisega, oli mõlemas uuringus oluliselt parem efekt paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonil, haigus progresseerus aeglasemalt ja elulemuse aeg oli võrreldes standardraviga pikem. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kellele manustati 3tunnise infusioonina paklitakseeli/tsisplatiini täheldati enam neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat, kuid vähem müelosupressiooni võrreldes patsientidega, kes said tsüklofosfamiidi/tsisplatiini.

Rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravis said 3121 regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärmekartsinoomiga patsienti pärast nelja doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga läbiviidud ravikuuri kas paklitakseelravi (adjuvantravina) või ei rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat (CALGB 9344, BMS CA 139…223). Ravile järgnenud läbivaatuste kestuse mediaaniks oli 69 kuud. Üldiselt täheldati paklitakseelravi saanud patsientidel olulist (18% võrra) vähenemist haiguse retsidiveerumise osas võrreldes patsientidega, kes said ainult AC-ravi (p=0,0014) ja olulist (19% võrra) suremuse riski vähenemist (p=0,0044) võrrelduna patsientidega, kes said ainult AC-ravi. Retrospektiivne analüüs näitas, et ravi oli efektiivne kõigis patsientide alamgruppides. Patsientidel, kellel esines hormoonretseptor-negatiivne või hormoonretseptor-teadmata kasvaja, vähenes haiguse kordumise oht 28% võrra (95% CI: 0,59…0,86). Hormoonretseptor-positiivsete kasvajate korral vähenes haiguse kordumise oht 9% võrra (95% CI: 0,78…1,07). Paraku ei käsitletud selles uuringus AC-jätkuravi mõju 4 ravikuuri rakendamise järgselt. Ainult sellest uuringust lähtuvalt ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid osaliselt olla tingitud ka kemoteraapia erinevast kestusest kummaski uuringugrupis (AC-ravi 4 tsüklit; AC-ravi + paklitakseelravi 8 tsüklit). Seetõttu tuleks paklitakseeliga teostatavat adjuvantravi vaadata kui alternatiivi AC-jätkuravile. 

Teises sarnase disainiga ulatuslikus kliinilises uuringus rakendati regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientidel samuti adjuvantravi – 3060 patsienti said pärast nelja AC-ravikuuri randomiseeritult neli tsüklit paklitakseelravi kõrgetes annustes – 225 mg/m2 või ei rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat (NSABP B-28, BMS CA139…270). Ravile järgnenud läbivaatuste kestuse mediaaniks oli 64 kuud, selleks ajaks täheldati paklitakseelravi saanud patsientidel oluliselt (17% võrra) väiksemat haiguse retsidiveerumise sagedust kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi (p=0,006). Paklitakseelravi seostati ka 7% võrra vähenenud suremuse riskiga (95%
CI: 0,78…1,12). Kõik alamrühmade analüüsid viitasid samuti paklitakseeli suuremale efektiivsusele. Selles uuringus vähenes hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel haiguse retsidiveerumise risk 23% võrra (95% CI: 0,6…0,92). Hormoonretseptor-negatiivse kasvajaga patsientidel vähenes haiguse retsidiveerumise risk 10% võrra (95% CI: 0,7…1,11).   Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaseerunud rinnanäärmevähi esmases ravis hinnati kahes kolmanda faasi randomiseeritud, kontrollitud ning avatud uuringus. Esimeses uuringus (BMS CA139…278) võrreldi kombinatsioonravi, mille käigus manustati patsiendile boolusannusena doksorubitsiini (50 mg/m2) ning 24 tunni pärast paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) (AT), standardse FAC-ravirežiimiga (5-fluorouratsiili 500 mg/m2, doksorubitsiini 50 mg/m2, tsüklofosfamiidi 500 mg/m2) – mõlemal juhul manustati ravimeid iga kolme nädala järel kaheksa ravikuurina. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevalt kemoteraapiat või olid saanud ainult antratsükliini mittesisaldavat kemoteraapiat adjuvantravina. Tulemused näitasid kasvaja progresseerumise aja osas märkimisväärset erinevust paklitakseeli/doksorubitsiini (AT) kasuks võrreldes FAC-režiimiga (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud, p=0,029). Keskmine elulemus oli parem paklitakseel/doksorubitsiin grupis võrreldes FAC-ravirežiimiga (23,0 vs 18,3 kuud, p=0,004). AT ja FAC-ravigrupis said järgnevalt kemoteraapiat vastavalt 44% ja 48% patsientidest, sh taksaane, vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti märkimisväärselt parem AT grupis võrreldes FACgrupiga (68% vs 55%). Täielik ravivastus esines paklitakseel/doksorubitsiin grupis 19%-l patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-grupis. Pimendatud sõltumatu analüüs kinnitas uuringu kõiki tulemusi efektiivsuse osas.

Teises registreerimisuuringus hinnati paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes varem olid saanud adjuvantravina antratsükliine). Trastuzumabi efektiivsust kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellele ei ole eelnevalt manustatud antratsükliine, ei ole tõestatud. Trastuzumabi (4 mg/kg löökannusena, seejärel 2 mg/kg nädalas) ja paklitakseeli (175 mg/m2 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal) kombinatsiooni võrreldi paklitakseeli monoteraapiaga (175 mg/m2 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal) 188 metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsiendil, kellel üleekspresseerus HER2 (2+ või 3+ immunohistokeemiliselt) ning kes olid varem saanud antratsükliinravi. Paklitakseeli manustati vähemalt 6 ravikuuri iga 3 nädala järel, trastuzumabi manustati igal nädalal kuni haiguse progresseerumiseni. Uuring näitas paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni olulist eelist pidades silmas progresseerumise aega (6,9 vs 3,0 kuud), ravile allumist (41% vs 17%) ning ravivastuse kestust (10,5 vs 4,5 kuud) võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Kõige olulisem kõrvaltoime paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni korral oli südame funktsioonihäire (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsukartsinoomi ravi paklitakseeli annusega 175 mg/m2, millele järgnes tsisplatiin 80 mg/m2, on uuritud kahes III faasi kliinilises uuringus (367 patsienti raviti paklitakseeli sisaldavate raviskeemidega). Mõlemad olid randomiseeritud uuringud. Ühes oli võrdlus tsisplatiiniraviga annuses 100 mg/m2, teises kasutati teniposiidi annuses 100 mg/m2, millele järgnevalt manustati tsisplatiini 80 mg/m2 (367 patsienti said võrdlusravimit). Mõlema uuringu tulemused olid sarnased. Ravimi toimel suremusele ei olnud olulist erinevust paklitakseeliga raviskeemi ning võrreldava raviskeemi vahel (keskmine elulemus 8,1 ja 9,5 kuud paklitakseeliga raviskeemide korral, 8,6 ja 9,9 kuud võrdlusravimi korral). Sarnaselt ei olnud olulist erinevust ka haiguse progresseerumise aja osas erinevate raviskeemide kasutamisel. Oluline eelis oli kliinilise vastuse osas. Elukvaliteedi osas esines paklitakseeli sisaldava raviskeemi kasutamisel paremus isutuse ning ilmne paremus perifeerse neuropaatia suhtes (p <0,008).
Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud KS ravis uuriti mitte-võrdlus uuringus kaugelearenenud KS patsientidel, kes olid eelnevalt saanud süsteemset kemoteraapiat. Primaarseks lõpp-tulemuseks oli kasvaja suuruse parim vähenemine. 107-st patsiendist 63 olid resistentsed liposomaalsetele antratsükliinidele. See alamgrupp moodustas populatsiooni, milles tõestati efektiivsust. Üldine efektiivsuse tase (täielik/osaline ravivastus) pärast 15 ravitsüklit oli 57% (CI44...70%) liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsetel patsientidel. Üle 50% ravivastustest ilmnes pärast 3 esimest ravitsüklit. Liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsetel patsientidel oli raviefekt võrreldav patsientidega, keda ei olnud eelnevalt ravitud proteaasi inhibiitoritega (55,6%) ning nendega, kes said seda vähemalt 2 kuud enne paklitakseelravi (60,9%). Keskmine aeg progresseerumiseni oli 468 päeva (95% CI 257-NE). Keskmist elulemust ei määratud, kuid alumine 95% piir oli 617 päeva uuritud populatsioonis.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Intravenoosse manustamise järgselt langeb paklitakseeli plasmakontsentratsioon bifaasiliselt.
Paklitakseeli farmakokineetikat uuriti 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annuste 135 mg/m2 ja 175 mg/m2 korral. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 3,0…52,7 tundi ja keskmised mitte-kompartmentaalselt tuletatud organismi totaalse kliirensi väärtused olid vahemikus 11,6…24,0 l/h/m2; totaalne kliirens vähenes paklitakseeli kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral. Keskmine jaotusruumala oli püsiseisundi tingimustes vahemikus 198…688 l/m2, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või seondumisele kudedega. Kui 3-tunnise infusiooni korral suurendada annuseid, ilmneb mittelineaarne farmakokineetika. Annuse 30% suurendamisel 135  mg/m2-lt kuni 175 mg/m2-ni suureneb maksimaalne seerumi kontsentratsioon 75% ja AUC 81%.
100 mg/m2 annuse intravenoosse manustamise järgselt 3-tunnise infusioonina 19 KS patsiendile oli keskmine Cmax 1,530 ng/ml (vahemik 761…2,860 ng/ml) ja keskmine AUC 5,619 ng.h/ml (vahemik 2,609…9,428 ng.h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemik 11…38) ja jaotusruumala oli 291 l/m2 (vahemik 121…638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7 tundi (vahemik 12…33 tundi).
Paklitakseeli ekspositsiooni varieeruvus ühe patsiendi osas oli minimaalne. Paklitakseeli korduval manustamisel ei leitud tõendeid ravimi kumuleerumise kohta. 
In vitro uuringutes on näidatud, et 89…98% ravimist seondub plasmavalkudega. Paklitakseeli seondumist valkudega ei mõjutanud tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni ega difenhüdramiini juuresolek.
Paklitakseeli dispositsioon inimestel ei ole veel täielikult selge. Keskmiselt 1,3…12,6% ravimist eritatakse muutumatult uriiniga, mis viitab ulatuslikule mitte-renaalsele kliirensile. Metabolism maksas ja biliaarne kliirens võivad olla peamisteks paklitakseeli dispositsiooni mehhanismideks. Paklitakseel metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Peale radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamist eritus keskmiselt 26,2 ja 6% radioaktiivsusest roojaga vastavalt 6α-hüdroksüpaklitakseelina, 3’-p-hüdroksüpaklitakseelina ja 6α-3’p-dihüdroksüpaklitakseelina. Hüdroksüleeritud metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt CYP2C8, CYP3A4 või mõlemad CYP2C8 ja CYP3A4.
Neeru- või maksafunktsiooni häirete mõju paklitakseeli dispositsioonile 3-tunnise infusiooni korral ei ole formaalselt uuritud. Ühelt hemodialüüsi saanud patsiendilt, kellele manustati paklitakseeli annuses 135 mg/m2 3-tunnise infusioonina saadud farmakokineetilised parameetrid jäid samasse vahemikku kui dialüüsi mitte saanud patsientidel. Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid doksorubitsiini ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24
tunnise manustamisintervalliga.
Paclitaxel Sanoswiss’i kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega tutvuge tsisplatiini või trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtetega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Paklitakseeli kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud. Siiski, tuginedes paklitakseeli farmakodünaamilistele toimemehhanismidele, on see potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline aine. Paksitakseel on in vivo ja imetajate in vitro testides osutunud mutageenseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Veevaba etanool Makrogoolglütserool-riitsinoleaat

6.2 Sobimatus
Makrogoolglütserool-riitsinoleaat võib põhjustada DEHP [di-(2-etüülheksüül)ftalaadi] lekkimise polüvinüülkloriidist (PVC) plastikmahutitest tasemel, mis suureneb aja ja kontsentratsiooni tõusuga. Seetõttu tuleb valmistamiseks, säilitamiseks ja lahjendatud paklitakseeli manustamiseks kasutada PVC-d mitte sisaldavaid vahendeid.
Sobivusuuringute andmete puudumisel ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg
Viaal enne avamist: 
3 aastat

Pärast avamist, kuid enne lahjendamist:
Kasutusele võetud pakendis on preparaadi keemilist ja füüsikalist stabiilsust tõestatud 28 päeva
temperatuuril 25°C, pärast korduvat nõela sisestamist ja ravimi süstlasse tõmbamist.

Mikrobioloogilisest seisukohast võib ravimit pärast pakendi esmakordset avamist säilitada temperatuuril kuni 25°C maksimaalselt 28 päeva. Muud avatud pakendi säilitamistingimused ja kõlblikkusajad jäävad kasutaja vastutusele. 
Pärast lahjendamist: Kasutusele võetud infusiooni valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 96 tundi kuni temperatuuril 25°C lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuses või 5% glükoosi infusioonilahuses või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse ning 5% glükoosi infusioonilahuse segus või Ringeri infusioonilahuses, mis sisaldab 5% glükoosi. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb preparaati kasutada otsekohe. Kui preparaati otsekohe ei kasutata, jäävad valmislahuse kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusele ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. 

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.  Lahjendatud lahused: vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Värvitust I tüüpi klaasist viaal (koos klorobutüülkummist korgiga), millel on alumiiniumkate ja rõhkkork.
5 ml, 16,7 ml, 25 ml ja 50 ml viaalid. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Käsitsemine
Sarnaselt teiste antineoplastiliste ravimitega tuleb Paclitaxel Sanoswiss’i käsitseda ettevaatusega. Ravimit lahjendatakse aseptilistes tingimustes kogenud personali poolt selleks ettenähtud ruumides. Kanda tuleb vastavaid kaitsekindaid. Tuleb kasutada ettevaatusabinõusid, vältimaks kontakti naha või limaskestadega. Juhul, kui lahus satub nahale, tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Lokaalse reaktsioonina on kirjeldatud kihelus- ja põletustunnet ning punetust. Kontaktil limaskestadega tuleb need põhjalikult veega loputada. Inhaleerimisel on kirjeldatud düspnoed, valu rinnus, põletustunnet kurgus ja iiveldust. Rasedad naised ei tohi paklitakseeli käsitseda.
Avamata viaalide hoidmisel külmakapis või sügavkülmas võib tekkida sade, mis kaob toatemperatuuril. Vajadusel võib viaali kergelt liigutada. Toote kvaliteet ei muutu. Kui lahus jääb häguseks või esineb lahustumatu sade, tuleb viaal hävitada.
Ettevalmistamine intravenoosseks manustamiseks
Enne infusiooni tuleb Paclitaxel Sanoswiss lahjendada aseptika reeglite kohaselt 0,9%
naatriumkloriidi infusioonilahusega või 5% glükoosi infusioonilahusega või 0,9% naatriumkloriidi
infusioonilahuse ja 5% glükoosi infusioonilahuse seguga või Ringeri infusioonilahusega, mis sisaldab
5% glükoosi. Lahuse lõppkontsentratsioon on 0,3…1,2 mg/ml.
Kasutusele võetud infusiooni valmislahuse keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kohta vt lõik 6.3. 

Valmistamise käigus võib lahuses esineda kerge hägu, mida seostatakse kasutatava lahustiga ning mida ei
saa eemaldada filtratsioonil. Paclitaxel Sanoswiss’i peab manustama läbi mikropoorse membraaniga filtri,
mille pooride suurus on ≤ 0,22 mikromeetrit. Ravimi manustamisega läbi filtriga intravenoosse
infusioonisüsteemi ei ole kaasnenud ravimi toime olulist vähenemist.
Harva on kirjeldatud sademe teket paklitakseeli infusioonilahuses, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpus.
Kuigi selle sademe tekkepõhjus ei ole teada, on see tõenäoliselt seotud lahuse üleküllastatusega. Sademe
tekke riski vähendamiseks, tuleb Paclitaxel Sanoswiss pärast valmistamist kasutada niipea kui võimalik

ning tuleb vältida rohket vibratsiooni ja raputamist. Infusioonisüsteemid tuleb enne kasutamist hoolikalt
läbi loputada. 
Infusiooni ajal tuleb regulaarselt jälgida lahuse välimust ning sademe tekkimisel tuleb infusioon
katkestada.

Et vähendada patsiendi kokkupuudet DEHP-iga [di-(2-etüülheksüül)ftalaat], mis võib lekkida välja PVC-
d sisaldavatest infusioonisüsteemidest, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahust hoida PVC-d mitte
sisaldavates pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning
manustada läbi polüetüleenist süsteemide. Kui on kasutatud filtrit, millel on lühikesed PVC-st sisse-ja
väljajooksuvoolikud, ei ole märkimisväärset DEHP-i leket esinenud.

Hävitamine
Kõik vahendid, mida kasutati Paclitaxel Sanoswiss lahuse valmistamiseks, manustamiseks või mis olid muul moel kontaktis ravimiga, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käitlemise standardeeskirjadele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „SanoSwiss“ Aukštaičių g. 26 A Kaunas, LT-44157 Leedu Vabariik
See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

559007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28.09.2007/27.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010