Prodepa
Artikli sisukord
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
PRODEPA, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
Naatriumvalproaat
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
-
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on PRODEPA ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne PRODEPA kasutamist
3.
Kuidas PRODEPA"t kasutada
4.
Võimalikud kõrvaltoimed
5.
Kuidas PRODEPA"t säilitada
6.
Lisainfo
1.
MIS RAVIM ON PRODEPA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
PRODEPA on krambivastane ravim (epilepsiavastane).
PRODEPA"t kasutatakse järgmiste häirete raviks:
- mõlemast ajupoolkerast lähtuvad krambid (generaliseerunud krambid, nt äraolekud,
müokloonilised ja toonilis-kloonilised krambid);
- aju kindlast piirkonnast lähtuvad krambid (fokaalsed krambid), mis võivad laieneda mõlemale
ajupoolkerale (sekundaarselt generaliseerunud krambid).
PRODEPA"t võib kasutada teatud krambivormide nt kompleksete (segatüüpi) sümptomitega
krampide ja aju kindlast piirkonnast mõlemasse ajupoolkerasse levivate (sekundaarselt
generaliseerunud) krampide puhul koos teiste krambivastaste ravimitega, kui need krambivormid ei
allu tavalisele epilepsiavastasele ravile.
2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE PRODEPA KASUTAMIST
Ärge võtke PRODEPA"t
-
kui te olete allergiline (ülitundlik) naatriumvalproaadi, valproehappe või PRODEPA mõne
koostisosa suhtes.
-
kui teil esineb maksa- või kõhunäärmefunktsiooni kahjustus.
-
kui teil või kellelgi teie lähisugulastest on esinenud raske maksahaigus, eriti kui see on olnud
ravimitest tingitud.
-
kui te põete haigust, mis on tingitud punase verepigmendi moodustumise häirest (porfüüria).
-
kui teil esineb suurenenud veritsusoht.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga PRODEPA
-
kui teil on esinenud varem luuüdi kahjustus. Sellisel juhul on vajalik hoolikas meditsiiniline
jälgimine (vereanalüüsid).
-
kui te põete naha ja/või siseelundite põletikutaolisi haigusi (süsteemne erütematoosne luupus).
PRODEPA võib seda haigust süvendada või esile kutsuda.
-
kui teil tekivad PRODEPA-ravi ajal sellised kaebused nagu füüsiline või vaimne väsimus,
isutus (anoreksia), apaatia, unisus, iiveldus, korduv oksendamine, kõhuvalu, vastumeelsus
igapäevase toidu ja/või valproaadi/valproehappe suhtes, krampide taasteke või sagenemine,
oluliselt sagenenud verevalumite/ninaverejooksude esinemine ja/või veritsusaja pikenemine,
siis konsulteerige otsekohe raviarstiga. Nende nähtude põhjuseks võib olla maksa- või
kõhunäärmepõletik või ammoniaagi taseme tõus veres. Seetõttu peab raviarst patsientidel, kel
kahtlustatakse ainevahetushäireid eriti uurea tsükli ensümaatilisi häireid enne ravi
alustamist kontrollima ainevahetust.
-
kui teil esineb neerufunktsiooni vähenemine või verevalkude puudulikkus. Arst võib
vajalikuks pidada annuse vähendamist, et vähendada valproehappe sisaldust veres (vt lõik 3.).
-
enne kirurgilist või stomatoloogilist (nt hamba väljatõmbamine) protseduuri. Kuna PRODEPA
kasutamisega võib kaasneda verejooksude ohu suurenemine, tuleb raviarsti teavitada sellest, et
võtate PRODEPA"t, seega ta kontrolliks teil verehüübivust.
-
kui te kasutate samaaegselt verd vedeldavaid ravimeid (nt K-vitamiini antagoniste), võib teil
esineda suurenenud kalduvus veritsustele. Seepärast tuleb regulaarselt kontrollida
verehüübivust (Quicki trombiiniaega).
-
kui PRODEPA"t kasutatakse imikutel ja alla 3-aastastel väikelastel, kel esineb epilepsia
(langetõve) raske vorm (eriti peaaju anomaaliate, vaimse arengupeetuse, teatud geneetiliste
häirete ja/või teada olevate ainevahetushäiretega lastel). Esimesel 6 ravikuul on
maksakahjustuse oht suurem, eriti väga väikestel lastel. Maksakahjustuse oht on eriti suur, kui
toimub samaaegne ravi teiste krambivastaste ravimitega. Seega peab raviarst hoolikalt
kaaluma loodetavat kasu ja võimalikku kahju.
-
kui Teil tekivad enesevigastamise- või enesetapumõtted. Vähesel arvul epilepsiavastast ravi,
sh naatriumvalproaati, saanud patsientidel on esinenud enesevigastamise või
enesetapumõtteid. Kui teil peaks esinema selliseid mõtteid, võtke viivitamatult ühendust oma
arstiga.
-
kui te märkate endal kehakaalu tõusu, eriti ravi algul. Seda võib omistada paranenud
söögiisule (vt 4.). Te peate oma kehakaalu jälgima ja võimalikku kaalutõusu piirama.
Kasutamine koos teiste ravimitega
PRODEPA toimet ja vahel ka kõrvaltoimeid võivad suurendada järgmised ravimid:
-
felbamaat (kasutatakse krampide raviks);
-
tsimetidiin (kasutatakse mao haavandtõve raviks);
-
erütromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
-
atsetüülsalitsüülhape ("ASH", kasutatakse valu ja palaviku vähendamiseks) võib suurendada
verejooksude ja maksafunktsiooni häirete ohtu. Samaaegset PRODEPA ja
atsetüülsalitsüülhappe kasutamist tuleb eriti vältida imikutel ja lastel.
PRODEPA toimet vähendavad järgmised ravimid:
-
teised krambivastased ravimid nagu fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin;
-
meflokiin (kasutatakse malaaria raviks), meropeneem, panipeneem ja imipeneem (kasutatakse
bakteriaalsete infektsioonide raviks), mis suurendavad valproehappe lõhustumist ja võivad
seega vallandada krampe.
Järgmised ravimid võivad suurendada või vähendada PRODEPA toimet:
-
fluoksetiin (kasutatakse depressiooni raviks).
PRODEPA suurendab järgmiste ravimite toimeid ja vahel ka kõrvaltoimeid:
-
teised krambivastased ravimid nagu karbamasepiin, klonasepaam, felbamaat, lamotrigiin,
fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon. Pärast valproehappe ja klonasepaami samaaegset
kasutamist on esinenud absensistaatust patsientidel, kellel on varem olnud
absensihoogusid.On tõendeid ka selle kohta, et valproehappe ja lamotrigiini kombinatsioon
võib suurendada nahareaktsioonide ohtu.
-
neuroleptikumid (kasutatakse psüühikahäirete raviks);
-
bensodiasepiinid (kasutatakse ärevuse ja pinge vähendamiseks), nt diasepaam ja lorasepaam;
-
barbituraadid (uinutid);
-
monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (kasutatakse depressiooni raviks) ja teised
depressiooni ravis kasutatavad ravimid;
-
kodeiin (kasutatakse koos teiste ainetega köha ravimites);
-
zidovudiin (kasutatakse HIV nakkuse ravimisel);
-
verehüübivust vähendavad ravimid (nt K-vitamiini antagonistid), mistõttu võib suureneda
verejooksude oht.
Rääkige arstile, kui kasutate samaaegselt sertraliini (antidepressant) ja risperidooni (neuroleptikum).
Kui te kasutate teisi maksale kahjulikke ravimeid (sh alkoholi), siis võib valproaadi kasutamine
suurendada maksakahjustuse ohtu.
Suhkurtõbe põdevad patsiendid: ketokehade uriinitest võib anda valesid tulemusi.
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
PRODEPA kasutamine koos toidu ja joogiga
Alkoholi tarbimine võib kahjustada PRODEPA toimet ja suurendada selle kõrvaltoimeid. Seega peate
ravi ajal alkoholist hoiduma.
PRODEPA"ga samaaegselt tuleks vältida happeliste jookide ja vürtsikate toitude manustamist.
Rasedus ja imetamine
Rasedus
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Raviarst nõustab viljastumisvõimelises eas naisi, hinnates hoolikalt PRODEPA-ravist saadavat kasu ja
sellega kaasnevaid ohte. Enne ravi alustamist peab raviarst andma viljastumisvõimelises eas naistele
nõu raseduse vältimise ja jälgimise kohta.
Kui te kasutate PRODEPA"t raseduse varajases staadiumis, esineb suurenenud oht lootel lülisamba ja
seljaaju anomaalia arenguks.
Võib esineda ka muid defekte, mille tõenäosus on suurem, kui kasutate samaaegselt teisi
krambivastaseid ravimeid.
Võimalike kahjustuste avastamiseks lapsel soovitatakse kasutada diagnostilisi meetmeid nagu
ultraheliuuring ja -fetoproteiini laboratoorsed testid.
Kui te soovite rasestuda või olete juba rase, tuleb kasutada madalaimat PRODEPA krampe vähendavat
annust, eriti raseduse varajases staadiumis (20. kuni 40. päeval pärast viljastumist).
Te peate manustama oma ööpäevase annuse päeva jooksul mitme väikese üksikannusena, vältimaks
veres toimeaine kõrgeid kontsentratsioone. See aitab ka garanteerida, et valproehappe kontsentratsioon
teie veres püsib ööpäeva vältel konstantsena.
Ärge katkestage raseduse ajal PRODEPA-ravi ilma arstiga konsulteerimata, sest igasugune järsk ravi
lõpetamine või meelevaldne annuse vähendamine võib teil esile kutsuda epileptilised krambid, mis
võib kahjustada teid ja/või loodet.
Kui te kavatsete rasestuda või olete juba rase, peate manustama foolhappe toidulisandeid.
On kirjeldatud veritsusjuhtumeid vastsündinuil, kelle emad on raseduse ajal kasutanud valproehapet.
Imetamine
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Valproehape imendub rinnapiima. Kuna rinnapiimas on avastatud vaid väga väikeseid koguseid, ei
kujuta see ravim üldiselt ohtu lapsele ning rinnast võõrutamine ei ole tavaliselt vajalik.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ravi ajal PRODEPA"ga ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme ilma arsti või
apteekriga konsulteerimata.
Ravi algul, eriti suuremate annuste korral või kui kasutate samaaegselt teisi kesknärvisüsteemile
toimivaid ravimeid, võivad esineda unisus ja segasus. Seega need võivad muuta teie
reaktsioonivõimet, mis kahjustab teie autojuhtimise või masinate ja mehhanismide kasutamise võimet,
vaatamata teie kaasuvale haigusele. See toime avaldub selgemalt alkoholiga koosmanustamise korral.
3.
KUIDAS PRODEPA"T KASUTADA
Võtke PRODEPA"t alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage
nõu oma arsti või apteekriga.
Tavaline ööpäevane annus pikaajalise ravi korral on:
Vanus Kehakaal
Keskmine
Toimeainet
säilitusannus
prolongeeritult
mg/ööpäevas
vabastavad
tabletid/ööpäevas
Lapsed
3...6-aastased
~ 15...25 kg
450...600
1
7...14-aastased
~ 25...40 kg
750...1 200
1½...2
Alates 14 aasta vanused ~ 40...60 kg
1 000...1 500
2...3
noorukid
Täiskasvanud
alates ~ 60 kg
1 200...2 100
2...4
Alla 6-aastased lapsed
Seoses annuse tiitrimise vajadusega tuleb sel populatsioonil kasutada alternatiivset ravimvormi, mis
sisaldab vähem toimeainet valproaati (nt lahust).
Kuni optimaalse toimiva annuseni soovitatakse annust astmeliselt (järk-järgult) suurendada. Mõnedel
juhtudel saabub täielik toime alles 4...6 nädala pärast. Seega ei tohi ööpäevast annust liiga kiiresti üle
keskmise suurendada.
Kui PRODEPA"t kasutatakse samaaegselt teiste krambivastaste ravimitega või temaga asendatakse
eelnevalt kasutatud ravim, tuleb eelnevalt kasutatud krambivastase ravimi annust otsekohe vähendada.
Kui eelnev ravim tuleb ära jätta, tuleb annust vähendada järk-järgult.
Teised krambivastased ravimid kiirendavad valproehappe lõhustumist. Kui mõne sellise ravimi
kasutamine lõpetatakse, tõuseb aeglaselt valproehappe kontsentratsioon veres, mistõttu tuleb
valproehappe kontsentratsiooni kontrollida 4...6 nädala pärast. Vajadusel tuleb PRODEPA ööpäevast
annust vähendada.
Eelravi toimeainet kiiresti vabastavate valproehappe preparaatidega tuleb järk-järgult asendada
PRODEPA"ga, kuni ravi saab jätkata ainult PRODEPA annustega.
Raviarst määrab kindlaks sobiva annuse vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele.
Palun järgige tema õpetusi, et oma ravimist täielikku kasu saada.
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks. Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb alla neelata tervelt
või poole kaupa, närimata ja juua peale rohkelt vedelikku (nt klaasitäis vett).
Vahel võivad toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide koostisosad olla väljaheites nähtavad
valgete jääkainetena. See ei tähenda ravimi toime kahjustust, kuna toimeaine lahustub tableti
struktuurist (maatriksist) täielikult soolestiku läbimisel.
Manustamise sagedus
Ööpäevane annus manustatakse 1...2 eraldi annusena.
Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleks eelistatavalt manustada 1 tund enne söögiaegu
(hommikuti tühja maoga). Ravist tulenevate seedetrakti kõrvaltoimete korral tuleb toimeainet
prolongeeritult vabastavaid tablette võtta söögi ajal või pärast sööki.
Ravi kestus
Krampide ravi on pikaajaline.
Eriarst (neuroloog, neuropediaater) otsustab, olenevalt individuaalsest patsiendist ja haiguse kulust,
annuse tiitrimise, ravi kestuse, säilitusannuse ja PRODEPA-ravi lõpetamise osas. Üldiselt ei tohi
annuse vähendamist ega ravi lõpetamist katsetada enne, kui patsient on olnud vähemalt kaks kuni
kolm aastat krambivaba.
Patsientide erigrupid
Vähenenud neerufunktsiooni ja verevalkude puudulikkusega patsientidel võib valproehappe toime
tugevneda. Vajadusel korrigeerib või vähendab raviarst teie ööpäevast annust.
Kui te võtate PRODEPA"t rohkem kui ette nähtud
Kui te olete manustanud PRODEPA"t liiga palju, siis rääkige sellest otsekohe oma arstile. Üleannuse
sümptomiteks võivad olla: kooma koos suurenenud lihaspingega, alanenud refleksid, silmaterade
ahenemine, segasus, unisus, metaboolne atsidoos, naatriumi taseme tõus veres, vererõhu langus ning
hingamis- või südamefunktsiooni kahjustus.
Lisaks on suured annused põhjustanud neuroloogilisi häireid nagu suurenenud krambivalmidus ja
käitumishäired.
Kui te unustate PRODEPA"t võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te olete unustanud annuse võtmata, võite selle hiljem manustada, välja arvatud juhul, kui lähedal
on juba järgmise annuse võtmise aeg. Viimasel juhul jätkake tavalist annustamisskeemi.
Kui te lõpetate PRODEPA kasutamise
Te ei tohi mingil juhul omal algatusel katkestada ega enneaegselt lõpetada PRODEPA-ravi, kuna see
võib ohustada teil edukat ravitulemust ning vallandada uuesti epileptilised krambid. Kui te täheldate
endal mingit ravimi talumatust või oma seisundi muutust, siis rääkige sellest kõigepealt oma arstiga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka PRODEPA põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissagedusi :
Väga sage:
1/10
Sage:
1/100, < 1/10
Aeg-ajalt:
1/1000, < 1/100
Harv:
1/10000, < 1/1000
Väga harv:
10000
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sageli esineb vereliistakute või vere valgeliblede arvu vähesus (vastavalt trombotsütopeenia või
leukopeenia). Need on sageli ravi jätkumise käigus ja alati pärast PRODEPA ärajätmist täielikult
mööduvad.
Aeg-ajalt: veritsus.
Väga harva võib luuüdi funktsiooni kahjustus põhjustada vere koostisosade arvu täiendavaid muutusi
(lümfopeeniat, neutropeeniat, pantsütopeeniat) või rasket kehvveresust.
Valproehape võib pärssida verehüübivust (vereliistakute funktsiooni), mis põhjustab veritsusaja
pikenemist. Aeg-ajalt võib esineda veritsus.
Immuunsüsteemi häired
Harv: Organismi kaitsesüsteemi reaktsioonid organismi enda sidekoe vastu (erütematoosne luupus).
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sageli esineb väheseid või mõõdukaid ammoniaagi taseme tõuse seerumis, ilma et sellega
kaasneks muutusi maksafunktsiooni näitajates, mis nõuaksid ravi lõpetamist.
Annuse suurusest sõltuvalt on sageli täheldatud kehakaalu tõusu või langust ja söögiisu suurenemist
või vähenemist.
Valproehappe ravi ajal on tuvastatud biotinidaasi aktiivsuse vähenemist. Samuti on registreeritud
biotiini puudulikkust.
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: ärrituvus, aktiivsuse tõus või segasus eriti ravi algul.
On teateid hallutsinatsioonidest.
Närvisüsteemi häired
Annuse suurusest sõltuvad ja sagedad: unisus, värisemine või tajumishäired naha kirvenduse või
tuimusena.
Aeg-ajalt: peavalu, lihaspinge, ebakindel kõnnak eriti ravi algul.
Aeg-ajalt: Lühidalt pärast ravi algust valproehapet sisaldavate ravimitega on olenemata annuse
suurusest täheldatud orgaanilist ajuhaigust. Selle põhjust ja tekkemehhanismi ei ole kindlaks tehtud
ning see võib mööduda pärast ravimi ärajätmist. Mõnedel juhtudel on kirjeldatud ammoniaagi taseme
tõusu ja kombinatsioonis fenobarbitaaliga (üks teine krambivastane ravim) fenobarbitaali taseme
tõusu.
Samuti aeg-ajalt on täheldatud füüsilise jäikuse juhtumeid ilma teadvuse kaota (stuuporit), mis võib
vahel areneda koomaks, millega on osaliselt kaasnenud krampide sagenemine. Need sümptomid on
vaibunud pärast annuse vähendamist või ravimi ärajätmist. Enamus sellistest juhtumitest on esinenud
kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaaliga) või pärast kiiret annuse suurendamist.
Harva, eriti suuremate annuste korral või seoses teiste krambivastaste ainete samaaegse kasutamisega,
on tuvastatud krooniline peaaju haigus (entsefalopaatia), millega kaasnevad ajufunktsiooni, sh vaimse
võimekuse kahjustused. Nende tekkemehhanism ei ole veel piisavalt selge.
Väga harva on täheldatud ajukoe kõhetumisega kaasnevat ajufunktsiooni halvenemist, mis on
taandunud pärast PRODEPA ärajätmist.
Pikaajalise PRODEPA-ravi korral seoses PRODEPA ja teiste krambivastaste ravimite, eriti fenütoiini
samaaegse kasutamisega võivad esineda ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid, millega on
kaasnenud krampide sagenemine, osavõtmatus, füüsiline jäikus ilma teadvuse kaota (stuupor),
lihasnõrkus (muskulaarne hüpotensioon), liigutushäired (koreaatiline düskineesia) ja rasked muutused
elektro-entsefalogrammis (EEG-s).
On teateid mööduva Parkinsoni sündroomi esinemisest.
Kõrva kahjustused
On täheldatud helinat kõrvus.
On registreeritud ajutist või püsivat kuulmiskadu, ehkki ei ole tuvastatud selle põhjuslikku seost
valproehapet või naatriumvalproaati sisaldavate ravimite kasutamisega.
Veresoonkonna häired
Harva: Veresoontepõletik (vaskuliit).
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt on esinenud liigset sülje produktsiooni ja kõhulahtisust, eriti ravi algul. Eriti ravi alguses on
aeg-ajalt teatatud kergetest seedetrakti häiretest (iiveldus, kõhuvalu), mis on tavaliselt taandunud ka
ravi jätkumise korral mõne päeva pärast.
On esinenud harvu kõhunäärmekahjustuse juhtumeid, mis on vahel surmaga lõppenud.
Maksa häired
Aeg-ajalt: Võib esineda annuse suurusest sõltumatu raske (vahel surmaga lõppev) maksafunktsiooni
häire. Lastel, eriti samaaegselt teisi krambivastaseid ravimeid kasutavatel, on maksakahjustuse oht
märkimisväärselt suurem (vt lõik 2).
Naha kahjustused
Sageli: annuse suurusest olenev, mööduv juuste väljalangus.
Harvadel juhtudel põhjustab valproehapet sisaldavate ravimite kasutamine nahareaktsioone
(multiformset erüteemi).
Väga harva on esinenud raskeid nahareaktsioone (Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist
nekrolüüsi ehk Lyelli sündroomi).
Vt ka "Organismi kaitsesüsteemi häired ja ülitundlikkusreaktsioonid".
Neerude ja kuseteede häired
Harva võib esineda teatud tüüpi neerufunktsiooni häire (Fanconi sündroom). See taandub pärast
ravimi ärajätmist.
Lastel on täheldatud ka voodimärgamist.
Reproduktiivse süsteemi häired
Harv: Ebaregulaarne menstruatsioon või menstruatsiooni puudumine, valulik menstruatsioon, tsüstide
tõttu suurenenud munasarjad ja meessuguhormoon testosterooni taseme tõus.
Üldised häired
Väga harva on täheldatud kehatemperatuuri langust (hüpotermiat). See on möödunud pärast ravimi
ärajätmist.
Aeg-ajalt on täheldatud liigse vee kogunemist kudedesse (turset).
Igasuguse annuse suurusest oleneva kõrvaltoime tekkimisel peab raviarst teil selle ravimi kasutamise
lõpetama. Raske maksafunktsiooni või kõhunäärmekahjustuse kahtlusel peab arst otsekohe teil
PRODEPA ära jätma. Teised ravimid, mis lõhustuvad samasuguse ainevahetusliku mehhanismi läbi ja
võivad põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid, tuleb ajutiselt ära jätta. Üksikjuhtudel võib siiski
esineda kõrvaltoimete kliiniline progresseerumine.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5.
KUIDAS PRODEPA"T SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage PRODEPA"t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast {EXP/Kõlblik
kuni}. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6. LISAINFO
Mida PRODEPA sisaldab
- Toimeaine on naatriumvalproaat.
Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg
valproehapet (vastab 500 mg naatriumvalproaadile).
- Abiained on: kaaliumatsesulfaam, aluselise bütüleeritud metakrülaadi kopolümeer, dibutüülsebakaat,
hüpromelloos, magneesiumstearaat, naatriumlaurüülsulfaat, hüdreeritud kolloidne ränidioksiid,
titaandioksiid (E171).
Kuidas PRODEPA välja näeb ja pakendi sisu
PRODEPA on valge piklik toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, mille mõlemal küljel on
murdejoon.
Plastiksulguriga pruunist klaasist pudel sisaldab 50, 100, 200 või 500 toimeainet prolongeeritult
vabastavat tabletti.
Blisterpakend sisaldab 7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200 või 500 toimeainet prolongeeritult
vabastavat tabletti.
Kuivatit (ränidioksiidist) sisaldava sulguriga polüpropüleenpurgis on 30, 50, 100, 200 või 500
toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
61118 Bad Vilbel
Saksamaa
Telefon: +49 6101 603-0,
Faks: +49 6101 603-259,
Internet: www.stada.de
Tootja
STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
61118 Bad Vilbel
Saksamaa
Centrafarm Services B.V.
Nieuwe Donk 9,
4879 AC Etten-Leur
Holland
STADA Prduction Ireland Ltd.
Waterford Road,
Clonme, Co. Tipperary,
Iirimaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Almar Sehver
Tartu mnt 16
10117 Tallinn
tel 6605910
See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Infoleht on viimati kooskõlastatud oktoobris 2009
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
PRODEPA, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg
valproehapet (vastab 500 mg naatriumvalproaadile).
INN. Acidum valproicum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.
Valged pikliku kujuga toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille mõlemal küljel on
poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Generaliseerunud epilepsiahood: absansid, müokloonilised ja toonilis-kloonilised hood.
Partsiaalsed (fokaalsed) hood ja sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahood. Kombineeritud raviks
juhul, kui need ei allu ravile.
Märkus:
Väikelastel (kuni 3-aastased kaasa arvatud) on valproehapet sisaldavad epilepsiavastased ravimid
esmavalikuks erandjuhul (vt lõik 4.4).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Märkus:
Üleminekul lühikese toimeajaga (toimeainet mitteprolongeeritult vabastavatelt) ravimvormidelt
PRODEPA"le tuleb tagada piisava valproehappe taseme säilimine seerumis.
Annuse peab määrama ja seda jälgima eriarst individuaalselt. Annuse määramine peab põhinema
eeskätt kliinilistel sümptomitel kui rutiinsel seerumikontsentratsiooni jälgimisel. Seerumitaseme
määramisest võib kasu olla toksiliste sümptomite või efektiivsuse puudumise korral (vt lõik 5.2).
Eesmärgiks on krampidest vabanemine kõige madalama võimaliku annusega.
Annust soovitatakse astmeliselt (järk-järgult) suurendada kuni optimaalse efektiivse annuseni. Müügil
on mitmesuguseid annuseid ja ravimvorme, mis hõlbustavad järk-järgulist annuse suurendamist ja
säilitusannuse täpset tiitrimist.
Monoteraapia korral on tavaline algannus 5...10 mg valproehapet kehakaalu kg kohta ning seda tuleb
suurendada, lisades ligikaudu 5 mg valproehapet kehakaalu kg kohta iga 4...7 päeva järel.
Mõnedel juhtudel ei avaldu täielik toime varem kui 4...6 nädala pärast. Seega ei tohi ööpäevast annust
liiga kiiresti üle keskmise suurendada.
Pikaajalise ravi korral on keskmine ööpäevane annus tavaliselt:
- Täiskasvanud ja eakad patsiendid:
20 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta,
- Noorukid:
25 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta,
- Lapsed:
30 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta.
Vastavalt sellele on soovitatav ööpäevane säilitusannus:
Vanus Kehakaal
Keskmine
säilitusannus
mg*/ööpäevas
Lapsed**
3...6-aastased
~ 15...25 kg
450...600
7...14-aastased
~ 25...40 kg
750...1 200
Alates 14 aasta vanused
~ 40...60 kg
1 000...1 500
noorukid
Täiskasvanud
alates 60 kg
1 200...2 100
* Andmed põhinevad naatriumvalproaadil.
** Märkus:
Alla 6-aastaste lastega on vähe kogemusi seoses toimeainet aeglaselt vabastavate annustamisvormide
kasutamisega. Seega tuleb selle rühma patsientidel eelistatavalt kasutada traditsioonilisi
annustamisvorme, mis sisaldavad vähem toimeainet (nt lahust või tablette kuni 150 mg).
Kui valproaati kasutatakse kombinatsioonis teise krambivastase ravimiga või varem kasutatud ravimi
asendusravina, tuleb teise samaaegselt kasutatava krambivastase ravimi eriti fenobarbitaali annust
kohe vähendada. Varem kasutatud ravimi ärajätmisel tuleb annust vähendada järk-järgult.
Kuna krambivastaste ravimite ensüüme indutseeriv toime on pöörduv, tuleb valproehappe taset
seerumis jälgida ligikaudu 4...6 nädalat pärast viimast sellise toimeaine annustamist ning vajadusel
ööpäevast annust vähendada.
Neerupuudulikkuse või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb arvestada valproehappe vaba vormi
suurenemisega seerumis ning vajadusel annust vähendada. Igasuguse annusekohandamise otsustavaks
teguriks on siiski kliiniline pilt, kuna kogu valproehappe seerumikontsentratsiooni määramine võib
viia valejäreldusteni (vt lõik 5.2).
Ööpäevane annus manustatakse 1...2 üksikannusena.
Manustamisviis ja kestus
Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleb eelistatavalt sisse võtta 1 tund enne söögiaega
(hommikuti tühja maoga). Ravist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete puhul tuleb toimeainet
prolongeeritult vabastavaid tablette võtta söögi ajal või pärast sööki. Tabletid tuleb alla neelata
närimata tervelt või poole kaupa ning juua peale rohkelt vedelikku (nt klaasitäis vett).
Epilepsiavastane ravi on alati pikaajaline.
Eriarst (neuroloog, lasteneuroloog) peab otsustama annuse tiitrimise, ravi kestuse ja valproaadi
ärajätmise osas individuaalselt patsiendist lähtuvalt. Üldiselt ei tohi katsetada annuse vähendamist ega
ravi lõpetamist, enne kui patsiendil on viimastest krampidest möödas vähemalt 2...3 aastat. Ravi
lõpetamine peab toimuma annuse järk-järgulise vähendamisena, mis kestab mitu kuud kuni kaks
aastat. Lastel võib lasta välja kasvada annusest kg kohta selle asemel, et annust vastavalt vanusele
kohandada, kusjuures EEG leid ei tohiks halveneda.
Valproaadi pikaaegse kasutamisega on kogemus piiratud, eriti alla 6-aastaste laste puhul.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus valproehappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Maksahaigus või raske aktiivne maksa või pankrease funktsioonihäire patsiendil või tema
perekonnaanamneesis.
Maksa funktsioonihäirest letaalne lõpe patsiendi õel või vennal valproehappe ravi ajal.
Porfüüria.
Koagulatsiooni häired.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused
Aeg-ajalt on esinenud raskeid maksakahjustuse juhtumeid. Harva on esinenud pankreasekahjustust.
Neid on kõige sagedamini täheldatud imikutel ja alla 3-aastastel väikelastel, kes on vastuvõtlikud
rasketele epilepsia hoogudele, eriti kui valproehapet on kombineeritud teiste krambivastaste
ravimitega või kaasneb ajukahjustus, vaimne arengupeetus või pärilik ainevahetushaigus. Selle rühma
patsientidel tuleb valproehapet kasutada erilise ettevaatusega ja monoteraapiana ning pärast oodatava
kasu ja võimaliku ohu kaalumist.
Enamusel juhtudel ilmneb maksakahjustus esimese kuue ravikuu jooksul, eriti vahemikus teisest kuni
kaheteistkümnenda nädalani.
Kogemus on näidanud, et üle 3-aastastel patsientidel (eelkõige vanematel kui 10-aastastel) langeb
maksahaiguste esinemissagedus tunduvalt.
Nende haiguste kulg võib olla surmaga lõppev. Letaalse lõppe ohtu suurendab hepatiidi ja pankreatiidi
samaaegne esinemine.
Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine
Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud
enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-
analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja
suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise
tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete
põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel
rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda
enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.
Maksa- ja/või pankreasekahjustuse sümptomid
Raskele või letaalsele maksa- ja/või pankreasekahjustusele võivad eelneda ebaspetsiifilised
sümptomid nagu krampide esinemissageduse/raskusastme tõus, segasusega teadvusehäire, agiteeritus,
liigutushäired, haiglane enesetunne, jõuetus, isutus, vastumeelsus tuttava toidu või valproehappe
suhtes, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, letargia ja eriti maksakahjustuse korral hematoomid,
ninaverejooks ja lokaalsed või generaliseerunud tursed. Patsiente eriti imikuid ja väikelapsi tuleb
nende sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Kui need sümptomid on püsivad või rasked, tuleb lisaks
põhjalikele kliinilistele uuringutele teostada vajalikud laboratoorsed testid (vt allpool "Varajase
avastamise meetmed").
Raviarst ei tohi usaldada üksnes laboratoorseid leide, kuna kõigil juhtudel ei esine normist
kõrvalekaldeid. Eriti ravi alguses võib maksaensüümide aktiivsus olla suurenenud ilma
maksafunktsiooni kahjustuseta. Seetõttu omavad anamnees ja kliiniline pilt alati kriitilist tähtsust
laboratoorsete leidude hindamisel.
Maksa- ja/või pankreasekahjustuse varajase avastamise meetmed
Enne ravi alustamist: tuleb võtta detailne anamnees eriti ainevahetushäirete, hepatopaatia, pankrease
ärritusseisundite ja koagulopaatiate osas ning teostada kliiniline uuring ja laboratoorsed testid (nt
osaline tromboplastiiniaeg (PTT), fibrinogeen, hüübimisfaktorid, protrombiini aktiivsus (INR),
üldvalk, verepilt, sh trombotsüüdid, bilirubiin. SGOT, SGPT, -GT, lipaas, -amülaas, vereglükoos).
Neli nädalat pärast ravi alustamist tuleb läbi viia laboratoorsed testid hüübivusparameetrite INR ja
PTT, samuti SGOT, SGPT, bilirubiini ja amülaasi kontrollimiseks.
Lastel, kel ei esine ebanormaalseid kliinilisi sümptomeid, tuleb regulaarselt (nt igal ülejärgmisel
kliinilisel visiidil) kontrollida verepilti, sh trombotsüüte, SGOT ja SGPT.
Patsientidel, kel ei esine kliinilisi leide, kuid pärast 4-nädalast ravi on tuvastatud patoloogilised
laboratoorsed testid, tuleb läbi viia kolm järelkontrolli maksimaalselt 2-nädalaste intervallidega ning
seejärel 1-kuuliste intervallidega kuni kuuenda ravikuuni.
Vähemalt 15-aastastel ja täiskasvanud patsientidel tuleb kliinilised ja laboratoorsed kontrolluuringud
teostada enne ravi algust ja esimesel 6 ravikuul üks kord kuus.
Kui 12 ravikuu jooksul ei ole kõrvalekaldeid esinenud, peetakse tavaliselt piisavaks 2...3
jälgimisuuringut aastas.
Lapsevanemaid tuleb teavitada maksa- ja/või pankreasekahjustuse võimalikest sümptomitest ning
käskida neil ebaharilikest kliinilistest sümptomitest koheselt raviarsti tevitada, olenemata ülal esitatud
uuringuplaanist.
Mõne järgneva sümptomi esinemisel tuleb kaaluda kohest ravi katkestamist:
seletamatu üldseisundi halvenemine, maksa- ja/või pankreasekahjustuse kliinilised sümptomid,
hüübivushäire, rohkem kui 2...3-kordne SGPT või SGOT tõus, ka ilma kliiniliste sümptomiteta (tuleb
arvesse võtta kaasuvatest ravimitest tingitud maksaensüümide indutseerimise võimalust), mõõdukas
(1...1,5-kordne) SGPT või SGOT tõus, millega kaasneb äge febriilne põletik, hüübivusparameetrite
märkimisväärne kahjustus, annusest sõltuvate kõrvaltoimete esinemine.
Täiendavad ettevaatusabinõud
Ainevahetushaigused, eriti pärilikud ensümopaatiad
Ravi ajal valproehapet sisaldavate preparaatidega võib esineda ammoniaagi taseme tõus seerumis
(hüperammoneemia). Seega kui esinevad sellised sümptomid nagu apaatia, unisus, oksendamine,
hüpotensioon ja krambihoogude sagenemine, tuleb määrata ammoniaagi ja valproehappe tase veres
ning vajadusel preparaadi annust vähendada. Kui esineb kahtlus kaasuvale uurea tsükli ensümaatilisele
katkestusele, tuleb enne ravi alustamist valproehapet sisaldavate ravimitega kindlaks määrata
ammoniaagi tase seerumis.
Hematoloogilised
Enne ravi alustamist, kirurgilist või stomatoloogilist operatsiooni ja spontaansete hematoomide või
veritsuste korral soovitatakse teha verepilt, sh lugeda trombotsüüdid, mõõta veritsusaeg ja teha
hüübivustestid (vt lõik 4.8).
Samaaegse vitamiin K antagonistide manustamise korral soovitatakse INR-i hoolikalt jälgida.
Luuüdi kahjustus
Patsiente, kel on anamneesis luuüdi kahjustus, tuleb rangelt jälgida.
Immuunsüsteemi reaktsioonid
Ehkki immuunsüsteemi reaktsioone on vaid harva esinenud, tohib süsteemset erütematoosset luupust
põdevatele patsientidele valproehapet sisaldavaid preparaate manustada ainult pärast hoolikat kasu ja
riski kaalumist.
Neerupuudulikkus ja hüpoproteineemia
Neerupuudulikkuse või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb arvestada verevalkudega seondumata
valproehappe taseme tõusu ning vajadusel annust vähendada.
Kehakaalu tõus
Patsiente tuleb teavitada võimalikust kaalutõusust ja võimalikest kaalu reguleerimise abinõudest.
4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed
Valproaadi kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega võivad nende toimeainete
kontsentratsioonid seerumis summeeruda.
Järgmised ravimid mõjustavad valproehappe omadusi:
Ensüüme indutseerivad krambivastased ravimid, nt fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja
karbamasepiin, suurendavad valproehappe eliminatsiooni, vähendades seeläbi tema toimet. Seda tuleb
silmas pidada ka siis, kui valproehappe ravi ajal lõpetatakse selliste indutseerijate kasutamine, kuna
valproehappe kontsentratsioon plasmas võib tõusta 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu ensüümide
indutseerijaga.
Felbamaat põhjustab valproehappe vaba vormi annusest sõltuvat lineaarset 18 %-list kontsentratsiooni
tõusu seerumis.
Meflokiin ja karbaneemid (nt panipeneem, meropeneem, imipeneem) põhjustavad valproehappe
taseme langust plasmas ning võivad vallandada ka krampe, mistõttu nende samaaegne kasutamine
võib põhjustada epileptilisi krambihooge.
Samaaegne tsimetidiini, erütromütsiini ja fluoksetiini manustamine võib tõsta valproehappe
kontsentratsiooni seerumis. Samas on ka teateid juhtumitest, kus valproehappe kontsentratsioon
seerumis on langenud pärast samaaegset fluoksetiini manustamist.
Antikoagulantide või atsetüülsalitsüülhappe kasutamine koos valproehappega võib suurendada
hemorraagia ohtu. Samuti vähendab atsetüülsalitsüülhape valproehappe seondumist plasmavalkudega
ning võib suurendada hepatotoksilisuse ohtu.
Palaviku ja valu vastu ei tohi samaaegselt valproehapet sisaldavate preparaatidega
atsetüülsalitsüülhapet kasutada, eriti imikutel ja väikelastel. Samaaegse manustamise korral
soovitatakse regulaarselt verehüübe näitajaid jälgida.
Valproehape mõjustab järgmiste ravimite omadusi:
Fenobarbitaal ja primidoon. Valproehape inhibeerib fenobarbitaali metabolismi. Fenobarbitaali
kontsentratsiooni tõus võib manifesteeruda ka raske sedatsioonina (eriti lastel) ja omab
märkimisväärset kliinilist tähendust. Kui see peaks juhtuma, tuleb fenobarbitaali või primidooni
annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seega soovitatakse patsienti
tähelepanelikult jälgida, eriti kombineeritud ravi esimesel 15 päeval.
Patsientidel, kes saavad juba fenütoiinravi, võib valproehappe lisamine või selle preparaadi annuse
suurendamine põhjustada vaba fenütoiini (valkudega seondumata toimiva fraktsiooni)
kontsentratsiooni tõusu, ilma et kogu fenütoiini tase seerumis suureneks. See võib suurendada
kõrvaltoimete eriti ajukahjustuse ohtu (vt lõik 4.8).
Karbamasepiini ja valproehappe kombineeritud ravi korral on täheldatud sümptomeid, mis võivad olla
tingitud karbamasepiini toksilise toime potentseerimisest valproehappe poolt. Kliiniline jälgimine on
näidustatud eriti kombineeritud ravi alguses, ning annust tuleb vajadusel korrigeerida.
Valproaat mõjustab kodeiini, diasepaami ja lorasepaami metabolismi ja valguseonduvust.
Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproaat diasepaami välja tema seondumiskohtadest plasma albumiiniga
ja inhibeeris tema metabolismi. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami
kontsentratsioon tõusta ning vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ja jaotusruumala võivad
väheneda (vastavalt 25 % ja 20 % võrra). Poolväärtusaeg siiski ei muutu.
Tervetel inimestel põhjustas samaaegne ravi valproaadi ja lorasepaamiga lorasepaami plasmakliirensi
vähenemist kuni 40 % võrra.
Lastel võib fenütoiini tase seerumis tõusta pärast samaaegset klonasepaami ja valproehappe
manustamist.
Valproehape inhibeerib lamotrigiini metabolismi, mistõttu võib vajalikuks osutuda viimase annuse
vähendamine. On tõendeid selle kohta, et lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon võib suurendada
nahareaktsioonide ohtu, kuna üksikjuhtudel on täheldatud raskeid nahareaktsioone, mis on esinenud 6
nädala jooksul pärast kombinatsioonravi algust. Need on taandunud osaliselt pärast ravimi ärajätmist
või adekvaatset ravi.
Valproehape võib tõsta felbamaadi taset seerumis ligikaudu 50 % võrra.
Kombinatsioonis barbituraatide, neuroleptikumide ja antidepressantidega võib valproehape
potentseerida nende preparaatide kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Seega tuleb selliseid
kombinatsioone saavaid patsiente tähelepanelikult jälgida ning vastavalt annust reguleerida.
Kuna valproehape metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, tuleb ketoatsidoosi kahtlusega diabeedi
patsientidel arvestada ketokehade eliminatsiooni testi valepositiivsete tulemuste võimalusega.
Valproehape võib tõsta zidovudiini kontsentratsiooni seerumis, mis võib suurendada zidovudiini
toksilisust.
Muud koostoimed:
Valproehape ei kahjusta suukaudsete kontratseptiivide ("pillide") toimet, kuna valproehappel puudub
ensüüme indutseeriv toime.
Potentsiaalselt hepatotoksilised toimeained ja alkohol võivad suurendada valproehappe
hepatotoksilisust.
Pärast valproehappe ja klonasepaami kombineeritud ravi on absence"idega kaasnevat epilepsiat
põdevatel patsientidel esinenud absence"ide seisundit.
Ühel skisoafektiivset häiret põdeval naispatsiendil esines pärast kombineeritud valproehappe,
risperidoon- ja sertraliinravi katatoonia.
4.6
Rasedus ja imetamine
Otsus valproaadi kasutamise kasuks rasestumisvõimelistel naistel tuleb langetada pärast väga hoolikat
kaalumist, kas selle kasutamisest saadav kasu ületab lootel kaasasündinud anomaaliate ohu. Seda tuleb
otsustada enne valproaadi esmakordset ordineerimist, kuid ka siis, kui juba valproaati kasutav naine
soovib rasestuda.
Valproehappe toime raseduse esimesel trimestril ja teise trimestri alguses on kausaalselt seotud
neuraaltoru defektide (spina bifida, meningomüelotseele jms), teiste keskjoone defektide nt
hüpospaadiad poisslastel ning skeleti ja südame anomaaliate riski suurenemisega. Selliste
väärarengute samasugust esinemissagedust on täheldatud ka teiste krambivastaste ainete puhul.
Bilateraalne kodarluu aplaasia näib olevat harvaesinev, kuid spetsiifiline valproehappe toime.
Valproehappe manustamisega raseduse ajal on kaasnenud ka selliste anomaaliate nagu näo düsmorfia
esinemissageduse tõus, millega vahel kaasneb vaimne arengupeetus ja sõrmede, varvaste ja küünte
anomaaliad.
Enne ravi alustamist tuleb viljastumisvõimelises eas naisi nõustada raseduse planeerimise ja jälgimise
vajaduse osas. Valproehape ületab platsentaarbarjääri ning saavutab loote plasmas kõrgema
kontsentratsiooni kui ema plasmas. Kui valproehappe kasutamist raseduse ajal peetakse
hädavajalikuks, tuleb manustada ravimi kõige väiksemaid toimivaid, krampe vältivaid annuseid, eriti
esimesel trimestril. Kuna väärarendeid põhjustavad suure tõenäosusega maksimaalsed
kontsentratsioonid plasmas, tuleb naistele, kes võivad rasestuda, ja kindlasti vahemikus 20-ndast 40-
nda päevani pärast eostumist, ööpäevane annus manustada mitme üksikannusena. Lisaks tuleb
kontsentratsiooni plasmas regulaarselt jälgida, kuna ka konstantse annuse puhul võivad raseduse ajal
esineda tunduvad kõikumised. Rohkem väärarenguid on tuvastatud 70 mikrogrammi/ml ületavate
plasmatasemete ja 1 000 mg ületavate ööpäevaste annuste puhul. Siiski kesknärvisüsteemi arengut
kahjustava teratogeensuse sümptomid ei ole osutunud annuse suurusest sõltuvaks.
Teiste kramibivastaste ravimitega kombineerimine suurendab väärarengu riski. Seega tuleks
valproehapet kasutada võimalusel üksikuna.
Raseduse ajal tuleb varakult alustada täiendava foolhappe manustamist, eelistatavalt juba rasestumise
planeerimise ajal.
Soovitatakse kasutada prenataalseid diagnostilisi meetmeid igasuguste kahjustuste avastamiseks
(ultraheli ja -fetoproteiini testi).
Raseduse ajal valproehappega ravitud emade vastsündinud lastel on tuvastatud verehüübe häiret
(hemorraagilist sündroomi). See sündroom on tingitud hüpofibrinogeneemiast. Samuti on teateid
surmajuhtumitest, mis on olnud tingitud fibriini täielikust puudumisest. Hüpofibrinogeneemia võib
esineda koos vere hüübimisfaktorite vähesusega. Vaatamata sellele, tuleb seda sündroomi eristada
vitamiin K"st sõltuvate hüübimisfaktorite vähesusest, mida põhjustavad ensüümide indutseerijad nagu
fenobarbitaal. Seega tuleb vastsündinuil jälgida trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset ja
hüübimisfaktorite hulka veres, samuti teostada hüübivustestid.
Valproehappega ravitud emade vastsündinud lastel on täheldatud ärajätunähtude esinemist.
Ravi valproehappega ei tohi raseduse ajal katkestada ilma arstiga konsulteerimata, sest igasugune järsk
ravi lõpetamine või kontrollimatu annuse vähendamine võib põhjustada rasedal epilepsia hooge, mis
võivad kahjustada ema ja/või loodet.
Valproehape eritub rinnapiima. Tasakaalu seisundis on kontsentratsioon rinnapiimas kuni ligikaudu
10 % kontsentratsioonist seerumis. Siiski, kuna rinnapiimas on avastatud vaid väga väike kogus, ei
kujuta see tavaliselt mingit ohtu lapsele ning rinnast võõrutamine ei ole tavaliselt vajalik.
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Valproaatravi alguses, kui kasutatakse suuremaid annuseid või kombinatsioonis kesknärvisüsteemi
mõjustavate toimeainetega, võivad esineda tsentraalsed toimed, nt unisus või segasus, mis vaatamata
kaasuvale haigusele võivad kahjustada reaktsioonivõimet, mis on ohtlik sõidukijuhtimisel, masinate
käsitsemisel või selliste tegevuste sooritamisel, millega kaasneb kukkumise või õnnetuse oht. See
toime on enam väljendunum samaaegse alkoholi tarbimise korral.
4.8 Kõrvaltoimed
Väga sage:
1/10
Sage:
1/100, < 1/10
Aeg-ajalt:
1/1000, < 1/100
Harv:
1/10000, < 1/1000
Väga harv:
10000
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: Trombotsütopeenia või leukopeenia. Need on sageli ravi jätkumise käigus ja alati pärast
valproehappe ärajätmist täielikult mööduvad.
Aeg-ajalt: Veritsus.
Väga harv: Luuüdi funktsiooni kahjustus võib põhjustada lümfopeeniat, neutropeeniat,
pantsütopeeniat või aneemiat.
Veritsusaja pikenemine, mis on tingitud fibrinogeeni kontsentratsiooni vähenemisest, trombotsüütide
agregatsiooni häirest ja/või VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori puudulikkusest põhjustatud
trombotsütopaatiast (vt lõik 4.4)
Immuunsüsteemi häired
Harv: Lupus erythematosus.
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: Üksikud mõõduka hüperammoneemia juhtumid, millega ei kaasne maksafunktsiooni
parameetrite muutusi ja mis ei põhjusta tavaliselt ravi katkestamist.
Lisaks on täheldatud hüperammoneemia juhtumeid, millega kaasnesid neuroloogilised sümptomid.
Sellistel juhtudel on vajalikud täiendavad uuringud.
Sage: Annuse suurusest sõltuv kehakaalu tõus või langus, söögiisu suurenemine või vähenemine.
Kliinilises uuringus, mis hõlmas 75 last, täheldati ravi ajal valproehapet sisaldavate ravimitega
biotinidaasi aktiivsuse vähenemist. Samuti teatati biotiini puudulikkusest.
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: ärrituvus, hüperaktiivsus ja segasus, eriti ravi algul.
On täheldatud hallutsinatsioone.
Närvisüsteemi häired
Sage: Annuse suurusest sõltuv unisus, treemor või paresteesiad.
Aeg-ajalt: Peavalu, spastilisus, ataksia, eriti ravi algul. Entsefalopaatiat on täheldatud lühikest aega
pärast valproehapet sisaldavate ravimite manustamist. Selle patogenees ei ole kindlaks tehtud ning
entsefalopaatia on pärast ravimi ärajätmist mööduv. Mõnedel juhtudel on kirjeldatud ammoniaagi
taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel on esinenud fenobarbitaali taseme tõusu.
Samuti esineb aeg-ajalt stuuporit, mis vahel kulmineerub koomaga, millega kaasneb osadel
patsientidel krambihoogude sagenemine. Need sümptomid on taandunud pärast annuse vähendamist
või ravi ärajätmist. Enamus sellistest juhtumitest on esinenud kombineeritud ravi (eriti koos
fenobarbitaaliga) ajal või pärast kiiret annuse suurendamist.
Harvadel juhtudel, eriti suurte annuste korral või kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega, on
kirjeldatud kroonilist entsefalopaatiat koos neuronaalsete sümptomite ja kõrgema kortikaalse
funktsiooni häiretega. Nende häirete patogenees ei ole veel kindlalt tõestatud.
Väga harv: Ajuatroofiaga seotud dementsus, mis möödub pärast ravimi ärajätmist.
On teateid pöörduva Parkinsoni sündroomi esinemisest.
Valproehappe pikaajalise ravi puhul kombinatsioonis teiste krambivastaste ravimite, eriti fenütoiiniga,
võivad esineda järgmised ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid: krampide sagenemine,
osavõtmatus, stuupor, lihasnõrkus (muskulaarne hüpotensioon), motoorsed häired (koreaatiline
düskineesia) ja rasked EEG muutused.
Kõrva ja labürindi kahjustused
On täheldatud tinnitust.
On registreeritud pöörduvat või pöördumatut kuulmiskaotust, kuid kausaalset seost valproehapet
sisaldavate ravimitega ei ole tõestatud.
Vaskulaarsed häired
Harv: Vaskuliit.
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: Hüpersalivatsioon, kõhulahtisus. Eriti ravi alguses on aeg-ajalt täheldatud seedetrakti
häireid (iiveldust, kõhuvalu), mis on tavaliselt mõne päeva pärast vaibunud, ka ravi jätkumisel.
Harv: Pankreasekahjustus, vahel letaalse lõppega (vt lõik 4.4).
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: Võib esineda annuse suurusest sõltumatu raske (vahel letaalne) maksa funktsioonihäire.
Lastel eriti kombineeritud ravi puhul teiste krambivastaste preparaatidega suureneb
maksakahjustuse oht märkimisväärselt (vt lõik 4.4).
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: Annuse suurusest sõltuv ajutine alopeetsia.
Harv: multiformne erüteem.
Väga harv: Rasked nahareaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs
ehk Lyelli sündroom).
Neerude ja kuseteede häired
Harv: Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria), mis on
olnud valproehappe ärajätmisel mööduv.
Lastel on täheldatud enureesi.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Harv: Amenorröa, düsmenorröa, testosterooni taseme tõus ja polütsüstilised munasarjad.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: Perifeersed tursed.
Väga harv: Hüpotermia, mis on olnud pärast valproehappe ärajätmist pöörduv.
4.9 Üleannustamine
Intoksikatsiooni hindamisel peab arvestama mitme ravimi mürgistuse võimalusega, st et suitsiidi
eesmärgil on manustatud mitut ravimit.
Terapeutiliste seerumitasemete (50...100 mikrogrammi/ml) juures on valproehape suhteliselt vähe
toksiline. Väga harva on valproehappe tase seerumis üle 100 mikrogrammi/ml põhjustanud
täiskasvanuil ja lastel ägedat mürgistust.
Teaduslikus kirjanduses on registreeritud letaalse lõpplahendusega ägedate ja krooniliste
üleannustamiste üksikjuhtumeid.
Üleannustamise sümptomid
Mürgistuse tunnusteks on segasus, sedatsioon (vahel kooma), lihasnõrkus, hüporefleksia ja arefleksia.
Üksikjuhtudel on täheldatud hüpotensiooni, mioosi, kardiovaskulaarseid ja respiratoorseid häireid,
ajuturset, metaboolset atsidoosi ja hüpernatreemiat.
Nii täiskasvanuil kui lastel on põhjustanud kõrged tasemed seerumis neuroloogilisi häireid, nagu
suurenenud krambivalmidus ja käitumishäired.
Ravi üleannustamise korral
Spetsiifilist antidooti ei ole teada.
Seega peab üleannuse kliiniline ravi piirduma toksiini elimineerimisele ja eluliste funktsioonide
toetamisele suunatud tavameetmetega.
Võimalusel tuleb 30 minuti jooksul pärast manustamist oksendamine esile kutsuda, teostada
maoloputus või manustada aktiivsütt. Maoloputusest on abi kuni 10...12 tunni jooksul pärast
manustamist. Vajalik on jälgimine intensiivravi osakonnas.
Efektiivsed võivad olla hemodialüüs ja forsseeritud diurees. Peritoneaaldialüüsist on vähem kasu. Seni
on vähe kogemusi, mis võimaldaksid hinnata hematogeense söeperfusiooni või kompleksse
plasmaasenduse ja transfusiooni efektiivsust. Seega soovitatakse eriti laste puhul intensiivravi
ilma spetsiaalse detoksikatsioonravita, aga koos ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimisega.
Ainult ühel juhul on kirjeldatud naloksooni intravenoosset manustamist kui tõhusat vahendit teadvuse
hämardumise kõrvaldamiseks.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid
ATC-kood: N03AG01
Valproehape on krambivastane ravim, mis keemiliselt struktuurilt ei sarnane ühegi teise krambivastase
ravimiga. Valproehappe toimemehhanism tuleneb kõige tõenäolisemalt valproehappe presünaptilisest
toimest -aminovõihappe (GABA) metabolismi, suurendades sellega GABA vahendatud inhibitsiooni;
ja/või esineb valproaadi vahetu postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Valproehape on vees vähelahustuv (1:800), naatriumisool lahustub hästi (1:0,4).
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja
peaaegu täielikult.
Seerumitase, seondumine plasmavalkudega, jaotumine
Maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg plasmas oleneb galeenilisest vormist:
PRODEPA, 500 mg
Ühekordse annuse uuringus saabus maksimaalne kontsentratsioon seerumis pärast suure
rasvasisaldusega einet ligikaudu 4...24 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastava tableti
manustamist. Pärast naatriumvalproaadi 500 mg annust tuvastati seerumis maksimaalsed
kontsentratsioonid 17...42 mikrogrammi/ml.
Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide annuse ja seerumikontsentratsiooni vahel on peaaegu
lineaarne seos.
Keskmine terapeutiline kontsentratsioon jääb vahemikku 50...100 mikrogrammi/ml
(300...700 mikroM). Kõrvaltoimed, sh mürgistus võivad esineda suurema tõenäosusega suuremate
annuste kui 100 mikrogrammi/ml korral.
Valproehappe kontsentratsioon liikvoris on vastavuses valproehappe vaba fraktsiooniga plasmas.
Jaotusruumala sõltub patsiendi vanusest ja on tavaliselt 0,13...0,23 l/kg, noorematel patsientidel
0,13...0,19 l/kg.
Valproehape seondub 90...95 % ulatuses plasmavalkude, peamiselt albumiiniga. Suuremate annuste
puhul on valguseonduvus väiksem. Plasmavalkudega seonduvus on väikesem eakatel ja neeru- või
maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati oluliselt vähenenud neerufunktsiooniga
patsientidel vaba toimeaine suuremaid koguseid (8,5 % kuni üle 20 %)
Kogu valproehappe kontsentratsioon, mis koosneb vabast ja valkudega seondunud fraktsioonist, võib
hüpoproteineemia olemasolul jääda suurel määral muutumatuks, kuid võib olla ka vähenenud, mis on
tingitud vaba fraktsiooni metabolismi suurenemisest.
Metabolism, eliminatsioon
Ravimi biotransformatsioon toimub glükuroniseerumise ja -, - ja -1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu
20 % manustatud annusest on tuvastatav pärast renaalset eritumist uriinis ester glükuroniidina. On
avastatud üle 20 metaboliidi, kusjuures -oksüdatsioonist tulenenud metaboliite peetakse
hepatotoksilisteks. Alla 5 % valproehappe annusest on uriinis esialgsel kujul tuvastatav.
Peamine metaboliit on 3-keto-valproehape, millest eritub uriiniga 3...60 %. Sellel metaboliidil on
tuvastatud krambivastane toime hiirtel, kuid seda toimet ei ole tõestatud inimestel.
Plasmakliirens, plasmapoolväärtusaeg
Ühes uuringus tuvastati epilepsia patsientidel plasmakliirens 12,7 ml/min. Tervetel vabatahtlikel on
see 5...10 ml/min ning on suurem sel juhul, kui samaaegselt kasutatakse ensüüme indutseerivaid
krambivastaseid ravimeid.
Monoteraapia korral on keskmine plasmapoolväärtusaeg 12...16 tundi ning see jääb pikaajalise ravi
ajal muutumatuks.
Kombinatsioonis teiste ravimitega (nt primidooni, fenütoiini, fenobarbitaali ja karbamasepiiniga)
väheneb poolväärtusaeg 4...9 tunnini, olenevalt ensüümide indutseerimisest. Vastsündinuil, imikuil ja
kuni 18-kuistel väikelastel on täheldatud plasmapoolväärtusaegu vahemikus 10...67 tundi. Kõige
pikemaid poolväärtusaegu on täheldatud vahetult pärast sündi. Vanuses üle 2 kuu hakkavad
poolväärtusajad lähenema täiskasvanute omadele. Seerumi tasakaalukontsentratsioonid saabuvad
tavaliselt 3...5 päeva jooksul (5-kordne poolväärtusaeg).
Maksahaigetel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamise puhul on registreeritud kuni 30-
tunniseid poolväärtusaegu.
Raseduse kolmandal trimestril on jaotusruumala ning sellele vastavalt ka hepaatiline ja renaalne
kliirens suurenenud, millega võib kaasneda kontsentratsiooni langus seerumis konstantse annuse
puhul.
Samuti tuleb arvesse võtta, et raseduse ajal võib muutuda seonduvus plasmavalkudega ja valproehappe
vaba (terapeutiliselt aktiivne) fraktsioon võib suureneda.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Suurte annustega (250 mg/kg rottidel ja 90 mg/kg koertel) läbiviidud korduvtoksilisuse uuringutes
täheldati testiste atroofiat, seemnejuhade degeneratsiooni ja puudulikku spermatogeneesi ning muutusi
eesnäärmes ja kopsudes.
Mutageensustestid bakteritel, rottidel ja hiirtel olid negatiivsed.
Pikaajalised uuringud on läbi viidud rottide ja hiirtega. Isasrottidel tuvastati väga suurte annuste korral
nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse tõusu. Loomuuringutes tõestati valproehappe
teratogeensus.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
kaaliumatsesulfaam
aluselise butüleeritud metakrülaadi kopolümeer
dibutüülsebakaat
hüpromelloos
magneesiumstearaat
naatriumlaurüülsulfaat
kolloidne ränidioksiid, hüdreeritud
titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise
eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pruunist klaasist pudel (III tüüpi klaas) plastiksulguriga (LDPE):
50, 100, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Al/Al-blister:
7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Polüpropüleenist tabletipurk sulguriga, millesse on paigutatud kuivati (ränidioksiidi sisaldav):
30, 50, 100, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Saksamaa
8. MÜÜGILOA
NUMBER
554607
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
24.08.2007
10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009