Puri-nethol - tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PURI-NETHOL, 50 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 50 mg merkaptopuriini.

INN. Mercaptopurinum

Abiaine: laktoosmonohüdraat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Kahvatukollast värvi, kaksikkumerad, ümmargused, ühel küljel asuva poolitusjoonega tabletid, millele on pressitud kiri GX poolitusjoone kohal ja EX2 poolitusjoone all. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Merkaptopuriin on täiskasvanutel, noorukitel ja lastel näidustatud ägeda leukeemia raviks:

Annustamine ja manustamisviis

• Äge lümfoblastne leukeemia (ALL);
• Äge müelogeenne leukeemia (AML).

Annustamine

Ravi Merkaptopuriiniga tuleb teostada arsti või muu tervishoiutöötaja järelvalve all, kellel on ALL ja AML- ga (AML M3) patsientide ravimise kogemused.

Merkaptopuriini võib võtta koos toiduga või tühja kõhuga, kuid alati peavad patsiendid seda tegema ühtemoodi. Ravimit ei tohi manustada koos piima või piimatoodetega (vt lõik 4.5). Merkaptopuriini tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast piima või piimatoodete tarbimist.

Patsientide erirühmad

Täiskasvanud ja lapsed

Tavaline annus täiskasvanutele ja lastele on 2,5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas või 50 kuni 75 mg/m² kehapindala kohta ööpäevas, kuid annuse suurus ja manustamise kestus sõltub merkaptopuriiniga samaaegselt manustatud teiste tsütotoksiliste ravimite annusest.

Igale patsiendile tuleb annus hoolikalt ja individuaalselt kohandada.

Merkaptopuriini on ägeda leukeemia ravimiseks kasutatud erinevates kombineeritud raviskeemides ning lisateabe saamiseks tuleb tutvuda kirjanduse ja kehtivate ravijuhenditega.

Ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastel teostatud uuringutes ilmnes, et merkaptopuriini manustamine õhtuti langetas haiguse taastekke riski võrreldes hommikuse manustamisega.

Eakad

Eakatel on soovitatav monitoorida maksa- ja neerufunktsiooni näitajaid ning kahjustuse korral tuleb kaaluda merkaptopuriini annuse vähendamist.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 5.2 - Patsientide erirühmad; Neerufunktsiooni kahjustus).

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 5.2 - Patsientide erirühmad; Maksafunktsiooni kahjustus).

Ravimite koostoimed

Ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (allopurinool, oksipurinool või tiopurinool) ja merkaptopuriini samaaegsel manustamisel tuleb manustada vaid 25% tavapärasest merkaptopuriini annusest, kuna need ravimid vähendavad merkaptopuriini katabolismi. Samaaegset manustamist koos teiste ksantiinoksüdaasi inhibiitoritega nagu febuksostaat, tuleb vältida (vt lõik 4.5).

TPMT-puudusega patsiendid

Patsientidel, kellel on pärilik vähene või täielik tiopuriin-S-metüültransferaasi (TPMT) aktiivsuse puudulikkus on merkaptopuriini tavaannuste kasutamisel suurem risk merkaptopuriini tõsise toksilisuse tekkeks ning neil on üldjuhul vajalik annust olulisel määral vähendada. Optimaalset algannust homosügootse TPMT puudusega patsientidele ei ole kindlaks tehtud. Enamus heterosügootse TPMT puudusega patsientidest taluvad merkaptopuriini annuseid, kuid mõnel juhul tuleb annust vähendada (vt lõik 4.4 - Jälgimine ja lõik 5.2).

NUDT15 mutatsiooniga patsiendid

Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on suurem oht raskekujulise 6- merkaptopuriini toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.4). Enne 6- merkaptopuriiniga ravi alustamist võib kaaluda NUDT15 mutatsioonide genotüüpilist testimist. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes ravimi abiaine suhtes.

Raskete näidustuste tõttu teised absoluutsed vastunäidustused puuduvad.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Merkaptopuriin on aktiivse tsütotoksilise toimega ravim, mis on mõeldud kasutamiseks selliste ravimite manustamiseks väljaõppe saanud arstide järelevalve all.

Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine ALL ja AML patsientidel soovitatav. Kõikidel juhtudel, ei tohi remissioonis olevad patsiendid saada elusvaktsiini kuni patsiendil ei ole võimalik saavutada ravivastust vaktsiinile. Intervall kemoteraapia lõpetamise ja patsiendi vaktsiini ravivastuse taastumise vahel sõltub immunosupresseerivate ravimite intensiivsusest ja tüübist, kaasuvast haigusest ja muudest faktoritest.

Ribaviriini ja merkaptopuriini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Ribaviriin võib vähendada merkaptopuriini efektiivsust ja suurendada toksilisust (vt lõik 4.5).

Merkaptopuriini tablettide ohutu käsitsemine

Vt lõik 6.6 - Ohutu käsitsemine.

Monitoorimine

Kuna merkaptopuriin on tugevalt müelosupressiivne ravim, tuleb patsiendi verepilti jälgida iga päev ravi alustamisel remissioonis.

Luuüdi supressioon

Merkaptopuriin põhjustab müelosupressiooni, mis viib leukopeenia ja trombotsütopeenia, harvem aneemia tekkeni. Täielik verepilt tuleb määrata ravi alustamisel remissioonis väga sageli. Säilitusravi ajal tuleb täielikku verepilti, sh trombotsüütide taset regulaarselt jälgida ja seda tuleb teha sagedamini, kui kasutatakse suuremaid annuseid või kui esineb raskekujuline neeru- ja/või maksakahjustus.

Sagedasem patsientide hematoloogiline kontroll on soovitatav, kui minnakse üle mõnele teisele merkaptopuriini ravimvormile.

Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine jätkub ka mõnda aega pärast ravi lõpetamist, seega tuleb ravi katkestada kohe, kui tekib nende rakkude arvu tunduv vähenemine.

Luuüdi supressioon on pöörduv, kui ravi merkaptopuriiniga katkestatakse piisavalt vara.

Ägeda müeloidse leukeemia ravimisel võib tekkida olukord, et patsiendil kujuneb relatiivne luuüdi aplaasia, mistõttu tuleb alustada toetava raviga.

Ägeda müelogeense leukeemia ravi alustamisel remissioonis, võib patsiendil sageli tekkida luuüdi aplaasia ning on oluline, et vastavad toetavad vahendid selle raviks oleksid saadaval.

Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis ravimitega, mille esmane ja teisene toksilisus väljendub müelosupressioonina, on vajalik merkaptopuriini annuse vähendamine (vt lõik 4.5 - Müelosupressiivsed ravimid).

Hepatotoksilisus

Merkaptopuriin on hepatotoksiline ja kogu ravi jooksul tuleb 1 kord nädalas tuleb teha maksafunktsiooni testid. Gammaglutamüültransferaasi (GGT) taseme tõttu plasmas võib olla vajalik ravi katkestamine hepatotoksilisuse tõttu. Eelneva maksahaiguse esinemisel või teiste potentsiaalselt hepatotoksilise ravi samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks maksafunktsioonide sagedasem jälgimine. Patsiente tuleks juhendada, et nad ikteruse tekkimisel katkestaksid ravi merkaptopuriiniga.

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi alustamisel remissioonis, mil toimub kiire rakkude lagunemine, peab jälgima kusihappesisaldust veres ja uriinis, sest võib tekkida hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria, mis suurendab kusihappest tingitud nefropaatia tekkeriski

TPMT defitsiit

Mõned inimesed, kellel esineb ensüüm tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) pärilik defitsiit, võivad olla ebatavaliselt tundlikud merkaptopuriini luuüdi pärssiva toime suhtes ja esineb kalduvus luuüdi supressiooni kiireks tekkeks pärast ravi alustamist merkaptopuriiniga. Olukorda võib halvendada veelgi TPMT-d pärssivate ravimite (nagu olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) samaaegne manustamine. Samuti on teatatud võimalikust seosest TPMT vähenenud aktiivsuse ning sekundaarsete leukeemiate ja müelodüsplaasia vahel patsientidel, kes saavad merkaptopuriini kombinatsioonis koos teiste tsütotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.8). Umbkaudu 0,3%-l (1:300) patsientidest esineb vähene või täielikult puuduv ensüümi aktiivsus. Umbkaudu 10%-l patsientidest on madal või keskmine TPMT aktiivsus ja 90%-l on normaalne TPMT aktiivsus.Umbkaudu 2%-l on väga kõrge TPMT aktiivsus.

Mõned laborid pakuvad teste TPMT defitsiidi määramiseks, kuid nende abil ei ole õnnestunud kindlaks teha kõiki patsiente, kellel on oht raskekujulise mürgistuse tekkeks. Seetõttu on siiski vajalik vererakkude arvu pidev jälgimine.

NUDT15 mutatsiooniga patsiendid

Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on tiopuriini tavapäraste annuste korral suurem oht raskekujulise 6-merkaptopuriini toksilisuse, nt varajase leukopeenia ja alopeetsia tekkeks. Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.2). NUDT15 c.415C>T esinemissagedus erinevates etnilistes gruppides on järgmine: ida-aasialastel 10%, latiinodel 4%, eurooplastel 0,2% ja aafriklastel 0%. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.

Ristresistentsus

Harilikult tekib merkaptopuriini ja tioguaniini vahel ristresistentsus.

Ülitundlikkus

Patsientidel, kellel kahtlustatakse varasemat ülitundlikkusreaktsiooni seoses merkaptopuriiniga, ei soovitata kasutada selle eelravimit asatiopriini, välja arvatud juhul, kui allergoloogiliste testide alusel on leidnud kinnitust ülitundlikkus merkaptopuriini suhtes, kuid testid on negatiivsed asatiopriini suhtes. Kuna asatiopriin on merkaptopuriini eelravim, siis tuleb patsiente, kellel on eelnevalt esinenud ülitundlikkus asatiopriini suhtes, testida enne ravi alustamist merkaptopuriini ülitundlikkuse suhtes.

Neeru- ja/või maksakahjustus

Merkaptopuriini manustamisel neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Sellistel patsientidel tuleks kaaluda annuse vähendamist ning hoolikalt tuleb jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2 - Patsientide erirühmad)

Mutageensus ja kartsinogeensus

Leukeemilistel patsientidel täheldati kromosomaalsete kõrvalekallete suurenemist perifeersetes lümfotsüütides hüpernefroomiga patsiendil, kes sai teadmata annuses merkaptopuriini ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes said ravi annuses 0,4 kuni 1,0 mg/kg kohta päevas.

Ägeda mittelümfaatilise leukeemia ilmnemist on dokumenteeritud kahel juhul patsientidel, kes said merkaptopuriini kombinatsioonis teiste mitteneoplastiliste haiguste ravimitega. Üksikjuhuna on teatatud patsiendist, kellel raviti pyoderma gangrenosum´it merkaptopuriiniga ning hiljem tekkis äge mitte-lümfaatiline leukemia; ei ole teada, kas see oli osa haiguse anamneesist või mängis olulist rolli merkaptopuriin.

Hodgkin´si tõbe põdeval patsiendil, keda raviti merkaptopuriiniga ja mitmete teiste tsütotoksiliste ravimitega, arenes äge müelogeenne leukeemia.

Ühel naispatsiendil, kes sai 12,5 aastat merkaptopuriini myasthenia gravis´e raviks, arenes krooniline müeloidne leukeemia.

T-rakulise lümfoomi juhtudest on teatatud põletikulise soolehaigusega patsientide populatsioonil (kinnitamata näidustus), kes said merkaptopuriini kombinatsioonis TNF-vastaste ravimitega (vt lõik 4.8).

Immunosupressiivset ravi (sh merkaptopuriin) saavatel patsientidel on lümfoproliferatiivsete haiguste ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähi (melanoom ja mittemelanoom), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ja emakakaela in situ vähi tekke suurem risk. Suurem risk näib olevat seotud immunosupressiivse ravi tugevuse ja kestusega. On andmeid, et immunosupressiivse ravi katkestamine põhjustab lümfoproliferatiivse haiguse osalist taandumist.

Mitut immunosupressanti (sh tiopuriinid) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu rakendada ettevaatusega, sest see võib põhjustada mõnel juhul surmaga lõppevaid lümfoproliferatiivseid haigusi. Mitme samaaegselt manustatava immunosupressandi kombinatsioon suurendab Epsteini-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete haiguste tekkimise riski.

Makrofaagide aktiveerumise sündroom.

Makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS) on tuntud eluohtlik haigus, mis võib tekkida autoimmuunhaiguse, eelkõige põletikulise soolehaigusega (IBD) (registreerimata näidustus) patsientidel, ja merkaptopuriini kasutamine võib vastuvõtlikkust selle haiguse tekkeks suurendada. Kui makrofaagide aktiveerumise sündroom tekib või on selle kahtlus, tuleb seda hinnata ja ravida võimalikult vara ning ravi merkaptopuriiniga tuleb katkestada. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud selliste nakkuste nagu Epsteini-Barri viiruse ja tsütomegaloviiruse suhtes, sest teadaolevalt käivitavad need makrofaagide aktiveerumise sündroomi.

Infektsioonid

Patsientidel, keda on ravitud üksnes 6-merkaptopuriini või 6-merkaptopuriini ja muude immunosupressantidega, sh kortikosteroididega, on täheldatud suuremat vastuvõtlikkust viirus-, seen- ja bakteriaalsete infektsioonide, sh raskekujulise või ebatüüpilise infektsiooni ja viiruse reaktiveerumise suhtes. Neil patsientidel võivad infektsioonid ja tüsistused olla raskekujulisemad kui patsientidel, keda pole 6-merkaptopuriiniga ravitud.

Enne ravi alustamist tuleb arvesse võtta varasemat kokkupuudet tuulerõugeviirusega või sellesse nakatumist. Vajaduse korral võib järgida kohalikke juhiseid, sh osutada profülaktilist ravi. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda B-hepatiidi seroloogilist testimist. Kui seroloogiline testimine annab positiivse tulemuse, võib järgida kohalikke juhiseid, sh osutada profülaktilist ravi. Ägeda lümfoidse leukeemiaga patsientidel, keda raviti 6-merkaptopuriiniga, on teatatud neutropeenilise sepsise esinemisest.

Lesch-Nyhan sündroom

Piiratud tõendid viitavad, et ei merkaptopuriin ega selle eelravim asatiopriin ole efektiivsed patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik seisund hüpoksantiin- guaniin-fosforibosüültransferaasi puudulikkus (Lesch-Nyhan sündroom). Nendel patsientidel ei soovitata kasutada merkaptopuriini ja asatiopriini.

UV-kiirgus

Merkaptopuriini saavad patsiendid on tundlikumad UV-kiirguse suhtes. Päikese ja UV-kiirguse käes viibimist tuleb piirata ning patsientidel soovitatakse kanda kaitsvaid riideid või kõrge päikesekaitsefaktoriga kreemi.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Ksantiinoksüdaasi inhibiitorid

Patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi ksantiinoksüdaasi inhibiitoritega nagu allopurinool, oksipurinool või tiopurinool ja merkaptopuriini tohivad saada vaid 25% tavapärasest merkaptopuriini annusest, kuna allopurinool vähendab merkaptopuriini katabolismi. (vt lõik 4.2 ja lõik 4.5).

Antikoagulandid

Manustamisel koos merkaptopuriiniga on teatatud varfariini ja atsenokumarooli antikoagulatiivse toime inhibeerimisest; seetõttu on vajalik antikoagulantide suuremate annuste manustamine (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Immunokompromiteeritud patsientidel ei ole soovitatav vaktsineerimine elusvaktsiinidega (vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Merkaptopuriini manustamine koos toiduga võib vähesel määral vähendada süsteemset imendumist. Merkaptopuriini võib võtta koos toiduga või tühja kõhuga, kuid alati peavad patsiendid seda tegema ühtemoodi, et vältida varieeruvust imendumises. Ravimit ei tohi manustada koos piima või piimatoodetega, kuna need sisaldavad ksantiinoksüdaasi, ensüümi, mis metaboliseerib merkaptopuriini ja võib seetõttu põhjustada merkaptopuriini kontsentratsiooni vähenemist plasmas.

Teiste ravimite toime merkaptopuriinile samaaegsel manustamisel Ribaviriin

Ribaviriin inhibeerib ensüüm inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH), mis viib aktiivsete tioguaniinnukleotiidide tekke vähenemiseni. Merkaptopuriini eelravimi ja ribaviriini kooskasutamisel on teatatud tõsise müelosupressiooni tekkest, mistõttu merkaptopuriini ja ribaviriini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2 - metabolism).

Müelosupressiivsed ravimid

Kui merkaptopuriini kombineeritakse teiste müelosupressiivsete ainetega on vajalik ettevaatus; vajalik võib olla annuse vähendamine vastavalt hematoloogilisele jälgimisele (vt lõik 4.4).

Allopurinool/oksipurinool/tiopurinool ja teised ksantiinoksüdaasi inhibiitorid

Allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool inhibeerivad ksantiinoksüdaasi aktiivsust, mille tagajärjel väheneb bioloogiliselt aktiivse 6-tioinosiinhappe konversioon bioloogiliselt inaktiivseks 6- tiokusihappeks.

Kui allopurinooli, oksipurinooli ja/või tiopurinooli manustada samaaegselt tuleb merkaptopuriini tavalisest annusest manustada ainult 25% (vt lõik 4.2).

Teised ksantiinoksüdaasi inhibiitorid nagu febuksostaat, võivad vähendada merkaptopuriini metabolismi. Samaaegne manustamine ei ole soovitatav, kuna andmed adekvaatseks annuse vähendamiseks on ebapiisavad.

Aminosalitsülaadid

In vitro ja in vivo uuringud on näitavad, et aminosalitsülaadi derivaadid (näiteks olsalasiin, mesalasiin, sulfasalasiin) pärsivad TPMT ensüümi. Seega manustamisel koos aminosalitsülaatide derivaatidega, tuleb kaaluda merkaptopuriini väiksema annuse kasutamist (4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Metotreksaat

1. Metotreksaat (20 mg/m2 suukaudselt) suurendas merkaptopuriini AUC’d umbkaudu 31% ning metotreksaat (2 või 5 g/m2 intravenoosselt) suurendas merkaptopuriini AUC’d vastavalt 69% ja 93%. Seega, kui merkaptopuriini manustatakse koos suures annuses metotreksaadiga, tuleb annust kohandada, et säilitada sobiv valgevere rakkude arv.

Infliksimab

On täheldatud koostoimeid merkaptopuriini eelravimi asatiopriini ja infliksimabi vahel. Ravi alguses, pärast infliksimabi infusiooni suurenes asatiopriini saavatel patsientidel ajutiselt 6-TGN (6- tioguaniinnukleotiid, asatiopriini aktiivne metaboliit) tase ja vähenes keskmine leukotsüütide arv; esialgsed tasemed taastusid 3 kuu jooksul.

Antikoagulandid

Manustamisel koos merkaptopuriiniga on teatatud varfariini ja atsenokumarooli antikoagulatiivse toime inhibeerimisest; seetõttu on vajalik antikoagulantide suuremate annuste manustamine. Antikoagulandi ja merkaptopuriini kooskasutamisel on soovitatav pidevalt jälgida hüübimisnäitajaid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Merkaptopuriini toime inimese fertiilsusele on teadmata.

On teada edukatest isaduse/emaduse juhtudest patsientidel, kes olid saanud ravi lapsepõlves või noorukieas.

Merkaptopuriini manustamise järgselt on teatatud mööduvast oligospermiast.

Rasedus

Merkaptopuriin ja tema metaboliidid kanduvad emalt lootele ulatuslikult transplatsentaarselt ja transamniootiliselt.

Kui vähegi võimalik tuleb merkaptopuriini kasutamist raseduse ajal vältida, eriti raseduse esimesel trimestril. Igal eraldi juhul, tuleb võtta arvesse võimalikku ohtu lootele ja oodatavat kasu emale.

Nagu kõikide tsütotoksiliste kemoterapeutikumide puhul tuleb soovitada adekvaatsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist, kui vähemalt üks partneritest saab merkaptopuriini ning vähemalt 3 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Merkaptopuriiniga tehtud loomkatsetes on ilmnenud toksiline toime viljakusele (vt lõik 5.3). Võimalikud ohud inimestele on enamjaolt teadmata.

Ravimi kasutamine ema poolt

Merkaptopuriini kasutamisel raseduse ajal ainsa kemoterapeutilise vahendina, eriti, kui ravimi manustamine jäi viljastumiseelsesse perioodi või toimus pärast raseduse esimest trimestrit, sündisid normaalsed järglased. Pärast ravimi kasutamist ema poolt on täheldatud aborte ja enneaegsust. Mitmetest väärarengutest on teatatud, merkaptopuriini kasutamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Ravimi kasutamine isa poolt

Merkaptopuriini kasutamisel isa poolt on olnud teateid kaasasündinud väärarengute ja spontaansete abortide kohta.

Imetamine

Merkaptopuriini eelravimiga immunosupresseerivat ravi saanud neerutransplantaadiga patsientidel on rinnapiimas tuvastatud merkaptopuriini. merkaptopuriini saavatel naistel ei soovitata last rinnaga toita.

Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed merkaptopuriini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Selle ravimi farmakoloogia alusel ei ole oodata kahjulikke toimeid nendele tegevustele.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Merkaptopuriini kohta puuduvad uued kliinilised andmed, mis võimaldaksid täpselt määratleda kõrvaltoimete sagedust. Allpool toodud sageduse kategooriad on määratud eeldustel: enamike reaktsioonide puhul puuduvad andmed juhtude sageduse arvutamiseks. Kõrvaltoimete esinemissagedus võib varieeruda sõltuvalt annuse suurusest ja sellest, kas on manustatud kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ainetega.

Peamine merkaptopuriiniraviga kaasnev kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis viib leukopeenia ja trombotsütopeenia tekkeni.

Kõrvaltoimete tabel

Sageduste klassifitseerimiseks on kasutatud järgmist konventsiooni:

Väga sage: ≥1/10,

Sage: ≥1/100 ja <1/10,

Aeg-ajalt: ≥1/1000 ja <1/100,

Harv (≥1/10,000 ja <1/1000),

Väga harv (<1/10,000),

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

rinnanäärme häired

# Lastel

Maksa ja sapiteede häired

Merkaptopuriin on loomadel ja inimestel hepatotoksiline. Histoloogilistel uuringutel inimestel on leitud maksanekroosi ja sapistaasi.

1. Hepatotoksilisuse juhud varieeruvad märkimisväärselt ning võivad esineda iga annuse juures, kuid sagedamini tekib see tavalise soovitatud ööpäevase annuse (2,5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas või 75 mg/m2 kehapindala kohta ööpäevas) ületamisel.

Maksafunktsioonitestide teostamine võimaldab varakult tuvastada hepatotoksilisust. Gammaglutamüültransferaasi (GGT) taseme tõttu plasmas võib olla vajalik ravi katkestamine hepatotoksilisuse tõttu.

Merkaptopuriinravi õigeaegsel lõpetamisel on hepatotoksilisus pöörduv, kuid on esinenud ka fataalset maksakahjustust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Seedetrakti kõrvaltoimed, sh iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja isutus võivad olla üleannustamise varased sümptomid.

Peamiseks toksiliseks toimeks on luuüdi supressioon, mille tagajärjel tekib müelosupressioon. Hematoloogiline toksilisus ilmneb pigem kroonilise üleannustamise korral, kui merkaptopuriini ühekordsel üleannustamisel. Ilmneda võivad ka maksafunktsioonihäire ja gastroenteriit. Üleannustamise oht on suurem, kui allopurinooli kasutatakse samaaegselt merkaptopuriiniga (vt lõik 4.5).

Ravi

Kuna spetsiifiline antidoot puudub, tuleb hoolikalt jälgida verepilti ning vajadusel rakendada üldist toetavat ravi ning vajadusel teha vereülekanne.

Merkaptopuriini üleannustamise korral ei pruugi aktiivselt ravimit eemaldavad meetmed (aktiveeritud söe manustamine) olla enam efektiivsed, kui nendega ei jõuta alustada 60 minuti jooksul alates ravimi sissevõtmisest.

Edasine ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele näidustusele või kohaliku mürgistuskeskuse soovitustele.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamillised omadused

Farmakoterapeutilinerühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid; ATC-kood: L01BB02

Toimemehhanism

Merkaptopuriin on puriinaluste adeniini ja hüpoksantiini sulfhüdrüülanaloog, mis toimib tsütotoksilise antimetaboliidina.

Merkaptopuriin on inaktiivne eelravim, mis toimib puriini antagonistina, kuid vajab tsütotoksiliseks toimeks rakku sisenemist ning intratsellulaarset anabolismi tioguaniinnukleotiidideks (TGN). TGN’d ja teised metaboliidid (nt 6-metüül-merkaptopuriin- ribonukleotiidid) inhibeerivad de novo puriini sünteesi ja puriinnukleotiidide interkonversiooni. TGN’id inkorporeeritakse ka nukleiinhapetesse ja see täiendab ravimi tsütotoksilist toimet.

Farmakodünaamilised toimed

Merkaptopuriini tsütotoksiline toime võib olla seotud merkaptopuriinist tekkinud tioguaniin- nukleotiidide tasemega punavererakkudes, kuid mitte merkaptopuriini plasmakontsentratsiooniga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Suukaudse merkaptopuriini biosaadavus osas esineb märkimisväärne inter-individuaalne varieeruvus. 75 mg/m2 manustamisel seitsmele lapsele oli keskmine biosaadavus 16% annusest (vahemikus 5…37%). Muutuv biosaadavus võib olla tingitud sellest, et suur osa merkaptopuriinist metaboliseerub esmase maksapassaaži käigus.
2. Suukaudse merkaptopuriini 75 mg/m2 manustamisel ägeda lümfoblastse leukeemiaga 14 lapsele oli keskmine CMAX 0,89µM (vahemik 0,29…1,82 µM) ja TMAX oli 2,2 tundi (vahemik 0,5…4 tundi).

Merkaptopuriini keskmine suhteline biosaadavus oli umbkaud 26% madalam koos toidu või piimaga manustamisel võrreldes üleöö paastumisega. Merkaptopuriin ei ole piimas stabiilne ksantiinoksüdaaside sisalduse tõttu (30% degradeerub 30 minutiga) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Merkaptopuriini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus (CSF) on pärast intravenoosset või suukaudset manustamist madal või ebaoluline (CSF: plasma suhe 0,05 kuni 0,27). CSF kontsentratsioon on kõrgem pärast intratekaalset manustamist.

Metabolism

Merkaptopuriin metaboliseeritakse ulatuslikult paljusid mitmeastmelisi metabolismi radasid pidi aktiivseteks ja inaktiivseteks metaboliitideks. Kompleksse metabolismi tõttu ei selgita ühe ensüümi inhibeerimine toime puudumist ja/või väljendunud müelosupressiooni. Merkaptopuriini või tema metaboliitide metabolismi eest vastutavad peamised ensüümid on: polümorfne ensüüm tiopuriin-S- metüültransferaas (TPMT), ksantiinoksüdaas, inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas (IMPDH) ja hüpoksantiinguaniini fosfribosüültransferaas (HPRT). Ensüümid, mis osalevad aktiivsete ja inaktiivsete metaboliitide tekkes on järgmised: guanosiinmonofosfaadi süntetaas (GMPS, TGN´d) ja inosiintrifosfaadi pürofosfataas (ITPase). Mitmeid inaktiivseid metaboliite tekib lisaks teisi radasid pidi.

On tõendeid, et geenide polümorfism, mis kodeerib merkaptopuriini metabolismi kaasatud erinevaid ensüümisüsteeme, võib ennustada merkaptopuriini kõrvaltoimeid. Näiteks võib TPMT puudulikkusega inimestel tekkida väga kõrged tioguaniinnukleotiidi kontsentratsioonid (vt lõik 4.4).

Eritumine

1. patsiendiga läbiviidud uuringus oli pärast intravenoosset infusiooni keskmine merkaptopuriini kliirens 864 ml/min/m2 ja poolväärtusaeg 0,9 tundi. 16 patsiendil oli keskmine teatatud renaalne kliirens 191 ml/min/m. Pärast intravenoosset manustamist eritus muutumatul kujul uriiniga ainult umbes 20% annusest. 7 lapspatsiendil läbiviidud uuringus oli pärast intravenoosset infusiooni keskmine merkaptopuriini kliirens 719 ml/min/m2 (+/-610) ja poolväärtusaeg 0,9 tundi (+/-0,3).

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2)

Neerukahjustus

Merkaptopuriini eelravimiga läbi viidud uuringutes ei esinenud ureemilistel patsientidel võrreldes neerutransplantaadiga patsientidega merkaptopuriini metabolismi osas mingit erinevust. Merkaptopuriini aktiivsete metaboliitide kohta on vähe andmeid (vt lõik 4.2).

Merkaptopuriin ja/või tema metaboliidid on hemodialüüsiga eemaldatavad, umbkaudu 45% radioaktiivsetest metaboliitidest eritus 8-tunnise dialüüsi käigus.

Maksakahjustus

Merkaptopuriini eelravimiga viidi läbi uuring neerutransplantaadiga patsientide kolmel rühmal: maksahaiguseta patsiendid, maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsiendid ning maksakahjustuse ja tsiroosiga patsiendid. Uuring näitas, et võrreldes maksahaiguseta patsientidega oli merkaptopuriini ekspositsioon 1,6 korda kõrgem maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsientidel ja 6 korda kõrgem maksakahjustuse ja tsirroosiga patsientidel (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees, mutagenees:

Nagu ka teised antimetaboliidid, on merkaptopuriin inimesel potentsiaalselt mutageenne ning kromosoomikahjustusest on teatatud hiirtel, rottidel ja inimestel. Oma toime tõttu tsellulaarsele deoksüribonukleiinhappele (DNA), on merkaptopuriin potentsiaalselt kartsinogeenne, mistõttu tuleb selle ravi korral arvestada teoreetilise kartsinogeneesi riskiga.

Teratogeensus:

Hiirtel, rottidel, hamstritel ja küülikutel põhjustab merkaptopuriin emasloomale mittetoksilistes annustes embrüote suremust ja raskeid teratogeenseid toimeid. Kõigil liikidel sõltub embrüotoksilise toime aste ja väärarengute tüübid gestatsiooni suurusest ja kasutatud annusest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat, tärklis, maisi-

tärklis, maisi-, modifitseeritud, magneesiumstearaat, steariinhape.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on merevaikkollasest klaasist purgis, mis on suletud polüetüleenist lastekindla korgiga. Purgis on 25 tabletti.

Erihoiatused ravimi käsitsemiseks.

Ohutu käsitsemine

Merkaptopuriini tablettide käsitsemisel soovitatakse järgida kohalikke soovitusi ja/või tsütotoksiliste ravimite käsitsemise ja hävitamise eeskirju.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.2000/ 22.10.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018