Oxsynia - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (20mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxsynia, 5 mg/2,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Oxsynia, 10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Oxsynia, 20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Oxsynia, 40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Oxsynia 5 mg/2,5 mg

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 5 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 4,5 mg oksükodoonile ning 2,5 mg naloksoonvesinikkloriidi 2,73 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 2,25 mg naloksoonile.

Oxsynia 10 mg/5 mg

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 10 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 9 mg oksükodoonile ning 5 mg naloksoonvesinikkloriidi 5,45 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 4,5 mg naloksoonile.

Oxsynia 20 mg/10 mg

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 20 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 18 mg oksükodoonile ning 10 mg naloksoonvesinikkloriidi 10,9 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 9 mg naloksoonile.

Oxsynia 40 mg/20 mg

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 36 mg oksükodoonile ning 20 mg naloksoonvesinikkloriidi 21,8 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 18 mg naloksoonile.

INN. Oxycodonum, naloxonum.

Oxsynia 5 mg/2,5 mg

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 71,8 mg laktoosmonohüdraati.

Oxsynia 10 mg/5 mg

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 64,3 mg laktoosmonohüdraati.

Oxsynia 20 mg/10 mg

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati.

Oxsynia 40 mg/20 mg

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 109,0 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Oxsynia 5 mg/2,5 mg

Sinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on surutrükk „OXN” ja teisel küljel „5”.

Oxsynia 10 mg/5 mg

Valged kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on surutrükk „OXN” ja teisel küljel „10”.

Oxsynia 20 mg/10 mg

Roosad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on surutrükk „OXN” ja teisel küljel „20”.

Oxsynia 40 mg/20 mg

Kollased kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 14 mm, mille ühel küljel on surutrükk „OXN” ja teisel küljel „40”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ainult opioidanalgeetikumidele alluv tugev valu täiskasvanutel.

Raske või väga raske idiopaatilise rahutute jalgade sündroomiga patsientide sümptomaatiline ravi teise rea preparaadina pärast dopaminergilise ravi ebaõnnestumist.

Opioidi antagonist, naloksoon, on lisatud opioidist põhjustatud kõhukinnisuse vältimiseks, blokeerides sooltes oksükodooni lokaalse toime opioidiretseptoritele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Analgeesia

Oxsynia analgeetiline efektiivsus on võrdne oksükodoonvesinikkloriidi prolongeeritult vabastavate ravimvormidega.

Annust tuleb individuaalselt kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendi tundlikkusele.

Oxsynia’t tuleb manustada järgmiselt:

Täiskasvanud

Opioidravi varem mitte saanud patsientidel on tavaline algannus 10 mg/5 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi 12-tunniste intervallidega.

Et hõlbustada annuse tiitrimist opioidravi alustamisel ja individuaalse annuse kohandamisel, on saadaval nõrgema tugevusega ravimvormid.

Patsientidel, kes juba saavad ravi opioididega, võib ravi alustada suuremate annustega, sõltuvalt nende varasemast kogemusest opioididega.

Maksimaalne ööpäevane annus on 160 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja 80 mg naloksoonvesinikkloriidi. Maksimaalne ööpäevane annus on mõeldud eelkõige patsientidele, kes on olnud eelnevalt säilitusravil fikseeritud ööpäevase annusega ning kellel on tekkinud vajadus annuse suurendamiseks. Kui kaalutakse annuse suurendamist, tuleb erilist tähelepanu pöörata neerufunktsiooni kahjustusega ning kerge maksakahjustusega patsientidele. Patsientide puhul, kes vajavad suuremaid annuseid, tuleb kaaluda oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide täiendavat manustamist samade ajavahemike järel, võttes arvesse oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide maksimaalset ööpäevast annust 400 mg. Oksükodoonvesinikkloriidi lisaannuse korral võib nõrgeneda naloksoonvesinikkloriidi kasulik toime soolefunktsioonile.

Pärast ravi täielikku lõpetamist Oxsynia’ga koos sellele järgneva üleviimisega teisele opioidile on oodata soolefunktsiooni halvenemist.

Mõned patsiendid, kes võtavad Oxsynia’t regulaarselt vastavalt raviskeemile, võivad vajada läbilöögivalude kontrollimiseks kiiretoimelisi valuvaigisteid. Oxsynia on toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm ja ei sobi läbilöögivalude raviks. Läbilöögivalu raviks kasutatav nn hädaabiravimi üksikannus peab olema ligikaudu üks kuuendik vastavast oksükodoonvesinikkloriidi ööpäevasest annusest. Kui hädaabiravimit on vaja kasutada rohkem kui kaks korda ööpäevas, siis on see näidustus annuse suuremaks kohandamisele. Selline kohandamine tuleb läbi viia järk-järgult, suurendades iga 1...2 päeva järel oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi annust

5 mg/2,5 mg kaks korda ööpäevas, või vajadusel 2,5 mg/1,25 mg või 10 mg/5 mg kaupa, kuni on saavutatud stabiilne annus. Eesmärgiks on jõuda iga patsiendi puhul individuaalse annuseni, mida manustatakse kaks korda ööpäevas ja mis võimaldab säilitada adekvaatse analgeesia ning kuni valuravi vajadus püsib, kasutada nii vähe hädaabiravimit kui võimalik. 2,5 mg/1,25 mg tablettide kasutamisel tuleb arvestada veidi kõrgenenud (annuskorrigeeritud) maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega.

Oxsynia’t võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas vastavalt fikseeritud ajakavale. Ehkki enamusele patsientidest sobib sümmeetriline manustamine (sama annus hommikuti ja õhtuti) kindla ajakava alusel (iga 12 tunni järel), võib mõnel patsiendil sõltuvalt nende valu iseloomust olla kasu asümmeetrilisest annustamisest, mis kohandatakse vastavalt nende valumustrile. Üldiselt tuleb valida ravimi väikseim efektiivne valuvaigistav annus.

Mitte-vähist tingitud valu ravis on oksükodoonvesinikkloriidi /naloksoonvesinikkloriidi piisav annus tavaliselt kuni 40 mg/20 mg ööpäevas, kuid vajalikud võivad olla ka suuremad annused.

Annuste jaoks, mida ei saa/ei ole praktiline manustada ühe tugevusega, on saadaval teised tugevused.

Rahutute jalgade sündroom

Oxsynia on näidustatud patsientidele, kellel on rahutute jalgade sündroom esinenud vähemalt 6 kuu jooksul. Rahutute jalgade sündroomi sümptomid peavad olema igapäevased ning esinema päevasel ajal (≥ 4 päeval nädalas). Oxsynia’i tohib kasutada alles pärast eelneva dopaminergilise ravi ebaõnnestumist. Dopaminergilise ravi ebaõnnestumiseks loetakse ebapiisav esialgne kliiniline ravivastus, aja jooksul ebapiisavaks muutunud ravivastus, sümptomite progresseerumine või vastuvõetamatult talumatud sümptomid vaatamata küllaldastele annustele. Varasem ravi vähemalt ühe dopaminergilise ravimiga peab üldjuhul olema kestnud 4 nädalat. Lühem periood tuleb kõne alla juhul, kui dopaminergilise ravi foonil esinevad talumatud sümptomid.

Annus tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse tundlikkuse järgi.

Rahutute jalgade sündroomiga patsientide ravi Oxsynia’ga peab toimuma rahutute jalgade sündroomi ravile spetsialiseerunud arsti järelevalve all.

Oxsynia’t tuleb manustada järgmiselt:

Täiskasvanud

Tavaline algannus on 5 mg/2,5 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi 12-tunniste intervallide järel.

Kui patsient vajab suuremaid annuseid, on soovitatav annuse tiitrimine sagedusega üks kord nädalas. Määrava tähtsusega uuringus oli oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi keskmine ööpäevane annus 20 mg/10 mg. Mõni patsient võib vajada suuremat ööpäevast annust – maksimaalselt kuni 60 mg/30 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi.

Oxsynia’i võetakse fikseeritud annustes kaks kord ööpäevas vastavalt fikseeritud ajagraafikule. Kuigi enamikule patsientidest sobib ravimi sümmeetriline manustamine (sama annus hommikuti ja õhtuti) fikseeritud ajagraafiku alusel (iga 12 tunni järel), on võimalik, et sõltuvalt konkreetsetest tingimustest sobib mõnele patsiendile paremini ravimi asümmeetriline manustamine, mis on individuaalselt sellele patsiendile kohandatud. Reeglina tuleb kasutada väikseimat toimivat annust.

Annuste jaoks, mida ei saa/ei ole praktiline manustada käesoleva ravimvormi tugevusega, on saadaval selle ravimi teised tugevused.

Analgeesia / rahutute jalgade sündroom

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Nagu noorematel täiskasvanutel, tuleb annust kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendile individuaalselt.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kliinilises uuringus ilmnes, et maksakahjustusega patsientidel suurenes nii oksükodooni kui naloksooni kontsentratsioon vereplasmas. Võrreldes oksükodooniga oli mõju naloksooni kontsentratsioonile tugevam (vt lõik 5.2). Naloksooni suhteliselt suure süsteemse saadavuse kliiniline olulisus maksakahjustusega patsientidele ei ole seni teada. Oxsynia manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele on Oxsynia vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kliinilises uuringus ilmnes, et neerukahjustusega patsientidel suurenes nii oksükodooni kui naloksooni kontsentratsioon vereplasmas (vt lõik 5.2). Võrreldes oksükodooniga oli mõju naloksooni kontsentratsioonile tugevam. Naloksooni suhteliselt suure süsteemse saadavuse kliiniline olulisus neerukahjustusega patsientidele ei ole seni teada. Nende tablettide manustamisel neerukahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Lapsed

Oxsynia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Oxsynia’t võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas vastavalt fikseeritud ajakavale.

Oxsynia’t võetakse koos toiduga või ilma, piisava koguse vedelikuga. Need tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada (vt lõik 4.4).

Kasutamise kestus

Oxsynia’t ei tohi manustada kauem kui see on absoluutselt vajalik. Kui haiguse iseloomu ja raskuse tõttu on vajalik pikaajaline ravi, peab patsienti hoolikalt ja regulaarselt jälgima, et kindlaks teha, kas ja mil määral on vajalik edasine ravi.

Analgeesia

Kui patsient ei vaja enam opioidravi, võib olla soovitatav annuse järk-järguline vähendamine (vt lõik 4.4).

Rahutute jalgade sündroom

Ravi ajal Oxsynia’ga tuleb patsiendi seisundit kliiniliselt hinnata vähemalt kord iga kolme kuu järel. Ravi tohib jätkata üksnes juhul kui Oxsynia’t peetakse efektiivseks ja ravist saadav kasu kaalub konkreetse patsiendi puhul üles kõrvaltoimed ja potentsiaalse kahju. Enne kui otsustatakse jätkata üle 1 aasta kestnud rahutute jalgade sündroomi ravi, tuleb kaaluda ravi katkestamist Oxsynia annuse järk- järgulise vähendamise teel ligikaudu ühe nädala jooksul, et hinnata, kas näidustus ravi jätkamiseks Oxsynia’ga on alles.

Kui patsient ei vaja enam ravi opioididega, on soovitatav ravi lõpetada annuse järk-järgult vähendamise teel ligikaudu ühe nädala jooksul, mis vähendab riski ärajätureaktsiooni tekkeks (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• raske respiratoorne depressioon koos hüpoksia ja/või hüperkapniaga;
• raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
• cor pulmonale;
• raske bronhiaalastma;
• paralüütiline iileus, mille põhjuseks ei ole opioidravi;
• mõõdukas kuni raske maksakahjustus.

Lisaks rahutute jalgade sündroomi korral:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• anamneesis opioidide kuritarvitamine.

Peamine opioidide liigse kasutamisega kaasnev risk on respiratoorne depressioon.

Peab olema ettevaatlik, kui Oxsynia’t manustatakse eakatele või nõrgestatud patsientidele, opioididest tingitud paralüütilise iileusega patsientidele, kopsufunktsiooni raske kahjustuse, uneapnoe, müksödeemi, hüpotüreoidismi, Addisoni tõve (neerupealiste koore puudulikkus), toksilise psühhoosi, sapikivide, eesnäärme hüpertroofia, alkoholismi, delirium tremens’i, pankreatiidi, hüpotensiooni, hüpertensiooni, olemasolevate kardiovaskulaarsete haiguste, peavigastuse (intrakraniaalse rõhu tõusu riski tõttu), epileptilise häire või krampide eelsoodumusega patsientidele või patsientidele, kes võtavad MAO inhibiitoreid.

Oxsynia kasutamisel on soovitatav rakendada ettevaatust, kui rahutute jalgade sündroomiga patsiendil on ka uneapnoe sündroom, sest sellistel patsientidel on täiendav respiratoorse depressiooni tekkerisk. Riski esinemise kohta puuduvad andmed, sest uneapnoega patsiendid välistati kliinilistest uuringutest.

Samuti tuleb rakendada ettevaatust, kui Oxsynia’t manustatakse kerge maksa- või neerukahjustusega patsientidele. Patsientide hoolikas meditsiiniline jälgimine on eriti vajalik raske neerukahjustuse puhul.

Kõhulahtisust võib pidada naloksooni võimalikuks kõrvaltoimeks.

Patsientidel, kes on saanud pikaajalist opioidravi, võib üleviimine Oxsynia’le esialgu põhjustada ärajätusümptomeid. Sellised patsiendid võivad vajada erilist tähelepanu.

Oxsynia ei sobi ärajätusümptomite raviks.

Pikaajalisel manustamisel võib patsiendil areneda ravimi suhtes tolerantsus ning soovitud toime säilitamiseks võib ta vajada suuremaid annuseid. Oxsynia pikaajaline manustamine võib viia füüsilise sõltuvuseni. Ravi järsul katkestamisel võivad esineda ärajätusümptomid. Kui ravi ei ole enam vajalik, on soovitatav vähendada ööpäevast annust järk-järgult, et vältida ärajätusündroomi teket (vt lõik 4.2).

Oxsynia kasutamise kliiniline kogemus rahutute jalgade sündroomi pikaajaliseks raviks kestusega üle 1 aasta puudub (vt lõik 4.2).

Potentsiaalselt võib opioidanalgeetikumide, sh Oxsynia suhtes areneda psühholoogiline sõltuvus. Oxsynia’t tuleb kasutada eriti ettevaatlikult nendel patsientidel, kellel on anamneesis alkoholism või ravimite kuritarvitamine. Ainult oksükodoonil on samasugune kuritarvitamise profiil kui teistel tugevatoimelistel opioidide agonistidel.

Et mitte kahjustada tablettide omadust toimeainet prolongeeritult vabastada, tuleb tabletid alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada. Kui toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette sissevõtmiseks murda, närida või purustada, viib see toimeainete kiirema vabanemiseni ning oksükodoon võib imenduda surmavas annuses (vt lõik 4.9).

Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või ootamatu uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest. Lisaks sellele võib kaaluda ka annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Võimalike aditiivsete toimete tõttu on soovitatav ettevaatus, kui patsient kasutab koos Oxsynia’ga ka teisi sedatiivse toimega ravimeid (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Alkoholi ja Oxsynia samaaegne kasutamine võib suurendada Oxsynia kõrvaltoimeid. Samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Puudub kliiniline kogemus peritoneaalse kartsinomatoosiga patsientidel või seedetrakti suboklusiivse sündroomiga kaugelearenenud seedetrakti ja vaagnapiirkonna vähiga patsientidel. Seetõttu ei ole Oxsynia’t selles populatsioonis soovitatav kasutada.

Oxsynia’t ei ole soovitatav kasutada enne operatsiooni ja pärast operatsiooni esimese 12...24 tunni jooksul. Postoperatiivselt Oxsynia’ga ravi alustamise täpne ajastus põhineb iga üksiku patsiendi riski- kasu suhte hoolikal hindamisel sõltuvalt operatsiooni liigist ja ulatusest, valitud anesteesiaprotseduurist, teistest kaasnevatest ravimitest ja patsiendi individuaalsest seisundist.

Igasugune Oxsynia kuritarvitamine ravimisõltlaste poolt on rangelt keelatud.

Kui opioidagonisti (nt heroiini, morfiini või metadooni) sõltlane on ravimit kuritarvitanud parenteraalse, intranasaalse või suukaudse manustamise teel, on Oxsynia puhul naloksooni opioidretseptoritele antagonistliku toime tõttu oodata olulisi ärajätusümptomeid või juba olemasolevate ärajätusümptomite tugevnemist (vt lõik 4.9).

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide struktuur on kahest polümeerist koosnev maatriks ja see on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Kui kuritarvitamine toimub parenteraalse süstimise teel, on oodata toimeainet prolongeeritult vabastava tableti koostisainete (eriti talgi) poolt põhjustatud lokaalset kudede nekroosi ja kopsugranuloome või teisi tõsiseid, potentsiaalselt surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid.

Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti tühjenenud maatriks võib olla nähtav väljaheites.

Oxsynia kasutamisel võib dopingukontrolli analüüsi vastus olla positiivne.

Oxsynia kasutamine dopinguainena võib ohustada tervist.

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Oxsynia’t kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ained (nt teised opioidid, rahustid, uinutid, antidepressandid, fenotiasiinid, neuroleptikumid, antihistamiinikumid ja antiemeetikumid) võivad tugevdada Oxsynia kesknärvisüsteemi pärssivat toimet (nt respiratoorne depressioon).

Alkohol võib tugevdada Oxsynia farmakodünaamilisi toimeid. Samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Isikutel, kellele on samaaegselt manustatud oksükodooni ja kumariini tüüpi antikoagulante, on täheldatud kliiniliselt olulisi INR (International Normalized Ratio ehk rahvusvaheline standardsuhe) mõlemasuunalisi muutusi.

Oksükodoon metaboliseerub peamiselt läbi CYP3A4 raja ning osaliselt läbi CYP2D6 raja (vt lõik 5.2). Nende metaboolsete radade aktiivsust võivad inhibeerida või indutseerida erinevad kaasuvalt manustatud ravimid või toidu komponendid. Võib olla on vajalik Oxsynia annust vastavalt muuta.

CYP3A4 inhibiitorid nagu makroliidantibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, telitromütsiin), asooli-tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool), proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir), tsimetidiin ja greipfruudi mahl võivad põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Võib olla on vajalik Oxsynia annuse vähendamine ning järgnev annuse korduvtiitrimine.

CYP3A4 indutseerijad, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna võivad indutseerida oksükodooni metabolismi ning põhjustada ravimi kliirensi tõusu, mille tulemuseks on oksükodooni kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas. Soovitatav on rakendada ettevaatust ning sümptomite üle piisava kontrolli saavutamiseks võib olla vajalik annuse edasine tiitrimine.

Teoreetiliselt võivad CYP2D6 aktiivsust inhibeerivad ravimid, nagu paroksetiin, fluoksetiin ja kinidiin põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni tõusuni. Kaasuv CYP2D6 inhibiitorite manustamine ei mõjutanud oluliselt oksükodooni eritumist ning samuti puudus mõju oksükodooni farmakodünaamilisele toimele.

In vitro metabolismi uuringud viitavad, et oksükodooni ja naloksooni vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid. Tõenäosus kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks on minimaalne, kui oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni kasutatakse koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe või naltreksooniga terapeutilistes kontsentratsioonides.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed Oxsynia kasutamise kohta rasedatel naistel või sünnituse ajal. Piiratud andmed oksükodooni kasutamisest inimestel raseduse ajal ei tõenda kaasasündinud väärarengute riski suurenemist. Naloksooni puhul on olemasolevad kliinilised andmed raseduse ajal kasutamise kohta ebapiisavad. Siiski on naloksooni süsteemne ekspositsioon naistel pärast Oxsynia kasutamist suhteliselt madal (vt lõik 5.2). Nii oksükodoon kui naloksoon läbivad platsentat. Oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooniga ei ole loomkatseid läbi viidud (vt lõik 5.3). Oksükodooni või naloksooni manustamisel ainsa ravimina ei ilmnenud loomkatsetes mingeid teratogeenseid ega embrüotoksilisi toimeid.

Oksükodooni pikaajaline manustamine raseduse ajal võib viia ärajätusümptomite tekkeni vastsündinul. Manustades oksükodooni sünnituse ajal, võib see vastsündinul esile kutsuda respiratoorse depressiooni.

Oxsynia’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu kaalub üles võimaliku riski sündimata lapsele või vastsündinule.

Imetamine

Oksükodoon eritub rinnapiima. Mõõdetud kontsentratsioonide suhe piimas ja plasmas on 3,4:1 ja seetõttu on võimalik, et oksükodoon omab toimet rinnapiima saavale imikule. Ei ole teada, kas ka naloksoon eritub rinnapiima. Siiski on pärast nende tablettide võtmist naloksooni süsteemne tase väga madal (vt lõik 5.2).

Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada eeskätt juhul, kui imetav ema on võtnud mitu annust Oxsynia’t.

Ravi ajaks Oxsynia’ga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed mõju kohta fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Oxsynia mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See on eriti tõenäoline ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist või ravimi vahetamist ja juhul, kui Oxsynia’t kombineeritakse teiste KNS-i pärssivate ainetega. Stabiilsel individuaalsel annusel patsientidele ei ole piirangud hädavajalikud. Seetõttu peavad patsiendid konsulteerima oma arstiga, kas nad tohivad juhtida autot või käsitseda masinaid.

Patsiente, kes saavad ravi Oxsynia’ga ning kellel esineb unisust ja/või ootamatu uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad peavad hoiduma autojuhtimisest või tegevustest, mille puhul tähelepanu hajumine võib neile endile või teistele inimestele kaasa tuua tõsiste vigastuste või surma riski (nt masinate käsitsemine), kuni sellised korduvad episoodid ja unisus on möödunud (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamisel on aluseks järgmised esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10);

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed valuravis

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:vähenenud söögiisu kuni söögiisu kadumiseni

Psühhiaatrilised häired

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: urineerimistung

Teadmata: kusepeetus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:asteenia, väsimus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Aeg-ajalt: õnnetusvigastused

Toimeaine oksükodoonvesinikkloriidi puhul esineb lisaks järgmisi kõrvaltoimeid: Oksükodoonvesinikkloriid võib oma farmakoloogiliste omaduste tõttu põhjustada respiratoorset depressiooni, mioosi, bronhospasme ja silelihaste spasme ning võib pärssida köharefleksi.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Psühhiaatrilised häired

Sage:meeleolu ja isiksuse muutused, vähenenud aktiivsus, psühhomotoorne hüperaktiivsus

agiteeritus, tajuhäired (nt derealisatsioon), ravimisõltuvus agressiivsus

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: kontsentreerumisvõime langus, migreen, hüpertoonia, tahtmatud lihaskokkutõmbed, hüpoesteesia, koordinatsioonihäired

Teadmata: hüperalgeesia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: kuulmislangus

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: vasodilatatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düsfoonia

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata: kolestaas

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: naha kuivus

Harv:urtikaaria

Neerude ja kuseteede häired

Sage:düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: hüpogonadism

Teadmata: amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Kõrvaltoimed rahutute jalgade sündroomi ravis

Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati Oxsynia 12-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles võrreldi 150 Oxsynia’ga ravitud patsienti ja

154 platseebot kasutanud patsiendi andmeid. Oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi ööpäevased annused olid vahemikus 10 mg/5 mg kuni 80 mg/40 mg. Oxsynia’ga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid valuravi korral ning mida rahutute jalgade sündroomi uuringurühmas ei täheldatud, on lisatud kui teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed.

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Vaskulaarsed häired

Maksa ja sapiteede häired

Sage:maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi ja gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus)

Teadmata: sapikoolik

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Aeg-ajalt: õnnetusvigastused

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Intoksikatsiooni sümptomid

Olenevalt patsiendi anamneesist võib üleannustamine Oxsynia’ga avalduda sümptomitega, mis on vallandatud oksükodooni (opioidretseptori agonist) või naloksooni poolt (opioidretseptori antagonist).

Oksükodooni üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad mioos, respiratoorne depressioon, unisus, mis progresseerub stuuporiks, hüpotoonia, bradükardia ning hüpotensioon. Raskematel juhtudel võivad esineda kooma, mittekardiogeenne kopsuturse ja vereringe kollaps, mis võivad viia surmani.

Ainult naloksooni üleannustamise sümptomid on ebatõenäolised.

Intoksikatsiooni ravi

Naloksooni üleannustamisest tingitud ärajätusümptomeid tuleb ravida sümptomaatiliselt hoolikat järelevalvet võimaldavas keskkonnas.

Oksükodooni üleannustamisele viitavaid kliinilisi sümptomeid võib ravida opioidi antagonistide manustamise teel (nt manustades intravenoosselt 0,4...2 mg naloksoonvesinikkloriidi). Manustamist tuleb korrata 2...3-minutiliste intervallide järel vastavalt kliinilisele vajadusele. Samuti on võimalik teostada infusioon 2 mg naloksoonvesinikkloriidiga 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 500 ml lahuses või 50 mg/ml (5%) glükoosi lahuses (naloksooni kontsentratsioon 0,004 mg/ml). Infusiooni kiirus peab vastama varem manustatud boolusannustele ja patsiendi ravivastusele.

Võib kaaluda maoloputust.

Vajadusel tuleb kasutada toetavaid meetmeid (kunstlik ventileerimine, hapnik, vasopressiivsed ained ja vedeliku infusioonid), et ravida üleannustamisega kaasnenud vereringe šokki. Südameseiskuse või arütmia korral võib olla vajalik südamemassaaž või defibrillatsioon. Vajadusel tuleb alustada kunstlikku ventileerimist. Tuleb säilitada vedelike ja elektrolüütide metabolism.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Analgeetikumid; opioidid; looduslikud oopiumi alkaloidid ATC-kood: N02AA55

Toimemehhanism

Oksükodoon ja naloksoon on afiinsed ajus, seljaajus ja perifeersetes organites (sh sooltes) paiknevate kapa-, müü- ja delta-opioidretseptorite suhtes. Oksükodoon toimib nendel retseptoritel opioidretseptori agonistina ja seondub KNS-is endogeensetele opioidretseptoritele. Naloksoon toimib aga vastupidi, antagonistina igat tüüpi opioidretseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed

Väljendunud esmase maksapassaaži tõttu on naloksooni biosaadavus suukaudsel manustamisel < 3%, mistõttu kliiniliselt oluline süsteemne toime on ebatõenäoline. Naloksoon vähendab opioidravile tüüpilisi soolefunktsiooni häireid, mis on tingitud opioidretseptori poolt vahendatud oksükodooni toimega võistlevast naloksooni lokaalsest antagonismist sooles.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Opioidid võivad mõjutada hüpotaalamus-hüpofüüs-neerupealise või -sugunäärmete telge. Täheldatud muutuste hulka kuuluvad prolaktiini sisalduse suurenemine seerumis ja kortisooli ning testosterooni taseme langus plasmas. Hormonaalsete muutuste tõttu võivad tekkida kliinilised sümptomid.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud looduslike opioidide erinevaid toimeid immuunsüsteemi komponentidele. Nende leidude kliiniline tähendus on teadmata. Ei ole teada, kas oksükodoon, poolsünteetiline opioid, omab immuunsüsteemile samasugust toimet kui looduslikud opioidid.

Analgeesia

12-nädalane paralleelrühmadega topeltpime uuring hõlmas 322 opioididest tingitud kõhukinnisusega patsienti. Oksükodoonvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidiga ravitud patsientidel toimus ravi jooksul viimasel ravinädalal keskmiselt üks spontaanne (ilma kõhulahtistiteta) täielik soolte tühjenemine rohkem võrreldes patsientidega, kes jätkasid samasuguses annuses oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist

(p < 0,0001). Oksükodoon-naloksooni rühmas kasutati lahtisteid esimese nelja nädala jooksul oluliselt vähem kui oksükodooni monoteraapia rühmas (vastavalt 31% versus 55%, p < 0,0001). Samasugused tulemused saadi uuringus 265 mittevähi patsiendil, kus võrreldi

okükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi ööpäevaseid annuseid 60 mg/30 mg kuni

80 mg/40 mg ja samas annusevahemikus oksükodoonvesinikkloriidi monoteraapiat saanud patsienti.

Rahutute jalgade sündroom

Ühes 12-nädalases topeltpimedas efektiivsuse uuringus randomiseeriti 150 raske või väga raske idiopaatilise rahutute jalgade sündroomiga (idiopathic restless legs syndrome, IRLS) patsienti saama ravi oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidiga. Raske sündroomina defineeriti IRLS skoor vahemikus 21 kuni 30 punkti ning väga raskena skoor vahemikus 31 kuni 40 punkti. Võrreldes platseeborühmaga esines neil patsientidel IRLS skoori keskmiste väärtuste kliiniliselt asjakohane ja statistiliselt oluline paranemine kogu raviperioodi jooksul. 12. nädalal oli IRLS skoor platseeboga võrreldes vähenenud keskmiselt 5,9 punkti võrra (eeldusel, et väga konservatiivse lähenemisega uuringu katkestanud patsientidel oli ravimi toime sarnane platseeboga). Toime algus avaldus juba

Farmakokineetilised omadused

1. ravinädalal. Sarnased tulemused saadi ka rahutute jalgade sündroomi sümptomite raskusastme vähenemisel (rahutute jalgade sündroomi 6-palli hinnanguskaala (RLS-6-Rating scale) järgi), elukvaliteedi paranemisel (rahutute jalgade sündroomi elukvaliteedi küsimustiku (QoL-RLS questionnaire) järgi), unekvaliteedi paranemisel (MOS uneskaala (MOS sleep scale) järgi) ja IRLS skoori tõusuga patsientide osakaalus. Sümptomite progresseerumist ei esinenud uuringu jooksul ühelgi uuritaval.

Oksükodoonvesinikkloriid

Imendumine

Oksükodoonil on suur absoluutne biosaadavus, mis ulatub pärast suukaudset manustamist kuni 87%- ni.

Jaotumine

Pärast imendumist jaotub oksükodoon kogu kehas. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 45%. Oksükodoon läbib platsenta ja võib leiduda rinnapiimas.

Biotransformatsioon

Oksükodoon metaboliseerub sooltes ja maksas noroksükodooniks ja oksümorfooniks ning mitmesugusteks glükuroniidkonjugaatideks. Tsütokroom P450 süsteemi kaudu moodustatakse noroksükodoon, oksümorfoon ja noroksümorfoon. Kinidiin vähendab oksümorfooni tootmist inimesel, ilma et mõjutaks oluliselt oksükodooni farmakodünaamikat. Metaboliitide osa üldises farmakodünaamilises toimes on ebaoluline.

Eritumine

Oksükodoon ja selle metaboliidid erituvad nii uriini kui väljaheitega.

Naloksoonvesinikkloriid

Imendumine

Suukaudse manustamise järel on naloksoonil väga madal süsteemne saadavus: < 3%.

Jaotumine

Naloksoon läbib platsenta. Ei ole teada, kas naloksoon jõuab ka rinnapiima.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast parenteraalset manustamist on plasma poolväärtusaeg ligikaudu üks tund. Toime kestus sõltub annusest ja manustamisviisist, intramuskulaarsel süstimisel saavutatakse kauem kestev toime kui intravenoossel manustamisel. Naloksoon metaboliseerub maksas ja eritub uriiniga. Põhilised metaboliidid on naloksoonglükuroniid, 6-beeta-naloksool ja selle glükuroniid.

Oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Oxsynia’s sisalduva oksükodooni farmakokineetilised omadused on samaväärsed kui oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos naloksoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega.

Oxsynia annuste kõik tugevused on omavahel asendatavad.

Pärast Oxsynia maksimaalse annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele oli naloksooni kontsentratsioon plasmas nii väike, et selle farmakokineetiline analüüs ei ole teostatav. Farmakokineetilise analüüsi teostamiseks kasutatakse surrogaatmarkerina naloksoon-3-glükuroniidi, sest selle kontsentratsioon plasmas on mõõtmiseks piisav.

Üldiselt suurenesid oksükodooni biosaadavus ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CMAX) pärast rasvarikast hommikusööki keskmiselt vastavalt 16% ja 30% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seda hinnati kliiniliselt ebaoluliseks, mistõttu Oxsynia toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

In vitro ravimi metabolismi uuringutes on näidatud, et kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine on Oxsynia puhul ebatõenäoline.

Eakad patsiendid

Oksükodoon

Oksükodooni AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 118%-ni (90% usaldusvahemik: 103, 135) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Oksükodooni CMAX suurenes keskmiselt 114%-ni (90% usaldusvahemik: 102, 127). Oksükodooni CMIN suurenes keskmiselt 128%-ni (90% usaldusvahemik: 107, 152).

Naloksoon

Naloksooni AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 182%-ni (90% usaldusvahemik: 123, 270) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksooni CMAX suurenes keskmiselt 173%-ni (90% usaldusvahemik: 107, 280). Naloksooni CMIN suurenes keskmiselt 317%-ni (90% usaldusvahemik: 142, 708).

Naloksoon-3-glükuroniid

Naloksoon-3-glükuroniidi AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 128%-ni (90% usaldusvahemik: 113, 147) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksoon-3-glükuroniidi CMAX suurenes keskmiselt 127%- ni (90% usaldusvahemik: 112, 144). Naloksoon-3-glükuroniidi CMIN suurenes keskmiselt 125%-ni (90% usaldusvahemik: 105, 148).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Oksükodoon

Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUCINF võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 143%-ni (90% usaldusvahemik: 111, 184), 319%-ni (90% usaldusvahemik: 248, 411) ja 310%-ni (90% usaldusvahemik: 241, 398). Oksükodooni CMAX suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 120%-ni (90% usaldusvahemik: 99, 144), 201%-ni (90% usaldusvahemik: 166, 242) ja 191%-ni (90% usaldusvahemik: 158, 231). Oksükodooni t1/2Z suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 108%-ni (90% usaldusvahemik: 70, 146), 176%-ni (90% usaldusvahemik: 138, 215) ja 183%-ni (90% usaldusvahemik: 145, 221).

Naloksoon

Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUCτ võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 411%-ni (90% usaldusvahemik: 152, 1112), 11518%-ni (90% usaldusvahemik: 4259, 31149) ja 10666%-ni (90% usaldusvahemik: 3944, 28847). Naloksooni CMAX

suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 193%-ni (90% usaldusvahemik: 115, 324), 5292%-ni (90% C.I: 3148, 8896) ja 5252%-ni (90% usaldusvahemik: 3124, 8830). Naloksooni t1/2Z ja vastavat AUCINF ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUCT väärtustel.

Naloksoon-3-glükuroniid

Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksoon-3-glükuroniidi AUCINF võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 157%-ni (90% usaldusvahemik: 89, 279), 128%-ni (90% usaldusvahemik: 72, 227) ja 125%-ni (90% usaldusvahemik: 71, 222). Naloksoon-3- glükuroniidi CMAX suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 141%-ni (90% usaldusvahemik: 100, 197), 118%-ni (90% usaldusvahemik: 84, 166) ja vähenes 98%-ni (90% usaldusvahemik: 70, 137). Naloksoon-3- glükuroniidi t1/2Z suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 117%-ni (90% usaldusvahemik: 72, 161), vähenes

77%-ni (90% usaldusvahemik: 32, 121) ja vähenes 94%-ni (90% usaldusvahemik: 49, 139).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Oksükodoon

Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUCINF võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 153%-ni (90% usaldusvahemik: 130, 182), 166%-ni (90% usaldusvahemik: 140, 196) ja 224%-ni (90% usaldusvahemik: 190, 266). Oksükodooni CMAX suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 110%-ni (90% usaldusvahemik: 94, 129), 135%-ni (90% usaldusvahemik: 115, 159) ja 167%-ni (90% usaldusvahemik: 142, 196). Oksükodooni t1/2Z suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 149%-ni, 123%-ni ja 142%-ni.

Naloksoon

Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUCT võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 2850%-ni (90% usaldusvahemik: 369, 22042),

3910%-ni (90% usaldusvahemik: 506, 30243) ja 7612%-ni (90% usaldusvahemik: 984, 58871). Naloksooni CMAX suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 1076%-ni (90% C.l.: 154, 7502), 858%-ni (90% usaldusvahemik: 123, 5981) ja 1675%-ni (90% usaldusvahemik: 240, 11676). Naloksooni t1/2Z ja vastavat AUCINF ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUCT väärtustel. Väärtuste suhet võis mõjutada asjaolu, et tervetel uuritavatel ei olnud võimalik välja selgitada naloksooni täielikku plasmaprofiili.

Naloksoon-3-glükuroniid

Naloksoon-3-glükuroniidi AUCINF suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 220%-ni (90% usaldusvahemik: 148, 327), 370%-ni (90% usaldusvahemik: 249, 550) ja 525%-ni (90% usaldusvahemik: 354, 781). Naloksoon-3- glükuroniidi CMAX suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel võrreldes tervete vabatahtlikega keskmiselt vastavalt 148%-ni (90% usaldusvahemik: 110, 197), 202%-ni (90% usaldusvahemik: 151, 271) ja 239%-ni (90% usaldusvahemik: 179, 320). Neerukahjustusega uuritavatel ei esinenud naloksoon-3-glükuroniidi t1/2Z puhul keskmiselt olulist muutust võrreldes tervete uuritavatega.

Kuritarvitamine

Et ära hoida toimeainet prolongeeritult vabastava omaduse kahjustamist, et tohi Oxsynia tablette murda, purustada ega närida, sest see võib viia toimeainete kiire vabanemiseni. Lisaks sellele on naloksoonil intranasaalse manustamise korral aeglasem eliminatsioonikiirus. Mõlemad omadused tähendavad seda, et Oxsynia kuritarvitamisel ei saada soovitud toimet. Oksükodoon-sõltuvatel rottidel

tekkisid ärajätusümtomid pärast oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi intravenoosset manustamist suhtes 2:1.

Prekliinilised ohutusandmed

Oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni reproduktiivse toksilisuse uuringute kohta puuduvad andmed. Üksikkomponentide uuringutes on näidatud, et oksükodoonil annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta puudus toime isaste ja emaste rottide viljakusele ja varajasele embrüonaalsele arengule ja see ei põhjustanud mingeid väärarenguid rottidel annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta ja küülikutel annuses kuni 125 mg/kg kehakaalu kohta. Kuid küülikutel täheldati annusest sõltuvat arenguliste variatsioonide suurenemist, kui statistiliseks hindamiseks kasutati üksiklooteid (27 presakraalse lüli, lisaroiete paaride esinemissageduse suurenemine). Nende näitajate statistilisel hindamisel pesakondade alusel oli suurenenud ainult 27 presakraalse lüli esinemissagedus, sedagi ainult 125 mg/kg rühmas, annuse tasemel, mis andis tiinetel loomadel tugeva farmakotoksilise toime. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus olid 6 mg/kg ööpäevas saanud rottide F1 kehakaalud väiksemad võrreldes kontrollgrupi kehakaaludega, kus kasutati annuseid, mis vähendasid emaslooma kehakaalu ja tema poolt söödava toidu hulka (NOAEL 2 mg/kg kehakaalu kohta). Puudus toime füüsilistele, reflektoorsetele ja sensoorsetele arengunäitajatele, nagu ka käitumisele ja reproduktiivtervise näitajatele. Naloksooni standardsed oraalsed reproduktiivtoksilisuse uuringud on näidanud, et naloksooni suurtel suukaudsetel annustel ei olnud teratogeenset ja/ega embrüo/fetotoksilist toimet ning see ei mõjutanud perinataalset/postnataalset arengut. Väga suurte annuste (800 mg/kg ööpäevas) puhul põhjustas naloksoon järglaste surma vahetul sünnitusjärgsel perioodil, kusjuures annused põhjustasid emastel rottidel olulist toksilisust (nt kehakaalu langust, krampe). Ellujäänud järglastel ei täheldatud siiski toimet arengule ega käitumisele.

Oksükodoon/naloksooni kombinatsiooniga või ainult oksükodooniga ei ole pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Naloksooniga on teostatud 24-kuuline suukaudse kartsinogeensuse uuring rottidel naloksooni annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas. Tulemused näitavad, et naloksoon ei ole neil tingimustel kartsinogeenne.

Ainult oksükodoon ja ainult naloksoon on in vitro uuringutes näidanud klastogeenset potentsiaali. Samas ei ole in vivo tingimustes samasugust toimet täheldatud isegi toksilises annuses. Tulemused näitavad, et inimesel võib Oxsynia puhul mutageensuse riski adekvaatse kindlusega välistada, kui seda kasutatakse terapeutilistes kontsentratsioonides.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Oxsynia 5 mg/2,5 mg:

Tableti sisu:

Hüdroksüülpropüültselluloos

Etüültselluloos

Stearüülalkohol

Laktoosmonohüdraat

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)

Oxsynia 10 mg/5 mg

Tableti sisu:

Povidoon K30

Etüültselluloos

Stearüülalkohol

Laktoosmonohüdraat

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Oxsynia 20 mg/10 mg:

Tableti sisu:

Povidoon K30

Etüültselluloos

Stearüülalkohol

Laktoosmonohüdraat

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Punane raudoksiid (E172)

Oxsynia 40 mg/20 mg:

Tableti sisu:

Povidoon K30

Etüültselluloos

Stearüülalkohol

Laktoosmonohüdraat

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Blistrid: 3 aastat.

Pudelid: 2 aastat. Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Oxsynia 5 mg/2,5 mg:

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Lapsekindlad PVC/alumiiniumfoolium blistrid:

Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 või 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Haiglapakend: 100 (10 x 10) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Lapsekindla PP korgiga HDPE pudelid:

Pakendi suurus: 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Apollogasse 16-18

1070 Viin Austria

MÜÜGILOA NUMBRID

Oxsynia 5 mg/2,5 mg: 957617

Oxsynia 10 mg/5 mg: 957717

Oxsynia 20 mg/10 mg: 957917

Oxsynia 40 mg/20 mg: 958117

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.01.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2018