Olmesartan medoxomilhydrochlorothiazide apotex 20 mg25 mg - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: veevaba laktoos. Üks tablett sisaldab 116,00 mg veevaba laktoosi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: veevaba laktoos. Üks tablett sisaldab 103,00 mg veevaba laktoosi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: veevaba laktoos. Üks tablett sisaldab 244,50 mg veevaba laktoosi.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: veevaba laktoos. Üks tablett sisaldab 232,00 mg veevaba laktoosi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/12,5 mg:

Punakaskollast värvi ümmarguse kujuga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „APO” ja teisel küljel „20 over 12,5” ning läbimõõt on 8,20 mm ja paksus 3,80 mm.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 20 mg/25 mg:

Roosat värvi ümmarguse kujuga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „APO” ja teisel küljel „20 over 25” ning läbimõõt on 8,20 mm ja paksus 3,80 mm.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/12,5 mg:

Punakaskollast värvi ovaalse kujuga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „APO” ja teisel küljel „40/12,5” ning pikkus on 15,00 mm, laius 7,14 mm ja paksus 4,60 mm.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Apotex 40 mg/25 mg:

Roosat värvi ovaalse kujuga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering „APO” ja teisel küljel „40/25” ning pikkus on 15,00 mm, laius 7,14 mm ja paksus 4,60 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 40 mg olmesartaanmedoksomiili ei taga piisavat vererõhu langust.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid ei ole ette nähtud ravi alustamiseks, vaid patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt alanenud ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili manustamisega.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi manustatakse üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Kui kliiniliselt on sobiv, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili maksimaalne hüpertensioonivastane toime ilmneb ligikaudu 8 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide tiitrimine:

20 mg olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kellel vererõhk ei ole piisavalt alanenud 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga.

20 mg olmesartaanmedoksomiili /25 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kellel vererõhk ei ole piisavalt alanenud 20 mg olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisega.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Soovituslik annus on 1 tablett ööpäevas.

40 mg olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kellel vererõhk ei ole piisavalt alanenud 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga.

40 mg olmesartaanmedoksomiili /25 mg hüdroklorotiasiidi võib manustada patsientidele, kellel vererõhk ei ole piisavalt alanenud 40 mg olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisega.

Mugavama kasutamise huvides võivad olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena kasutavad patsiendid vahetada ravi 40 mg olmesartaanmedoksomiili/12,5 mg hüdroklorotiasiidi tablettide vastu, mis sisaldavad toimeaineid samas annuses.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada sama annusekombinatsiooni kui täiskasvanutel.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Vererõhku tuleb hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Kui olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutatakse kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), on soovitatav perioodiliselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest puudub piisav kogemus suuremate annuste kasutamiseks selle patsientide rühma puhul. Soovitatav on neid patsiente regulaarselt jälgida.

Olmesartaanmedoksomiil/Hüdroklorotiasiid 40 mg / 12,5 mg on seega vastunäidustatud kasutamiseks kõikides neerukahjustuse kõikides staadiumites (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustuse korral soovitatakse alustada 10 mg olmesartaanmedoksomiiliga 1 kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi kõrgvererõhutõve ravimeid, on soovitatav kontrollida tähelepanelikult vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (vt lõigud 4.3 ja 5.2), kolestaas ja sapiteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg ei tohi kasutada mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2), samuti kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartaanmedoksomiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis:

Tablett tuleb neelata koos piisava hulga vedelikuga (nt ühe klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (sest hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

−Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

−Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia

−Raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused

−Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

−Olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud patsientidele, kellel on suhkurtõbi või neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m) (vt lõigud 4.5 ja 5.1)

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

−Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

−Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia

−Mõõdukas ja raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused (vt lõik 5.2)

−Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

−Olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud patsientidele, kellel on suhkurtõbi või neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m) (vt lõigud 4.5 ja 5.1)

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine:

Leidub tõendeid selle kohta, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) riski. RAAS-i kahekordne blokeerimine, kombineerides AKE inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori blokaatoreid või aliskireeni ei ole seega soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui ravi kahekordse blokeerimisega peetakse absoluutselt vajalikuks, võib see toimuda vaid spetsialisti järelevalve all ning neerufunktsiooni, elektrolüütide ja vererõhu sagedase jälgimisega. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Intravaskulaarse vedelikumahu langus:

Sümptomaatiline hüpotensioon võib tekkida (eriti esimese annuse järgselt) patsientidel, kellel on vedelikumaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud tugevatoimelise diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi manustamist.

Muud seisundid, millega kaasneb reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi stimulatsioon:

Patsientidel, kellel veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniini-angiotensiini- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon:

Raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse risk on suurenenud kahepoolse neeruarterite stenoosiga või ainsat töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda ravitakse reniini-angiotensiini- aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon:

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuid sellistele patsientidele tuleb olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi manustada ettevaatusega ja perioodiliselt soovitatakse

kontrollida kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappetaset seerumis. Neerukahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravi hoolikalt läbi vaadata ning kaaluda diureetilise ravi katkestamist.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Samas tuleb nendele patsientidele olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 20 mg/12,5 mg ja 20 mg / 25 mg manustada ettevaatusega ja soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumide kasutamisega seoses asoteemia. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, on vajalik hoolikalt ravi ümber hinnata ja kaaluda diureetilise ravi katkestamisele.

Olmesartan medoxomil / Hydrochlorothiazide Apotexi 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg kasutamine on vastunäidustatud neerukahjustuse kõikides staadiumites (vt lõik 4.3).

Puuduvad kogemused olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Maksakahjustus:

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Puuduvad kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili. Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidel maksakoomat. Seetõttu tuleb kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ettevaatlik olla (vt lõik 4.2). Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutamine raske maksakahjustuse, kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 5.2).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Puuduvad kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili.

Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidel maksakoomat. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg kasutamine on seega vastunäidustatud mõõduka ning raske maksakahjustusega, samuti kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Kerge maksakahjustuse puhul tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos; obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia:

Nagu teiste vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism:

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivalt. Seega ei ole olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile:

Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositaluvust. Diabeetikutel võib vajalikuks osutuda insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Latentne suhkurtõbi võib ilmneda ravi ajal tiasiiddiureetikumidega.

Kolesterooli- ja triglütseriididesisalduse suurenemine on kõrvaltoime, mis on teadaolev ravimisel tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired:

Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sealhulgas hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või - krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga patsientidel, kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudseid elektrolüüte; samuti patsientidel, kes saavad samal ajal ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5).

Vastupidi, tingituna angiotensiin II retseptorite (AT) antagonismist olmesartaanmedoksomiili komponendi esinemise tõttu olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi koostises võib tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ja suhkurtõve esinemisel. Riskirühma kuuluvatel patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida vere kaaliumisisaldust. Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate ning teiste vere kaaliumisisaldust suurendavate ravimpreparaatide (nt hepariin) kasutamisel koos olmesartaanmedoksomiiliga/hüdroklorotiasiidiga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Puuduvad tõendid selle kohta, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või ennetaks diureetikumidest tingitud hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada vahelduvat ja kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnus.

Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni selgitamist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Palava ilmaga võib tursetega patsientidel esineda lahjendushüponatreemia.

Liitium:

Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, ei ole soovitatav kombineerida liitiumit ja olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused:

Nagu ka teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on olmesartaanmedoksomiili toime mustanahalistel patsientidel mõnevõrra nõrgem kui valgetel. Põhjuseks on tõenäoliselt madala reniinitaseme suurem levimus hüpertensiooniga mustanahaliste populatsioonis.

Dopingutest:

Käesolevas ravimis esinev hüdroklorotiasiid võib anda dopingutestis positiivse tulemuse.

Rasedus:

Angiotensiin II antagonistide kasutamist ei tohi raseduse ajal alustada. Juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II antagonistidega peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia alternatiivsele ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui tuvastatakse rasedus, tuleb ravi angiotensiin II antagonistidega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu:

Üldise arterioskleroosi korral võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada südamelihase infarkti või insulti.

Hüdroklorotiasiidi kasutamisel võivad ülitundlikkusreaktsioonid tekkida ka patsientidel, kellel ei ole anamneesis allergiat või bronhiaalastmat, kuid need tekivad allergia ja bronhiaalastma anamneesiga isikutel sagedamini.

Seoses tiasiidide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse süvenemisest või aktiveerumisest.

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudus või glükoosi/galaktoosi imendumise häire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud nii olmesartaanmedoksomiili kui hüdroklorotiasiidiga:

Koosmanustamist ei soovitata

Liitium:

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II retseptori antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu ei soovitata olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.4). Kui nende koosmanustamine on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Baklofeen:

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Non-steroidal anti-inflammatory medicinal products:

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (nt atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ained) manustamine võib vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide hüpertensioonivastast toimet.

Mõnedel kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimite koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ja ka ägedat neerupuudulikkust, mis tavaliselt on pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel. Patsiendid peavad saama piisavalt vedelikku ning kombinatsioonravi alustamise järgselt ja hiljem tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Koosmanustamist võib kaaluda

Amifostiin:

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised hüpertensioonivastased ained:

Olmesartaanmedoksomiili/Hüdroklorotiasiidi vererõhku langetav toime võib tugevneda koosmanustamisel teiste hüpertensioonivastaste ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid:

Võib esineda ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga:

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine läbi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamise, on seotud kõrvaltoimete, näiteks hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsioon langus (sealhulgas äge neerupuudulikkus), suurema esinemissagedusega kui ühe RAAS-i toimiva aine korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Koosmanustamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid:

Tuginedes teiste reniin-angiontensiinsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel saadud kogemustele, võib manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi hulka seerumis suurendavate ravimitega (nt hepariin, AKE inhibiitorid) suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui olmesartaanmedoksomiiliga/hüdroklorotiasiidiga koos ordineeritakse kaaliumitaset mõjutavat ravimit, soovitatakse jälgida kaaliumitaset seerumis.

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse vähest langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei ole olulist toimet varfariini farmakokineetikale või farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi toimeaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ja see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga:

Koosmanustamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid:

Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos manustada.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Kaltsiumisoolad:

Tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumitaset seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud:

Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaaliseglükosiidid:

Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis:

Kui olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt digitaaliseglükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgmiste torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned arütmiavastased ravimid), soovitatakse perioodiliselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin):

Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen):

Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetraktimotoorika ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin):

Tiasiidravi võib mõjutada glükoosi tolerantsust. Vajalik võib olla diabeedivastase ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin:

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid:

Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin):

Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.

Amantadiin:

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat):

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid:

Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa:

Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa koosmanustamisel on üksikutel juhtudel tekkinud hemolüütiline aneemia.

Tsüklosporiin:

Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel on suurem risk hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste tekkeks.

Tetratsükliinid:

Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb risk tetratsükliinide tekitatud uureasisalduse suurenemiseks. See koostoime ei kehti tõenäoliselt doksütsükliini kasutamisel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

Võttes arvesse antud kombinatsioonravimis sisalduvate üksikkomponentide toimeid, ei soovitata olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiidi kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil:

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, mis puudutavad teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoriga raseduse esimesel trimestril, ei ole lõplikud; samas ei saa väikest riski suuremist välistada. Kuna puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistide kasutamise riskide kohta, võivad sarnased ohud ilmneda ka teiste sama klassi ravimite kasutamisel. Juhul, kui angiotensiini retseptori blokaatoritega tehtava ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia alternatiivsele ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui tuvastatakse rasedus, tuleb angiotensiin II antagonistidega tehtav ravi kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (Vt ka lõik 5.3.)

Kui angiotensiin II antagonisti on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja koljut kontrollida ultraheliuuringul.

Imikud, kelle emad on kasutanud raseduse ajal angiotensiin II antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegse turse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul, kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Imetamine:

Olmesartaanmedoksomiil:

Kuna olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta imetamise perioodil andmed puuduvad, ei soovitata olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutada ja tuleb eelistada mõnda alternatiivset ravimit, mille imetamisaegset ohutusprofiili on rohkem uuritud, eriti kui imetatakse vastsündinud või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suures annuses tiasiidid põhjustavad intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida rinnapiima teket.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi imetamise ajal kasutatakse, tuleb kasutada väikseimat võimalikku annust.

Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiidil võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Üksikjuhtudel võib esineda pearinglust või väsimust nendel patsientidel, kes saavad antihüpertensiivset ravi, mis võib halvendada reaktsioonivõimet.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi ravi ajal on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%) ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada veremahu vähenemist, mis võib viia elektrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg:

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmas 1155 patsienti, keda raviti kuni 21 kuud olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga 20/12,5 mg või 20/25 mg, ja 466 patsienti, keda raviti platseeboga, oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral sarnane platseeboga. Uuringu katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidiga 20/12,5 mg ja 20/25 mg ravitute rühmas (2%) ja platseeborühmas (3%) sarnane. Ilmnes, et kõrvaltoimete esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeborühmaga ei olnud seotud üldse vanuse (< 65-aastased versus ≥ 65-aastased), soo ega rassiga, kuigi pearingluse esinemissagedus oli mõnevõrra suurem üle 75-aastastel patsientidel.

Lisaks uuriti kliinilises uuringus 3709 patsiendil olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi ohutust suuremate annuste kombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg).

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg ohutust on uuritud kliinilistes uuringutes 3709 patsiendil, kellele on manustatud olmesartaanmedoksomiili kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.

Järgnevaid kõrvaltoimeid kirjeldati fikseeritud annuses olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravis väiksemate annuste korral 20 mg/12,5 mg ja 20 mg / 25 mg, mis võivad olla võimalikud kõrvaltoimed olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 12,5 mg ja 40 mg / 25 mg kasutamisel.

Allolevas tabelis on kokku võetud kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest saadud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, samuti eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis põhinevad nende toimeainete teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse rühmitamiseks on kasutatud järgmist terminoloogiat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis võis ajaliselt olla seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Spetsiifiline informatsioon olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi üleannustamise sümptomite või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavad meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või maoloputust. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide- ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning kiiresti manustada soolalahust ja plasmaasendajaid.

Olmesartaani üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Üleannustamise kõige tavalisemateks sümptomiteks on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaalisglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Andmed olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puuduvad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA08.

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine üksi.

Olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24-tunniseks annuste manustamise vaheliseks ajaks.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist -retseptorigaAT kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes.

Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral tekitab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva ja kauakestva arteriaalse vererõhu languse. Siiani puuduvad tõendid esimese annuse järgse hüpotensiooni tekkimisest, tahhüfülaksiast pikaajalise ravi käigus ja tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusust pärast ravi järsku katkestamist.

Olmesartaanmedoksomiili annustamine üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse 24 tunniks. Üks kord ööpäevas manustamine annab samasuguse vererõhu languse, kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalat pärast ravi algust, kuigi oluline osa vererõhku langetavast toimest ilmneb juba pärast 2-nädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili mõju suremusele ja haigestumusele ei ole veel teada.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjustavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaatide eritumine uriiniga, samuti langetab kaaliumitaset seerumis. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombineerimine annab aditiivse vererõhku langetava toime, mis tavaliselt suureneb koos iga koostisosa annuse suurendamisega. Platseeboga kontrollitud ühendanalüüsides põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide 20/12,5 mg ja 20/25 mg manustamine võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral kliiniliselt olulist tähtsust ravile reageerimises.

Hüdroklorotiasiidi manustamine annuses 12,5 mg ja 25 mg patsientidele, kellel olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga ei saadud piisavat kontrolli vererõhu üle, andis 24- tunnise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languse, määratuna ambulatoorse vererõhumonitoriga vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega. Konventsionaalselt määratud keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendav langus võrreldes monoteraapia algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi efektiivsus püsis kogu pikaajalise (üks aasta) ravi vältel. Olmesartaanmedoksomiilravi ärajätmine kas koos hüdroklorotiasiidravi samaaegse lõpetamisega või ilma, ei põhjustanud tagasilöögi efektina hüpertensiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegusel ajal teada.

40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg:

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsioone 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg uuriti kolmes kliinilises uuringus kokku 1482 hüpertensiooniga patsiendil. Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel uuriti topeltpimedas uuringus

olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg kombinatsioonravi efektiivsust võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga, kusjuures keskmine diastoolse vererõhu langus istuvas asendis oli esmane efektiivsuse hindamise parameeter. Kombinatsioonravi rühmas vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 31,9/18,9 mmHg võrreldes 26,5/15,8 mmHg monoteraapiarühmas (p < 0,0001) 8 nädalat kestnud ravi järel. Nimetatud uuringu topeltpimedas mittekontrolliga teises uuringufaasis kasutati 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiat saanud piisava ravivastuseta patsientidel ülestiitrimist, kasutades olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg; samuti olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg kasutanute ülestiitrimist olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/25 mg kombinatsiooniga. Saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu lisalangus, mis tõestas, et ülestiitrimine on kliiniliselt põhjendatud meetod parema vererõhu kontrolli tagamiseks.

Teine topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud uuring hindas hüdroklorotiasiidi efektiivsust, lisatuna patsientide raviskeemi, kellel 8 nädala jooksul ei saavutatud piisavat vererõhu langust 40 mg olmesartaanmedoksomiiliga. Patsiendid jätkasid olmesartaanmedoksomiil 40 mg kasutamist või said lisaks 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi veel 8 nädala jooksul. Neljas patsientide rühm randomiseeriti saama ravi olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 20 mg/12,5 mg-ga. 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamine ravile põhjustas süstoolse/diastoolse vererõhu lisalanguse vastavalt 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) ja 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga. Võrreldes patsiente, kellele manustati olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 20 mg/12,5 mg, ja patsiente, kes said olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi 40 mg / 12,5 mg, leiti süstoolse vererõhu languse statistiliselt oluline erinevus 2,6 mmHg võrra suurema annusekombinatsiooni kasuks (p = 0,0255), kusjuures diastoolse vererõhu languse osas saavutati erinevus 0,9 mmHg. Ambulatoorne vererõhu monitooring (Ambulatory blood pressure monitoring ABPM) keskmiste 24 tunni, päevase ja öise diastoolse ning süstoolse vererõhu muutuste põhjal kinnitas konventsionaalse vererõhu jälgimise tulemusi.

Ühes topeltpimedas randomiseeritud uuringus võrreldi olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 20 mg / 25 mg ja olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 25 mg kombinatsioonravi efektiivsust patsientidel, kelle vererõhk ei olnud piisavalt langenud 8 nädalat kestnud ravi järel olmesartaanmedoksomiiliga annuses 40 mg. 8 nädalat kestnud kombinatsioonravi järel saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu langus võrreldes algtasemega 17,1/10,5 mmHg

olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 20 mg / 25 mg rühmas ja 17,4/11,2 mmHg olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 25 mg rühmas. Mõlema ravirühma erinevus ei olnud konventsionaalset vererõhu mõõtmist kasutades statistiliselt oluline, mida võib seletada angiotensiin II retseptori antagonistide, näiteks olmesartaanmedoksomiili teadaoleva „lameda” ravivastusega. Siiski saavutati kliiniliselt ja statistiliselt oluline erinevus olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg / 25 mg kasuks võrreldes olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 20 mg / 25 mg preparaadiga, arvestades 24 tunni, päevase ja öise ABPM-i tulemusi nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu osas. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toime oli ühesugune sõltumata vanusest, soost või diabeedi olemasolust.

AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatori kombinatsiooni on uuritud kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET oli uuring, mis viidi läbi patsientidel, kellel esines kardiovaskulaarne või tserebrovaskulaarne haigus või 2. tüüpi suhkurtõbi, millega kaasnes organi kahjustus. VA NEPHRON- D oli uuring 2. tüüpi suhkurtõve ja diabeetilise nefropaatia patsientidel.

Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist renaalsetele ja/või kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi, on need tulemused laiendatavad ka teistele AKE inhibiitoritele ja angiotensiin II retseptori blokaatoritele.

AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seega samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardsele ravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga patsientidel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel on krooniline neeruhaigus, kardiovaskulaarne haigus või mõlemad. Uuring lõpetati ennetähtaegselt ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Kardiovaskulaarne surm ja insult olid mõlemad arvuliselt sagedasemad aliskireenirühmas kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvipakkuvatest rasketest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireenirühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil:

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktis imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili ega intaktset külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tabletivormil oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CMAX) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidu mõju olmesartaani biosaadavusele oli minimaalne ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi sugude vahel.

Olmesartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt tõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samaaegselt manustatavate

ulatuslikult plasmavalkudele seonduvate toimeainetega on madal (mida kinnitab kliiniliselt oluliste vastastikuste mõjude puudumine varfariiniga). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset annustamist on madal (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid:

Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg).

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil:

Olmesartaani kliirens plasmas oli üldjuhul 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suur enamus 24 h jooksul annuse manustamisest) ja ülejäänud osa määratud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest saadavusest 25,6%, võib arvutada, et imendunud olmesartaan viiakse välja nii renaalse ekskretsiooni teel (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarselt (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani entero- hepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Kuna suur osa olmesartaani eritatakse sapiga, on vastunäidustatud selle kasutamine sapisulguse korral (vt lõik 4.3).

Olmesartaani terminaalne eritumise poolväärtusaeg pärast mitmekordset suukaudset manustamist varieerus 10 ja 15 tunni vahel. Püsiseisund saabus mõne esimese annuse järgselt ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist akumulatsiooni. Renaalne kliirens oli 0,5...0,7 l/h ja oli annusest sõltumatu.

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Olmesartaan/hüdroklorotiasiid

Koosmanustamisel olmesartaanmedoksomiiliga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 20% võrra, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Olmesartaani kineetika ei muutu koosmanustamisel hüdroklorotiasiidiga.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad (65-aastased või vanemad):

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani tasakaaluoleku AUC ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanusegrupiga (vt lõik 4.2).

Piiratud andmed viitavad hüdroklorotiasiidi süsteemse kliirensi vähenemisele nii tervetel kui ka hüpertensiivsetel eakatel inimestel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus:

Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani tasakaaluoleku AUC kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrra, võrreldes tervete kontrollisikutega (vt lõigud 4.2, 4.4).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg.

Maksakahjustus:

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% kõrgemad võrreldes neile vastavate tervete kontrollisikutega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse võtmist oli tervetel uuritavatel, kerge maksakahjustusega patsientidel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Korduval kasutamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli olmesartaani keskmine AUC samuti ligikaudu 65% kõrgem kui tervetel kontrollgrupis. Olmesartaani keskmised CMAX väärtused olid tervetel ja maksakahjustusega patsientidel sarnased. Olmesartaanmedoksomiili ei ole hinnatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kasutada algannusena 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/Hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide toksilisuse potentsiaali hinnati kuni 6- kuulistes suukaudse manustamise korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel.

Nagu kummagi toimeaine ja teiste selle rühma ravimite puhul, olid kombinatsiooni toksilisuse peamiseks sihtorganiks neerud. Olmesartaanmedoksomiili/Hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustas neerufunktsiooni muutusi (suurenes jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldus seerumis). Suured annused põhjustasid neerutorukeste degeneratsiooni ja regeneratsiooni rottidel ning koertel ilmselt neerude hemodünaamika muutumise tõttu (hüpotensioonist tulenev vähenenud neeruperfusioon koos neerutorukeste hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Peale selle põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon rottidel vere punaliblede parameetrite vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin ja hematokrit) ning südamemassi vähenemist.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste -retseptoriteAT antagonistide ja AKE inhibiitoritega, toimed näivad olevat põhjustatud olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogilisest toimest ja soovitatud terapeutilistes annustes on tõenäoliselt inimestele mitteolulised.

Genotoksilisuse uuringutes, kus kasutati nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kui kahte toimeainet eraldi, ei leitud mingeid tõendeid kliiniliselt olulise genotoksilise toime kohta.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud, sest kahe individuaalse koostisaine eraldi kliinilisel kasutamisel ei leitud tõendeid oluliste kartsinogeensete toimete kohta.

Olmesartaanmedoksomiili/Hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel või rottidel ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta. Nagu selle klassi ravimite puhul oli oodata, täheldati fetotoksilist toimet rottidel, mis avaldus loote märkimisväärselt vähenenud kehamassina, kui emasloomi raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sisu

Veevaba laktoos

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (Polyplasdone XL)

Magneesiumstearaat

Kate

Hüpromelloos

Hüdroksüpropüültselluloos (KLUCEL LF)

Titaandioksiid

Kollane raudoksiid

Punane raudoksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blisterpakendid, mis sisaldavad 28, 98 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Apotex Europe B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Holland

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/12,5 mg: 860614

20 mg/25 mg: 858914

40 mg/12,5 mg: 858814

40 mg/25 mg: 859014

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018