Opgenra

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opgenra 3,3 mg pulber siirdamissuspensiooni valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 g pulbrit, milles on 3,3 mg eptotermin alfa. *

Pärast valmissegamist sisaldab Opgenra 1 mg/ml eptotermin alfa.

*Eptotermin alfa on inimese rekombinantne osteogeeniline proteiin (OP-1), mida saadakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliinist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber siirdamissuspensiooni valmistamiseks.

Toimeainet sisaldav pulber on valge kuni valkja värvusega ja granulaarne.

Abiainet karmelloosi (karboksümetüültselluloosi) sisaldav pulber on kollakasvalge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opgenra on näidustatud posterolateraalseks nimmepiirkonna spondülodeesiks spondülolisteesiga täiskasvanud patsientidel, kellel autotransplantatsioon on ebaõnnestunud või on vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit peab kasutama vastava väljaõppe saanud kirurg.

Annustamine

Opgenra on mõeldud iga patsiendi puhul ühekordseks kasutamiseks. Ravimeetod nõuab ühte kirurgilist sekkumist. Selgroo nimmepiirkonna ühe tasandi ravimiseks kasutatakse kummalgi pool selgroogu üht ühikut ravimit. Maksimaalne annus ühele inimesele ei tohi ületada kaht ühikut, sest Opgenra efektiivsus ja ohutus suuremaid annuseid nõudvas spondülodeesis ei ole tõestatud.

Lapsed

Opgenra on vastunäidustatud lastele (< 12-aastased), noorukitele (12–18-aastased) ja isikutele, kellel luustik ei ole välja arenenud (vt lõik 4.3).

Neeru- või maksakahjustused

Neeru- või maksakahjustustega patsientide puhul tuleb Opgenrat kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

 

Luusiseseks kasutamiseks.

Valmissegatud toode manustatakse otse kirurgilise viimisega selgroo nimmepiirkonda pärast ravitava koha kirurgilist ettevalmistamist. Seejärel suletakse ümbritsevad pehmed koed siiratud materjali ümber.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Opgenrat ei tohi kasutada raviks patsientidel:

• kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

• kellel on autoimmuunne haigus, sealhulgas Crohni tõbi, reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne luupus, skleroderma, Sjögreni sündroom või dermatopolümüosiit;

• kellel on spondülodeesi koha äge infektsioon või varasemad korduvad infektsioonid;

• kellel on spondülodeesi koha ebapiisav nahaga kaetus ja verevarustus;

• keda on varem ravitud luu morfogeneetilise valgu (BMP) tootega;

• kellel esineb aktiivne pahaloomuline kasvaja või kes saavad selliste kasvajate vastast ravi;

• kes vajavad metaboolse luuhaiguse või kasvaja tõttu artrodeesi.

 

Opgenra on vastunäidustatud lastele vanuses 0 kuni 12 aastat l, noorukitele vanuses 12 kuni 18 aastat l ja ebaküpse luustikuga isikutel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Opgenra kasutamine ei garanteeri spondülodeesi; võib vaja minna täiendavat kirurgilist sekkumist.

Piiramine

Spondülodeesi piirkonnast mujale sattunud materjal võib põhjustada ektoopilist ossifikatsiooni ümbritsevates kudedes koos võimalike tüsistustega. Seepärast võib Opgenrat manustada spondülodeesi kohta ainult küllaldase nähtavuse korral ja ülima hoolikusega. Hoolikalt tuleb vältida Opgenra leket loputamise, ümbritsevate kudede defektse sulgemise või ebapiisava hemostaasi tulemusel. KT-uuringud on näidanud, et Opgenra märkimisväärne mediaalne nihkumine võib tekkida operatsioonijärgselt ning see võib põhjustada luu formeerumist mediaalsel. Seda tuleb arvestada patsientidel, kellel tehakse kontrolluuringuid KT või röntgeniga.

Immuunvastus

Ravimi kliinilises uuringus leiti 207st eptotermin alfa ravitud patsiendist 194-l (94%) ning 86st 18-l (21%) luulise autograftiga ravitud (kontrollgrupi) patsiendil proteiini eptotermin alfa antikehad. Katsegrupis tootis neutraliseeriva toimega antikehi 26% patsientidest, kontrollgrupis aga 1% patsientidest. Antikehade toime oli kõige tugevam kolm kuud pärast ravi. Kaks aastat pärast ravi ei olnud mitte ühelgi patsiendil neutraliseerivaid antikehi. Nende antikehade kliinilise tähtsuse kohta andmed puuduvad. Kliinilise uuringu tulemused viitavad sellele, et neutraliseerivad antikehad ja immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkimine ei näi olevat omavahel seotud. Kui aga kahtlustatakse ebasoovitavaid toimeid immuunsüsteemile või vahendatud ebasoovitavat toimet, samuti juhul kui ravim on ebaefektiivne, tuleb kaaluda immuunreaktsiooni võimalust eptotermin alfa ning teostada asjakohased valideeritud analüüsid antikehade määramiseks seerumis.

Opgenra on mõeldud iga patsiendi puhul ühekordseks kasutamiseks. Ravimi korduvat kasutamist ei saa soovitada. Anti-OP-1 antikehadega tehtud uuringud näitasid ristreaktsioone sarnaste BMP-valkude, BMP-5 ja BMP-6 suhtes. Anti-OP-1 antikehadel on in vitro võime neutraliseerida vähemalt BMP-6 bioloogilist aktiivsust. Seetõttu on Opgenra korduval manustamisel risk, et endogeensete BMP-valkude suhtes tekib autoimmuunreaktsioon.

 

Neeru-ja maksakahjustus

Ravimi kasutamise kogemused neeru- või maksakahjustustega patsientidel on piiratud, sellepärast soovitatakse ravimit nende patsientide puhul kasutada ettevaatusega.

Kasutamine lülisamba kaelaosas

Ravimi efektiivsust ja ohutust kaelalülide kirurgias ei ole kliiniliselt uuritud, sellepärast ei saa soovitada ravimi kasutamist mujal kui nimmepiirkonna selgroolülide raviks.

Kasutamine luuõõnsuse täiteainetega

Opgenrat ei soovitata kasutada koos sünteetilise luuõõnsuse täiteainega (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Turustamisjärgse järelevalve andmed näitavad, et ravimi kasutamine koos sünteetilise luuõõnsuse täiteainega võib suurendada kohalikku põletikku, infektsiooni ja siiratud materjalide juhuslikku rändamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Viljakas eas naistele tuleb soovitada efektiivse kontratseptsiooni kasutamist vähemalt kahe aasta jooksul pärast ravi. Viljakas eas naised peaksid enne Opgenra-ravi oma kirurgi teavitama võimalikust rasedusest.

Rasedus

Teostatud loomkatsete põhjal ei saa välistada anti-OP-1 antikehade võimalikku toimet embrüofetaalsele arengule (vt lõik 5.3). Kuna OP-1 valke neutraliseerivate antikehade tekkega kaasnevad riskid lootele pole teada, ei tohiks ravimit raseduse ajal kasutada, kui sellest saadav võimalik kasu ei ületa võimalikke riske lootele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Loomkatsetes ilmnes IgG-klassi antikehade anti-OP-1 eritumine rinnapiima. Kuna inimese IgG eritub rinnapiima ning sellest tulenevad võimalikud riskid imikule pole teada, ei tohiks naised Opgenraga ravimise ajal last rinnaga toita (vt lõik 5.3). Ravimit võib kasutada rinnaga toitvatel naistel ainult siis, kui raviarst otsustab, et kasu on suurem kui risk. Rinnaga toitmine soovitatakse pärast ravi katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teadaolevalt ei avalda Opgenra farmakoloogilist toimet neuromotoorsele koordinatsioonile ega neuromotoorsetele toimingutele, tõenäoliselt ei mõjuta see seega olemasolevaid sõidukijuhtimis- ega masinate käsitsemise oskusi.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Opgenra siiratakse invasiivse kirurgilise protseduuri käigus, mis tehakse üldnarkoosis. Sellise kirurgilise sekkumise järgseteks registreeritud kõrvaltoimeteks, millel ei ole spetsiifilist põhjuslikku

 

seost siiratud materjalidega, võivad olla pindmine haavainfektsioon, dehistsents, osteomüeliit, mehaanilise toestuse komplikatsioonid, hematoom, iiveldus, oksendamine, palavik ja valu. Operatsioonijärgsete kõrvaltoimete sagedus ja tõsidus olid katse- ja kontrollgrupis sarnased. Operatsioonijärgsete kõrvaltoimete ulatus oleneb kirurgilise trauma ulatusest, protseduurilistest komplikatsioonidest ja patsiendi operatsioonieelsest tervislikust seisundist.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Teatatud on Opgenra järgmistest võimaliku põhjusliku seosega kõrvaltoimetest. Allpool olevas tabelis loetletud kõrvaltoimete esinemissagedust on hinnatud järgmiselt:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), ei ole teada (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata). Infektsioonid ja infestatsioonid	Sage: operatsioonijärgne infektsioon
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Harv: kohalik paistetus Teadmata: implantaadi tüsistused (nt mädanik, implantaadi kõvastumine, valu, ödeem, palavik)
Immuunsüsteemi häired	Teadmata: ülitundlikkus, urtikaaria
Vigastus, mürgistus ja protseduurilised tüsistused	Sage: haava dehistsents, eritis, pseudoartroos Harv: toote migratsioon, kui seda segada luuõõnsuse sünteetilise täiteainega, seroom Teadmata: protseduurijärgsed tüsistused (nt protseduurijärgne vabanemine, paistetus, muud haavatüsistused)
Lihasskeleti ja sidekoe kahjustused	Sage: suurenenud luu moodustumine (heterotoopse luu moodustumine) Teadmata: osteolüüs
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Sage: erüteem

 

Eelnavlt olemasolevad kaasuvad haigused

Uuritud patsiendirühmades täheldati mõnel patsiendil, kel esines samaaegselt muid haigusi (nt südame-veresoonkonna, hingamisteede, kuse- ja suguelundite haigused, kasvajad), pikema aja (kolme aasta) jooksul pärast ravi varasema haiguse süvenemist. Patsiendid, kellel on teadaolevalt esinenud südamehaigusi või sagedasi infektsioone, tuleb kindlaks teha ja neid tuleb operatsioonijärgselt hoolikamalt jälgida.

Koostoimed luuõõnsuse täiteainetega

Turuletulekujärgse järelevalve andmed näitavad, et ravimi kasutamine koos sünteetilise luuõõnsuse täiteainega võib suurendada paikset põletikku, infektsiooni ja siirdatud materjalide juhuslikku migratsiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste ravimiseks mõeldud ravimid, luu morfogeneetilised valgud, ATC-kood: M05BC02

Opgenra on osteoinduktiivne ja osteokonduktiivne ravim.

Toimeaine eptotermin alfa algatab luu formeerumise rakulise diferentseerumise induktsiooni kaudu mesenhümaalsetes rakkudes, mis kaasatakse implantaadi looži luuüdist, periostist ja lihastest. Seondudes raku pinnale, vallandab toimeaine rakulise reaktsiooniahela, mis viib luu moodustumise protsessis olulise tähtsusega kondroblastide ja osteoblastide moodustumisele. Kollageeni maatriks ei lahustu ja koosneb 75–425 μm suurustest osakestest. See tagab bioresorptiivse karkassi toimeaine indutseeritud kinnitumisest sõltuva rakuproliferatsiooni ja diferentseerumisprotsesside jaoks. Karmelloos annab ravimile kititaolise konsistentsi, mistõttu seda on hõlbus vormida ja kummalegi poole selgroogu paigutada. Toimeaine poolt esilekutsutud rakuprotsessid leiavad aset tootemaatriksis. Maatriks on samuti osteokonduktiivne ja võimaldab luu sissekasvu defekti piirkonda külgnevatelt terve luukoe aladelt.

Moodustunud uus luu on mehaaniliselt ja radiograafiliselt võrreldav normaalse luuga. Uus luu remodelleerub naturaalselt; formeerub luuümbris ja tekivad luuüdi elemendid.

295 patsienti hõlmavas olulise tähtsusega uuringus tekkis lülisamba nimmeosa mitteinstrumentaalne posterolateraalne fusioon 208 Opgenraga ravitud patsiendil.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Andmed toimeaine farmakokineetika kohta inimestel puuduvad. Implantatsiooniuuringud loomadel näitavad siiski, et toimeaine eptotermin alfa vabaneb implantaadi loožist mitme nädala jooksul ja selle tase perifeerses veres ei ületa mitte kunagi 3% kogu siiratud kogusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Viidi läbi ühekordsete ja korduvannustega uuringud mitmel loommudelil (rotid ja primaadid). Nende tulemused ei näidanud mingeid soovimatuid või süsteemseid toksilisi toimeid jälgimisperioodil ja pärast manustamist.

Kaheaastases subkutaanses siirdamisuuringus rottidel täheldati eeldustekohast heterotoopset luu formeerumist. Heterotoopse luu pikaaegse esinemisega seostati sarkoomi. Seda toimet, monoliitset kartsinogeensust, on sageli täheldatud rottidel, kellele subkutaanselt implanteeriti tahkeid materjale (plasti või metalli).

Heterotoopne ossifikatsioon esineb inimestel tavaliselt luustiku vigastamise või kirurgilise trauma järgselt. Seda on täheldatud pärast kasutamist (vt lõik 4.8). Siiski ei ole andmeid selle kohta, et heterotoopne ossifikatsioon oleks inimeste puhul seotud sarkoomi tekkega.

Anti-OP-1 antikehade toimet luu paranemisprotsessile uuriti koertel, kellel oli kaht suurt luudefekti ravitud korduvate implanteerimistega. Selle uuringu radioloogiliste ja histoloogiliste uuringute tulemused näitasid luu paranemist pärast implantaadiga esmast ja korduvat kokkupuudet samal loomal. Pärast mõlemat kokkupuudet leiti OP-1 ja 1. tüüpi luukollageeni vastaseid antikehi. Ei olnud üllatav, et antikehade tippkontsentratsioon oli kõrgem pärast teist kokkupuudet. Jälgimisperioodi jooksul langes antikehade tase uuesti baasjooneni.

Eptotermin alfa toimet pre- ja postnataalsele arengule uuriti kontrollitud uuringutes küüliku mudelil. Kõigepealt manustati eptotermin alfa Freundi adjuvandiga subkutaanselt, seejärel anti lisaannused 14. ja 28. päeval. Regulaarselt võeti proove verest ja rinnapiimast ning neid analüüsiti tahke faasi ensüümimmunosorptsiooni (ELISA) testiga. Eptotermin alfa vastaste IgG ja IgM-antikehade

 

tuvastatavad tasemed tekkisid ja tuvastati kõikide preparaadiga kokku puutunud loomade vereseerumis. Eptotermin alfa antikehi leiti ka analüüsitud loodete ja nabanööri verest kontsentratsioonis, mis korreleerusid kontsentratsiooniga emaslooma veres. Antikehasid tuvastati täiskasvanutel ja nende järeltulijatel gestatsiooni- ja laktatsiooniperioodil. Märkimisväärselt kõrged Anti-OP-1 IgG-klassi antikehade tiitrid tuvastati rinnapiimas kogu postnataalse faasi uuringu jooksul kuni 28. imetamispäevani (vt lõik 4.6).

Statistiliselt oluline loote väärarengute (joondamata rinnakusegmendid) sageduse tõusu täheldati OP-1 immuunsusega grupi järeltulijatel. Väärarengute määr sarnanes aga kontrollgrupi varasemate tulemustega. Ühes teises uuringus täheldati immuniseeritud täiskasvanud emasloomade kaalutõusu muutust 14.–21. imetamispäeval võrrelduna kontrollgrupi loomadega. Ravigrupi järeltulijate kehakaal leiti jälgimisperioodi jooksul olevat madalam kui kontrollgrupis. Nende valmistoodet puudutavate kliiniliste tähelepanekute kehtivus inimeste puhul pole teada (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veise kollageen.

Karmelloos.

6.2 Sobimatus

Teatatud on potentsiaalsest koostoimest luuõõnsuse täiteaine Calstruxiga (vt lõik 4.5).

Ravimit ei tohi kokku segada teiste ravimitega, välja arvatud lõigus 6.6 loetletud ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Valmistatud ravimit tuleb kasutada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Hoida blistereid välispakendis.

Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks ühik Opgenrat tarnitakse kahes I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud butüülkummist korgi ja alumiiniumist korgikattega.

Kumbki viaal on omaette steriilses blisterpakendis, mis on kokku pakitud välimisele alusele ja karpi.

Üks viaal, milles on 1 g pulbrit (3,3 mg eptotermin alfa); üks viaal, milles on 230 mg karmelloosi pulbrit.

Pakendi suurused:

- üks ühe ühikuga pakend, milles on 1 viaal, mis sisaldab 1 g pulbrit (3,3 mg eptotermin alfat) ja 1 viaal, mis sisaldab 230 mg karmelloosipulbrit

- üks kahe ühikuga pakend, milles on 2 x 1 viaal, mis sisaldab 1 g pulbrit (3,3 mg eptotermin alfat) ja 2 x 1 viaal, mis sisaldab 230 mg karmelloosipulbrit.

 

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga Opgenra ühik koosneb kahest viaalitäiest pulbrist, mis segatakse enne kasutamist omavahel kokku ja millele seejärel lisatakse 2,5 ml 0,9% (90 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahust. Valmissegatud Opgenrat tuleb kohe kasutada.

1. Võtke viaalid pakendist välja, kasutades steriilset tehnikat.

 

2. Kergitage ülestõstetavat plastikust korki ja eemaldage viaalidelt katted.

 

Käsitsege katteid ettevaatlikult. Katte servad on teravad ja võivad lõigata või vigastada kindaid.

3. Lükake korkide servad pöidlaga üles. Kui vaakum on avanenud, võtke viaali kork ära, hoides viaale preparaadi kao vältimiseks püstises asendis.

 

Ärge sisestage nõela läbi korgi. Korgi punkteerimine nõelaga võib põhjustada korgimaterjali sattumise ravimi hulka.

4. Asetage eptotermin alfa viaali ja karmelloosiviaali sisu steriilsesse kaussi. Purunemise vältimiseks ärge koputage sisu ülekandmise ajal viaali põhjale.

 

5. Lisage steriilsesse kaussi steriilse süstla abil aeglaselt ja ettevaatlikult 2,5 ml steriilset 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahust (0,9% w/v).

 

6. Segage kausi sisu õrnalt steriilse spaatliga, et see paremini seguneks.

 

7. Selgroo kontralateraalse külje jaoks korrake ravimi ettevalmistamiseks sama protseduuri. Kasutage toodet kohe pärast valmissegamist.

 

8. Eemaldage kiulised, nekrootilised või sklerootilised koed ja teostage luu dekortikatsioon nii, et valmissegatud ravim oleks otsekontaktis elusa koega.

 

9. Tagage adekvaatne hemostaas kindlustamaks, et preparaat ei satu kirurgilisest loožist kaugemale. Enne ravimi siirdamist loputage kirurgilist looži vastavalt vajadusele. Vajalikud kirurgilised manipulatsioonid antud kohas tuleb läbi viia enne preparaadi siirdamist.

 

10. Eemaldage ettevalmistatud toode steriilsest kausist steriilse instrumendiga, näiteks spaatli või küretiga. Toode peaks olema painduva, sidusa kititaolise konsistentsiga.

 

11. Kandke toode hoolikalt ettevalmistatud kohta kummalgi pool selgroogu, ühendades külgnevate transversaalsete protsesside dorsaalsed pinnad.

 

12. Sulgege pehmed koed toodet sisaldava koha ümber, kasutades vabalt valitud haavaniiti. Sulgemine on olulise tähtsusega toote hoidmiseks ja säilitamiseks kavatsetud spondülodeesi piirkonnas.

 

13. Ärge asetage dreeni otse implantaadi või spondülodeesi looži. Võimaluse korral asetage see subkutaanselt.

 

14. Pärast implantaati ümbritsevate pehmete kudede sulgemist loputage vajadusel ala, et eemaldada ravimi osakesed, mis pehmete kudede sulgemise käigus võivad olla sattunud mujale.

 

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olympus Biotech International Limited Raheen Business Park Limerick, Iirimaa

Tel: +353 61 585100

Fax +353 61 585151

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/489/001

EU/1/08/489/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/