Orencia – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti. Iga ml sisaldab pärast manustamiskõlblikuks muutmist 25 mg abatatsepti.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud fusioonproteiin.

Teadaolevat toimet omav abiaine

naatrium: 0,375 mmol (8,625 mg) viaali kohta

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber moodustab valget või kreemikat värvi ümmarguse või fragmenteerunud koogikese.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:  mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutele, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori (TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.  väga aktiivse ja progresseeruva haiguse raviks reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud. Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaatiline artriit

ORENCIA üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi (PsA) raviks täiskasvanud patsientidele, kellel ravivastus eelneva HMARR-ravi, sealhulgas MTX-i, kasutamisel on olnud ebapiisav ning kes ei vaja psoriaatiliste nahakahjustuste tõttu täiendavat süsteemset ravi.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (pJIA) raviks lastele alates 6 aasta vanusest, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust eelneva HMARR-raviga.

ORENCIA't võib manustada monoteraapiana, kui esineb talumatus metotreksaadi suhtes või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi või pJIA diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit

Täiskasvanud Tabelis 1 antud annus tuleb manustada 30-minutilise veeniinfusioonina. Pärast esialgset infusiooni manustatakse ORENCIA't 2 ja 4 nädalal ning seejärel jätkatakse 4 nädalase intervalliga.

Tabel 1: ORENCIA annusa

Patsiendi kehakaal Annus Viaalide arvb < 60 kg 500 mg 2

≥ 60 kg kuni ≤ 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1000 mg 4 a Ümmardatult kuni 10 mg/kg. b Annustamisel arvestatakse, et iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Psoriaatiline artriit Täiskasvanud Tabelis 1 toodud annus tuleb manustada 30-minutilise veeniinfusioonina. Pärast esialgset infusiooni manustatakse ORENCIA’t 2 ja 4 nädala möödudes ning seejärel jätkatakse 4-nädalase intervalliga.

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

ORENCIA soovitatav annus polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat kehakaaluga alla 75 kg on 10 mg/kg ning see arvutatakse igakordsel manustamisel vastavalt patsiendi kehakaalule. Pediaatrilistele patsientidele kehakaaluga üle 75 kg manustatakse ORENCIA't vastavalt täiskasvanute annustamisskeemile, mitte ületades maksimaalannust 1000 mg. ORENCIA manustatakse 30-minutilise veenisisese infusioonina. Pärast esmast manustamist tuleb ORENCIA't manustada 2 ja 4 nädalat pärast esimest infusiooni ning seejärel iga 4 nädala järel.

Lastel vanuses alla 6 aasta ei ole intravenoosse ORENCIA ohutust ja efektiivsust uuritud ning seetõttu ei soovitata alla 6-aastastel lastel intravenoosset ORENCIA't kasutada.

ORENCIA süstelahus süstlis subkutaanseks manustamiseks on saadaval lastele alates 2 aasta vanusest pJIA raviks (vt ORENCIA süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Neeru- ja maksakahjustus ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne. Kogu lõplikult lahjendatud ORENCIA lahus tuleb manustada 30 minutilise infusioonina, kasutades steriilset mitte-pürogeenset infusioonisüsteemi proteiine vähesiduva filtriga (poori suurusega 0,2...1,2 mikromeetrit). Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon, näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga, tuleb patsienti jälgida infektsiooni nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes abatatseptiga, kus ei kasutatud allergia vastast premedikatsiooni, on aeg‑ajalt kirjeldatud allergilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Anafülaksia või anafülaktoidsed reaktsioonid võivad tekkida pärast esimest infusiooni ning see võib olla eluohtlik. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA esimesele infusioonile järgnenud fataalsest anafülaksiast. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ORENCIA intravenoosne või subkutaanne manustamine koheselt katkestada ning määrata asjakohane ravi ja lõpetada alatiseks ORENCIA kasutamine. Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada. Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist; vaatamata sellele skriiniti kõiki ORENCIA patsiente tuberkuloosi suhtes. ORENCIA ohutus latentse tuberkuloosiga isikutel ei ole teada. Tuberkuloosist on teatatud ORENCIA't saanud patsientidel (vt. lõik 4.8). Patsiente tuleks enne ORENCIA ravi alustamist kontrollida latentse tuberkuloosi suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) PML-i juhtudest on abatatsepti saavatel patsientidel teatatud enamasti kasutamisel koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. PML võib lõppeda surmaga ning selle esinemise võimalust tuleb uute või süvenevate neuroloogiliste, psühhiaatriliste ja kognitiivsete sümptomitega immunosupresseeritud patsientide diferentsiaaldiagnostikas arvesse võtta. Kui sümptomid viitavad PML-i võimalikule esinemisele ORENCIA'ga ravi ajal, tuleb ORENCIA'ga ravi katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste protseduuridega.

Vaktsineerimised ORENCIA'ga ravitavaid patsiente võib ravi ajal vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Ravi ajal abatatseptiga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas abatatsept, võivad vähendada mõne immuniseerimise efektiivsust.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele on soovitatav teostada kõik vastavalt kehtivale immuniseerimisjuhendile vajalikud immuniseerimised enne ORENCIA'ga ravi alustamist (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatsepti saanud 404 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 67 üle 75-aastast patsienti. Efektiivsus oli neil patsientidel noorematega võrreldes samaväärne. Abatatsepti saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi abatatseptiga võib täiskasvanutel ja lastel tõsta autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Glükoosisisalduse määramine veres

Maltoosi sisaldavad parenteraalselt manustatavad ravimid võivad mõjutada vere glükoosisisalduse testi, milles kasutatakse testribasid glükoosdehüdrogenaas-pürrolokinolinokinooniga (GDH-PQQ). GDH-PQQ põhinevad glükoosisisaldust jälgivad süsteemid võivad reageerida ORENCIA's sisalduva maltoosiga ja põhjustada vale vere glükoosisisalduse suurenenud näitaja infusioonipäeval. Patsientidele, kelle vere glükoosisisaldus vajab jälgimist, tuleb ORENCIA'ga ravimisel soovitada meetodeid, mis ei reageeri maltoosile nagu näiteks glükoosdehüdrogenaas- nikotiinadenosiindinukleotiid (GDH-NAD), glükoosoksüdaas või glükoosheksokinaas testid. Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravim sisaldab 34,5 mg naatriumi maksimaalse annuse, 4 viaali kohta (8,625 mg naatriumi viaali kohta), mis on võrdne 1,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kasutamisest kombineeritult TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Kuigi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud TNF inhibiitorid abatatsepti kliirensit, oli abatatsepti ja TNF inhibiitorite koos saanud patsientidel rohkem infektsioone ja raskeid infektsioone kui ainult TNF inhibiitoreid saanud patsientidel. Seetõttu ei ole abatatsepti ja TNF inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini, hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga.

Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega. Abatatsepti samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immuunomoduleerivate ainetega võib potentseerida abatatsepti toimeid immuunsüsteemile. Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata abatatsepti efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Vaktsinatsioonid Abatatsepti kasutamise ajal ning 3 kuu jooksul pärast selle lõpetamist ei tohi kasutada elusvaktsiine. Puuduvad andmed teisesest nakkuse ülekandumisest elusvaktsiini saanud isikult abatatsepti saanud patsiendile. Ravimid, mis mõjutavad immuunsüsteemi, sealhulgas abatatsept, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Abatatsepti hinnati avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati 23-valentset pneumokokivaktsiini. Pärast vaktsineerimist pneumokoki vaktsiiniga olid 62 abatatseptiga ravitavat patsienti 112-st võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse, sest nende pneumokoki polüsahhariidvaktsiini vastaste antikehade tiiter tõusis vähemalt kahekordseks. Abatatsepti hinnati ka avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati hooajalist kolmevalentset gripivaktsiini. Pärast vaktsineerimist gripivaktsiiniga olid 73 abatatseptiga ravitavat patsienti 119-st, kellel kaitsvate antikehade lähtetase oli ebapiisav, võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse, sest nende kolmevalentse gripivaktsiini vastaste antikehade tiiter tõusis vähemalt neljakordseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

ORENCIA’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi abatatseptiga. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ja kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Raseduse ajal abatatseptravi saanud naistel võib abatatsept läbida platsentat ning jõuda loote vereseerumisse. Seetõttu võib vastsündinutel olla kõrgem nakkuse tekkerisk. Elusvaktsiinide manustamise ohutus imikutele, kes on abatatseptile emakasisesi enne sündi eksponeeritud, on teadmata. Elusvaktsiinide manustamist ei soovitata neile imikutele 14 nädala jooksul pärast viimast emale raseduse ajal manustatud abatatsepti annust

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas.

On teadmata, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Imetamine tuleb lõpetada ravi ajaks ORENCIA'ga ja kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust. Fertiilsus

Uuringuid abatatsepti võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole.

Rottidel ei täheldatud abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on olnud sagedaseks ning aeg‑ajalt esinevaks kõrvaltoimeks vastavalt pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte reumatoidartriidi korral Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel (2653 patsienti sai abatatsepti ja 1485 platseebot).

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati kõrvaltoimetest (KT) 49,4% patsientidest abatatsepti ja 45,8% platseebo harus. Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks (≥ 5%) abatatsepti saanud patsientide seas oli peavalu, iiveldus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (sh sinusiit). Patsientide osakaal, kes KT tõttu katkestasid ravi oli 3,0% abatatsepti ja 2,0% platseebot saanute rühmas.

Ohutusprofiili kokkuvõte psoriaatilise artriidi korral

Abatatsepti on aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel uuritud kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus (341 patsienti said abatatsepti, 253 patsienti said platseebot) (vt lõik 5.1). Suurema uuringu PsA-II 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul oli kõrvaltoimetega patsientide osakaal sarnane abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vastavalt 15,5% ja 11,4%). 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul ei olnud kummaski ravirühmas ühegi kõrvaltoime esinemissagedus ≥ 2%. Üldine ohutusprofiil oli võrreldav uuringute PsA-I ja PsA-II vahel ning kooskõlas reumatoidartriidi korral täheldatud ohutusprofiiliga (tabel 2).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 on kliinilistes uuringutes ning turuletuleku järgselt teatatud ravimi kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioonid (sealhulgas

Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Basaalrakuline kartsinoom, naha papilloom täpsustamata kasvajad Harv Lümfoom, kopsu pahaloomuline kasvaja, (sealhulgas tsüstid ja polüübid) lamerakk-kartsinoom

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, leukopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Depressioon, ärevus, unehäire (sealhulgas unetus)

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus

Silma kahjustused Aeg-ajalt Konjunktiviit, silmade kuivus, nägemisteravuse

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo

Südame häired Aeg-ajalt Südame kloppimine, tahhükardia, bradükardia

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, vererõhu kõrgenemine

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha mediastiinumi häired Aeg-ajalt Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemine,

Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia,

Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

Naha ja nahaaluskoe Sage Nahalööve (sealhulgas dermatiit) kahjustused Aeg-ajalt Suurenenud tendents nahaaluste hematoomide

Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Artralgia, valu jäsemetes kahjustused

Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Amenorröa, menorraagia rinnanäärme häired

Üldised häired ja Sage Väsimus, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Gripilaadsed haigused, kehakaalu suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik 22,7%-l abatatsepti ja 20,5%-l platseebot saanud patsientidest.

Tõsistest infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik teatati 1,5% abatatsepti ja 1,1% platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid olid tüübilt sarnased abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vt lõik 4.4).

Topeltpimedates uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissageduse määr (95% CI) 3,0 juhtu (2,3; 3,8) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 2,3 juhtu (1,5; 3,3) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel. Kumulatiivse uuringuperioodi jooksul raviti abatatseptiga 7044 patsienti, kokku 20 510 patsiendiaastat, tõsiste infektsioonide määr 100 patsiendiaasta kohta oli 2,4 ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Maligniteet Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulistest kasvajatest 1,2%-l (31/2653) abatatsepti saanud patsientidest ning 0,9%-l (14/1485) platseebot saanud patsientidest. Pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse määr oli 1,3 juhtu (0,9; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 1,1 juhtu (0,6; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud pahaloomuline kasvaja oli mittemelanoomne nahavähk, mille esinemissageduse määr oli 0,6 juhtu (0,3; 1,0) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 0,4 juhtu (0,1; 0,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel ning 0,5 juhtu (0,4; 0,6) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

abatatseptiga ravitud patsientidel (n = 1280) basaalrakulise kartsinoomi (basal cell carcinoma, BCC) ja lamerakk-kartsinoomi (squamous cell carcinoma, SCC) standarditud avaldumuskordajad (incidence rate, IR) vastavalt 0,86 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 0,66...1,11) ja 0,21 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 0,12...0,36) ning abatatseptiga ravitud patsientidel oli vanuse, soo ja haigusloo suhtes korrigeeritud riskitiheduste suhe (HR) BCC korral 1,49 (95% CI 1,07...2,09) ja SCC korral 2,49 (1,26...4,91) võrreldes täppis-HMARR-idega (n = 9256). Rootsi andmetes olid abatatseptiga ravitud patsientidel (n = 5052) BCC ja SCC avaldumuskordajad vastavalt 1,13 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 1,01...1,26) ja 0,38 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 0,32...0,46), ning vastavad korrigeeritud riskitiheduste suhted olid abatatseptiga ravitud patsientidel 1,11 (95% CI 0,98...1,25) ja 1,61 (95% CI 1,29...1,99) võrreldes täppis-/bioloogiliste HMARR-idega ravitud patsientidega (n = 43 096). Abatatseptiga ravitud patsientidel oli ravieelselt tavaliselt raskema kuluga reumatoidartriit ja suurem kaasuvate haiguste koormus. Nende registrite andmetest ei nähtunud teiste pahaloomuliste kasvajate suuremat riski. Infusioonist tingitud reaktsioonid Ägedad infusioonist tingitud nähud (kõrvaltoimed, mis esinesid ühe tunni jooksul infusiooni algusest) seitsmes ühendatud intravenoosse ravi uuringus (uuringud II, III, IV ja V, vt lõik 5.1) olid sagedasemad abatatseptiga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (5,2% abatatseptil ja 3,7% platseebol). Kõige sagedamini teatatud näht abatatsepti puhul (1...2%) oli pearinglus.

Ägedad infusiooniga seotud nähud, mida kirjeldati > 0,1% ja ≤ 1% abatatseptiga ravitud patsientidest, olid kardiopulmonaalsed sümptomid nagu hüpotensioon, madal vererõhk, tahhükardia, bronhospasm ja hingeldus ning muud sümptomid nagu lihasvalu, iiveldus, erüteem, õhetus, urtikaaria, ülitundlikkus, sügelus, pigistustunne kurgus, ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, ekstravasatsioon infusioonikohas, infusioonikoha valu, infusioonikoha turse, infusiooniga seotud reaktsioon ja nahalööve. Enamus neist reaktsioonidest olid kerged kuni mõõdukad.

Topeltpimeda ja kumulatiivse uuringuperioodi jooksul esines anafülaksiat harva. Aeg-ajalt oli teateid ülitundlikkusest. Teistest võimalikult ravimiga seotud reaktsioonidest esines 24 tunni jooksul ORENCIA infusioonist aeg-ajalt hüpotensioon, urtikaaria ja hingeldus.

Ägeda infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu katkestati ravi 0,3% abatatsepti ja 0,1% platseebot saanud patsientidest.

Kõrvaltoimed kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOKH) patsientidel Uuringus IV sai 37 KOKH patsienti raviks intravenoosset abatatsepti ja 17 platseebot. Abatatseptiga ravitud KOKH patsientidel tekkis kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebot saanutel (vastavalt 51,4% ja 47,1%). Respiratoorsed häired, mille hulka kuulusid KOKH ägenemine ja hingeldus, esinesid sagedamini abatatseptiga ravitud haigetel võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 10,8% ja 5,9%). Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemise osakaal oli suurem abatatseptiga ravitud patsientidel platseebot saanutega võrreldes (5,4% versus 0%), sealhulgas KOKH ägenemine (1 patsient 37-st [2,7%]) ja bronhiit (1 patsient 37-st [2,7%]). Autoimmuunprotsess Autoantikehade, nt tuumavastaste ja anti-dsDNA antikehade moodustumine ei suurenenud ravil abatatseptiga platseeboga võrreldes.

Immunogeensus ELISA meetodil on hinnatud abatatsepti molekuli vastaste antikehade olemasolu 3985 reumatoidartriidi patsiendil, keda on abatatseptiga ravitud kuni 8 aastat. Ravi jooksul tekkisid abatatsepti vastased antikehad 187 patsiendil 3877-st (4,8%). Abatatsepti vastaste antikehade määramisel pärast abatatsepti ravi lõpetamist (> 42 päeva pärast viimast annust) olid seropositiivsed 103 patsienti 1888-st (5,5%). Proovides, milles kinnitus seondumine CTLA-4 hinnati neutraliseerivate antikehade olemasolu. Olulist neutraliseerivat aktiivsust esines 22 patsiendil 48-st. Neutraliseerivate antikehade tekkimise võimalik kliiniline tähendus ei ole teada.

Üldiselt siiski selget korrelatsiooni antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvalnähtude vahel ei täheldatud. Lõplike järelduste tegemiseks oli patsientide arv, kellel tekkisid antikehad, siiski liiga väike. Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimspetsiifilised, ei ole võrdlemine teiste ravimite antikehade tasemega asjakohane.

Ravimiklassiga seotud ohutusteave Abatatsept on esimene selektiivne ko-stimulatsiooni modulaator. Lõigus 5.1 on kokkuvõte suhtelisest ohutusest infliksimabiga teostatud võrdlevast kliinilisest uuringust.

Lapsed

Abatatsepti on pJIA patsientidel uuritud kahes kliinilises uuringus (pJIA SC uuring ja pJIA IV uuring). pJIA SC uuring hõlmas 46 patsienti 2...5-aastaste vanusekohordis ja 173 patsienti 6...17-aastaste vanusekohordis. pJIA IV uuring hõlmas 190 patsienti 6...17-aastaste vanusekohordis. Esimese 4-kuulise avatud perioodi jooksul oli üldine ohutusprofiil nendel 409-l pJIA patsiendil sarnane RA populatsioonis täheldatuga järgmiste eranditega pJIA patsientidel:

 Sageli esinenud kõrvaltoimed: püreksia  Aeg-ajalt esinenud kõrvaltoimed: hematuuria, otiit (kesk- ja väliskõrva).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid pJIA patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infektsioonid. Esinenud infeksioonide tüübid olid sarnased ambulatoorsel pediaatrilisel populatsioonil tavaliselt esinevatega. Esimese 4-kuulise raviperioodi jooksul intravenoosse ja subkutaanse abatatseptiga 409-l pJIA patsiendil olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed nasofarüngiit (3,7% patsientidest) ja ülemiste hingamisteede infektsioon (2,9% patsientidest). Abatatseptiga ravi esimese 4 kuu jooksul teatati kahest tõsisest infektsioonist (tuulerõuged ja sepsis). Infusioonist tingitud reaktsioonid Intravenoosse ORENCIA'ga ravi saanud 190-st pJIA patsiendist üks patsient (0,5%) katkestas ravi pärast infusiooni tekkinud reaktsioonide tõttu, milleks olid bronhospasm ja urtikaaria. Perioodide A, B, ja C jooksul esinesid ägedad infusiooniga seotud reaktsioonid sagedusega vastavalt 4%, 2% ja 4% ning olid tüübilt sarnased täiskasvanutel täheldatuga.

Immunogeensus pJIA patsientidel hinnati pärast ORENCIA korduvat intravenoosset manustamist ELISA meetodil abatatsepti terve molekuli või selle CTLA-4 osa vastaste antikehade olemasolu. Abatatsept ravi saanud patsientidel oli seropositiivsuse määr perioodil A 0,5% (1/189); 13,0% (7/54) perioodil B ja 12,8% (19/148) perioodil C. Perioodil B oli randomiseeritult platseebot saanud (ning seetõttu kuni kuue kuu jooksul ravist eemaldatud) patsientidel seropositiivsuse määr 40,7% (22/54). Abatatsepti vastased antikehad esinesid üldiselt lühiaegselt ja nende tiiter oli madal. Samaaegselt manustatava metotreksaadi (MTX) puudumine ei seostunud perioodil B platseebot saanute suurema seropositiivsuse määraga. Antikehade esinemine ei olnud seotud kõrvaltoimete või infusioonist tingitud reaktsioonidega või muutustega efektiivsuses või abatatsepti kontsentratsiooniga seerumis.

Uuringu topeltpimedal perioodil kuni kuue kuu jooksul ORENCIA ravist eemaldatud 54 patsiendist mitte kellegil ei ilmnenud infusioonist tingitud reaktsioone ORENCIA ravi taasalustamisel. Pikaajaline jätkuperiood pJIA uuringute jätkuperioodi jooksul (20 kuud pJIA SC uuringus ja 5 aastat pJIA IV uuringus) oli ohutusprofiil 6...17-aastastel pJIA patsientidel võrreldav täiskasvanud patsientidel täheldatuga. pJIA IV uuringu jätkuperioodi käigus sai üks patsient sclerosis multiplex'i diagnoosi. pJIA SC uuringu 20-kuulise jätkuperioodi jooksul teatati ühest tõsisest kõrvaltoimena tekkinud infektsioonist (jäseme abstsess) 2...5-aastaste vanusekohordis.

2...5-aastaste pJIA patsientide vanusekohordist saadud pikaajalisi ohutusandmeid on piiratud hulgal, kuid olemasolevad andmed ei näita ühtegi uut ohutusalast probleemi noorematel lastel. pJIA SC uuringu 24-kuulise kumulatiivse perioodi jooksul (4-kuuline lühiajaline periood pluss 20-kuuline jätkuperiood) oli infektsioonide teatatud esinemissagedus suurem 2...5-aastaste vanusekohordis (87,0%) kui 6...17-aastaste vanusekohordis (68,2%). See oli peamiselt tingitud mittetõsistest ülemiste hingamisteede infektsioonidest 2...5-aastaste vanusekohordis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ilmselget toksilisust ei ole täheldatud kuni annuse 50 mg/kg manustamiseni. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida mistahes kõrvaltoime nähtude või sümptomite suhtes ja määrata asjakohane sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA24

Abatatsept on fusioonproteiin, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) ekstratsellulaarsest domeenist ja sellega seondunud inimese modifitseeritud immunoglobuliini G1 (IgG1) Fc osast. Abatatsepti produtseerivad rekombinantse DNA-ga hiina hamstri munasarjarakud. Toimemehhanism

Abatatsept moduleerib selektiivselt kostimuleerivat võtmesignaali, mis on vajalik CD28 ekspresseerivate T-lümfotsüütide täielikuks aktivatsiooniks. T-lümfotsüüdid vajavad täielikuks aktivatsiooniks kahte signaali antigeeni esitlevalt rakult: spetsiifilise antigeeni äratundmine T-raku retseptorite poolt (signaal 1) ja teiseks, kostimuleerivat signaali. Peamine kostimuleeriv mõju ilmneb antigeeni esitleva raku pinnal olevate CD80 ja CD86 molekulide seondumisel T-lümfotsüüdi CD28 retseptoriga (signaal 2). Seondudes spetsiifiliselt CD80 ja CD86 inhibeerib abatatsept selektiivselt selle kostimuleeriva signaali. Uuringud näitavad, et naiivsete T-lümfotsüütide vastus on abatatseptist rohkem mõjutatud kui mäluga T-lümfotsüütide vastus.

In vitro ja loommudelite uuringud näitavad, et abatatsept moduleerib T-lümfotsüüdist sõltuva antikeha vastust ja põletikku. Abatatsept nõrgendab in vitro inimese T-lümfotsüütide aktivatsiooni, mis avaldub vähenenud proliferatsioonis ja tsütokiinide produktsioonis. Abatatsept vähendab antigeen-spetsiifilise TNFα, γ-interferooni ja interleukiin-2 produktsiooni T-lümfotsüütides.

Farmakodünaamilised toimed Täheldatud on abatatsepti annusest sõltuvat lahustuva interleukiin-2 retseptori, mis on T-lümfotsüütide aktivatsiooni markeriks, seerumi interleukiin-6, mis on reumatoidartriidi korral aktiveeritud sünoviaalmakrofaagide ja fibroblasti laadsete sünoviotsüütide produktiks, reumatoidfaktori, mis on plasmarakkude produtseeritud autoantikeha, ja C-reaktiivse valgu, mis on põletiku aktiivse faasi reaktandiks, seerumisisalduse vähenemist. Lisaks vähenes ka maatriksmetalloproteinaas-3 seerumisisaldus, mis põhjustab kõhre destruktsioone ja koe remodelleerumist. Täheldati ka seerumi TNFα vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel reumatoidartriidi korral

Uuringutes I, II ja V võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust platseeboga patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav ning kes jätkasid metotreksaadi püsiannuse kasutamist. Lisaks selgitati uuringus V abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes. Uuringus III hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel TNF inhibiitori ravitoime oli ebapiisav ning mille kasutamine katkestati enne randomiseerimist, kuid lubati kasutada muid HMARR. Uuringus IV hinnati esmaselt ohutust aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kes vajasid täiendavat interventsiooni lisaks käesolevale ravile mitte-bioloogiliste ja/või bioloogiliste HMARR-tega, mis jätkus sellisena ka pärast värbamist. Uuringus VI hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust metotreksaati mittesaanud, positiivse reaktsiooniga reumatoidfaktorile (RF) ja/või tsüklilise tsitrulliinitud peptiid 2 vastastele antikehadele (Anti-CCP2), varase erosiivse reumatoidartriidiga (haigus kestusega ≤ 2 aastat) patsientidel, kes randomiseeriti saama abatatsepti koos metotreksaadiga või metotreksaati koos platseeboga. Uuringus SC-II hinnati abatatsepti ja adalimumabi suhtelist efektiivsust ning ohutust subkutaansel manustamisel ilma intravenoosse küllastusannuse ja MTX ravita mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi haigetel, kellel ravivastus varasemale MTX ravile oli ebapiisav. Uuringus SC-III hinnati subkutaanselt manustatava abatatsepti kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) või monoteraapiana ning seda võrreldi MTX monoteraapiaga remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni võimalikku säilimist pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit (keskmine DAS28-CRP-CRP 5,4; keskmine sümptomite kestus alla 6,7 kuu) ning halvad kiiresti progresseeruvat haigust prognoosivad tegurid (nt tsitrulliinitud valgu vastased antikehad [ACPA+], mida määrati anti-CCP2 analüüsiga, ja/või RF+, erosioonide olemasolu liigestes). Uuringus I randomiseeriti patsiendid saama 12 kuu vältel 2 mg/kg või 10 mg/kg abatatsepti või platseebot. Uuringutes II, III, IV ja VI randomiseeriti patsiendid saama abatatsepti fikseeritud annuses, mis oli ümmardatud 10 mg/kg või platseebot 12 kuu (uuringud II, IV ja VI) või 6 kuu (uuring III) vältel. Abatatsepti annus oli 500 mg alla 60 kg kaaluvatele patsientidele, 750 mg patsientidele kehakaaluga 60...100 kg ja 1000 mg üle 100 kg kaaluvatele patsientidele. Uuringus V randomiseeriti patsiendid saama kas sama fikseeritud abatatsepti annuse või 3 mg/kg infliksimabi või platseebot 6 kuu jooksul. Ainult abatatsepti ja infliksimabi rühmadele jätkus uuring V veel täiendavad 6 kuud.

Uuringutes I, II, III, IV, V, VI, SC-II ja SC-III osales vastavalt 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 ja 351 täiskasvanud patsienti.

Kliinilised tulemused

Ravitulemus ACR järgi Abatatseptiga ravitud patsientide osakaal uuringus II (patsiendid, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav), uuringus III (patsiendid, kellel TNF inhibiitori raviefekt oli ebapiisav) ja uuringus VI (metotreksaati mittesaanud patsiendid), kellel saavutati ACR 20, 50 ja 70 ravivastus on esitatud tabelis 3. Abatatseptiga ravitud patsientidel täheldati uuringutes II ja III platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal pärast esimest infusiooni (15. päev) ning see paranemine püsis olulisena kogu uuringu vältel. Uuringus VI täheldati 29. päeval statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal patsientidel, kes said abatatsepti koos metotreksaadiga võrrelduna patsientidega, kes said metotreksaati koos platseeboga ning see püsis kogu uuringu vältel. Uuringus II saavutas ACR 20 vastuse 12. kuuks 43% patsientidest, kellel ei olnud 6. kuuks saadud ACR 20 vastust.

Tabel 3: Kliiniline ravivastus kontrolliga uuringutes

abatatsepta platseebo abatatsepta platseebo abatatsepta platseebo + Ravivastuse +MTX +MTX +MTX +MTX + HMARRb HMARRb määr n = 256 n = 253 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133 ACR 20

15. päev 24% 18% 23%* 14% 18%** 5%

3. kuu 64%†† 53% 62%* 37% 46%* 18%

6. kuu 75%† 62% 68%* 40% 50%* 20%

12. kuu 76%‡ 62% 73%*** 40% NAd NAd

ACR 50

3. kuu 40%‡ 23% 32%* 8% 18% 6%

6. kuu 53%‡ 38% 40%* 17% 20%* 4%

12. kuu 57%‡ 42% 48%*** 18% NAd NAd

ACR 70

Oluline kliiniline 27%‡ 12% 14%*** 2% NAd NAd ravivastusc DAS28-CRP remissioone

6. kuu 28%‡ 15% NA NA NA NA

12. kuu 41%‡ 23% NA NA NA NA

* p < 0,05, abatatsept võrreldes platseeboga. ** p < 0,01, abatatsept võrreldes platseeboga. *** p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga.

† p < 0.01, abatatsept koos MTX võrreldes MTX koos platseeboga ‡ p < 0.001, abatatsept koos MTX võrreldes MTX koos platseeboga †† p < 0.05, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo a Fikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2). b Samaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra. c Oluline ravivastus oli defineeritud kui ACR 70 alusel saavutatud ja järgnevad 6 kuud püsinud raviefekt. d 6 kuu möödudes oli patsientidel võimalus jätkata ravi mitte-pimendatud uuringus. e DAS28-CRP remissioon on määratletud kui DAS28-CRP skoor < 2.6 Uuringute I, II, III ja VI avatud jätkus täheldati abatatseptil ACR 20, 50 ja 70 alusel kestvat ja püsivat ravivastust vastavalt 7 aasta, 5 aasta, 5 aasta ja 2 aasta jooksul. Uuringus I hinnati ACR alusel ravivastust seitsmendal aastal 43 patsiendil ACR 20 alusel 72%, ACR 50 alusel 58% ja ACR 70 alusel 44%. Uuringus II hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 270 patsiendil ACR 20 alusel 84%, ACR 50 alusel 61% ja ACR 70 alusel 40%. Uuringus III hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 91 patsiendil ACR 20 alusel 74%, ACR 50 alusel 51% ja ACR 70 alusel 23%. Uuringus VI hinnati ACR alusel ravivastust teisel aastal 232 patsiendil ACR 20 alusel 85%, ACR 50 alusel 74% ja ACR 70 alusel 54%. Abatatseptiga täheldati platseeboga võrreldes suuremat paranemist ka ACR mitte arvesse võetud reumatoidartriidi aktiivsuse näitajates nagu näiteks hommikune liigesjäikus.

DAS28 ravitulemus Haiguse aktiivsust hinnati samuti ka haiguse aktiivsuse skaalal (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Uuringutes II, III, V ja VI täheldati DAS'i olulist paranemist võrreldes platseebo või võrdlusravimiga.

Uuringu VI alamuuringus osalesid patsiendid, kes saavutasid remissiooni teisel aastal (DAS 28 ESR < 2.6) pärast vähemalt 1 aastast ravi abatatseptiga uuringus VI ning olid sobivad osalemaks alamuuringus. Alamuuringus randomiseeriti 108 patsienti suhtega 1:1 saama topeltpimedalt abatatsepti ligikaudses annuses kas 10 mg/kg (ABA 10) või 5 mg/kg (ABA 5). Pärast üheaastast ravi hinnati remissiooni püsivust haiguse relapsi esinemise kaudu. Relapsini kulunud aeg ning relapsi saanud patsientide osakaal olid mõlemas grupis sarnased.

Uuring SC-II: abatatsept versus adalimumab Randomiseeritud ühekordselt pimendatud (uurijale) mittehalvemuse uuring viidi läbi, et hinnata kord nädalas subkutaanselt (s.c.) manustatava abatatsepti ohutust ja tõhusust ilma abatatsepti intravenoosse (i.v.) küllastusannuseta võrrelduna kord nädalas manustatava nahaaluse adalimumabiga, mõlemad koos metotreksaadiga, patsientidel kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav (uuring SC II). Esmane tulemusnäitaja näitas mitteinferioorset (eelnevalt määratletud eristumisvahemik 12%) ja ACR 20 ravivastust pärast 12 kuulist ravi, 64,8% (206/318) kohta abatatsepti SC rühmas ja 63,4% (208/328) adalimumabi SC rühmas; erinevus ravis oli 1,8% [95% usaldusvahemik (CI): 5,6; 9,2] kogu 24-kuulise perioodi jooksul. Vastavad ACR 20 väärtused olid 24. kuul 59,7% (190/318) abatatsepti SC rühmas ja 60,1% (197/328) adalimumabi SC rühmas. Vastavad ACR 50 ja ACR 70 väärtused 12. ja 24. kuul olid püsivad ning sarnased nii abatatseptil kui ka adalimumabil. Kohandatud keskmine muutus (standardviga, SE) algtasemest DAS28-CRP oli 24. kuul vastavalt -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: 2,51, 2,19] ja -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, 2,17] SC abatatsepti ja adalimumabi rühmas sarnaste muutustega uuringu kestel. 24 kuul olid DAS 28 < 2,6 saavutatud 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] patsientidest abatatsepti ja 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] patsientidest adalimumab rühmas. Paranemine ravi algusest mõõdetuna HAQ-DI oli 24 kuul abatatseptil SC ja adalimumabil SC aja jooksul sarnane. Ohutust ja struktuurseid kahjustusi hinnati esimesel ja teisel aastal. Üldine ohutusprofiil kõrvaltoimete esinemissageduse suhtes oli kahes rühmas sarnane 24-kuulise perioodi jooksul. Pärast 24 kuud esines kõrvaltoimeid 41,5% (132/318) abatatsepti ja 50% (164/328) adalimumabi saanud patsientidest. Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati vastavalt 3,5% (11/318) ja 6,1% (20/328). 24 kuu järel oli 20,8% (66/318) abatatsepti ja 25,3% (83/328) adalimumabi patsientidest ravi katkestanud.

Uuringus SC-II kirjeldati tõsiseid infektsioone 3,8% (12/318) patsientidest, kes said abatatsepti SC kord nädalas, mis ei põhjustanud ravi katkestamist ja 5,8% (19/328) patsientidest, kes said adalimumabi SC igal teisel nädalal põhjustades 9 katkestamist 24-kuulise perioodi jooksul.

Süstekoha reaktsioonide sagedus oli 12 kuu jooksul vastavalt abatatsepti SC ja adalimumab SC rühmades 3,8% (12/318) ning 9,1% (30/328) (p = 0,006) ja 24 kuu jooksul 4,1% (13/318) ning 10,4% (34/328). Kerge kuni keskmise raskusastmega autoimmuunhaigusi (nt psoriaas, Raynaud' sündroom, nodoosne erüteem) esines uuringu kahe aasta jooksul 3,8% (12/318) abatatsepti SC ja 1,5% (5/328) adalimumabi SC saanud patsientidest.

Uuring SC-III: Remissiooni induktsioon varem metotreksaati mittesaanud RA patsientidel Randomiseeritud topeltpimedas uuringus hinnati abatatsepti s.c. kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (abatatsept + MTX), abatatsepti s.c. kasutamist monoteraapiana või metotreksaadi kasutamist monoteraapiana (MTX-ravi rühm) remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni säilimisel pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit halbade prognostiliste teguritega. Ravimi täielik ärajätmine viis enamikel patsientidel kõigis kolmes ravirühmas (abatatsept + metotreksaat, abatatsepti või metotreksaadi monoteraapia) remissiooni kadumiseni (haiguse aktiivsuse taastumiseni) (tabel 4).

Tabel 4: Remissiooni määrad ravi lõppedes ja ravimi ärajätmise faasides uuringus SC-III

Patsientide arv n = 119 n = 116 n = 116 Randomiseeritud patsientide osakaal, kellel saavutati remissioon pärast 12 kuud kestnud ravi

DAS28 remissioona 60,9% 45,2% 42,5% Šansisuhe (95% CI) vs. MTX 2,01 (1,18; 3,43) N/A 0,92 (0,55; 1,57) P-väärtus 0,010 N/A N/A

SDAI kliiniline remissioonb 42,0% 25,0% 29,3% Erinevuse näitaja (95% CI) vs. 17,02 (4,30; 29,73) N/A 4,31 (-7,98; 16,61) MTX Boole’i kliiniline remissioon 37,0% 22,4% 26,7%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs. 14,56 (2,19; 26,94) N/A 4,31 (-7,62; 16,24) MTX Randomiseeritud patsientide osakaal, kes olid remissioonis 12. kuul ja 18. kuul

Uuringus SC-III oli ohutusprofiil kolmes ravirühmas (abatatsept + MTX, abatatsepti monoteraapia, MTX-ravi rühm) üldiselt sarnane. 12-kuulise raviperioodi jooksul teatati kõrvaltoimetest 44,5%-l (53/119), 41,4%-l (48/116) ja 44,0%-l (51/116) ning tõsistest kõrvaltoimetest 2,5%-l (3/119), 2,6%-l (3/116) ja 0,9%-l (1/116) patsientidest vastavalt kolmes ravirühmas. Tõsistest infektsioonidest teatati 0,8%-l (1/119), 3,4%-l (4/116) ja 0%-l (0/116) patsientidest.

Radiograafiline ravivastus

Uuringutes II ja VI hinnati radiograafiliselt liigese struktuuri kahjustusi enam kui kahe aasta vältel. Tulemusi hinnati kasutades Genant'i modifitseeritud Sharp'i üldskoori (total Sharp score, TSS) ning selle komponente: erosioonide skoori ja liigespilu ahenemise skoori (joint space narrowing, JSN).

Uuringus II oli ravieelne keskmine TSS 31,7 abatatseptiga ravitud ja 33,4 platseebot saanud patsientide rühmas. Abatatsept/metotreksaat vähendas struktuurikahjustuse progresseerumise määra platseebo/metotreksaadiga võrreldes pärast 12-kuulist ravi nagu on esitatud tabelis 5. Randomiseeritult abatatsepti saanud haigetel oli struktuurikahjustuste progresseerumise määr teisel aastal oluliselt väiksem (p < 0,0001) võrreldes esimese aastaga. Pärast 1 aastast osalemist topeltpimedas faasis jätkasid patsiendid pikaaegses jätkufaasis ja said raviks abatatsepti ning 5 aasta jooksul hinnati progressiooni radiograafiliselt. Andmete analüüsil võeti aluseks muutust skooris võrrelduna eelmise aasta visiidiga. Keskmine muutus oli patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama abatatsepti ja MTX või platseebot ja MTX vastavalt 0,41 ja 0,74 aastast 1 kuni aastani 2 (n=290, 130), 0,37 ja 0,68 aastast 2 kuni aastani 3 (n=293, 130), 0,34 ja 0,43 aastast 3 kuni aastani 4 (n=290, 128) ning muutus oli 0,26 ja 0,29 (n=233, 114) aastast 4 kuni aastani 5.

Tabel 5: Keskmine radiograafiline muutus 12 kuu jooksul uuringus II

Parameeter n = 391 n = 195 P-väärtusa Sharp'i üldskoor 1,21 2,32 0,012

Erosioonide skoor 0,63 1,14 0,029 JSN skoor 0,58 1,18 0,009

a Põhinevalt mitte-parameetrilisel analüüsil. Uuringus VI oli TSS keskmine muutus 12. kuul oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks abatatsepti koos metotreksaadiga võrreldes nendega, kes said metotreksaati koos platseeboga. 12 kuud olid progressioonivabad (TSS ≤ 0) 61% (148/242) patsientidest, kes said ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 53% (128/242) patsientidest, kes said raviks metotreksaati koos platseeboga. Struktuursete kahjustuste progressioon oli väiksem patsientidel, kes said pidevalt abatatsepti koos metotreksaadiga (24 kuud) võrreldes patsientidega, kes algselt said metotreksaati koos platseeboga (12 kuud) ning kes seejärel viidi järgmiseks 12 kuuks üle ravile abatatsepti ja metotreksaadiga. Uuringu 12 kuulises avatud perioodis osalenud patsientidest ei esinenud progressiooni 59% (125/213) patsientidest, kes said pidevalt ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 48% (92/192) patsientidest, kes algselt said metotreksaati ning kes viidi üle kombinatsioonile koos abatatseptiga.

Uuringus SC-III hinnati struktuurset liigesekahjustust magnetresonantstomograafia (MRI) põhjal. Abatatsept + MTX rühmas esines vähem struktuurse liigesekahjustuse progresseerumist kui MTX-ravi rühmas, mida näitas keskmine ravierinevus abatatsept + MTX rühma ja MTX-ravi rühma vahel (tabel 6).

Tabel 6: Struktuurse ja põletikulise liigesekahjustuse hindamine MRI põhjal uuringus SC-III

Keskmine ravierinevus abatatsept s.c. + MTX vs. MTX 12. kuul (95% CI)*

MRI erosioonide skoor -1,22 (-2,20; -0,25) MRI osteiidi/luuödeemi skoor -1,43 (-2,68; -0,18) MRI sünoviidi skoor -1,60 (-2,42; -0,78)

* n = 119 abatatsept s.c. + MTX puhul; n = 116 MTX puhul

Mõju füüsilisele toimetulekule

Tabel 7: Füüsilise toimetuleku paranemine kontrolliga uuringutes

HAQc Puude indeks +MTX +MTX +MTX +MTX + HMARRb HMARRb

Ravieelne (keskmine) 1,7 1,7 1,69 1,69 1,83 1,82

Keskmine paranemine ravieelsest

6. kuu

12. kuu NAe NAe

Kliiniliselt märkimisväärse paranemisega patsientide osakaald

6. kuu 72%† 63% 61%* 45% 47%* 23%

12. kuu 72%† 62% 64%*** 39% NAe NAe

*** p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga. † p < 0.05, abatatsept koos MTX vs MTX koos platseeboga a Fikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2). b Samaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra. c Tervise hindamise küsimustik (HAQ); 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategoorias: rõivastumine ja korrastamine, ärkamine, söömine, käimine, hügieen, sirutus, käepigistus ja aktiivsus. d HAQ-DI vähenemine ≥ 0,3 ühiku ravieelsest. e Pärast 6 kuud oli patsientidel võimalus jätkata avatud uuringus. Uuringus II püsis 88% patsientidest 12. kuul saavutatud oluline paranemine ka 18. kuul ning 85% püsis toime 24. kuul. Füüsilise toimetuleku paranemine uuringute I, II, III ja VI avatud perioodis püsis vastavalt 7 aastat, 5 aastat, 5 aastat ja 2 aastat. Uuringus SC-III oli uuritavate osakaal, kes saavutasid HAQ ravivastuse kui füüsilise toimetuleku kliiniliselt olulise paranemise näitaja (HAQ-DI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 0,3), 12. kuul suurem abatatsept + MTX rühmas kui MTX-ravi rühmas (vastavalt 65,5% vs. 44,0%; ravierinevus võrreldes MTX-ravi rühmaga 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Tervisega seotud tulemused ja elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil 6. kuul uuringus I, II ja III ning 12. kuul uuringus I ja II. Nendes uuringutes täheldati abatatsepti rühmas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist platseebo rühmaga võrreldes SF-36 kõigis 8. domeenis (4 füüsilise tervise domeeni: kehalised tegevused (physical function), füüsiline toimetulek (role physical), kehaline valu (bodily pain), üldine tervis (general health); ning 4 vaimse tervise domeeni: vitaalsus (vitality), sotsiaalsed tegevused (social function), emotsionaalne toimetulek (role emotional), vaimne tervis (mental health)) nagu ka Füüsiliste komponentide kokkuvõttes (Physical Component Summary, PCS) ja vaimsete

komponentide kokkuvõttes (Mental Component Summary, MCS). Uuringus VI täheldati 12. kuul paremat tulemust abatatsepti koos metotreksaadiga grupis võrrelduna metotreksaati koos platseeboga saanutega nii PCS kui MCS osas ning see püsis ka teise aasta jooksul. Uuring VII: abatatsepti ohutus vahetul või ravivaba perioodiga üleminekul varasemalt TNF inhibiitori ravilt

Abatatsepti avatud uuring mittebioloogilise HMARR taustal viidi läbi aktiivse RA patsientidel, kelle ravivastus oli olnud ebapiisav varasemale (ravivaba periood vähemalt 2 kuud; n=449) või jätkuvale (ilma ravivaba perioodita; n=597) TNF inhibiitori ravile (uuring VII). Esmane tulemusnäitaja, kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete juhud või uuringu lõpetamine kõrvaltoime tõttu 6 kuulise ravi jooksul olid sarnased sellele, mis oli saadud TNF inhibiitorite varasemate ja praeguste kasutajate uuringusse võtmisel, nagu ka tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel

Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuringud PsA-I ja PsA-II) täiskasvanud patsientidel vanuses 18 aastat ja enam. Patsientidel oli aktiivne PsA (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) hoolimata eelnevast HMARR-ravist ja üks sobiv psoriaatiline nahakolle läbimõõduga vähemalt 2 cm.

Uuringus PsA-I said 170 patsienti platseebot või abatatsepti intravenoosselt päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel topeltpimemenetluse teel 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga annuses 10 mg/kg intravenoosselt iga 28 päeva järel. Patsiendid randomiseeriti saama platseebot või abatatsepti 3 mg/kg, 10 mg/kg või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg ilma ravivahetuseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 10 mg/kg intravenoosselt üks kord kuus. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadiga, väikeses annuses kortikosteroididega (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega.

Uuringus PsA-II randomiseeriti 424 patsienti vahekorras 1:1 saama topeltpimemenetluse teel platseebo või abatatsepti 125 mg subkutaanseid annuseid üks kord nädalas ilma küllastusannuse manustamiseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 125 mg subkutaanselt üks kord nädalas. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadi, sulfasalasiini, leflunomiidi, hüdroksüklorokviini, väikeses annuses kortikosteroidide (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud turses ja valulike liigeste arvu vähemalt 20% paranemist võrreldes algväärtusega, läksid üle avatud ravile abatatseptiga 125 mg subkutaanselt üks kord nädalas.

Uuringute PsA-I ja PsA-II esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalaks (169. päevaks) ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent. Kliiniline ravivastus

Nähud ja sümptomid Tabelis 8 on toodud abatatsepti soovitatava annuse kasutamisel uuringutes PsA-I (10 mg/kg intravenoosselt) ja PsA-II (125 mg subkutaanselt) ACR 20, 50 või 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsendid.

Tabel 8: 24. nädalal ACR ravivastustega patsientide protsent uuringutes PsA-I ja PsA-II

Abatatsept Platseebo Erinevuse Abatatsept Platseebo Erinevuse 10 mg/kg N=42 hinnang 125 mg s.c. N=211 hinnang i.v. (95% CI) N=213 (95% CI) N=40

ACR 20 47,5%* 19,0% 28,7 (9,4; 48,0) 39,4%* 22,3% 17,2 (8,7; 25,6) ACR 50 25,0% 2,4% 22,7 (8,6; 36,9) 19,2% 12,3% 6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70 12,5% 0% 12,5 (2,3; 22,7) 10,3% 6,6% 3,7 (-1,5; 8,9) * p < 0,05 vs platseebo, ACR 50 ja ACR 70 puhul p-väärtusi ei hinnatud. a 37% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga. b 61% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga. c Patsiendid, kellel oli 16. nädalaks valulike või turses liigeste arv paranenud vähem kui 20%, vastasid ravivahetuse kriteeriumidele ja nad loeti ravile mittereageerinuteks. Uuringute kogupopulatsioonides saavutas 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse platseeboga võrreldes oluliselt suurem protsent uuringus PsA-I 10 mg/kg intravenoosset abatatsepti või uuringus PsA-II 125 mg subkutaanset abatatsepti saanud patsiente. Mõlemas uuringus täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata eelnevast ravist TNF inhibiitoriga. Väiksemas uuringus PsA-I olid ACR 20 ravivastuse määrad 10 mg/kg intravenoosse abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 55,6% ja 20,0% ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 30,8% ja 16,7%. Uuringus PsA-II olid ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg subkutaanse abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 44,0% ja 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], erinevuse hinnang [95% CI]) ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 36,4% ja 22.3% (14,0 [3,3; 24,8], erinevuse hinnang [95% CI]).

Uuringus PsA-II täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid 125 mg subkutaanse abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata samaaegsest mittebioloogilisest HMARR-ravist. ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg subkutaanse abatatsepti vs. platseebo puhul mittebioloogilist HMARR-ravi mittesaanud patsientidel olid vastavalt 27,3% vs. 12,1% (15,15 [1,83; 28,47], erinevuse hinnang [95% CI]) ning mittebioloogilist HMARR-ravi saanud patsientidel vastavalt 44,9% vs. 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringutes PsA-I ja PsA-II kliinilised ravivastused püsisid või paranesid jätkuvalt kuni ühe aasta jooksul.

Strukturaalne ravivastus

Uuringus PsA-II oli 24. nädalal patsientide protsent, kellel puudus PsA-modifitseeritud SHS üldskoori radioloogiline progresseerumine röntgenülesvõtetel (muutus ≤ 0 võrreldes algväärtusega), suurem 125 mg subkutaanse abatatsepti (42,7%) kui platseebo puhul (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] erinevuse hinnang [95% CI]).

Füüsilise funktsiooni ravivastus Uuringus PsA-I oli 24. nädalal patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine ≥ 0,30 võrreldes algväärtusega, intravenoosse abatatsepti puhul 45,0% ja platseebo puhul 19,0% (26,1 [6,8; 45,5], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine vähemalt ≥ 0,35 võrreldes algväärtusega, abatatsepti puhul 31,0% ja platseebo puhul 23,7% (7,2 [-1,1; 15,6], erinevuse hinnang [95% CI]). HAQ-DI skooride paranemine püsis või jätkus kuni 1 aasta jooksul abatatsept-ravi jätkamisel nii uuringus PsA-I kui PsA-II.

oli PASI skoori mediaan 8,6 ja uuringus PsA-II 4,5. Uuringus PsA-I oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 28,6% ja platseebo puhul 14,3% (14,3 [-15,3; 43,9], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 14,3% ja platseebo puhul 4,8% (9,5 [-13,0; 32,0], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 26,7% ja platseebo puhul 19,6% (7,3 [-2,2; 16,7], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 16,4% ja platseebo puhul 10,1% (6,4 [-1,3; 14,1], erinevuse hinnang [95% CI]). Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatriline populatsioon

Uuringusse värvati mõõduka kuni raske pJIA-ga lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni 17 aastat kas ebapiisava ravivastusega või talumatusega vähemalt ühe HMARR suhtes, milleks võis olla ka bioloogiline ravim. Intravenoosse abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kolmeetapilises uuringus. Periood A oli 4-kuuline avatud sissejuhatus saavutamaks ACR Pedi 30 ravivastust. Patsiendid, kes saavutasid periood A lõpuks vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse, randomiseeriti topeltpimedasse ravi katkestuse faasi (periood B) ning nad said vastavalt uuringu protokolli määratlusele kas abatatsepti või platseebot 6 kuu jooksul või kuni pJIA nähtude ägenemiseni. Kõigile patsientidele, kes ei katkestanud ravi kõrvaltoimete tõttu ning lõpetasid või kellel esines ägenemine periood B jooksul või kellel ei saavutatud ravivastust perioodil A, pakuti võimalust jätkata avatud jätkufaasis periood C, milles hinnati pikaaegse kasutamise ohutust ja efektiivsust.

Perioodil A said kõik patsiendid 10 mg/kg abatatsepti päevadel 1, 15, 29, 57 ja 85 ning tulemust hinnati päeval 113. Periood A jooksul sai 74% patsientidest metotreksaati (keskmine annus uuringu alustamisel 13,2 mg/m2/nädalas), 26% patsientidest sai perioodil A abatatsepti monoteraapiana. Uuringus alustanud 190 patsiendist 57 (30%) olid saanud varasemalt TNF inhibiitori ravi.

Ägenemine defineeriti:  ≥ 30% halvenemine vähemalt kolmes kuuest pJIA põhikriteeriumist;  ≥ 30% paranemine ainult ühes kuuest pJIA põhikriteeriumist;  ≥ 2 cm (võimalik kuni 10 cm) halvenemine pidi esinema kui ägenemise määratlemiseks kasutati raviarsti või vanema üldhinnangut (Physician or Parent Global Assessment);  halvenemine ≥ 2 liigeses, kui hinnanguks kasutati põletikuliste või piiratud liikuvusega liigeste arvu.

Uuringuga liitunud patsientide vanus oli keskmiselt 12,4 aastat ning nende haigus oli kestnud keskmiselt 4,4 aastat. Nende haigus oli aktiivne, ravi alguses oli keskmiselt 16 liigest põletikulised ning keskmiselt 16 liigese liikuvus oli vähenenud; suurenenud C-reaktiivse valgu (CRP) tase (keskmine 3,2 mg/dl) ja erütrotsüütide settekiirus (keskmine 32 mm/h). Haiguse alguses olid diagnoositud järgmised pJIA alatüübid: oligoartikulaarne (16%), polüartikulaarne (64%; koguhulgast 20% oli reumatoidfaktor positiivne) ja süsteemne (20%). Uuringusse värvatud 190 patsiendist lõpetas perioodi A 170, 65% (123/90) saavutas ACR Pedi 30 ravivastuse ning 122 randomiseeriti perioodi B. Ravivastused olid sarnased kõigis uuritud pJIA alatüüpides nii metotreksaati kasutanud kui mitte kasutanud patsientidel. Varasemat TNF inhibiitori ravi mittesaanud 133 (70%) patsiendist 101 (76%) saavutasid vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse; varasemat TNF-inhibiitori ravi saanud 57 patsiendist saavutasid ACR Pedi 30 ravivastuse 22 (39%).

Periood B jooksul oli patsientidel, kes olid randomiseeritud saama platseebot aeg haiguse ägenemiseni tunduvalt lühem kui abatatsepti saanud patsientidel (esmane tulemusnäitaja, p=0,0002; logaritmiline astaktest). Perioodil B tekkis ägenemine oluliselt sagedamini platseebot saanutel (33/62; 53%) võrrelduna nendega, kes said abatatsepti (12/60; 20%; hii-ruut p<0,001). Haiguse halvenemise risk oli

abatatsepti saanud patsientidel ühe kolmandiku võrra väikesem võrrelduna platseebot saanud patsientidega (hinnanguline riskitiheduste suhe=0,31; 95% CI 0,16, 0,59). Enamus perioodi B randomiseeritud patsientidest jätkas perioodil C (58/60 perioodil B abatatsepti saanud; 59/62 perioodil B platseebot saanud), samuti ka 36 patsienti neist 47-st, kellel ei saadud perioodil A ravivastust (patsientide koguarv n=153).

Ravivastuste määrad perioodi A lõpus, perioodi B lõpus ning pärast 5 aastast ekspositsiooni perioodil C on kokku võetud tabelis 9:

Tabel 9: ACR ravivastuse või inaktiivse haigusega polüartikulaarse JIA patsientide osakaal (%).

Periood A Periood Ba lõpp Periood Cb lõpp (päev 169) (päev 1765) (päev 113)

abatatsept abatatsept platseebo abatatsepti platseebo grupp ravivastuseta n= 190 n= 58 n= 59 n= 33 n= 30 n= 13 ACR30 65 85 68 97 87 69 ACR50 50 79 53 94 80 69 ACR70 28 55 31 79 63 54

ACR90 13 41 15 67 40 39 Inaktiivne Ei hinnatud 31 10 52 33 31 haigus a päev 169 viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward) (LOCF) perioodil C ravitud patsiendid b hinnanguliselt

Periood C päeval 1765 osales uuringus 33 patsienti neist 58-st, kes perioodil B said abatatsepti, 30 neist 59-st, kes said perioodil B platseebot ja 13 patsienti neist 36-st, kes ei saanud perioodil A ravivastust. Abatatsepti ravi keskmine kestvus perioodil C oli 1815 päeva (vahemik 57...2415 päeva; ligikaudu 61 kuud). Perioodil C said ükssada kaks patsienti (67%) abatatsept ravi vähemalt 1080 päeva (ligikaudu 36 kuud). Kõik patsiendid said vähemalt 4 kuud ravi abatatseptiga uuringu avatud sissejuhataval perioodil A. Abatatsepti on pJIA patsientidel uuritud ka subkutaanse ravimvormina mõõduka kuni raske pJIA-ga lastel ja noorukitel vanuses 2...17 aastat kas ebapiisava ravivastusega või talumatusega vähemalt ühe HMARR suhtes, milleks võis olla ka bioloogiline ravim. Abatatsepti ohutus ja efektiivsus käimasolevas SC uuringus oli kooskõlas abatatsepti IV uuringus täheldatud tulemustega (põhjalik uuringu kirjeldus ja tulemused: vt lõik 5.1 ORENCIA süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõttes).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Farmakokineetika uurimisel reumatoidartriidi patsientidel abatatsepti korduva intravenoosse manustamise järel (1. 15. 30 päeval ning seejärel 4 nädalase intervalli järel) täheldati annusest sõltuvat C ja AUC proportsionaalset suurenemist annusevahemikus 2...10 mg/kg. Keskmine lõplik max poolväärtusaeg oli annuse 10 mg/kg korral 13,1 päeva vahemikus 8...25 päeva. Keskmine jaotusruumala (Vss) oli 0,07 l/kg vahemikus 0,02...0,13 l/kg. Süsteemne kliirens oli ligikaudu 0,22 ml/t/kg. keskmine tasakaalustunud miinimumkontsentratsioon oli ligikaudu 290 μg/ml ja keskmine maksimumkontsentratsioon ligikaudu 290 μg/ml. Reumatoidartriidi patsientidel ei täheldatud ravi jätkamisel annuses 10 mg/kg intervalliga kord kuus abatatsepti süsteemset akumulatsiooni.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid osutasid kliirensi suurenemise trendile kehakaalu suurenedes. Vanus ja sugu (kui arvestati kehakaalust tuleneva parandusega) ei mõjutanud kliirensit. Metotreksaadil, MSPVR'el, glükokortikosteroididel ja TNF inhibiitoritel ei leitud olevat mõju abatatsepti kliirensile. Abatatsepti farmakokineetika uuringuid neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Uuringus PsA-I randomiseeriti patsiendid saama intravenoosset platseebot või abatatsepti 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg (30/10 mg/kg) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel. Selles uuringus olid abatatsepti tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid seotud annusega. Geomeetriline keskmine (CV%) C 169. päeval oli 7,8 μg/ml (56,3%) 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) 10/10 mg/kg ja min 26,6 μg/ml (39,0%) 30/10 mg/kg raviskeemi puhul. Uuringus PsA-II saavutati pärast 125 mg abatatsepti üks kord nädalas subkutaanset manustamist tasakaalukontsentratsiooni seisund 57. päeval; geomeetriline keskmine (CV%) C jäi vahemikku 22,3 (54,2%) kuni 25,6 (47,7%) μg/ml vastavalt päevadel 57 kuni 169. Kooskõlas varem RA patsientidel täheldatud tulemustega näitasid populatsiooni farmakokineetilised analüüsid PsA patsientidel, et suurema kehakaalu puhul esines abatatsepti suurema kliirensi (l/h) tendents.

Lapsed

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil pJIA patsientidel vanuses 6...17 aastat pärast abatatsepti intravenoosset manustamist 10 mg/kg näitas abatatsepti kontsentratsioon seerumis, et abatatsepti hinnanguline kliirens oli pärast korrigeerimist kehakaalule uuringu alustamisel pJIA patsientidel suurem (0,4 ml/h/kg lapsel kehakaaluga 40 kg) kui reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel. Jaotusruumala ja eliminatsiooni poolväärtusaeg olid 40 kg kaaluval lapsel hinnanguliselt vastavalt 0,12 l/kg ja 11,4 päeva. Tingituna suuremast kehakaalule kohandatud kliirensist ja jaotusruumalast pJIA patsientidel oli abatatsepti eeldatav ja tegelik süsteemne ekspositsioon madalam võrreldes täiskasvanutel täheldatuga, näiteks keskmine maksimumkontsentratsioon (vahemik) ja miinimumkontsentratsioon olid vastavalt 204 (66 kuni 595) μg/ml ja 10,6 (0,15 kuni 44,2) μg/ml patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ning vastavalt 229 (58 kuni 700) μg/ml ja 13,1 (0,34 kuni 44,6) μg/ml patsientidel kehakaaluga üle 40 kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Abatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Abatatseptiga teostati kuni 20...30 korda inimesel kasutatava 10 mg/kg annust ületavates annustes embrüo- ja lootearengu uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel ega täheldatud ebasoovitavaid toimeid järglastel. Abatatsepti ekspositsioon rottidel ja küülikutel ületas 29 korda AUC alusel leitud ekspositsiooni inimesel 10 mg/kg annuse korral. Abatatsept läbis rottidel ja küülikutel platsenta. Abatatseptiga teostatud pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei täheldatud ebasoovitavaid toimeid emaste järglastel, kellele abatatsepti manustati annuses kuni 45 mg/kg, mis vastab 3-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse korral. Immuunfunktsiooni (keskmise T-rakkudest sõltuva antikehade 9-kordne suurenemine emastel järglastel ning kilpnäärmepõletik ühel emasel järglasel 10'st emasest ja 10'st isasest) väheseid muutusi täheldati annuse 200 mg/kg manustamisel, mis vastab 11-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse manustamisel. Mittekliinilised uuringud, mis on olulised ravimi kasutamisel pediaatrilisel populatsioonil

Abatatsepti saanud rottidel täheldati uuringus hälbeid immuunsüsteemis, sealhulgas madala sagedusega surmaga lõppenud infektsioonid (juveniilsetel rottidel). Lisaks sellele täheldati nii juveniilsetel kui ka täiskasvanud rottidel abatatsepti ekspositsioonil kilpnäärme ja pankrease põletikku. Juveniilsed rotid on ilmselt tundlikumad lümfotsütaarse kilpnäärmepõletiku suhtes. Uuringutes täiskasvanud hiirtel ja makaakidel selliseid nähte ei täheldatud. Võimalik et juveniilsete rottide juures täheldatud suurenenud tundlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes on seotud abatatsepti ekspositsiooniga enne immuunmälu väljakujunemist. Nende tulemuste tähendus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

maltoos naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. ORENCIA't ei tohi manustada samast infusioonisüsteemist üheaegselt teiste ravimitega.

ORENCIA't ei tohi käsitleda silikooni sisaldavate süstaldega (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist

Kui lahustatud lahus lahjendatakse kohe, on saadud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (15 ml tüüp 1 klaasist) on suletud korgiga (halobutüülkummi) ja tõmmatava (alumiinium) kapsliga.

Pakendis on 1 viaal ja 1 silikoonivaba (polüetüleenist) süstal ning mitmikpakendis on 2 või 3 viaali ja 2 või 3 silikoonivaba süstalt (2 või 3 üksikpakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine peab toimuma vastavalt headele töötavade eeskirjadele, pidades eriliselt silmas aseptikat.

Manustamiskõlblikuks muutmine

1. Arvutage annus ja vajalik ORENCIA viaalide arv (vt lõik 4.2).

2. Aseptilistes tingimustes lahustage viaali sisu 10 ml süsteveega kasutades silikoonivaba ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on iga viaaliga kaasas (vt lõik 6.2) ja 18...21 mõõduga nõela.

Tõmmake ära kate viaali korgi pealt ja puhastage kork alkoholis immutatud tupsuga. Lükake süstlanõel kummikorgi keskkohast viaali ja suunake süstevee juga klaasviaali seinale. Ärge kasutage viaali, kui selles pole alarõhku. Eemaldage nõel koos süstlaga, kui viaali on süstitud 10 ml süstevett. Vähendamaks vahu tekkimist ORENCIA lahustamisel, tuleb viaali ettevaatlikult keerutada kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Ärge raputage. Hoiduge kestvast ja jõulisest liigutamisest. Kui pulber on täielikult lahustunud, tuleb nõelaga siseneda viaali hajutades võimaliku tekkinud vahu. Lahus peab olema pärast manustamiskõlblikuks muutmist selge ja värvitu kuni kahvatukollane. Ärge kasutage kui selles esineb läbipaistmatuid osakesi, värvus on muutunud või selles esineb muid võõraid osakesi.

Lahjendamine

3. Koheselt pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb saadud kontsentraat lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega kuni mahuni 100 ml.

Eemaldage 100 ml infusioonikotist või -pudelist 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse maht, mis on võrdne lisatava lahustatud ravimi mahuga. Lisage aeglaselt igast viaalist lahustatud ORENCIA infusioonikotti või -pudelisse, kasutades selleks sama silikoonivaba ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on kaasas iga viaaliga. Segage ettevaatlikult. Abatatsepti lõplik kontsentratsioon kotis või pudelis sõltub lisatud toimeaine hulgast, kuid mitte rohkem kui 10 mg/ml. Mistahes viaali jäänud kasutamata osa ravimist tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

4. Kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on teostatud aseptilistes tingimustes, võib ORENCIA lahust kasutada koheselt või 24 tunni jooksul, kui säilitada külmkapis temperatuuril 2°C...8°C. ORENCIA lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste või värvuse muutumise suhtes. Hävitage lahus kui selles esineb tahkeid osakesi või märkate muutunud värvust.

Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust ega kasutage seda uuesti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/389/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. mai 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. märts 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 50 mg süstelahus süstlis ORENCIA 87,5 mg süstelahus süstlis ORENCIA 125 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ORENCIA 50 mg süstelahus süstlis

Iga süstel sisaldab 50 mg abatatsepti 0,4 ml-s.

ORENCIA 87,5 mg süstelahus süstlis

Iga süstel sisaldab 87,5 mg abatatsepti 0,7 ml-s.

ORENCIA 125 mg süstelahus süstlis

Iga süstel sisaldab 125 mg abatatsepti ühes milliliitris.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud fusioonproteiin.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu kuni kollakas lahus mille pH on 6,8...7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:  mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutele, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori (TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.  väga aktiivse ja progresseeruva haiguse raviks reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud.

Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaatiline artriit

ORENCIA üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi (PsA) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ravivastus eelneva HMARR-ravi, sealhulgas MTX-i, kasutamisel on olnud ebapiisav ning kes ei vaja psoriaatiliste nahakahjustuste tõttu täiendavat süsteemset ravi.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (pJIA) raviks lastele alates 2 aasta vanusest, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust eelneva HMARR-raviga.

ORENCIA't võib manustada monoteraapiana, kui esineb talumatus metotreksaadi suhtes või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit

Täiskasvanud ORENCIA subkutaanset (SC) ravi võib alustada kas koos või ilma intravenoosse (IV) küllastusannuseta. ORENCIA SC tuleb manustada kord nädalas annuses 125 mg abatatsepti subkutaanselt sõltumata kehakaalust (vt lõik 5.1). Kui ravi alustatakse IV infusiooni manustamisega (IV küllastusannus enne SC manustamist), tuleb esimene 125 mg abatatsepti SC manustada samal päeval IV infusiooniga, sellele järgneb iga nädal 125 mg abatatsepti SC (intravenoosse küllastusannuse annustamist vaadake palun ORENCIA 250 mg infusioonilahuse pulbri lõik 4.2).

Üleminekul abatatsepti intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Psoriaatiline artriit

Täiskasvanud ORENCIA’t manustatakse üks kord nädalas annuses 125 mg subkutaanse (s.c.) süstina ilma vajaduseta intravenoosse (i.v.) küllastusannuse manustamise järele. Üleminekul ORENCIA intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Ravi ORENCIA süstelahus süstlis soovitatava nädalaannusega tuleb 2...17-aastastel polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel alustada ilma intravenoosse küllastusannuse manustamiseta ja kasutada kehakaaluvahemikul põhinevat annustamist, nagu on näidatud allolevas tabelis:

Tabel 1: ORENCIA nädalaannus

Patsiendi kehakaal Annus 10 kg kuni alla 25 kg 50 mg 25 kg kuni alla 50 kg 87,5 mg 50 kg või rohkem 125 mg

Üleminekul abatatsepti intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel. ORENCIA infusioonilahuse kontsentraadi pulber intravenoosseks manustamiseks on saadaval lastele alates 6 aasta vanusest pJIA raviks (vt ORENCIA infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimi omaduste kokkuvõte).

Unustatud annus Kui patsient unustab abatatsepti manustamise ning ette nähtud manustamisajast ei ole möödunud üle kolme päeva, tuleb talle soovitada manustada ununenud annus koheselt ning jätkata edasist manustamist varasema nädalase ajakavaga. Kui unustatud annuse manustamise tähtajast on möödunud üle kolme päeva, tuleb patsiendile selgitada järgmise annuse manustamise tähtaega vastavalt arsti otsusele (lähtuvalt patsiendi seisukorrast, haiguse aktiivsusest jne).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik anda.

Lapsed ORENCIA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Puudub ORENCIA asjakohane kasutus lastel vanuses alla kahe aasta.

Manustamisviis

Subkutaanseks manustamiseks.

ORENCIA on mõeldud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Pärast asjakohast subkutaanse manustamise tehnika treeningut võib patsient või hooldaja ORENCIA't manustada juhul, kui arst/tervishoiutöötaja peab seda otstarbekaks.

Süstlis olev kogus tuleb manustada ainult subkutaanselt. Süstekohtasid tuleb vahetada ning kunagi ei tohi süstida sinna, kus nahk on õrn, verevalumiga, punetav või kõvenenud. ORENCIA süstli ettevalmistamise ning manustamise täpne juhend on toodud pakendi infolehes ja lõigus „Olulised kasutamisjuhised“.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon, näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga, tuleb patsienti jälgida infektsiooni nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Infektsioonid Abatatseptiga on teatatud tõsiste infektsioonide, sealhulgas sepsis ja pneumoonia, esinemisest (vt lõik 4.8). Mõned neist infektsioonidest on olnud fataalsed. Paljud neist tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressiivset ravi ning koos kaasneva haigusega teeb see need patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada. Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist; vaatamata sellele skriiniti kõiki ORENCIA patsiente tuberkuloosi suhtes. ORENCIA ohutus latentse tuberkuloosiga isikutel ei ole teada. Tuberkuloosist on teatatud ORENCIA't saanud patsientidel (vt. lõik 4.8). Patsiente tuleks enne ORENCIA ravi alustamist kontrollida latentse tuberkuloosi suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli abatatsepti ja platseebo rühmas maligniteedi esinemus patsientidel vastavalt 1,2% ja 0,9% (vt lõik 4.8). Patsiente teadaoleva maligniteediga nendesse uuringutesse ei kaasatud. Hiirtel teostatud kantserogeensuse uuringutes täheldati lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sagenemist. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole selge (vt lõik 5.3). Abatatsepti võimalik roll maligniteedi, sealhulgas lümfoomi tekkimises inimesel ei ole teada. ORENCIA't saanud patsientidel on teatatud mittemelanoomse nahakasvaja esinemisest (vt lõik 4.8). Perioodiliselt tuleks nahka kontrollida kõigil patsientidel, eriti nahavähi riskifaktorite esinemisel. Vaktsineerimised ORENCIA'ga ravitavaid patsiente võib ravi ajal vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Ravi ajal abatatseptiga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas abatatsept, võivad vähendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes intravenoosselt abatatsepti saanud 404 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 67 üle 75-aastast patsienti. Kokku on kontrolliga kliinilistes uuringutes subkutaanselt abatatsepti saanud 270 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 46 üle 75-aastast patsienti. Abatatsepti intravenoosselt saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Sarnaselt oli ka abatatsepti subkutaanselt saanud üle 65-aastastel patsientidel sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi abatatseptiga võib täiskasvanutel tõsta autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi süstlis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini, hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga. Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega.

Abatatsepti samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immuunomoduleerivate ainetega võib potentseerida abatatsepti toimeid immuunsüsteemile. Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata abatatsepti efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Abatatsepti hinnati ka avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati hooajalist kolmevalentset gripivaktsiini. Pärast vaktsineerimist gripivaktsiiniga olid 73 abatatseptiga ravitavat patsienti 119-st, kellel kaitsvate antikehade lähtetase oli ebapiisav, võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse, sest nende kolmevalentse gripivaktsiini vastaste antikehade tiiter tõusis vähemalt neljakordseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

Abatatsepti kasutamisest rasedatel adekvaatseid andmeid ei ole. Ebasoovitavaid toimeid ei täheldatud prekliinilistes embrüo- ja loote arengu uuringutes, kus abatatsepti manustati AUC põhjal kuni 29 korda inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust ületavas annuses. Mõõdukaid immuunfunktsiooni muutusi täheldati pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel annustega, mis AUC põhjal ületavad enam kui 11 kordselt inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust (vt lõik 5.3). ORENCIA’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi abatatseptiga. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ja kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas.

On teadmata, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Imetamine tuleb lõpetada ravi ajaks ORENCIA'ga ja kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Fertiilsus

Uuringuid abatatsepti võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole. Rottidel ei täheldatud abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on sagedaseks ja aeg‑ajalt esinenud kõrvaltoimeks olnud vastavalt pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte reumatoidartriidi korral

Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel (2653 patsienti sai abatatsepti ja 1485 platseebot).