Ostiral 60 mg - Ostiral 60 mg ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.     RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ostiral 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.     KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg raloksifeenvesinikkloriidi, mis on ekvivalentne 56 mg raloksifeeniga. INN. Raloxifenum
Abiaine: iga tablett sisaldab laktoosmonohüdraati (1,5 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.     RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Ellipsikujuga valged tabletid.

4.     KLIINILISED ANDMED

4.1     Näidustused
Osteoporoosi ravi ja profülaktika postmenopausis naistel. On näidatud, et lülisambamurdude esinemissagedus väheneb oluliselt, kuid reieluukaelamurdude esinemissagedus ei vähene.
Raloksifeeni või teiste ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menopausijärgse naise puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmetele ning südameveresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt lõik 5.1).

4.2     Annustamine ja manustamisviis 
Soovitatav annus on üks tablett päevas, manustatuna suu kaudu, mida võib sisse võtta mistahes kellaajal,
olenemata söögikordadest. Eakatel pole annuse kohandamine vajalik. Haigusprotsessi iseloomu tõttu on
Ostiral ette nähtud pikaajaliseks kasutamiseks.

Üldiselt soovitatakse kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid naistele, kes ei saa neid toiduga piisavalt.

Kasutamine neerukahjustuse korral:
Ostiral’i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Mõõduka ja kerge
neerukahjustusega patsientidel tuleb Ostiral’i kasutada ettevaatusega.

Kasutamine maksakahjustuse korral:
Ostiral’i ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).


4.3     Vastunäidustused
•     Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

•     Viljakas eas naised.

•     Aktiivsed või varem esinenud venoossed trombemboolilised juhud (VTE), sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuemboolia või reetina veenide tromboos.

• Maksakahjustus, sealhulgas kolestaas.

• Raske neerukahjustus.

• Ebaselge põhjusega emaka verejooks.


Ostiral’i ei tohi kasutada endomeetriumi vähi sümptomitega patsientidel, kuna ravimi ohutust selles patsientide rühmas pole piisavalt uuritud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Raloksifeeni seostatakse venoossete trombembooliliste juhtude suurenenud riskiga, mis on sarnane sellega, millest on teatatud praegu kasutuseloleva hormoonasendusravi puhul. Riski ja kasu vahekorda tuleb kaaluda mistahes etioloogiaga venoossete trombembooliliste sündmuste riskiga patsientidel. Ravi Ostiral’iga tuleb katkestada haiguse või seisundi korral, mil on vajalik pikaajaline immobilisatsioon. Haiguse puhul tuleb ravi katkestada nii ruttu kui võimalik või 3 päeva enne immobilisatsiooni algust. Ravi ei tohi taasalustada enne põhjusliku seisundi lahenemist ja patsiendi täielikult liikumisvõimeliseks muutumist.
Dokumenteeritud südame koronaartõve või koronaarsete sündmuste suurenenud riskiga postmenopausaalsete naiste uuringus ei mõjutanud raloksifeen müokardi infarkti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse, või insuldi esinemissagedust võrreldes platseeboga. Siiski esines ralofikseeni saanud naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumite esinemissagedus insuldi tõttu oli 1,5 juhtu 1000 naise kohta aastas platseebo puhul võrreldes 2,2 juhuga 1000 naise kohta aastas raloksifeeni puhul. Seda asjaolu tuleb arvestada raloksifeeni väljakirjutamisel postmenopausaalsetele naistele, kel on olnud insult või esinevad muud olulised insuldi riskifaktorid, nagu mööduv isheemiline atakk või kodade fibrillatsioon.
Endomeetriumi proliferatsiooni kohta puuduvad tõendid. Ravi ajal Ostiral’iga on iga emaka verejooks ootamatu ja spetsialist peab seda põhjalikult uurima. Kaks kõige sagedasemat emakaverejooksuga seotud diagnoosi raloksifeenravi ajal olid endomeetriumi atroofia ja healoomulised endomeetriumi polüübid. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, täheldati healoomulisi endomeetriumi polüüpe 0,9 %-l, võrreldes 0,3 %-ga naistel, kes said ravi platseeboga.
Raloksifeen metaboliseerub peamiselt maksas. Raloksifeeni üksikannused maksatsirroosi ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel tekitasid raloksifeeni plasmakontsentratsioonid, mis olid ligikaudu 2,5 korda kõrgemad kui kontrollrühmas. Tõus korreleerus üldbilirubiini kontsentratsioonidega. Kuni edasiste ohutuse ja efektiivsuse uuringuteni maksapuudulikkusega patsientidel ei ole Ostiral’i kasutamine selles patsientide populatsioonis soovitatav. Suurenenud väärtuste täheldamisel tuleb seerumi üldbilirubiini, gamma-glutamüültransferaasi, aluselist fosfataasi, ALT-i ja AST-i ravi ajal tähelepanelikult jälgida.
Piiratud kliinilised andmed viitavad sellele, et patsientidel, kellel esineb anamneesis suukaudsete östrogeenide poolt indutseeritud hüpertriglütserideemia (>5,6 mmol/l), võib raloksifeen olla seotud seerumi triglütseriidide olulise tõusuga. Sellise meditsiinilise anamneesiga patsientidel tuleb raloksifeeni võtmisel jälgida seerumi triglütseriidide taset.
Raloksifeeni ohutust rinnavähiga patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Andmed puuduvad raloksifeeni ja varase või kaugelearenenud rinnavähi raviks kasutatavate ravimite samaaegse kasutamise kohta. Seetõttu võib Ostiral’i kasutada osteoporoosi raviks ja ennetamiseks alles pärast rinnavähi ravi, kaasa arvatud adjuvantravi lõpetamist.
Kuna ohutusteave raloksifeeni manustamise kohta koos süsteemsete östrogeenidega on piiratud, ei ole selline kasutamine soovitatav.
Ostiral ei ole efektiivne vasodilatatsiooni (kuumahoogude) ega teiste östrogeenpuudulikkusega seotud menopausi sümptomite leevendamisel.
Ostiral sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kaltsiumkarbonaati või alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide samaaegne manustamine ei mõjuta raloksifeeni süsteemset ekspositsiooni.
Raloksifeeni ja varfariini koosmanustamine ei mõjuta kummagi ühendi farmakokineetikat. Siiski on täheldatud mõõdukat protrombiini aja lühenemist ja kui raloksifeeni antakse samaaegselt varfariini või mõne muu kumariini derivaadiga, tuleb jälgida protrombiini aega. Mõju protrombiini ajale võib tekkida mitme nädala jooksul, kui raloksifeenravi alustatakse patsientidel, kes saavad juba ravi kumariinantikoagulantidega.
Raloksifeenil puudub toime üksikannusena manustatud metüülprednisolooni farmakokineetikale.
Raloksifeen ei mõjuta digoksiini AUC-d tasakaalukontsentratsioonis. Digoksiini Cmax suurenes vähem kui 5%.
Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele hinnati ennetus-ja raviuuringutes. Sageli koosmanustatud ravimite hulka kuulusid: paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nagu atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja naprokseen), suukaudsed antibiootikumid, H1-antagonistid, H2-antagonistid ja bensodiasepiinid. Nende ravimite samaaegsel manustamisel ei leitud kliiniliselt olulist toimet raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele.
Vaginaalsete östrogeenipreparaatide samaaegne kasutamine oli kliiniliste uuringute programmis lubatud, kui see oli vajalik atroofiliste vaginaalsete sümptomite raviks. Suurenenud kasutamist raloksifeeniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ei täheldatud.
In vitro ei mõjutanud raloksifeen varfariini, fenütoiini ega tamoksifeeni sidumist.
Raloksifeeni ei tohi manustada koos kolestüramiiniga (või mõne muu anioonvahetusvaiguga), mis vähendab oluliselt raloksifeeni imendumist ja selle enterohepaatilist ringet.
Raloksifeeni maksimaalsed kontsentratsioonid vähenevad manustamisel koos ampitsilliiniga. Siiski, kuna see ei mõjuta raloksifeeni üldist imendumismäära ja eliminatsioonikiirust, võib raloksifeeni manustada samaaegselt ampitsilliiniga.
Raloksifeen tõstab mõõdukalt hormoone siduvate globuliinide kontsentratsioone, sealhulgas sugusteroide siduvate globuliinide (SHBG), türoksiini siduva globuliini (TGB) ja kortikosteroidi siduva globuliini (CBG) kontsentratsioone, koos vastavate hormoonide üldkontsentratsioonide suurenemisega. Need muutused ei mõjuta vabade hormoonide kontsentratsioone.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Ostiral on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel.
Ostiral’i ei tohi võtta viljakas eas naised. Manustatuna rasedale naisele võib raloksifeen põhjustada lootekahjustusi. Kui seda ravimit on kogemata kasutatud raseduse ajal või patsient on selle kasutamise ajal rasestunud, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele (vt lõik 5.3).
Ei ole teada, kas raloksifeen eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei soovitata selle ravimi kasutamist imetavatele naistele. Ostiral võib mõjutada lapse arengut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Raloksifeenil puudub teadaolev toime autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed
Enam kui 13000 postmenopausis naist hõlmanud osteoporoosi ravi ja ennetamise uuringutes registreeriti kõik kõrvaltoimed. Ravi kestus neis uuringutes oli 6 kuni 60 kuud. Enamus kõrvaltoimetest pole tavaliselt vajanud ravi katkestamist.
Ennetuspopulatsioonis katkestas ravi ükskõik millise kõrvaltoime tõttu 10,7% 581-st raloksifeeniga ravitud patsiendist ja 11,1% 584-st platseeboga ravitud patsiendist. Ravipopulatsioonis katkestas ravi ükskõik millise kõrvaltoime tõttu 12,8% 2 557-st raloksifeeniga ravitud patsiendist ja 11,1 % 2 576-st platseeboga ravitud patsiendist.
Osteoporoosi kliinilistes uuringutes täheldatud raloksifeeni kasutamisega seotud kõrvaltoimed on kokku võetud alltoodud tabelis. Kõrvaltoimed on kokkuleppeliselt klassifitseeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Vaskulaarsed häired Väga sage: vasodilatatsioon (kuumahood). Aeg-ajalt: venoossed trombemboolilised juhud, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuemboolia, reetina veenide tromboos. Pindmiste veenide tromboflebiit. 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: krambid jalgades. 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: gripisündroom. Sage: perifeersed tursed. 

Vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus oli raloksifeeniga ravitud patsientidel mõõdukalt suurem kui platseeboga ravitud patsientidel (osteoporoosi vältimise kliinilised uuringud 2 kuni 8 aastat pärast menopausi, 24,3% raloksifeeni rühmas ja 18,2% platseebo rühmas; osteoporoosi ravi kliinilised uuringud, keskmine vanus 66 a., 10,6% raloksifeeni rühmas ja 7,1% platseebo rühmas). See kõrvaltoime oli kõige sagedasem esimese 6 ravikuu jooksul ja esines harva de novo pärast selle aja möödumist.
Dokumenteeritud südame koronaartõve või koronaarsete sündmuste suurenenud riskiga 10101 postmenopausaalse naise uuringus (RUTH) oli vasodilatatsiooni (kuumahoogude) esinemissagedus 7,8% raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 4,7% platseeboga ravitud patsientidel.
Kõigis raloksifeeni platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes esinesid osteoporoosi korral venoossed trombemboolilised juhud, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja reetina veenide tromboos, sagedusega umbes 0,8% ehk 3,22 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Raloksifeeniga ravitud patsientidel esines suhteline risk 1,60 (CI 0,95; 2,71) võrreldes platseeboga. Trombembooliliste sündmuste risk oli suurim esimese nelja ravikuu jooksul. Pindmiste veenide tromboflebiit esines sagedusega alla 1%.
RUTH uuringus esinesid venoossed trombemboolilised sündmused sagedusega umbes 2,0% või 3,88 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta raloksifeeni rühmas ja 1,4% või 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta platseebo rühmas. Juhuslik suhtarv kõigi venoossete trombembooliate jaoks RUTH uuringus oli HR = 1,44, (1,06 – 1,95). Pindmiste veenide tromboflebiit esines sagedusega 1% raloksifeeni rühmas ja 0,6% platseebo rühmas.
Teine täheldatud kõrvaltoime oli krambid jalgades (ennetamispopulatsioonis 5,5% raloksifeeni rühmas ja 1,9% platseebo rühmas ning ravipopulatsioonis 9,2% raloksifeeni rühmas ja 6,0% platseebo rühmas).
RUTH uuringus täheldati krampe jalgades 12,1%-l raloksifeeniga ravitud patsientidest ja 8,3%-l platseeboga ravitud patsientidest.
Gripisündroomist teatati 16,2%-l raloksifeeniga ravitud patsientidest ja 14,0%-l platseeboga ravitud
patsientidest.

Lisaks täheldati veel ühte muutust, mis ei olnud statistiliselt oluline (p >0,05), kuid mis näitas olulist
sõltuvust annusest. Selleks olid perifeersed tursed, mis esinesid ennetamispopulatsioonis sagedusega
3,1% raloksifeeni rühmas ja 1,9% platseebo rühmas ning ravipopulatsioonis sagedusega 7,1%
raloksifeeni rühmas ja 6,1% platseebo rühmas.
RUTH uuringus esinesid perifeersed tursed 14,1%-l raloksifeeniga ravitud patsientidest ja 11,7%-l
platseeboga ravitud patsientidest, mis oli statistiliselt oluline erinevus.
Raloksifeeni platseebokontrollitud uuringutes osteoporoosi korral on raloksifeeni rühmas teatatud
veidi (6-10%) langenud trombotsüütide arvust.

On teatatud harvadest AST ja/või ALT mõõduka suurenemise juhtudest, mille puhul ei saa välistada
põhjuslikku seost raloksifeeniga. Sarnast esinemissagedust täheldati platseebot saanud patsientide
hulgas. Dokumenteeritud südame koronaartõve või koronaarsete sündmuste suurenenud riskiga
postmenopausaalsete naise uuringus (RUTH) esines kõrvaltoimena kolelitiaas 3,3%-l raloksifeeniga
ravitud patsientidest ja 2,6%-l platseeboga ravitud patsientidest. Koletsüstektoomia sagedus ravi puhul
raloksifeeniga (2,3%) ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost (2,0%).

Mõnes kliinilises uuringus võrreldi raloksifeeni (n=317) pideva kombineeritud (n=110)
hormoonasendusraviga (HAR) või tsüklilise (n=205) HAR patsientidega. Rinnanäärmega seotud
sümptomite ja emakaverejooksude sagedus oli raloksifeeniga ravitud naistel oluliselt madalam, kui naistel,
kes said raviks üht kahest HAR vormist.

Turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: trombotsütopeenia. 
Seedetrakti häired Väga harv: seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia. 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: perifeersed tursed. 
Uuringud Väga harv: vererõhu tõus. 
Närvisüsteemi häired Väga harv: peavalu, sealhulgas migreen. 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: lööve. 
Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: kerged rinnasümptomid, nagu rindade valulikkus, suurenemine ja hellus. 
Vaskulaarsed häired Harv: venoosne trombembooliline reaktsioon. Väga harv: arteriaalne trombembooliline reaktsioon. 


4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes manustati ööpäevaseid annuseid kuni 600 mg 8 nädala ja 120 mg 3 aasta jooksul. Kliiniliste uuringute jooksul ei teatatud ühestki raloksifeeni üleannustamise juhust.
Täiskasvanutel on teatatud krampidest jalgades ja pearinglusest patsientidel, kes võtsid üle 120 mg üksikannusena.
Juhusliku üleannustamise korral alla 2-aastastel lastel oli maksimaalne teatatud annus 180 mg. Lastel kuulusid juhusliku üleannustamise sümptomite hulka ataksia, pearinglus, oksendamine, lööve, kõhulahtisus, treemor, punetus ja aluselise fosfataasi tõus.
Suurim üleannustamine on olnud umbes 1,5 grammi. Surmajuhtumitest seoses üleannustamisega pole teatatud.
Raloksifeenvesinikkloriidil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed östrogeeni retseptorite modulaatorid, ATC-kood: G03XC01.
Selektiivse östrogeeni retseptori modulaatorina on raloksifeenil selektiivsed agonistlikud või antagonistlikud toimed östrogeentundlikele kudedele. Ta toimib agonistina luukoele ja osaliselt kolesterooli ainevahetusele (väheneb üld- ja LDL-kolesterooli tase), kuid mitte hüpotaalamuses ega emaka või rinnanäärme kudedes.
Raloksifeeni, nagu ka östrogeeni bioloogilisi toimeid vahendab kõrge afiinsusega seondumine östrogeeniretseptoritega ja geeniekspressiooni regulatsioon. Selle seondumise tulemuseks on mitmete östrogeeni poolt reguleeritud geenide erinev ekspressioon erinevates kudedes. Värsked andmed viitavad sellele, et östrogeeniretseptor võib reguleerida geeniekspressiooni vähemalt kahe erineva tee kaudu, mis on ligandi-, koe- ja/või geenispetsiifilised.
a) Toimed skeletile
Menopausis esineva östrogeeni hulga languse tagajärjeks on luu resorptsiooni, luukao ja luumurdude riski märkimisväärne suurenemine. Luukadu on eriti kiire esimese 10 aasta jooksul pärast menopausi, kui luu tekkimise kompensatoorne suurenemine ei ole piisav resorptiivse luukao tasakaalustamiseks. Muud riskifaktorid, mis võivad viia osteoporoosi tekkimisele, on varajane menopaus, osteopeenia (vähemalt 1 SD alla maksimaalse luumassi), kõhn kehaehitus, Euroopa või Aasia etniline päritolu ja perekondlik osteoporoosi anamnees. Asendusravi tavaliselt pöörab ülemäärase luu resorptsiooni tagasi. Postmenopausaalse osteoporoosiga naistel vähendab raloksifeen lülisambamurdude sagedust, säilitab luumassi ja suurendab luu mineraalitihedust (BMD).
Nende riskifaktorite alusel on osteoporoosi vältimine raloksifeeniga näidustatud naistele kümne aasta jooksul pärast menopausi, kelle lülisamba BMD on 1,0 kuni 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni keskmist väärtust, arvestades nende kõrget osteoporootiliste luumurdude eluaegset riski. Samuti on raloksifeen näidustatud osteoporoosi või väljakujunenud osteoporoosi raviks naistel, kelle lülisamba BMD on 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni keskmist väärtust ja/või kellel esinevad lülisambamurrud, sõltumata nende BMD-st.
i) Luumurdude esinemissagedus: Uuringus, kus osales 7705 menopausijärgset naist keskmise vanusega 66 eluaastat, kellel esines osteoporoos või osteoporoos koos olemasoleva luumurruga, vähendas 3aastane ravi raloksifeeniga lülisambamurdude esinemissagedust vastavalt 47% võrra (RR 0,53; CI 0,35, 0,79; p 0,001). 45 osteoporoosiga naist või 15 naist osteoporoosi ja olemasoleva luumurruga vajaksid raloksifeenravi 3 aasta jooksul, et ära hoida üht või enamat lülisamba lüli murdu. 4 aastat väldanud raloksifeenravi vähendas lülisambamurdude esinemissagedust vastavalt 46% (RR 0,54, CI 0,38; 0,75) ja 32% (RR 0,68, CI 0,56; 0,83) osteoporoosiga või osteoporoosi ja olemasoleva luumurruga patsientidel. Ainuüksi neljanda raviaasta jooksul vähendas raloksifeen uute lülisambamurdude riski 39% võrra (RR 0,61, CI 0,43; 0,88). Toimet mitte-lülisamba murdudele pole näidatud. Neljandast kaheksanda raviaastani lubati patsientidel samaaegselt kasutada bisfosfonaate, kaltsitoniini ja fluoriide ning kõik selles uuringus osalenud patsiendid said kaltsiumi ja Dvitamiini lisandeid.
RUTH uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks kõik kliinilised luumurrud. Raloksifeen vähendas kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedust 35% võrra võrreldes platseeboga (HR 0,65, CI 0,47, 0,89). Neid tulemusi võisid mõjutada BMD ja lülisambamurdude esialgsed erinevused. Mitte-lülisamba murdude esinemissageduses ravirühmade vahel erinevusi ei esinenud. Kogu uuringu vältel oli lubatud muude luid mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine.
ii) Luu mineraalitihedus (BMD): Raloksifeeni efektiivsus, manustatuna üks kord ööpäevas emakaga või emakata kuni 60-aastastele postmenopausis naistele, tehti kindlaks kaheaastase raviperioodi jooksul. Naistel oli menopausist möödunud 2 kuni 8 aastat. Kolmes uuringus osales 1764 postmenopausis naist, keda raviti raloksifeeni ja kaltsiumiga või kaltsiumilisandiga platseeboga. Ühes neist uuringuist oli naistele enne tehtud hüsterektoomia. Raloksifeen suurendas oluliselt reieluukaela ja lülisambaluutihedust, nagu ka üldist keha mineraalimassi võrreldes platseeboga. Üldiselt esines 2%-line BMD suurenemine võrreldes platseeboga. Samasugust BMD suurenemist täheldati ravipopulatsioonis, kes said raloksifeeni kuni 7 aasta jooksul. Ennetamisuuringutes täheldati raloksifeenravi ajal BMD kasvu või langust järgmisel protsendil patsientidest: lülisammas 37%-l vähenes ja 63%-l suurenes; reieluukael 29 %-l vähenes ja 71 %-l suurenes.
iii) Kaltsiumi kineetika. Raloksifeen ja östrogeen mõjutavad luukoe ümberehitust ja kaltsiumi ainevahetust sarnaselt. Raloksifeen oli seotud vähenenud luukoe resorptsiooniga ja keskmise kaltsiumitasakaalu positiivse nihkega 60 mg päevas peamiselt uriiniga kaltsiumi kaotuse vähenemise tõttu.
iv) Histomorfomeetria (luukvaliteet). Raloksifeeni ja östrogeeni võrdlevas uuringus oli mõlemat ravimit saanud patsientide luu histoloogiliselt normaalne, ilma mineralisatsioonidefektide, põimikulise luu või luuüdi fibroosita.
Raloksifeen vähendab luu resorptsiooni. See toime luule avaldub luu ainevahetuse markerite tasemete alanemisena seerumis ja uriinis, radioaktiivse kaltsiumi kineetika uuringutes kindlakstehtud luuresorptsiooni vähenemisena, BMD suurenemisena ja luumurdude esinemissageduse langusena.
b) Toime lipiidide ainevahetusele ja kardiovaskulaarsele riskile
Kliinilised uuringud näitasid, et raloksifeeni 60 mg ööpäevane annus langetas oluliselt üldkolesterooli (3 kuni 6%) ja LDL-kolesterooli (4 kuni 10%) taset. Suurim langus esines kõrgeimate kolesterooli algtasemetega naistel. HDL-kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsioonid oluliselt ei muutunud. Pärast 3-aastast ravi langetas raloksifeen fibrinogeeni sisaldust (6,71%). Osteoporoosi ravi uuringus vajas tunduvalt väiksem arv raloksifeeniga ravitud patsiente hüpolipideemilise ravi alustamist võrreldes platseeborühmaga.
8 aastat kestnud raloksifeenravi ei mõjutanud oluliselt kardiovaskulaarsete sündmuste riski osteoporoosi ravi uuringus osalenud patsientidel. Sarnaselt ei mõjutanud raloksifeen RUTH uuringus võrreldes platseeboga müokardiinfarkti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, insuldi või üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedust (fataalse insuldi riski suurenemise kohta vt lõik 4.4).
Raloksifeenravi ajal täheldatud venoossete trombembooliliste sündmuste suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71) ja võrreldes östrogeen- või hormoonasendusraviga 1,0 (CI 0,3; 6,2). Trombembooliliste sündmuste risk oli suurim esimese nelja ravikuu jooksul.
c) Toime endomeetriumile ja vaagnapõhjale
Kliinilistes uuringutes ei stimuleerinud raloksifeen postmenopausaalset emaka endomeetriumi. Võrreldes platseeboga ei olnud raloksifeen seotud verejooksude, määriva veritsuse ega endomeetriumi hüperplaasiaga. 831 naisel kõigist annuserühmadest hinnati peaaegu 3000 transvaginaalset ultraheli (TVU) uuringut. Raloksifeeniga ravitud naistel oli endomeetriumi paksus püsivalt eristamatu platseebot saanud patsientide omast. Pärast 3-aastast ravi täheldati transvaginaalse ultraheli abil hinnatud endomeetriumi paksenemist vähemalt 5 mm võrra 1,9%-l 211-st raloksifeeni annusega 60 mg/päevas ravitud naisest, võrreldes 1,8%-ga 219-st naisest, kes olid saanud platseebot. Teatatud emakaverejooksude esinemissageduse osas ei esinenud erinevusi raloksifeeni ja platseebo rühmade vahel.
Pärast 6-kuulist ravi raloksifeeni 60 mg ööpäevaste annustega võetud endomeetriumi biopsiad näitasid kõigil patsientidel mitteproliferatiivset endomeetriumi. Lisaks ei esinenud uuringus, milles kasutati 2,5kordseid raloksifeeni ööpäevaseid soovitatavaid annuseid, mingeid tõendeid endomeetriumi proliferatsiooni kohta ega emaka mahu suurenemist.
Osteoporoosi ravi uuringus hinnati endomeetriumi paksust uuringupopulatsiooni alarühmas (1644 patsienti) kord aastas 4 aasta jooksul. Endomeetriumi paksus raloksifeeniga ravitud naistel ei erinenud pärast 4-aastast ravi selle esialgsest väärtusest. Ei esinenud erinevust tupeveritsuse (“määrimise”) või tupevooluse esinemissageduse osas raloksifeeni ja platseebo rühmade vahel. Kirurgilist vahelesegamist emaka prolapsi tõttu vajas vähem raloksifeenravi kui platseebot saanud naisi. Ohutusteave pärast 3aastast raloksifeenravi näitab, et raloksifeenravi ei suurenda vaagnapõhja lõtvumist ega vaagnapõhja operatsioonide vajadust.
4 aasta järel ei suurendanud raloksifeen endomeetriumi- ega munasarjavähi riski. Menopausijärgsetel naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, täheldati healoomulisi endomeetriumi polüüpe 0,9%-l, võrreldes 0,3%-ga naistel, kes said ravi platseeboga.
d) Toime rinnanäärmekoele
Raloksifeen ei stimuleeri rinnanäärmekude. Kõikides platseebokontrollitud uuringutes oli raloksifeen eristamatu platseebost rinnanäärme sümptomite sageduse ja raskuse osas (ei esinenud turset, hellust ega rinnavalu).
Osteoporoosi ravi uuringu (hõlmas 7705 patsienti) 4 aasta jooksul vähendas ravi raloksifeeniga platseeboga võrreldes totaalse rinnanäärmevähi riski 62% võrra (RR 0,38; CI 0,21; 0,69), invasiivse rinnanäärmevähi riski 71% võrra (RR 0,29; CI 0,13; 0,58) ja invasiivse östrogeeniretseptor (ER)positiivse rinnanäärmevähi riski 79% võrra (RR 0,21; CI 0,07; 0,50). Raloksifeenil puudub toime ERnegatiivse rinnavähi riskile. Need andmed toetavad järeldust, et raloksifeenile ei ole omane östrogeenagonistlik toime rinnanäärme koes.
e) Toime kognitiivsele funktsioonile
Kõrvaltoimeid kognitiivsele funktsioonile pole täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Raloksifeen imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Imendub umbes 60% suukaudsest annusest. Presüsteemne glükuronidatsioon on ulatuslik. Raloksifeeni absoluutne biosaadavus on umbes 2%. Keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg ja biosaadavus sõltuvad raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide süsteemsest omavahel muundumisest ja enterohepaatilisest ringest.
Jaotumine Raloksifeen jaotub organismis ulatuslikult. Jaotusruumala ei sõltu annusest. Raloksifeen seondub tugevalt plasmavalkudega (98-99%).
Metabolism Raloksifeen metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil glükuroniidkonjugaatideks: raloksifeen4’-glükuroniid, raloksifeen-6-glükuroniid ja raloksifeen-6,4’-diglükuroniid. Muid metaboliite ei ole avastatud. Raloksifeen moodustab vähem kui 1% raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide kombineeritud kontsentratsioonist. Raloksifeeni taset säilitatakse enterohepaatilise taasringluse abil, mis annab plasma poolväärtusajaks 27,7 tundi.
Raloksifeeni suukaudsete üksikannuste tulemused ennustavad hulgiannuste farmakokineetikat. Raloksifeeni annuste suurendamine annab tulemuseks plasma aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) pisut proportsionaalsest väiksema suurenemise.
Eritumine Suurem osa raloksifeeni annusest ja glükuroniidmetaboliitidest eritub 5 päeva jooksul peamiselt väljaheitega ja vähem kui 6% uriiniga.
Patsientide eripopulatsioonid Neerupuudulikkus – vähem kui 6% koguannusest eritub uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus vähendas 47%-line rasvkoeta kehakaalule kohandatud kreatiniini kliirensi vähenemine raloksifeeni kliirensit 17% ja raloksifeeni konjugaatide kliirensit 15%.
Maksapuudulikkus – raloksifeeni üksikannuste farmakokineetikat maksatsirroosi ja kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) patsientidel on võrreldud tervete isikutega. Plasma raloksifeenikontsentratsioonid olid umbes 2,5 korda suuremad kui kontrollidel ja korreleerusid bilirubiini kontsentratsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
2-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel täheldati emastel rottidel kõrgete annuste juures (279 mg/kg/päevas) granuloos/teekarakulist päritolu munasarjatuumorite suurenenud sagedust. Raloksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) selles rühmas oli umbes 400 korda kõrgem kui postmenopausaalsetel naistel 60 mg annuste korral. Hiirtega läbiviidud 21-kuulise kestusega kartsinogeensusuuringutes esines annuste 41 või 210 mg/kg korral isasloomadel testiste interstitsiaalrakuliste tuumorite, prostata adenoomide ja adenokartsinoomide ning annuse 210 mg/kg korral ka prostata leiomüoblastoomide suurenenud esinemissagedus. Emashiirtel täheldati annuste 9 kuni 242 mg/kg (0,3 kuni 32-kordne inimese AUC) korral munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu, mille hulka kuulusid hea-ja pahaloomulised granuloos-/teekarakulised tuumorid ja healoomulised epiteelrakulised tuumorid. Emasnärilistele manustati nendes uuringutes ravimit nende reproduktiivses eas, kui nende munasarjad funktsioneerisid ning reageerisid tugevalt hormonaalsele stimulatsioonile. Vastandina väga tundlikele munasarjadele selles näriliste mudelis on inimese munasari pärast menopausi suhteliselt vähetundlik stimulatsiooni suhtes reproduktiivsete hormoonidega.
Raloksifeen ei olnud genotoksiline üheski kasutatud ulatuslikest testsüsteemidest.
Toimed reproduktiivsusele ja arengule olid jälgitud loomadel vastavuses raloksifeeni teadaoleva farmakoloogilise profiiliga. Raloksifeeni annuste 0,1 - 10 mg/kg/ööpäevas manustamine lõpetas emastel rottidel indlemise ravi ajal, kuid ei lükanud edasi viljakat paljunemist pärast ravi lõppu ning vähendas ainult vähesel määral pesakonna suurust, pikendas tiinuse kestust ning muutis neonataalse arengu sündmuste ajastust. Manustatuna implantatsioonieelsel perioodil, põhjustas raloksifeen embrüo implantatsiooni hilinemist ja katkemist, mille tulemuseks oli tiinuse pikenemine ja pesakonna suuruse vähenemine, kuid ei kahjustanud järglaste arengut emapiimast võõrutamiseni. Teratoloogilised uuringud viidi läbi küülikutel ja rottidel. Küülikutel täheldati aborte ja harva vatsakeste vaheseina defekte (≥0,1 mg/kg) ning hüdrotsefaaliat (≥10 mg/kg). Rottidel esines loote arengu peetust, lainjaid roideid ja neerude kavitatsiooni (≥1 mg/kg).
Raloksifeen on tugev antiöstrogeen roti emakale ning takistas östrogeen-sõltuvate rinnanäärmetuumorite kasvu rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Naatriumtärklisglükolaat (Primogel),
sidrunhappe monohüdraat,
mikrokristalne tselluloos,
kaltsiumvesinikfosfaat,
poloksameer 407,

magneesiumstearaat.
Tableti kate: Hüpromelloos, laktoosmonohüdraat, polüetüleenglükool, titaandioksiid (E171), makrogool/PEG 400.

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida blister välispakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Ostiral tabletid on pakitud läbipaistvatesse PVC/PE/PVDC alumiiniumfooliumiga blistritesse. Pakendis 14, 28, 30, 84 või 90 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Portfarma ehf. Borgatún 26, 105 Reykjavik Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

706310

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.