Oksaliplatiin ebewe - inf lahuse konts 5mg / 1ml 10ml n1; 10ml n5; 10ml n10; 20ml n1; 40ml n1; 30ml n1; 50ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oksaliplatiin Ebewe, 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini.

20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini.

30 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 150 mg oksaliplatiini.

40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

50 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 250 mg oksaliplatiini.

INN. Oxaliplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Läbipaistev, värvitu vedelik pH: 4,5...6,5

Osmolaarsus: ligikaudu 8 mOsmol/kg

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

•III (Duke’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravi pärast primaarse tuumori täielikku resektsiooni

•Metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada ainult koolitatud spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatava ravimi kohta ja oskavad seda kasutada tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eriti ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua (täpne info vt lõik 6.6).

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE

Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklit (6 kuu jooksul).

Soovituslik oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² intravenoosselt, korratuna iga kahe nädala järel.

Manustatav annus tuleb kohandada vastavalt taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini peab alati manustama enne fluoropürimidiine, nt 5-fluorouratsiil (5FU).

Oksaliplatiini manustatakse 2... 6-tunnise intravenoosse infusioonina, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et oksaliplatiini kontsentratsioon oleks vahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.

Oksaliplatiini on kasutatud peamiselt kombinatsioonis 5-fluorouratsiili püsiinfusioonil põhinevate raviskeemidega. Kahenädalase ravitsükli korral kasutati 5-fluorouratsiili raviskeeme, milles kombineeriti manustamist booluse ja püsiinfusioonna.

Eripopulatsioonid

- Neerukahjustus

Oksaliplatiini pole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientide ravi võib alustada tavapärase soovitatud annusega (vt lõik 4.4).

Kerge neerukahjustusega patsientidel pole vaja annust kohandada.

- Maksakahjustus:

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate raskusastmega patsientidel olid maksa-sapiteede kahjustused ilmselt seotud progresseeruva haiguse ja ebanormaalsete maksafunktsiooni laboratoorsete näitajatega ravieelselt. Normist erinevate maksafunktsiooni näitajatega patsientidel ei kohandatud annuseid kliinilise uuringu faasis.

- Eakad patsiendid

Toksilisuse tõusu ei täheldatud, kui oksaliplatiini kasutati üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga üle 65-aastastel patsientidel. Sellest tulenevalt ei ole eakatel patsientidel vaja annust kohandada.

- Lapsed

Oksaliplatiini kasutamiseks lastel puudub vastav näidustus. Oksaliplatiini monoteraapia tõhusus soliidtuumorite ravis pediaatrilises populatsioonis ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdreerimist.

250...500 ml 5% glükoosilahuses lahustatud oksaliplatiini, mille kontsentratsioon ei ole väiksem kui 0,2 mg/ml, tuleb 2...6 tunni jooksul tilgutada veeni tsentraalse või perifeerse kateetri kaudu. Oksaliplatiini infusioon peab alati toimuma enne 5-fluorouratsiili infusiooni.

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe lõpetada.

Kasutusjuhend

Enne kasutamist tuleb oksaliplatiini lahjendada. Infusioonilahuse kontsentraadi lahjendadamiseks tohib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes

-Imetamine

-Müelosupressioon enne esimese ravikuuri algust, mida näitab neutrofiilide arv < 2 × 10/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 10/l

-Perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega enne esimest ravikuuri

-Raske neerutalitluse kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelvalve all.

Neerukahjustus

Kuna ravimi kasutamise kohta mõõduka neerutalitluse kahjustusega patsientidel on vaid piiratud hulgal informatsiooni, tuleks manustamine otsustada alles pärast patsiendi riski/kasu analüüsi teostamist. Sellisel juhul tuleks hoolikalt jälgida neerutalitlust ning annust kohandada vastavalt toksilisuse ilmingutele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Erijärelvalve tuleb tagada patsientidele, kellel on varem esinenud allergianähte teiste plaatinaühendite suhtes. Anafülaktiliste ilmingute korral peab infusiooni otsekohe katkestama ning alustama asjakohast sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine sellistele patsientidele on vastunäidustatud.

Kõikide plaatinaühendite puhul on teatatud ristreaktsioone, mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon viivitamatult peatada ning rakendada tavapärast lokaalset ravi.

Neuroloogilised sümptomid

Oksaliplatiini neurotoksilisust peab hoolikalt jälgima, eriti koosmanustamisel teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne igat manustamist ning perioodiliselt pärast seda on vajalik neuroloogiline läbivaatus.

Patsientidele, kellel pärast 2-tunnist infusiooni mitme tunni vältel ilmneb äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8 ), peab järgnev oksaliplatiini infusiooni manustamine kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia

Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), peab oksaliplatiini annust kohandama olemasolevate sümptomite kestuse ja raskusastme järgi:

-kui sümptomid kestavad kauem kui seitse päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/m-lt 65 mg/m-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi);

-kui paresteesia ilma funktsioonihäireta kestab järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist doosi vähendama 85 mg/m-lt 65 mg/m-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi);

-kui paresteesia koos funktsionaalse häirega kestab järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama;

-kui need sümptomid leevenevad pärast oksaliplatiinravi katkestamist, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente peab teavitama võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Oksaliplatiini ja keemiaravi kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi juhtudest (RPLS, ka PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS on harv, pöörduv, kiiresti arenev neuroloogiline seisund, millega kaasnevad

krambid, hüpertensioon, peavalu, segasus, pimedus ja teised visuaalsed ning neuroloogilised häired (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed”).

RPLS-i diagnoos põhineb aju skanneerimisel, eelistatavalt MRI (magnetresonantstomograafiline uuring).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja hematoloogilised muutused Oksaliplatiini toksiline toime seedetraktile, st sümptomid nagu iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed”).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada profuusset diarröad ja oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust.

Kui ilmneb hematotoksilisus (neutrofiile <1,5 x 10/l või trombotsüüte <50 x 10/l), tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas aktsepteeritaval tasemel. Enne ravi algust ja iga järgnevat kuuri tuleb teha täisvereanalüüs koos valemiga.

Patsiente tuleb piisavalt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili (5-FU) kombinatsiooni manustamise järgsest diarröa/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma raviarstiga, saamaks vajalikku ravi.

Kui mukosiit/stomatiit ilmneb koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni ja/või kuni neutrofiile on ≥1,5 x 10/l.

Oksaliplatiini kombinatsioonravis 5-fluorouratsiiliga (5-FU) (koos foliinhappega või ilma) kehtivad 5-fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste korrigeerimisskeemid.

Kui tekib 4. raskusastme diarröa, 3….4. raskusastme neutropeenia (neutrofiile <1,0 x 10/l), 3…4. raskusastme trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 10/l), tuleb oksaliplatiini annust

vähendada 85 mg/m-lt 65 mg/m-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi) lisaks vajalikule 5-fluorouratsiili (5-FU) annuse vähendamisele.

Toime kopsudele

Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete juhtude korral, nt mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed”).

Toime maksale

Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensiooni, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, peab arvestama väga harva esineva ravimtekkelise maksa vaskulaarse häirega.

Rasedus

Kasutamise kohta rasedatel vt lõik 4.6 „Rasedus ja imetamine”.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes täheldati oksaliplatiiniga genotoksilist toimet. Sellepärast soovitatakse meespatsientidel mitte eostada lapsi ravi jooksul ega 6 kuud pärast ravi lõpetamist ning küsida nõu sperma ravieelse konserveerimise osas enne ravi algust, sest oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla püsiv.

Oksaliplatiiniravi ajal ei tohi rasestuda. Ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Immuunosupressiivne toime/ kõrgendatud vastuvõtlikkus infekstioonide suhtes Immuunpuudulikkusega patsientidele, kes saavad kemoterapeutilisis aineid, sh oksaliplatiini, võib elusvakstiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine põhjustada raskeid või eluohtlikke infektisoone. Oksaliplatiini saavatel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiiniga vaktsineerimist. Vaktsineerida võib surmatud või inaktiveeritud vakstiinidega, kuid ravivastus sellisele vaktsiinile võib olla vähenenud.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili plasmakontsentratsiooni muutust.

In vitro ei põhjusta oksaliplatiini märkimisväärset väljatõrjumist sidemest plasmaproteiinidega järgmised ained: erütromütsiin, salitsülaadid, garnisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus/fertiilses eas naised

Seni ei ole saadaval andmeid oksaliplatiini kasutamise kohta rasedatel.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Seetõttu on oksaliplatiin vastunäidustatud raseduse ajal ning fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast seda, kui patsienti on piisavalt teavitatud ohust lootele ja patsient on raviga nõus.

Rasestumisest hoidumine

Ravi jooksul ja naistel 4 kuu, meestel 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Eritumist rinnapiima pole uuritud. Oksaliplatiinravi ajal on rinnaga toitmine vastunäidustatud.

Fertiilsus

Oksaliplatiinil võib olla kahjulik toime fertiilsusele (vt lõik 4.4 "Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel").

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinatega töötamisele ei ole uuringuid tehtud. Kuna ravi oksaliplatiiniga võib siiski suurendada peapöörituse, iivelduse ja oksendamise riski, samuti muid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad põhjustada kõnnaku ja tasakaalu häireid, võib see mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Nägemishäired, eriti ajutine nägemisekaotus (pöörduv pärast ravi lõppu), võivad mõjutada patsiendi võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid. Seega tuleb patsiente hoiatada autojuhtimise ja masinate käsitsemisvõimet mõjutavate sümptomite tekke suhtes.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili ja foliinhappe (5-FU ja FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid olemuselt gastrointestinaalsed (diarröa, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Üldiselt olid kõrvaltoimed kõige sagedamad ja kõige raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga.

Esinemissageduse andmed allolevas tabelis on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (sh 416 ja 1108 patsienti vastavalt oksaliplatiin + 5-fluorouratsiili (5- FU)/foliinhappe (FA) raviskeemides) ning turuletulekujärgsest jälgimisest.

Kõrvaltoimete esinemissagedused selles tabelis on defineeritavad järgmiselt: väga sage (> 1/10)

sage (> 1/100 kuni ≤ 1/10) aeg-ajalt (> 1/1000 kuni ≤ 1/100) harv (> 1/10 000 kuni ≤ 1/1000)

väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täpsemad andmed on toodud tabeli all.

LDH sisalduse suurenemine Maksaensüümide sisalduse suurenemine Kehakaalu tõus (adjuvantravi)

* Vt täpsemat teavet allpool olevast jaotisest ** Vt lõik 4.4

+ Väga sage: sagedased allergiad/allergilised reaktsioonid, mis tekivad peamiselt perfusiooni ajal ja on mõnikord fataalsed [sageli allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve (eriti urtikaaria), konjunktiviit, riniit].

Sagedased anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, sealhulgas bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon, valu rinnus ja anafülaktiline sokk.

++ Väga sageli palavik, külmavärinad (treemor), mis tekib kas infektsiooni tagajärjel (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või võimalik, et immunoloogilise mehhanismi tagajärjel.

+++ On teatatud süstekoha reaktsioonidest sealhulgas paikse valu, punetuse, turse ja tromboosi tekkest. Ekstravasatsiooni tulemuseks võib olla paikne valu ja põletik, mis võib olla väga tõsine ning viia raskete komplikatsioonide, sealhulgas nekroosi tekkeni, eriti kui oksaliplatiini infundeeritakse perifeerse veeni kaudu (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000)

Täheldatud on maksa sinusoidide obstruktsiooni sündroomi ehk maksa venooklusiivset haigust või sellise maksakahjustusega seotud patoloogilisi ilminguid, sh maksa pelioos, nodulaarne regeneratiivne Hüperplaasia ja perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliste ilmingutena võib esineda portaalhüpertensiooni ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusu.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus (%) patsientide ja raskusastmete järgi

Näidustatud on profülaktiline ja/või terapeutiline ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada profuusset diarröad ja oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Oksaliplatiini annust võib piirata neuroloogiline toksilisus. See tekitab sensoorse perifeerse neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia krampidega või ilma. Neuropaatia vallandajaks on sageli kokkupuude külmaga. Need sümptomid esinevad kuni 95% patsientidest. Sümptomid tavaliselt vähenevad ravitsüklite vahelisel ajal ning tugevnevad iga järgneva tsükliga.

Valu ja/või funktsioonihäire teke viitab annuse korrigeerimise või isegi ravi katkestamise vajadusele, sõltuvalt sümptomite kestusest (vt lõik 4.4).

Need funktsioonihäired hõlmavad peenmotoorika häireid ning on tõenäoliselt sensoorse neuropaatia tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) puhul on umbes 10% ning kumulatiivse annuse 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) puhul 20%.

Enamikul juhtudest neuroloogilised sümptomid vähenevad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult.

6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi ei olnud 87% patsientidest enam ühtegi sümptomit või olid kergekujulised sümptomid. 3 aasta pärast oli 3% patsientidest mõõduka intensiivsusega püsivad lokaalsed paresteesiad (2,3%) või funktsioonihäireid tekitavad paresteesiad (0,5%).

Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad paari tunni jooksul alates manustamisest ning on sageli seotud kokkupuutest külmaga. Need esinevad harilikult mööduvate paresteesiatena, düsesteesia ja hüpesteesiana või ägeda farüngolarüngeaalse düsesteesia sündroomina. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesiasündroomi esineb 1...2% patsientidest ning sellega kaasnevad düsfaagia või düspnoe/lämbumise tunde subjektiivsed aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) ning larüngo- või bronhospasmita (ei esine striidorit ega vilistavat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiine ja bronhodilataatoreid, kaovad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4). Lisaks on vahel täheldatud ka järgmisi sümptomeid: lõualihase spasm, lihaste spasm, tahtevastased lihaskontraktsioonid, lihaste tõmblemine, müokloonus, koordinatsioonihäired, ebanormaalne kõnnak, ataksia, tasakaaluhäired, kitsus-/surumis- /ebamugavus-/valutunne kurgus või rinnus. Sellega seoses või ka sõltumatult võib esineda koljunärvi häireid, sh ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/kähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalne keeletundlikkus või düsartria, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvineuralgia, näovalu, silmavalu, nägemisteravuse halvenemine, nägemisväljade häired.

Oksaliplatiinravi ajal on neuroloogilistest sümptomitest teatatud veel kõõlusreflekside kadumisest ja Lhermitte’i sümptomi tekkest. Harva on teatatud nägemisnärvi neuriidi juhtumitest.

Turustamisjärgne kogemus, esinemissagedus teadmata

Tõmblused

Immuunsüsteemi häired

Esinemissagedus (%), patsientide ja raskusastmete järgi

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Oksaliplatiinile pole teadaolevat spetsiifilist antidooti. Üleannustamise puhul võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist. Peab jälgima hematoloogilisi näitajaid ning ravida sümptomaatiliselt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid,

ATC kood: L01XA03

Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinaühendite klassi, kus plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, Cis-[oksalaato(trans-l-1,2- DACH) plaatina].

Oksaliplatiinil on laia spektriga nii in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui ka in vivo. Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis pole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-le, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesi häire, mis annab tsütotoksilise ja kasvajatevastase toime.

Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidanud kolm kliinilist uuringut:

-Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2 rühmaga III faasi uuring (de Gramont, A. et al., 2000), kus 420 patsienti randomiseeriti järgmistesse gruppidesse: 5-FU/FA üksi (LV5FU2, N = 210) või oksaliplatiini kombinatsioon 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, N = 210).

-Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolme rühmaga III faasi võrdlusuuring (Rothenberg, M. L. et al., 2003), kus 821 patsienti randomiseeriti järgmistesse gruppidesse: irinotekaan (CPT- 11) + 5-FU/FA kombinatsioon ja 5-FU/FA üksi (LV5FU2, N = 275), oksaliplatiin üksi (N = 275) või kombineerituna 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, N = 271).

-Mittekontrollitud II faasi uuringusse (André, T. et al., 1999) võeti patsiendid, kes ei allunud 5-FU/FA monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, N = 57)

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut esmase ravi kohta (de Gramont, A. et al.) ja eelnevalt ravitud patsientide kohta (Rothenberg, M. L. et al.) näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ja pikemat

haiguse progressioonivaba elulemust (progression free survival, PFS) ning pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui monoteraapia 5-FU/FA-ga. Rothenbergi jt teostatud uuringus, kus uuriti eelnevalt ravitud ja ravile raskesti alluvaid patsiente, ei paranenud oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral üldine elulemus (overall survival, OS) 5-FU/FA monoteraapiaga võrreldes statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse võrdlus FOLFOX4 ja LV5FU2 puhul

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (Rothenberg, M. L. et al., 2003), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, tekkis suurem paranemine haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% ja 14,6%, p = 0,0033).

Eelnevalt ravimata patsientide puhul (de Gramont, A. et al., 2000) ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervis ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.

Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi MOSAIC-uuringu 2246 patsienti (899 II staadium / Duke’i B2 ja 1347 III staadium / Duke’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, N = 1123 (B2 / C = 448 / 675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, N = 1123 (B2 / C) = 451 / 672).

MOSAIC; 3-aastane haigusvaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta

* järelkontrolli mediaan kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas haigusvaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) rohkem kui 5-FU/FA monoteraapia puhul (LV5FU2).

MOSAIC; 3-aastane haigusvaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile

* järelkontrolli mediaan kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs)

3 aasta haigusevaba elulemuse, mis oli MOSAIC uuringu esmaseks tulemusnäitajaks, analüüsi ajal oli

FOLFOX4 rühmas 85,1% patsientidest veel elus võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 rühmas. Ülekantuna üldisesse suremuse riski langusesse 10% FOLFOX4 rühma kasuks pole statistiliselt oluline erinevus (riskimäär = 0,90). Arvud olid vastavalt 92,2% versus 92,4% II staadiumi (Duke’s B2) alagrupis (riskimäär = 1,01) ja 80,4% versus 78,1% III staadiumi (Duke’s C) alagrupis (riskimäär = 0,87) FOLFOX4 ja LV5FU2 raviskeemis.

Oksaliplatiini monoteraapiana on uuritud pediaatrilisel populatsioonil kahes I faasi uuringus (69 patsienti) ja kahes II faasi uuringus (90 patsienti). Kokku on ravitud 159 soliidtuumoriga

pediaatrilist patsienti (7 kuu kuni 22 aasta vanused). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsuse kohta soliidtuumorite ravis pediaatrilisel populatsioonil pole piisavalt andmeid. Patsientide sisselülitamine mõlemasse II faasi uuringusse peatati kasvaja vastuse puudumise pärast.

5.2Farmakokineetilised omadused

Aktiivsete toimeainete farmakokineetikat pole uuritud. Oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses

85 mg/m2 on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinasegudele) järgmine:

Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite umbkaudsetest väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini mitmekordse manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel

Keskmised AUC0-48 ja Cmax väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m) või tsüklis 5 (130 mg/m). Keskmised AUC, Vss , CL, ja CLR0-48 väärtused määrati tsüklis 1.

Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. t1/2α, t1/2β, t1/2γ määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1...3).

2-tunnise infusiooni lõpul on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritatakse uriiniga. Tulenevalt pöördumatust seondumisest erütrotsüütide ja plasmavalkudega on poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Pärast annuse 85 mg/m2 manustamist iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel ei täheldatud plasma ultrafiltraadis kuhjumist ning esimese tsükliga saavutati selles püsitasakaalu seisund. Variaablus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal. In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning pole tõendeid, et diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) lagundaks tsütokroom-P450.

Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooniprodukte, sh monokloro-, dikloro- ja diakvo-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub umbes 48 tunni jooksul pärast manustamist. 5. päeva lõpuks on uriini eritunud 54% kogudoosist ning <3% on eritunud roojaga.

Neerupuudulikkuse puhul on kliirens märkimisväärselt vähenenud, olles langenud väärtuselt 17,6 ± 2,18 l/h väärtusele 9,95 ± 1,91 l/h ning sellele kaasnes statistiliselt oluline jaotusruumala

vähenemine väärtuselt 330 ± 40,9 väärtusele 241 ± 36,1 l. Plaatina kliirensit raske neerupuudulikkuse korral pole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistel liikidel (hiired, rotid, kassid ja/või ahvid) ühekordse ja korduvmanustamise uuringutes tuvastatud sihtorganid olid luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatina sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähi ravis kasutatud ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Mõju südamele leiti vaid koertel ning see ilmnes elektrofüsioloogilistest häiretest kuni letaalse ventrikulaarse fibrillatsioonini. Kardiotoksilisus arvatakse olevat spetsiifiline koertele, mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et teiste ravimite koertel letaalsena mõjuvad annused (150 mg/m) on inimesele hästi talutavad. Mittekliinilised uuringud, kus uuriti roti sensoorseid neuroneid, näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest Na+ -kanalitele.

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiin arvatakse olevat kantserogeen, kuigi kantserogeensuse uuringuid pole teostatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

-MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe toodete ja muude ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid ja lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

-MITTE lahjendada oksaliplatiini soola- või muu kloriidiioone sisaldava lahusega (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloor).

-MITTE kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega (vt lõik 6.6, kus leiate juhiseid samaaegseks manustamiseks foliinhappega).

-MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

6.3Kõlblikkusaeg

Ravim müügipakendis 24 kuud

Stabiilsus pärast lahjendamist

Mikrobioloogilise ohu tõttu tuleb infusioonilahust kasutada viivitamatult.

Kui lahust kohe ei kasutata, jäävad säilitamisaeg ja –tingimused kasutaja vastutusele ning säilitamisaeg ei tohi olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, juhul kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

On näidatud, et lahus on pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses kontsentratsioonini 0,2 mg/ml ja 2,0 mg/ml keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, samuti pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses kontsentratsioonini 0,2 mg/ml ja 2,0 mg/ml 6 tundi temperatuuril 20 °C...25 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Mitte lasta külmuda.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist viaalid halli halobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist katte ja ärarebitava plastikust sulguriga, koos plastikust kaitsva ümbriskattega (Onco-Safe) või ilma.

Pakendi suurused:

50 mg/10ml: 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali

100 mg/20ml: 1 viaal

150 mg/30 ml: 1 viaal

200 mg/40ml: 1 viaal 250mg/50ml: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ainetega, tuleb oksaliplatiini lahuse käitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik.

Käsitlemisjuhised

Selle tsütotoksilise aine käitlemisel meditsiiniõe või meditsiinipersonali poolt peab rakendama kõiki ettevaatusabinõusid, tagamaks käitleja ja ümbruskonna kaitset.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada koolitatud spetsialistid, kellel on vastavad teadmised kasutatava ravimi kohta, tingimustes, mis tagavad keskkonnakaitse ning eriti ravimiga kokkupuutuva personali kaitse, vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt selleks eesmärgiks mõeldud valmistusala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personalil peavad olemas olema asjakohased käitlemisvahendid, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.

Ekskremente ja okset tuleb käsitseda ettevaatlikult.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise jäätmekasti käsitsemisel tuleb arvestades samu ettevaatusabinõusid kui kontamineeritud prügi korral. Kontamineeritud jäätmed tuleb vastavalt sildistatud tugevates konteinerites põletada. Vt lõik „Jäätmekäitlus” allpool.

Kui oksaliplatiini pulber, valmistatud lahus või infusioonilahus puutub kokku nahaga, peske nahka kohe rohke veega.

Kui oksaliplatiini pulber, valmistatud lahus või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, peske neid kohe rohke veega.

Manustamise eritingimused

-MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavat süstematerjali.

-MITTE manustada ravimit lahjendamata.

-Lahustina kasutada ainult 5%-list glükoosi infusioonilahust MITTE valmistada ega lahjendada infusiooniks naatriumkloori või kloori sisaldavate lahustega.

-MITTE segada samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustada samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.

-MITTE segada aluseliste ravimite ega lahustitega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe toodete või muude ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid ja lahustid kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks foliinhappega (kaltsiumfolinaat või dinaatriumfolinaat)

250 ... 500 ml 5%-lises glükoosilahuses (50 mg/ml) oksaliplatiini 85 mg/m² veenisisene infusioon manustatakse koos 5%-lises glükoosilahuses lahustatud foliinhappe veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks kohe süstekoha ette paigutatud Y-toru.

Neid kahte ravimit ei tohi panna koos samasse infusioonikotti. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahustada ainult isotoonilise 5%-lise glükoosilahusega ja mitte kunagi aluselise lahuse ega naatriumkloori või kloori sisaldava lahusega.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine - st 5-fluorouratsiil.

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja siis manustada 5-fluorouratsiili. Lisainformatsiooni saamiseks oksaliplatiiniga koosmanustatavate ravimite kohta vaadake tootja poolt välja antud ravimi omaduste kokkuvõtet.

Infusioonilahuse kontsentraat

Enne kasutamist tuleb visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult nähtavate osakestevaba, läbipaistvat lahust.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata kontsentraat tuleb hävitada.

Infusioonieelne lahjendamine

Tõmmake vajalik annus kontsentraatlahust viaalist süstlasse ning lahjendage see 250 ml ... 500 ml 5%-lises glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon mitte vähem kui 0,2 mg/ml.

Manustamine veenisisese infusioonina.

Mikrobioloogilise ohu tõttu tuleb infusioonilahust kasutada viivitamatult.

Kui lahust kohe ei kasutata, jäävad säilitamisaeg ja –tingimused kasutaja vastutusele ning säilitamisaeg ei tohi olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, juhul kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

On näidatud, et lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 48 tundi pärast lahjendamist 5%- lises glükoosilahuses kontsentratsioonini 0,2 mg/ml ja 2,0 mg/ml säilitatuna temperatuuril 2 °C...8 °C, samuti kuni 6 tundi pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses kontsentratsioonini 0,2 mg/ml ja 2,0 mg/ml säilitatuna temperatuuril 20 °C...25 °C.

Enne kasutamist tuleb visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult nähtavate osakeste vaba, läbipaistvat lahust.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata infusioonilahus tuleb hävitada (vt lõik hävitamise kohta).

MITTE KUNAGI ei tohi lahjendamiseks kasutada naatriumkloriidilahust.

Infusioon

Oksaliplatiini manustamine manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

250...500 ml 5%-lises glükoosilahuses lahjendatud oksaliplatiini kontsentratsioonis mitte alla

0,2 mg/ml tuleb infundeerida kas perifeersesse või tsentraalsesse veeni 2...6 tunni vältel. Oksaliplatiini

manustamisel koos 5-fluorouratsiiliga peab oksaliplatiini infusioon eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Jäätmekäitlus

Ravimijäägid, samuti kõik lahuse ja kontsentraadi valmistamisel ning lahjendamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla tavapärastele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning vastavad kohalikele ohtlike jäätmete käitlust puudutavatele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

4866 Unterach

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22.12.2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016