Olanzapine synthon 5 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olanzapine Synthon 5 mg, tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab olansapiinbensoaati, mis on ekvivalentne 5 mg olansapiinile.
INN. Olanzapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Tablett
Helekollased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid, millele on graveeritud ,,OPN" ja ,,5" ühele ning
,,bza" teisele küljele.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia.
Olansapiin on efektiivne säilitusravis nendel patsientidel, kellel esialgse olansapiinravi tulemusel kliiniline
seisund paranes.

Keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravi.
Olansapiin on näidustatud bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide profülaktikaks, kellel mania
episood allus olansapiinravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Skisofreenia:
Olansapiini soovituslik algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood:
Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud
ravi korral (Vt. lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral:
Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks,
jätkake retsidiivide profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi
esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele
näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire profülaktilise ravi jooksul võib
ööpäevast annust pärastpoole 5 ... 20 mg piires individuaalse kliinilise seisundi põhjal korrigeerida.
Annuse tõstmist soovitatavast algannusest suuremaks soovitatakse alles pärast vastavat kliinilise seisundi
hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada
söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada
annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Lastel kasutamise kogemus puudub.

Eakad patsiendid:
65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäev) tingimata näidustatud,
kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid:
Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse korral
(tsirroos, Child-Pugh"i A ja B klass) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib tõsta ainult erilise
ettevaatusega.

Sugu:
Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja naistel, võrreldes meestega muuta.

Suitsetajad:
Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel, võrreldes suitsetajatega muuta.

Kui esineb rohkem kui üks aeglasemat metabolismi põhjustav tegur (naissugu, kõrge iga,
mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmist peab nendel juhtudel eelnevalt
tõsiselt kaaluma.

(Vt. lõike 4.5 ja 5.2)

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Patsiendid, kellel on teadaolev oht kitsa nurga glaukoomi tekkeks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väga harva on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud
ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid. Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat
kaalu tõusu, mis võib olla soodustavaks teguriks. Diabeetikutel ja suhkurtõve riskifaktoritega patsientidel
soovitatakse vastavat kliinilist uurimist.

Olansapiinravi järsul katkestamisel on väga harva (<0,01 %) registreeritud ägedaid sümptomeid nagu
higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine, mistõttu tuleb võimalusel ravi
lõpetamides olansapiini annust järk-järgult vähendada.

Kaasuvad haigused: Samal ajal, kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline toime, näitasid kliinilised
uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski kuna kliiniline kogemus kaasuva
patoloogiaga patsientidel on piiratud, tuleb olla ettevaatlik olansapiini väljakirjutamisel suurenenud
eesnäärme, paralüütilise iileuse ja muude sellesarnaste seisunditega patsientidele.

Olansapiini ei soovitata kasutada Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel dopamiini agonistide poolt esile
kutsutud psühhooside raviks. Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja
hallutsinatsioonide süvenemist täheldatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral
(vt. lõiku 4.8), kusjuures olansapiin ei osutunud psühhootilise sümptomaatika ravimisel platseebost
efektiivsemaks. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite
(dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale
parkinsonismivastasele ravimile ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäev
ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäev, olenevalt uurija otsusest.

Olansapiini ei ole kinnitatud dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks, mistõttu teda ei
soovitata kasutada sellise diagnoosiga patsientidelsuremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusu tõttu.
Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat)
hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6...12 nädalat) registreeriti
olansapiiniga ravitud patsientidel kahekordset suremuse tõusu võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% ja
1,5%). Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega
ravi kestusega. Riskifaktorid, mis võivad soodustada sellise patsiendigrupi suuremat suremust seoses
olansapiinraviga, on vanus >65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused
(nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või samaaegne bensodiasepiinravi. Siiski, vaatamata
riskifaktoritele, oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes täheldati ajuveresoonkonna kõrvaltoimeid (AVKT, nt ajuinfarkt,
transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtumeid. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines kolm korda
rohkem AVKT-id kui platseebo patsientidel (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga
ravitud patsientidel, kel tekkis AVKT, täheldati eelnevalt riskifaktorite olemasolu. Vanust üle 75 eluaasta
ja vaskulaarset/sega tüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini
efektiivsus ei leidnud nendes uuringutes tõestust.

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib toimuda mõne päeva kuni
mõne nädala jooksul. Selle aja kestel tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa transaminaaside ALT ja AST aktiivsuse
mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kellel on ALT ja/või AST
tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni
reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega.
Juhul kui ALT ja/või AST tõuseb ravi kestel, tuleb patsienti jälgida ja kaaluda annuse vähendamist.
Hepatiidi (ka hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatud maksakahjustus) diagnoosimisel tuleb
olansapiinravi lõpetada.

Nii nagu muude neuroleptikumide korral, tuleb ka olansapiini kasutamisel olla ettevaatlik patsientide
puhul, kellel esineb ükskõik mis põhjusel leukopeenia ja/või neutropeenia, kes kasutavad teadaolevalt
neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi
depressioon/toksilisus või kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi
depressioon ning patsientide puhul, kellel esineb hüpereosinofiilia või müeloproliferatiivne haigus.
Olansapiini ja valproaatide samaaegsel kasutamisel on sageli registreeritud neutropeeniat (vt. lõik 4.8).

Samaaegse ravi kohta liitiumi ja valproaadiga on andmed piiratud (vt. 5.1). Olansapiini ja
karbamasepiini kombinatsiooni kohta kliinilised andmed puuduvad, ehkki farmakokineetiline uuring on
läbi viidud (vt. lõik 4.5).

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS): MNS on antipsühhootilise raviga kaasnev seisund, mis võib
olla eluohtlik. Seoses olansapiiniga on harva täheldatud MNS-na registreeritud juhtumeid. MNS-i
kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse
närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja
südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria
(rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad sümptomid või tal
tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik
antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Olansapiini tuleb kasutada erilise ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on
tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on harva esinenud
krampe. Neist juhtudest enamikel on täheldatud krampe anamneesis või krambivalmidust.

Tardiivne düskineesia: Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes selgus, et olansapiin oli
statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb
olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivse düskineesia oht ning seetõttu tuleb tardiivse düskineesia
sümptomite ilmnemisel kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Need sümptomid võivad pärast
ravi lõppu ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Olansapiini toime tõttu primaarsele kesknärvisüsteemile tuleb olla eriti ettevaatlik, kui seda kasutatakse
kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro
dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Kliinilistes uuringutes täheldati vanuritel harva posturaalset hüpotensiooni. Nii nagu teiste
antipsühhootikumidega, soovitatakse ka olansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel perioodiliselt
vererõhku mõõta.

Kliinilistes uuringutes esinesid olansapiini saanud patsientidel kliiniliselt olulised QTc ­ intervallide
püsivad pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] 500 millisekundit [msec] igal ajal peale
algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF<500 msec) haruharva (0,1% kuni 1%), samuti ei
olnud olulisi erinevusi kardiaalsete kõrvaltoimete esinemisel ,võrreldes platseeboga. Sellegipoolest tuleb,
nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul,, olla ettevaatlik olansapiini määramisel QTc-intervalli
pikendavat ravi saavate patsientidega, eriti vanuritega ning patsientidega, kellel esineb kaasasündinud
pikenenud QT sündroom, eluajal omandatud südamepuudulikkus, südamelihase hüpertroofia,
hüpokaleemia ja hüpomagneseemia.

Väga harva on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega
(<0,01%). Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna
skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb
kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada
profülaktilisi meetmeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eriti tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kes saavad potentsiaalselt kesknärvisüsteemi pärssivaid
ravimeid.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet: Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2
poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad muuta
olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon: Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille
tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat
olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatakse
patsiendi kliinilist jälgimist ning vajadusel olansapiini annuse suurendamist (vt. lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine: On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral
olansapiini metabolismi. Olansapiini Cmax tõusis pärast fluvoksamiini manustamist naissoost
mittesuitsetajatel keskmiselt 54 % ja meessoost suitsetajatel 77 % võrra. Olansapiini AUC tõusis
keskmiselt vastavalt 52 % ja 108 % võrra. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2
inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini madalama algannuse kasutamist. Ravi
alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Biosaadavuse vähenemine: Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60 %
võrra ning seda tuleks manustada vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini võtmist.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini
üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid: Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete
dopamiini agonistide antagonistina. Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2,
2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei
avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt
CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) ja diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini koosmanustamisel liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast olansapiinravi alustamist vajaks
valproaadi annus korrigeerimist.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedatega ei ole adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Naised peaksid teavitama oma
arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad olansapiini kasutamise ajal rasestuda. Piiratud uuringute tõttu
inimestel peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles
võimaliku ohu lootele.

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud olansapiini raseduse kolmanda trimestri ajal, on spontaansete
teadete alusel väga harva registreeritud treemorit, hüpertooniat, letargiat ja unetust.

Tervete imetavate naistega läbiviidud uuringus tuvastati, et olansapiin eritub rinnapiima. Keskmine aine
püsikontsentratsioon imikul (mg/kg) oli 1,8 % ema olansapiini annusest (mg/kg).
Patsientidel tuleb soovitada olansapiinravi ajal last mitte rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna
olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa
arvatud autojuhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Väga sage: 1/10
Sage: 1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt: 1/1.000 kuni < 1/100
Harv: 1/10.000 kuni < 1/1.000
Väga harv: < 1/10.000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Väga levinud kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes olansapiini kasutamisel olid unisus ja kehakaalu tõus.

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga võrrelduna
platseeboga suurem suremus ja suurenenud ajuveresoonkonna häirete esinemissagedus(vt. lõik 4.4). Selles
patsiendirühmas täheldati seoses olansapiiniga väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja
kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena registreeriti pneumooniat, hüpertermiat, letargiat, erüteemi,
nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravimindutseeritud (dopamiini agonistide) psühhoosiga Parkinsoni tõbe põdevate patsientide kliinilises
uuringus täheldati võrreldes platseeboga väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemist ja
hallutsinatsioone.

Uuringus, milles jälgiti bipolaarse maaniaga patsiente, põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud
ravi neutropeenia 4,1 %-list esinemissagedust. Seda soodustavaks faktoriks võis olla kõrge valproaadi
sisaldus plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse,
söögiisu suurenemise ja kaalutõusu suuremat esinemissagedust (>10 %). Samuti registreeriti sageli
kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6
nädalat) 17,4 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list kaalutõusu, võrreldes ravi algusega. Seoses pikaajalise
(kuni 12 kuud) profülaktilise olansapiinraviga bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide
vältimiseks täheldati 39,9 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list kaalutõusu, võrreldes esialgsega.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimetel ja laboratoorsetel
leidudel.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: eosinofiilia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: kehakaalu tõus
Sage: isu suurenemine, glükoosisisalduse tõus (vt. märkus allpool nr 1 all), triglütseriidide sisalduse tõus.

Närvisüsteemi häired
Väga sage: unisus
Sage: pearinglus, akatiisia, parkinsonism, düskineesia (vt. ka märkus allpool nr 2 all).

Südame häired
Aeg-ajalt: bradükardia koos vererõhulanguse ja minestusega või ilma, QT ­ intervallide pikenemine (vt
lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired
Sage: ortostaatiline hüpotensioon.

Seedetrakti häired
Sage: kerged, mööduvad antikoliinergilised toimed, sh. kõhukinnisus ja suukuivus.

Maksa ja sapiteede häired
Sage: maksatransaminaaside (ALT, AST) aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus, eriti ravi alguses (vt.
lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: fotosensibilisatsioon.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia, tursed.

Uuringud
Väga sage: prolaktiini sisalduse suurenemine plasmas, kusjuures harva kaasnesid sellega
kliinilised nähud (nt. günekomastia, galaktorröa ja rinnanäärmete suurenemine). Enamusel patsientidest
normaliseerus prolaktiini sisaldus ilma ravi katkestamata.
Aeg-ajalt: Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus.

1 Kliinilistes uuringutes, milles manustati olansapiini rohkem kui 5 000 patsiendile ravieelse täis kõhu
glükoositasemega <7,8 mmol/l, täheldati täis kõhu glükoositasemeid plasmas >11 mmol/l (mis viitab
diabeedile) sagedusega 1,0 %, kusjuures platseebo grupis oli vastav sagedus 0,9 %. Täis kõhu
glükoositasemed >8,9 mmol/l, kuid alla 11 mmol/l (mis viitab hüperglükeemiale) esinesid olansapiini
grupis sagedusega 2,0 % ja platseebo grupis sagedusega 1,6 %. Hüperglükeemiat on registreeritud ka kui
väga harva esinevat spontaanset juhtumit.

2 Parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel ei erinenud kliinilistes
uuringutes oluliselt sagedusest platseebo rühmas. Olansapiini võtvatel patsientidel esines parkinsonismi,
akatiisiat ja düstooniat väiksema sagedusega kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna
puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete
ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin
põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb spontaansetel turustamisjärgsetel teadetel.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: leukopeenia.
Väga harva: trombotsütopeenia, neutropeenia.

Immuunsüsteemi häired
Väga harv: Allergiline reaktsioon (nt. anafülaktoidne reaktsioon, angioödeem, sügelus või urtikaaria).

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv: Väga harva on antud spontaanseid teateid hüperglükeemia ja/või eelneva diabeedi ägenemise
kohta, millega aeg-ajalt on kaasnenud ketoatsidoos või kooma, sh. mõned surmajuhtumid (vt. ka viide 1
eespool ja lõik 4.4). Hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia ja hüpotermia.

Närvisüsteemi häired
Harv: Olansapiiniga ravitud patsientidel on harva täheldatud krampe. Enamusel juhtudel esinesid ka
anamneesis krambid või krampide riskifaktorid.
Väga harv: Olansapiiniga seoses on täheldatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) esinemise
juhtumeid (vt. lõik 4.4). Seoses olansapiiniga on väga harva täheldatud parkinsonismi, düstooniat ja
tardiivdüskineesiat.
Olansapiinravi järsul lõpetamisel on väga harva täheldatud selliseid ägedaid sümptomeid nagu
higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

Südame häired
Väga harv: QTc ­ intervalli pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia/fibrillatsioon ja äkksurm (vt lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired
Väga harv: Trombemboolia (sh kopsuarteri emboolia ja süvaveenide tromboos).

Seedetrakti häired
Väga harv: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: Hepatiit (ka hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatud maksakahjustus).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga harv: Rabdomüolüüs

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve.

Neerude ja kuseteede häired
Väga harv: uriinijoa nõrkus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: priapism.

Uuringud
Suurenenud transaminaaside aktiivsus.
Väga harv: Suurenenud alkaliinfosfataas. Suurenenud bilirubiini hulk.

4.9 Üleannustamine

Märgid ja sümptomid
Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus >10 %) sümptomiteks on tahhükardia,
agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis
võivad ulatuda sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne
neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, (võõrkehade, vedelike) aspiratsioon, vererõhu
tõus või langus, südamearütmiad (< 2 % üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse
seiskumine. Letaalset lõpet on registreeritud kõigest 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on
registreeritud ellujäämist koguni pärast 1500 mg-list akuutset üleannust.

Üleannustamise ravi
Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse
raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (nt maoloputus, aktiveeritud söe manustamine).
On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset
biosaadavust 50 kuni 60 % võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile,
millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine.
Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna
beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on vaja rakendada
kardiovaskulaarset monitooringut. Tähelepanelik meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni,
kuni patsient paraneb.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antipsühhootilised ained, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid.
ATC-kood: N05AH03.

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai
farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) ­ serotoniini 5
HT2A/2C-, 5 HT3-, 5 HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, koliinergiliste muskariini m1-m5-, 1-
adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes. Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud
5HT, dopamiini ja koliinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini
korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem
5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo. Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendab
selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopamiinergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka
nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust
näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest
väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest
antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust "anksiolüütilisele" testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuring tervetel vabatahtlikel
näitas, et olansapiin hõivas rohkem 5 HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus
skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust, et olansapiinravile
alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule
antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile
reageerivate patsientidega.

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes,
milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat
skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui
positiivsete sümptomite osas.

Viidi läbi rahvusvaheline, topeltpime võrdlev uuring, milles vaadeldi 1481 patsienti skisofreenia,
skisoafektiivsete ning nendega seotud häiretega, kellel kaasnesid mitmesuguse raskusastmega
depressiooni sümptomid (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi
depressiooniskaala järgi). Selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu
punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, näitas olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust
(p=0,001) haloperidooliga (-3,1) võrreldes.

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika
vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks).
Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel
saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus
patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini
lisamise (kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika
suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud
remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil
statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana.
Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni
retsidiveerumise vältimises.

Teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud
remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile
või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase
tulemusnäitajana (olansapiin 30,0 %, liitium 38,3 %; p = 0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud
olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini
kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi
monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mis määrati vastavalt sündroomi
(diagnostilistele) kriteeriumidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid 5...8 tunni jooksul. Toit imendumist ei mõjuta. Absoluutset suukaudset
biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv
metaboliit on 10 N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja
P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, kusjuures
mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist
aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt. Pärast suukaudset
manustamist varieerus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele
ja soole.

Tervetel vanuritel (65-aastased ja vanemad) oli võrreldes nooremate inimestega keskmine
eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (51,8 versus 33,8 tundi) ja kliirens aeglustunud (17,5 versus 18,2
l/t). Vanuritel võivad farmakokineetilised parameetrid varieeruda samades piirides nagu noorematel
inimestel. 44 skisofreeniahaigel (üle 65 aasta vanal) ei olnud 5...20 mg-sed annused seotud ühegi
märkimisväärse kõrvaltoimega.

Naistel oli meespatsientidega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud
(36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20
mg) omab nii nais- (n=467) kui meespatsientidel (n=869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) ei ilmnenud tervete inimestega võrreldes
mingit olulist erinevust keskmises eliminatsiooni poolväärtusajas (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensis
(21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57 % radioaktiivselt märgistatud
olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 t.)
pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 h ja 14,1
l/t).

Mittesuitsetajatel, võrreldes suitsetajatega (meestel ja naistel), oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg
pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on vanuritel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja
mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju
olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringust, milles hinnati olansapiini farmakokineetikat eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel, ei ilmnenud
mingit farmakokineetiliste parameetrite erinevust nimetatud populatsioonide vahel.

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml.
Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise 1- glükoproteiiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus
Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele ja nende hulka
kuulusid hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine
surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid
suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kehakaalu kg, ilma et oleks esinenud surmajuhtumeid. Kliinilisteks
nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, pupillide
kitsenemine ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kehakaalu kg esile
üleväsimust ning suuremad annused ­ teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus
Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, ilmnesid valdavate nähtudena
KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele
arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini
sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning
vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus: Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, nende hulka
kuulusid annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline
tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel, kuid mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse
kohta ei avastatud. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kehakaalu kg/ööpäevas
(tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg
annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel
koertel ei avastatud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus
Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet. Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.
Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kehakaalu kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning
reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kehakaalu kg (9-kordne inimese
maksimaalne annus). Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning
järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus
Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille
hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus
Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumvesinikfosfaat (E341)
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Magneesiumstearaat (E470)
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistreid, mis sisaldavad 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 100
või 200 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Synthon BV,
Microweg 22,
6545 CM Nijmegen,
Holland.


8. MÜÜGILOA NUMBER

568607


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

14.12.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009