Oxaliplatin hospira - infusioonilahuse kontsentraat (5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Hospira, 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini.

20 ml of infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini

40 ml of infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini

INN. Oxaliplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge, värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

-III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist.

-metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohib valmistada vastava ettevalmistuse saanud personal, kellel on teadmised kasutatavast ravimist. Valmistamine peab toimuma tingimustest, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonna kaitse ja eriti ravimit käsitleva personali kaitse vastavalt haigla eeskirjadele. Selleks on vaja spetsiaalset ettevalmistusala. Sellel alal on keelatud suitsetada, süüa ja juua (vt

lõik 6.6).

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE.

Oksaliplatiini soovituslik annus käärsoole vähi adjuvantravis on 85 mg/m2 intravenoosselt, mida korratakse iga 2 nädala järel kokku 12 tsüklina (6 kuud).

Oksaliplatiini soovituslik annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m2 intravenoosselt, mida korratakse iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Manustatavat annust tuleb korrigeerida olenevalt taluvusest (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine – nt 5-fluorouratsiil.

Oksaliplatiini manustatakse 2...6-tunnise intravenoosse infusioonina 250...500 ml 5%-lises glükoosilahuses (50 mg/ml), et saada kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml;

0,7 mg/ml on kliinilises praktikas kasutatud kõrgeim kontsentratsioon, et manustada oksaliplatiini annus 85 mg/m.

Oksaliplatiini on põhiliselt kasutatud kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga pidevinfusiooni manustamise režiimidel. Kahenädalase ravitsükli jooksul on kasutatud 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolust ja püsiinfusiooni.

Patsientide erirühmad

- Neerukahjustus:

Oksaliplatiini ei tohi manustada raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on oksaliplatiini soovitatav annus 85 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

- Maksapuudulikkus:

I faasi kliinilises uuringus, kus osalesid patsiendid erineva raskusega maksakahjustusega, olid maksa ja sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskusaste seotud haiguse progresseerumise ja algselt häirunud maksafunktsiooni analüüsidega. Kliiniliste uuringute käigus ei korrigeeritud spetsiaalselt annuseid ebanormaalsete maksafunktsiooni analüüsidega patsientidel.

- Eakad patsiendid:

Oksaliplatiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel ainsa ravimina või kombinatsioonis 5- fluorouratsiiliga ei täheldatud raske toksilisuse suurenemist. Seepärast ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

- Lapsed:

Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus soliidtuumoritega lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini manustamiseks ei ole hüperhüdratsioon vajalik.

Oksaliplatiini, mis on lahjendatud 250...500 ml 5%-lises glükoosilahuses (50 mg/ml) kontsentratsioonini mitte vähem kui 0,2 mg/ml, peab manustama infusioonina tsentraalse veenitee kaudu või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5- fluorouratsiili manustamisele.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine koheselt katkestada.

Kasutusjuhend

Oksaliplatiin tuleb enne kasutamist lahjendada. Infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamiseks tohib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3Vastunäidustused

-Teadaolev ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Imetamine.

-Müelosupressioon enne esimese ravikuuri alustamist, mida näitab neutrofiilide arv <2x10/l ja/või trombotsüütide arv <100x10/l.

-Perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega.

-Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 5.2).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tohib kasutada ainult spetsiaalses onkoloogiaosakonnas ja seda tuleb manustada kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekke suhtes ning annust vastavalt toksilisusele kohandada (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsientidele, kellel on anamneesis esinenud allergilisi reaktsioone teiste plaatinat sisaldavate ravimite kasutamisel, tuleb tagada eriline järelevalve. Anafülaksia tunnuste avaldumisel tuleb infusioon otsekohe peatada ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini korduv manustamine sellistele patsientidele on vastunäidustatud. Kõigi plaatinaühenditega on teatatud ristreaktsioonidest, mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Ekstravasatsioon

Oksaliplatiini ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon koheselt katkestada ja alustada tavalist lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neuroloogilised sümptomid

Hoolikalt tuleb jälgida oksaliplatiini neurotoksilisust, eriti selle manustamisel koos teiste ravimitega, millel on spetsiifiline neurotoksilisus. Enne iga manustamist ja perioodiliselt ravi ajal tuleb teha neuroloogiline läbivaatus.

Kui patsiendil tekib 2-tunnise infusiooni ajal või mõne tunni jooksul pärast seda äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab oksaliplatiini järgmine infusioon kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia

Neuroloogiliste sümptomite (paresteesia, düsesteesia) korral tuleb oksaliplatiini soovituslikku annust olenevalt nende sümptomite kestusest ja raskusest järgmiselt korrigeerida:

-Kui sümptomid püsivad kauem kui seitse päeva ja on häirivad, tuleb järgmist oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m-le (metastaaside ravi) või 75 mg/m-le (adjuvantravi).

-Kui paresteesia ilma funktsionaalsete häireteta püsib kuni järgmise ravitsüklini, tuleb järgmist oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m-le (metastaaside ravi) või 75 mg/m-le (adjuvantravi).

-Kui paresteesia koos funktsionaalsete häiretega püsib kuni järgmise ravitsüklini, tuleb oksaliplatiini kasutamine lõpetada.

-Kui pärast oksaliplatiini kasutamise lõpetamist need sümptomid vähenevad, võib kaaluda ravi jätkamist.

Patsiente tuleb informeerida võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimisest pärast ravi lõppu. Lokaliseeritud mõõdukad paresteesiad või paresteesiad, mis võivad mõjutada funktsionaalset aktiivsust, võivad püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppemist.

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS, teatud ka kui PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) juhtudest on teatatud patsientidel, kes said oksaliplatiini kombinatsioonis kemoteraapiaga. RPLS on harvaesinev, pöörduv, kiirelt arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla krambid, hüpertensioon, peavalu, segasus, pimedaks jäämine ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, soovitavalt MRT (magnetresonantstomograafia).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja hematoloogilised muutused

Seedetrakti toksilisus, mis avaldub iivelduse ja oksendamisena, nõuab profülaktilist ja/või terapeutilist antiemeetilist ravi (vt lõik 4.8).

Raske diarröa/oksendamine võib põhjustada dehüdratatsiooni, paralüütilist iileust, soolesulgust, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust, eriti oksaliplatiini kombineerimisel 5- fluorouratsiiliga.

Oksaliplatiinravi ajal on teatatud intestinaalse isheemia juhtudest, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Intestinaalse isheemia korral tuleb oksaliplatiinravi peatada ning rakendada vastavaid ravivõtteid (vt lõik 4.8).

Hematoloogilise toksilisuse korral (neutrofiile <1,5x10/l või trombotsüüte <50x10/l) tuleb järgmise ravikuuri manustamine edasi lükata kuni hematoloogiliste väärtuste vastuvõetavate tasemete taastumiseni. Enne ravi algust ja enne iga järgmist ravikuuri tuleb teha täielik vereanalüüs koos leukotsütaarse valemiga.

Patsiente tuleb piisavalt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili manustamise järel tekkivast diarröa/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia riskist, et nad pöörduksid nende leevendamiseks kohe oma raviarsti poole. Kui tekib neutropeeniaga või ilma neutropeeniata mukosiit/stomatiit, tuleb järgmine ravi edasi lükata kuni mukosiidi/stomatiidi paranemiseni vähemalt 1. astmeni ja/või kuni on saavutatud neutrofiilide arv ≥1,5x10/l.

Oksaliplatiini kombineerimisel 5-fluorouratsiiliga (foliinhappega või ilma) kohaldatakse 5- fluorouratsiilist põhjustatud toksilisuse suhtes annuse tavalisi korrigeerimisi.

Kui tekib 4. astme diarröa, 3...4. astme neutropeenia (neutrofiilide arv <1,0x10/l), febriilne neutropeenia (teadmata põhjusega palavik ilma kliiniliselt või mikrobioloogiliselt dokumenteeritud infektsioonita koos neutrofiilide absoluutarvuga <1,0x10/l, ühekordne kehatemperatuuri tõus >38,3°C või püsiv kehatemperatuuri tõus >38°C rohkem kui ühe tunni jooksul) või 3...4. astme trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <50x10/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85-lt

65 mg/m-le (metastaaside ravi) või 75 mg/m-le (adjuvantravi) ja lisaks vajaduse korral vähendada 5-fluorouratsiili annust.

Kopsusümptomid

Seletamatute respiratoorsete sümptomite korral, näiteks kuiv köha, düspnoe, hingamisrägin või röntgenoloogiliselt sedastatavad kopsuinfiltraadid, tuleb oksaliplatiini kasutamine katkestada, kuni edasiste kopsu-uuringutega on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus või pulmonaarne fibroos (vt lõik 4.8).

Verehäired

Hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) on eluohtlik kõrvaltoime (esinemissagedus teadmata). Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia mis tahes esimeste tunnuste (näiteks kiiresti langev hemoglobiini tase koos kaasneva trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, kreatiniini, vere lämmastikuurea või LDH taseme tõus) ilmnemisel tuleb oksaliplatiini manustamine peatada. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv ravi lõpetamisel ning patsient võib vajada dialüüsi.

Oksaliplatiinravi ajal on teatatud dissemineeritud intravaskulaarsest koagulatsioonist (disseminated intravascular coagulation, DIC), kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. DIC esinemisel tuleb oksaliplatiinravi peatada ning rakendada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli pikenemine võib põhjustada suurenenud riski ventrikulaarsete arütmiate, kaasa arvatud Torsade de Pointes’i tekkeks, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). QT-intervalli tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete vahemike järel nii enne kui ka pärast oksaliplatiini manustamist. Patsientide puhul, kellel on anamneesis kalduvus QT-intervalli pikenemisele, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli ning kellel esineb elektrolüütide häireid, nagu hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia, tuleb rakendada ettevaatust. QT-intervalli pikenemisel tuleb oksaliplatiinravi peatada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rabdomüolüüs

Oksaliplatiiniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Lihasvalu ja turse tekkimisel, mis esinevad koos nõrkuse, palaviku või tumeda uriiniga, tuleb oksaliplatiinravi peatada. Rabdomüolüüsi diagnoosi kinnitumisel tuleb rakendada vastavaid ravivõtteid. Rabdomüolüüsi soodustavate ravimite samaaegsel manustamisel oksaliplatiiniga on soovitatav ettevaatus (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Seedetrakti haavand/seedetrakti hemorraagia ja perforatsioon

Oksaliplatiinravi võib põhjustada seedetrakti haavandeid ja potentsiaalseid tüsistusi, nagu kaksteistsõrmiksoole haavandi hemorraagia ja perforatsioon, mis võivad lõppeda surmaga. Duodenaalhaavandi esinemisel tuleb oksaliplatiinravi peatada ja rakendada sobivaid ravivõtteid (vt lõik 4.8).

Maksa kõrvaltoimed

Maksafunktsiooni testide kõrvalekallete või portaalhüpertensiooni korral, mis ilmselt ei ole seotud maksametastaasidega, tuleb kaaluda väga harva esineva, ravimist tingitud maksa vaskulaarse häire olemasolu.

Rasedus

Kasutamine rasedatel naistel vt lõik 4.6.

Fertiilsus

Oksaliplatiini prekliinilistes uuringutes on täheldatud genotoksilist toimet. Seetõttu on oksaliplatiiniga ravi saavatel meessoost patsientidel soovitatav mitte eostada last ravi ajal ning kuni 6 kuud pärast ravi lõppu ning uurida võimalusi sperma säilitamiseks enne ravi alustamist, kuna oksaliplatiinil võib olla fertiilsust kahjustav toime, mis võib olla pöördumatu.

Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiinravi ajal ning peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

Oksaliplatiini manustamisel intraperitoneaalsel teel võib tekkida peritoneaalverejooks (ravimi kasutamine müügiloa tingimustes nimetamata viisil- off label use).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on saanud ühekordse annuse 85 mg/m2 oksaliplatiini vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro ei ole täheldatud olulist nihet oksaliplatiini seonduvuses plasmavalkudega järgmiste ravimite kasutamisel: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Oksaliplatiinravi kasutamisel koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, on soovitav ettevaatus. Selliste ravimikombinatsioonide kasutamisel tuleb QT-intervalli hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). Oksaliplatiinravi kasutamisel samaaegselt teiste ravimitega, mis teadaolevalt võivad põhjustada rabdomüolüüsi, on soovitav ettevaatus (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tänaseni puudub teave ravimi ohutusest rasedatele. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust. Seega ei ole oksaliplatiini soovitatav kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Oksaliplatiini kasutamist tohib kaaluda alles pärast patsiendi piisavat teavitamist loote riskidest ning patsiendi nõusolekul.

Ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid – naised 4 kuud ja mehed 6 kuud pärast ravi.

Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiinravi ajal on imetamine vastunäidustatud. Oksaliplatiinil võib olla viljakust kahjustav toime (vt lõik 4.4).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võib oksaliplatiinravi põhjustada pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning teiste - kõnnakut ja tasakaalu mõjutavate - neuroloogiliste sümptomite suuremat riski, mis võivad vähesel määral või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nägemishäired, eelkõige ajutine nägemiskaotus (pöörduv pärast ravi lõpetamist) võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende võimalike kõrvaltoimete mõjust autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed oksaliplatiini kombinatsioonil 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (5- FU/FA) olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja doosi kumuleerumisest tingitud perifeerne sensoorne neuropaatia). Üldiselt olid kõrvaltoimed sagedasemad ja raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooni korral kui 5-FU/FA üksi manustamisel.

Allolevas tabelis toodud kõrvaltoimete esinemissagedus pärineb metastaatilise kolorektaalvähi ja adjuvantravi (vastavalt 416 ja 1108 patsienti, keda raviti oksaliplatiini + 5-FU/FA–ga) kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest.

Kõrvaltoimete esinemissagedused tabelis on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täiendavad detailid on ära toodud tabeli lõpus.

Infektsioonid ja infestatsioonid*

Uuringud

*Vt täpsemalt eespool

1 Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata

2 Vt lõik 4.4

Väga sageli, peamiselt infusiooni ajal, esinevad allergiad/allergilised reaktsioonid, mis võivad olla fataalsed. Sagedased allergilised reaktsioonid on näiteks nahalööve (eriti urtikaaria), konjunktiviit ja riniit. Sagedased anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid on bronhospasm, tunne nagu oleks valu rinnus, angioödeem, hüpotensioon ja anafülaktiline šokk. Oksaliplatiiniga seoses on teatatud ka hilisest ülitundlikkusest tunde või isegi päevi pärast infusiooni

4 QT-intervalli pikenemine võib viia ventrikulaarsete arütmiate, kaasa arvatud Torsade de Pointes’i tekkeni, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.4)

5 Või patoloogilised ilmingud seoses näiteks maksahäiretega, kaasa arvatud pelioosne hepatiit, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliselt võib väljenduda portaalhüpertensiooni ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusuna

6 Väga sageli palavik, külmavärinad (treemor), kas infektsiooni tõttu (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või võimalik, et immunoloogilise mehhanismiga

7 On teatatud süstekoha reaktsioonidest, kaasa arvatud lokaalne valu, punetus, turse ja tromboos. Ekstravasatsioon võib põhjustada lokaalset valu ja põletikku, mis võib olla raskekujuline ja põhjustada tüsistusi, sealhulgas nekroosi, eeskätt juhul kui oksaliplatiini on infundeeritud perifeerse veeni kaudu (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Oksaliplatiini annusest sõltuv toksilisus on neuroloogiline. See hõlmab sensoorset perifeerset neuropaatiat, mida iseloomustavad jäsemete düsesteesiad ja/või paresteesiad krampidega või ilma, vallandajaks on sageli külm. Need sümptomid tekivad kuni 95% ravitavatest patsientidest. Nende sümptomite kestvus, mis ravikuuride vaheajal enamasti taandub, suureneb koos ravitsüklite arvuga.

Valu ja/või funktsioonihäire teke on näidustus annuse korrigeerimiseks või isegi ravi katkestamiseks vastavalt sümptomite kestvusele (vt lõik 4.4).

See funktsioonihäire hõlmab raskusi täpsete liigutuste tegemisel ja on sensoorse häire võimalik tagajärg. Püsivate sümptomite esinemise risk on kumulatiivse annuse 850 mg/m2 (10 tsüklit) korral ligikaudu 10% ja 1020 mg/m2 (12 tsüklit) korral ligikaudu 20%.

Enamikul juhtudel neuroloogilised sümptomid paranevad või kaovad täielikult ravi katkestamisel. Käärsoole vähi adjuvantravis esines 6 kuud pärast ravi lõppu 87% patsientidest kergeid nähte, või ei olnud neid üldse. Pärast 3-aastast jälgimisperioodi oli ligikaudu 3% patsientidest püsiv lokaliseerunud mõõduka intensiivsusega (2,3%) paresteesia või paresteesia, mis võib mõjutada funktsionaalset aktiivust (0,5%).

On teatatud ägedatest neurosensoorsetest manifestatsioonidest (vt lõik 5.3). Need algavad tundide jooksul pärast manustamist ja sageli esinevad kokkupuutel külmaga. Need avalduvad tavaliselt mööduva paresteesia, düsesteesia hüpoesteesiana. Ägeda kõri-neelu düsesteesia sündroomi esineb 1...2% ning seda iseloomustab subjektiivne düsfaagia- või düspnoe/lämbumistunne ilma respiratoorse distressi objektiivsete nähtudeta (tsüanoosi või hüpoksiata) või larüngo- või bronhospasmi tunne (ilma sisiseva hingamiskahinata või vilistava hingamiseta). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, taanduvad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi sagedust vähendada (vt lõik 4.4). Aeg-ajalt on täheldatud teisi sümptomeid: lõuaspasm/lihasspasmid/lihaskontraktsioonid–tahtmatud/lihastõmblused/müokloonus, koordinatsiooni häired/häiritud kõnnak/ataksia/tasakaalu häired, pingetunne neelus või rinnus/survetunne/ebamugavustunne/valu. Lisaks võib ilmneda kraniaalnärvi düsfunktsioon seoses ülalnimetatud juhtudega või esineda ka eraldi kõrvaltoimena, nagu ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia, kurgu karedus, mida mõnikord kirjeldatakse häälepaelte paralüüsina, ebanormaalne keeletunnetus või düsartria, mida mõnikord kirjeldatakse kui afaasiat, kolmiknärvi neuralgia/fastsiaalne valu/silmavalu, vähenenud nägemisteravus, nägemisvälja häired.

Ravi ajal oksaliplatiiniga täheldati ka muid neuroloogilisi sümptomeid, näiteks düsartriat, kõõlusperiostaalrefleksi kadumist ja Lhermitte’ sümptomit. Üksikjuhtudel on esinenud nägemisnärvi neuriiti.

Seedetrakti häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Näidustatud on profülaktiline ravi ja/või ravi tugevate antiemeetiliste ainetega.

Dehüdratsioon, paralüütiline iileus, soolte obstruktsioon, hüpokaleemia, metaboolne atsidoos ja neerukahjustus võivad olla põhjustatud raskest kõhulahtisusest/oksendamisest, eeskätt oksaliplatiini kombineerimisel 5-fluorouratsiiliga (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Oksaliplatiini antidooti ei ole teada.

Sümptomid

Üleannustamise korral võivad kõrvaltoimed süveneda.

Ravi

Tuleb alustada hematoloogiliste parameetrite jälgimist ja rakendada sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid.

ATC kood: L01XA03

Oksaliplatiin on kasvajavastane ravim, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina aatom moodustab kompleksi 1,2-diaminotsükloheksaani („DACH“) ja oksalaatrühmaga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, cis-[oksalaat (trans-l-1,2- DACH) plaatina].

Oksaliplatiinil on lai in vitro tsütotoksilise ja in vivo kasvajavastase toime spekter mitmesugustes kasvajate mudelsüsteemides, kaasa arvatud inimese kolorektaalvähi mudelid. Oksaliplatiini toime in vitro ja in vivo ilmneb ka mitmesugustes tsisplatiinile resistentsetes mudelites.

Sünergistlikku tsütotoksilist toimet on täheldatud kasutamisel koos 5-fluorouratsiiliga nii in vitro kui ka in vivo.

Toimemehhanism

Oksaliplatiini toimemehhanismi ei ole küll veel täielikult välja selgitatud, kuid sellealased uuringud näitavad, et oksaliplatiini bioloogilisel muundumisel tekkivad veederivaadid moodustavad DNA-ga reageerides nii DNA keerdudesiseseid kui ka -vahelisi ristsidemeid, mis häirivad DNA sünteesi, kutsudes esile tsütotoksilise ja kasvajavastase toime.

Metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel uuriti oksaliplatiini efektiivsust (85 mg/m2 iga kahe nädala järel) kasutamisel koos 5-fluorouratsiil/foliinhappega kolmes kliinilises uuringus:

-Esmases ravis randomiseeriti patsiendid 2-harulisse võrdleva faasi III EFC2962 uuringusse kas ainult 5-fluorouratsiil/foliinhappega (LV5FU2) ravitavasse rühma või oksaliplatiini koos 5- fluorouratsiil/foliinhappega (FOLFOX4, N=210) saavasse rühma

-Varem ravitud patsientide võrdlevas 3-harulises EFC4584 uuringus randomiseeriti irinotekaani (CPT-11) + 5-fluorouratsiil/foliinhappe kombinatsioonile raskesti alluvad patsiendid kas ainult 5-fluorouratsiili/foliinhapet (LV5FU2, N=275)), oksaliplatiini ainsa ravimina (N=275) või oksaliplatiini koos 5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFOX4, N=271) saavasse rühma.

-Viimases, kontrollimata II faasi uuringus EFC2964 osalesid patsiendid, kes allusid halvasti ravile ainult 5-fluorouratsiili/foliinhappega ja keda raviti oksaliplatiini ja 5- fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsiooniga (FOLFOX4, N=57)

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes randomiseeritud kliinilises uuringus, EFC2962 esmase raviga ja EFC4584 varem ravitud patsientidel, oli ravivastuse määr ja pikaajalise progresseerumiseta elulemuse (PFS)/progresseerumiseni kulunud aja (TTP) suhe oluliselt kõrgem kui ainult 5- fluorouratsiili/foliinhape kasutamisel. EFC4584 uuringus, mis viidi läbi halvasti varasemale ravile

Varem ravi saanud patsientidest (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, paranesid oksaliplatiini/5-fluorouratsiili/foliinhappega ravitute haigusega seotud sümptomid oluliselt suuremal protsendil võrreldes nendega, keda raviti ainult 5-fluorouratsiili/foliinhappega (27.7% vs 14,6% p=0,0033).

Varem mitteravitud patsientide kahe ravirühma elukvaliteedi näitajate vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei leitud. Kuid kontrollrühmas olid elukvaliteedi näitajad üldiselt paremad üldise tervisliku seisundi ja valu osas ja oksaliplatiini rühmas halvemad iivelduse ja oksendamise osas.

Adjuvantravi: MOSAIC võrdlevasse III faasi uuringusse (EFC3313) randomiseeriti 2246 patsienti (899 II staadium /Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/ Dukes’i C) pärast käärsoolevähi primaartuumori täielikku resektsiooni, kes said ainult 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsiooni (FOLFOX4 N=1123, B2/C = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusvaba elulemus kogu populatsioonis (ITT analüüs)*

*keskmine jälgimise aeg 44.2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring demonstreeris oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooni (FOLFOX4) üldist olulist eelist 3- aasta haigusvaba elulemuse osas ainult 5-FU/FA (LV5FU2) ravi ees.

EFC 3313 3-aastane haigusvaba elulemus lähtuvalt haiguse staadiumist (ITT analüüs)*

* keskmine jälgimise aeg 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT analüüs):

3-aasta haigusvaba elulemuse, mis oli MOSAIC uuringu esmane tulemusnäitaja, analüüsimise ajal oli FOLFOX4 ravi saanud patsientidest elus 85,1% versus 83,8% LV5FU2 ravi saanutest. Kandes selle üle üldise suremuse riski vähenemisele, ei küündinud FOLFOX4 10% paremus statistilise tähtsuseni (riski suhe = 0.90).

Arvud olid FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppides vastavalt 92,2% versus 92,4% II staadiumi (Dukes’i B2) subpopulatsioon (riski suhe 1.01) ja 80,4% versus 78,1% III staadiumi (Dukes’i C) subpopulatsioon (riski suhe 0.87).

Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati lastel kahes I faasi uuringus (69 patsienti) ja kahes II faasi uuringus (166 patsienti). Ravi said 235 soliidtuumoriga last (vanuses 7 kuud kuni 22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsust lastel ei ole tõendatud. Patsientide värbamine mõlemasse II faasi uuringusse lõpetati kasvaja ebapiisava ravivastuse tõttu.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Toimeaineühendite individuaalset farmakokineetikat ei ole kindlaks määratud. Ülifiltreeruva plaatina (kõigi sidumata, aktiivsete ja inaktiivsete plaatinaliikide segu) farmakokineetika pärast oksaliplatiini infusiooni kahe tunni jooksul 130 mg /m² iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsüklit ja pärast oksaliplatiini manustamist 85 mg/m² iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsüklit on järgmised:

Kokkuvõtlik hinnang plaatina farmakokineetilistele parameetritele ultrafiltraadis pärast oksaliplatiini mitme annuse manustamist 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel

Keskmised AUC0-48 ja Cmax väärtused määrati 3. tsüklis (85 mg/m) või 5. tsüklis (130 mg/m). Keskmised AUC, Vss, CL ja CLR0-48 väärtused määrati 1. tsüklis.

Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss ja CL väärtused määrati mittesektsioonilise analüüsiga. t1/2α, t1/2β ja t1/2γ määrati sektsioonilise analüüsiga (1.-3. tsükkel kokku).

Jaotumine

2-tunnise infusiooni lõpuks on süsteemses ringes 15% manustatud plaatinast ja ülejäänud 85% jaotub kiiresti kudedesse või elimineerub uriiniga. Pöördumatu seondumise tõttu erütrotsüütide ja vereplasmaga on nende maatriksite poolväärtusajad lähedased erütrotsüütide ja seerumi albumiini loomuliku ringlusega. Kumuleerumist plasma ultrafiltraati ei täheldatud pärast 85 mg/m2 manustamist iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 manustamist iga kolme nädala järel; stabiilne seisund saavutati selles maatriksis esimeseks tsükliks. Inter- ja intraindividuaalne varieerumine on üldiselt väike.

Biotransformatsioon

Biotransformatsioon in vitro loetakse tulenevat mitte-ensümaatilisest lagunemisest ning puuduvad tõendid diamiintsükloheksaani (DACH) ringi metabolismi kohta tsütokroom P450 vahendusel.

Patsientide organismis toimub oksaliplatiini ulatuslik biotransformatsioon ja pärast 2-tunnise infusiooni lõppu ei leitud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemses ringes on hiljem leitud mitu tsütotoksilist biotransformatsiooniprodukti, kaasa arvatud monokloor-, dikloor- ja diaquo- DACH plaatina liigid koos mitme inaktiivse konjugaadiga.

Eritumine

Plaatina eritub valdavalt uriiniga, selle kliirens toimub põhiliselt 48 tunni jooksul pärast manustamist.

5. päevaks väljus ligikaudu 54% kogu annusest uriiniga ja < 3% roojaga.

Erineva neerupuudulikkuse tasemega patsientidel uuriti neerukahjustuse mõju oksaliplatiini jaotumisele.

Oksaliplatiini manustati annuses 85 mg/m2 normaalse neerufunktsiooniga kontrollgrupis

(CLcr > 80 ml/min, n=12) ja kerge neerukahjustuse (CLcr = 50...80 ml/min, n=13) ning mõõduka neerukahjustusega (CLcr = 30...49 ml/min, n=11)) patsientidele. Raske neerukahjustusega patsientidele (CLcr < 30 ml/min, n=5) manustati oksaliplatiini annuses 65 mg/m. Mediaanne oksaliplatiini ekspositsioon oli vastavalt 9, 4, 6 ja 3 tsüklit, ning farmakokineetika andmed koguti esimeses tsüklis vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt.

Neerukahjustuse raskuse tõusuga seoses täheldati plasma ultrafiltraadi plaatina (PUF) AUC ja AUC/annus tõusu ning totaalse neerukliirensi ja Vss langust, eriti raske neerukahjustusega patsientide (väikeses) grupis. Neerupuudulikkuse raskuse vs normaalse neerufunktsiooni AUC/annuse

hinnanguliste keskmiste väärtuste punkthinnang (90% usaldusvahemik) oli vastavalt kerge, mõõduka ning raske neerukahjustusega patsientidel 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) ja 4,81 (3,49; 6,64).

Oksaliplatiini eliminatsioon korreleerub olulisel määral kreatiniini kliirensiga. Totaalne PUF plaatina kliirens oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59; 0,92); 0,43 (0,33; 0,55) ja 0,21 (0,15; 0,29) ning Vss vastavalt 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) ja 0,27 (0,20; 0,36). PUF plaatina kogukliirens vähenes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes 26% kerge, 57% mõõduka ja 79% raske neerukahjustusega patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes vähenes PUF plaatina neerukliirens neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel 30% kerge, 65% mõõduka ja 84% raske neerukahjustuse korral.

Neerufunktsiooni kahjustuse raskuse tõusuga kaasnes PUF plaatina beeta poolväärtusaja tõus, peamiselt raske neerupuudulikkuse grupis.

Vaatamata raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide väikesele arvule on need andmed raske neerupuudulikkusega patsientide puhul olulised ja nendega tuleb arvestada oksaliplatiini välja kirjutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes uuringutes (hiir, rott, koer ja/või ahv) väljaselgitatud sihtelundid olid ühe- või mitmekordsete annuste kasutamisel luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Sihtelundites täheldatud toksilisus loomadel vastab teiste inimeste vähiravis kasutatavate plaatinat sisaldavate ravimite ning DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste ravimite toksilisusele, välja arvatud südamele avalduv toime. Südamele avalduvat toimet täheldati ainult koertel ning see seisnes elektrofüsioloogilistes häiretes koos vatsakeste letaalse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse koertele spetsiifiliseks mitte ainult sellepärast, et seda täheldati ainult koertel, vaid ka sellepärast, et inimesed talusid hästi annuseid, mis tekitasid koertel letaalset kardiotoksilisust (150 mg/m). Prekliinilised uuringud rottide sensoorsete närvirakkudega näitavad, et oksaliplatiiniga seotud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla põhjustatud koostoimest pingeläviste Na+ kanalitega.

Oksaliplatiin oli mutageenne ja klastogeenne imetajate testsüsteemides ning põhjustas rottidel toksilisust embrüole/lootele. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, kuigi selle kantserogeensust ei ole uuritud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

Viinhape

Naatriumhüdroksiid (pH kohaldamiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Oksaliplatiini võib manustada koos foliinhappega (FA) läbi Y-haru.

-MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, foliinhappe preparaatidega, mis sisaldavad abiainena trometamooli ja trometamooli soolasid teistes toimeainetes. Alkaalsed ravimid või lahused mõjutavad negatiivselt oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

-MITTE lahustada ega lahjendada soola või teiste lahustega, mis sisaldavad kloriidioone (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid).

-MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

-MITTE segada samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustada samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega (vt lõik 6.6, mis on seotud koosmanustamisega foliinhappega).

6.3Kõlblikkusaeg

Ravimpreparaat müügipakendis: 18 kuud.

Pärast lahjendamist 5% glükoosilahuses on lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8°C ja 6 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kontrollida lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid ilma nähtavate osakesteta lahuseid.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Müügipakend: Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml viaal (I tüüpi läbipaistvast klaasist ilma või Onco-Tain kaitsega) elastomeerne kork ja flip-off korgikate.

20 ml viaal (I tüüpi läbipaistvast klaasist ilma või Onco-Tain kaitsega) elastomeerne kork ja flip-off korgikate.

40 ml viaal (I tüüpi läbipaistvast klaasist ilma või Onco-Tain kaitsega) elastomeerne kork ja flip-off korgikate.

Pakendi suurus: 1 viaal karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ainete puhul, peab oksaliplatiinilahuste käsitlemisel ja valmistamisel olema ettevaatlik.

Käsitlemisjuhend

Tervishoiupersonal peab rakendama selle tsütotoksilise aine käsitlemisel ettevaatusabinõusid, et tagada selle käsitleja ja ümbruskonna kaitstus.

Tsütotoksilisi süstelahuseid peab valmistama väljaõppega eripersonal, kes tunneb kasutatavaid ravimeid ning ravimi terviklikkuse tagamise, keskkonnakaitse ja eriti ravimeid käsitleva personali kaitse tagamiseks vajalikke tingimusi vastavalt haigla eeskirjadele. Selleks on vaja spetsiaalset ettevalmistusala. Sellel alal on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personal tuleb varustada nõuetekohaste käsitlemisvahenditega, nimelt pikkade varrukatega kitlite, kaitsemaskide, mütside, kaitseprillide, steriilsete ühekordselt kasutatavate kinnaste, tööpiirkonna kaitsekatete ning jäätmete konteinerite ja kogumiskottidega.

Eritiste ja okse käsitlemisel peab olema ettevaatlik.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainete käsitlemist.

Purunenud konteineri käsitlemisel tuleb rakendada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete puhul. Saastunud jäätmed tuleb põletada sobivalt tähistatud jäikades konteinerites. Vt allpool peatükki „Hävitamine“.

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraadi kokkupuutumisel nahaga peske nahka kohe põhjalikult veega.

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraadi kokkupuutumisel limaskestadega peske neid kohe põhjalikult veega.

Ettevaatusabinõud manustamiseks

-MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

-MITTE manustada lahjendamata kujul.

-Lahjendajana tohib kasutada ainult 5% glükoosi infusioonilahust. MITTE valmistada ega lahjendada naatriumkloriidi või kloriide sisaldava lahusega.

-MITTE segada samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustada samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.

-MITTE segada alkaalsete ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, foliinhappe preparaatidega, mis sisaldavad abiainena trometamooli ja teiste toimeainete trometamooli sooli. Alkaalsed ravimid või lahused mõjutavad negatiivselt oksaliplatiini stabiilsust.

Manustamisjuhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (nagu kaltsiumfolinaat või dinaatriumfolinaat)

Oksaliplatiini intravenoosne infusioon 85 mg/m2 250...500 mg glükoosi 5% lahuses manustatakse samal ajal foliinhappe (FA) intravenoosse infusioonina glükoosi 5% lahuses 2...6 tundi kestva infusioonina, kasutades Y-toru, mis on paigutatud kohe infusioonikoha ette.

Need kaks ravimit ei tohi olla koos samas infusioonikotis. Foliinhape (FA) ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ning lahjendamiseks peab kasutama ainult isotoonilist glükoosi 5% lahust, kuid MITTE kunagi alkaalseid lahuseid või naatriumkloriidi või kloriide sisaldavaid lahuseid.

Manustamisjuhised kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine – nt 5-fluorouratsiil (5FU). Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb loputada infusioonivoolikut ja seejärel manustada 5- fluorouratsiili (5FU).

Lisainformatsiooni ravimite kohta, mida manustatakse koos oksaliplatiiniga, vt vastavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Infusioonilahuse kontsentraat

Kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid võõrosiste vabu lahuseid. Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Lahjendamine intravenoosseks infusioonilahuseks

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.10.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.10.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2016