ATC Kood: L01FF01

Toimeaine: nivolumab

Tootja: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg nivolumabi. Üks 4 ml kontsentraadi viaal sisaldab 40 mg nivolumabi. Üks 10 ml kontsentraadi viaal sisaldab 100 mg nivolumabi. Üks 12 ml kontsentraadi viaal sisaldab 120 mg nivolumabi. Üks 24 ml kontsentraadi viaal sisaldab 240 mg nivolumabi.

Nivolumab on toodetud hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml kontsentraati sisaldab 0,1 mmol (ehk 2,5 mg) naatriumi.

Üks 4 ml kontsentraadi viaal sisaldab 0,94 mg polüsorbaat 80.

Üks 10 ml kontsentraadi viaal sisaldab 2,14 mg polüsorbaat 80.

Üks 12 ml kontsentraadi viaal sisaldab 2,6 mg polüsorbaat 80.

Üks 24 ml kontsentraadi viaal sisaldab 5,0 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kahvatukollane vedelik, mis võib sisaldada üksikuid heledaid osakesi. Lahuse pH on ligikaudu 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu 340 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom

OPDIVO monoteraapia on näidustatud IIB või IIC staadiumi melanoomi või lümfisõlmede haaratusega melanoomi või metastaatilise haiguse adjuvantraviks täiskasvanutel ja 12-aastastel ning vanematel noorukitel, kellele on tehtud täielik resektsioon (vt lõik 5.1).

OPDIVO monoteraapia või kombinatsioonravi ipilimumabiga on näidustatud kaugelearenenud (mitteresetseeritav või metastaatiline) melanoomi raviks täiskasvanutel ja 12-aastastel ning vanematel noorukitel.

Nivolumabi monoteraapiaga võrreldes on nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamisel progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse pikenemine tõestatud ainult patsientidel, kellel on madal tuumori PD-L1 ekspressioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

OPDIVO kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga on näidustatud resetseeritava mitteväikerakk- kopsuvähi neoadjuvantraviks suure retsidiiviriskiga täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). Neoadjuvantravi OPDIVO ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooniga, millele järgneb adjuvantravi OPDIVO monoteraapiaga, on näidustatud resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi raviks suure retsidiiviriskiga täiskasvanud patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% (valikukriteeriumid vt lõik 5.1).

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabi ja 2 tsükli plaatinapõhise keemiaraviga on näidustatud metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanutele, kelle kasvajatel ei ole sensibiliseerivat EGFR mutatsiooni või ALK translokatsiooni.

OPDIVO monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel eelneva keemiaravi järgselt.

Maliigne pleuramesotelioom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud mitteresetseeritava maliigse pleuramesotelioomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele.

Neerurakk-kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud keskmise/halva riskitasemega kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1).

OPDIVO monoteraapia on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel eelneva ravi järgselt.

Klassikaline Hodgkini lümfoom

OPDIVO kombinatsioonis doksorubitsiini, vinblastiini ja dakarbasiiniga (AVD) on näidustatud täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele noorukitele, kellel on varem ravimata III või IV staadiumi klassikaline Hodgkini lümfoom. OPDIVO kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga 5-aastaste ja vanemate laste, noorukite ja kuni 30-aastaste täiskasvanute raviks pärast üht eelnevat raviskeemi (vt lõik 5.1).

OPDIVO monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomi raviks täiskasvanutel pärast autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist ja ravi brentuksimabvedotiiniga.

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk

OPDIVO monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või metastaatilise pea- ja kaelapiirkonna vähi raviks täiskasvanutel, kellel on haigus progresseerunud plaatinapreparaadil põhineva ravi saamise ajal või pärast seda (vt lõik 5.1).

Uroteliaalne kartsinoom

OPDIVO monoteraapia on näidustatud lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi adjuvantraviks täiskasvanutel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% ja kellel on suur haiguse retsidiivi risk pärast lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi radikaalset resektsiooni (vt lõik 5.1). OPDIVO kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga on näidustatud esmavaliku raviks mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga täiskasvanud patsientidele.

OPDIVO monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomi raviks täiskasvanutel, kellel eelnev plaatinapreparaati sisaldav ravi on ebaõnnestunud.

Valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga (mismatch repair deficient, dMMR) või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega (microsatellite instability-high, MSI-H) kolorektaalvähk

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega kolorektaalvähi raviks täiskasvanud patsientidele järgmistel juhtudel:

mitteresetseeritava või metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravi;
metastaatilise kolorektaalvähi ravi pärast eelnevat fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi (vt lõik 5.1).

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud esmavaliku raviks mitteresetseeritava kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakulise kartsinoomiga täiskasvanutele kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%.

OPDIVO kombinatsioonis fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise kombineeritud keemiaraviga on näidustatud esmavaliku raviks mitteresetseeritava kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakulise kartsinoomiga täiskasvanutele kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%.

OPDIVO monoteraapia on näidustatud mitteresetseeritava kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakulise kartsinoomi raviks täiskasvanutel pärast eelnevat fluoropürimidiinil ja plaatinal põhinevat kombineeritud keemiaravi.

Söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi

OPDIVO monoteraapia on näidustatud söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantraviks täiskasvanud patsientidele, kellel esineb jääkhaigus pärast eelnevat neoadjuvantset kemoradioteraapiat (vt lõik 5.1). Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis fluoropürimidiini- või plaatinapõhise kombineeritud keemiaraviga on näidustatud HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvaja ekspresseerib PD-L1 kombineeritud positiivse skooriga (CPS) ≥ 5.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega arst. PD-L1 testimine

Kui näidustuses on kindlaks määratud, peab kasvaja PD-L1 ekspressioonil põhinevat patsiendi sobivust raviks OPDIVO’ga hindama CE-märgistusega in vitro IVD meditsiiniseadme analüüsiga. Kui CE-märgistusega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Mikrosatelliitide ebastabiilsuse (microsatellite instability, MSI) / valepaardumisreparatsiooni (mismatch repair, MMR) analüüs

Kui see on näidustuses kindlaks määratud, peab kasvaja MSI-H/dMMR-i staatusel põhinevat patsiendi sobivust raviks OPDIVO’ga kinnitama CE-märgistusega IVD. Kui CE-märgistusega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

OPDIVO monoteraapia OPDIVO soovitatav annus on kas nivolumabi 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel sõltuvalt näidustusest ja populatsioonist (vt lõigud 5.1 ja 5.2), nagu on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus ja infusiooniaeg nivolumabi monoteraapia intravenoosse manustamise puhul Näidustus* Soovitatav annus ja infusiooniaeg Melanoom (kaugelearenenud või 480 mg iga 4 nädala järel 60 minuti jooksul või 30 minuti a djuvantravi**) jooksul (melanoomi adjuvantravi, vt lõik 5.1) Neerurakk-kartsinoom Lihasinvasiivne uroteliaalne 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul või kartsinoom (MIUC) 480 mg iga 4 nädala järel 60 minuti jooksul (adjuvantravi**) Söögitoruvähk või mao- ja 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul või söögitoru ühenduskoha vähk 480 mg iga 4 nädala järel 30 minuti jooksul esimese 16 nädala (adjuvantravi**) vältel, millele järgneb 480 mg iga 4 nädala järel 30 minuti Mitteväikerakk-kopsuvähk Retsidiveerunud või refraktaarne klassikaline Hodgkini lümfoom Pea- ja kaelapiirkonna 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul lamerakuline vähk Uroteliaalne kartsinoom Söögitoru lamerakuline kartsinoom *Vastavalt lõigus 4.1 toodud monoteraapia näidustusele. ** Adjuvantravina kasutamisel on OPDIVO’ga ravi maksimaalne kestus 12 kuud. Kui melanoomi, neerurakk-kartsinoomi, söögitoruvähi, mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi või lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomiga (adjuvantravi) patsientidel on vaja üle minna 240 mg iga 2 nädala järel manustamisskeemilt 480 mg iga 4 nädala järel manustamisskeemile, tuleb esimene 480 mg annus manustada kaks nädalat pärast viimast 240 mg annust. Vastupidi, kui patsientidel on vaja üle minna 480 mg iga 4 nädala järel manustamisskeemilt 240 mg iga 2 nädala järel

manustamisskeemile, tuleb esimene 240 mg annus manustada neli nädalat pärast viimast 480 mg annust. OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga

Melanoom

Tabel 2. Melanoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul, millele järgneb nivolumabi monoteraapia (vt lõigud 5.1 ja 5.2) Kombinatsioonravi faas, Täiskasvanud ja 12-aastased ning vanemad noorukid: Nivolumab (olenemata kehakaalust): 1 mg/kg 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel Täiskasvanud ja 12-aastased ning vanemad noorukid Ipilimumab (olenemata kehakaalust): - 3 mg/kg 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel Maliigne pleuramesotelioom Tabel 3. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul maliigse pleuramesotelioomi raviks Nivolumab 360 mg iga 3 nädala järel 30 minuti jooksul Ipilimumab 1 mg/kg iga 6 nädala järel 30 minuti jooksul *Ravi jätkatakse kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel.

Neerurakk-kartsinoom

Tabel 4. Neerurakk-kartsinoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul, millele järgneb nivolumabi monoteraapia Kombinatsioonravi faas, 3 mg/kg 30 minuti jooksul • 3 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi Nivolumab iga 3 nädala järel kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse 1 mg/kg 30 minuti jooksul Ipilimumab - iga 3 nädala järel dMMR või MSI-H kolorektaalvähk Tabel 5. dMMR-i või MSI-H kolorektaalvähi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise korral, millele järgneb nivolumabi monoteraapia Esmavalikuravi 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti Nivolumab Ravi pärast varasemat 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti fluoropürimidiinipõhist jooksul kombineeritud 3 mg/kg 30 minuti keemiaravi jooksul iga 3 nädala järel Esimene annus tuleb manustada 3 nädalat Ipilimumab –

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Tabel 6. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul söögitoru lamerakulise kartsinoomi raviks 3 mg/kg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul või Nivolumab 360 mg iga 3 nädala järel 30 minuti jooksul Ipilimumab 1 mg/kg iga 6 nädala järel 30 minuti jooksul *Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Tabel 7. Hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul, millele järgneb nivolumabi monoteraapia (vt lõigud 5.1 ja 5.2) Kombinatsioonravi faas, kuni 4 tsüklit 1 mg/kg 30 minuti jooksul Nivolumab iga 3 nädala järel 3 mg/kg 30 minuti jooksul Ipilimumab – iga 3 nädala järel *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud. OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga Neerurakk-kartsinoom Tabel 8. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi intravenoosse manustamise puhul kombinatsioonis suukaudse kabosantiniibiga neerurakk-kartsinoomi raviks 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul või Nivolumab 480 mg iga 4 nädala järel 60 minuti jooksul Kabosantiniib 40 mg üks kord ööpäevas suukaudselt * OPDIVO kasutamisel kombinatsioonis kabosantiniibiga tuleb OPDIVO manustamist jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Kabosantiniibi manustamist tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vt kabosantiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga

Mitteväikerakk-kopsuvähk Tabel 9. Mitteväikerakk-kopsuvähi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi, ipilimumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul, millele järgneb nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga Kombinatsioonravi faas, 360 mg iga 3 nädala järel Nivolumab 360 mg iga 3 nädala järel 30 minuti jooksul 30 minuti jooksul 1 mg/kg iga 6 nädala järel Ipilimumab 1 mg/kg iga 6 nädala järel 30 minuti jooksul 30 minuti jooksul Plaatinapõhine Iga 3 nädala järel – keemiaravi *Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. OPDIVO kombinatsioonis keemiaraviga Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi Tabel 10. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantraviks (vt lõik 5.1) Nivolumab 360 mg iga 3 nädala järel 30 minuti jooksul Plaatinapõhine keemiaravi Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi

Tabel 11. Mitteväikerakk kopsuvähi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul neoadjuvantravina, millele järgneb adjuvantravina nivolumabi monoteraapia 360 mg iga 3 nädala järel 30 minuti 480 mg iga 4 nädala järel 30 minuti jooksul Nivolumab jooksul Plaatinapõhine – Iga 3 nädala järel keemiaravi *Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või taastekkeni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 13 tsüklit (vt lõik 5.1).

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Tabel 12. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ning fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul söögitoru lamerakulise kartsinoomi raviks (vt lõik 5.1)* Nivolumab Fluoropürimidiini- ja plaatinapõhine keemiaravi *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom Tabel 13. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ning fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi raviks (vt lõik 5.1)* Nivolumab Fluoropürimidiini- ja plaatinapõhine keemiaravi *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Uroteliaalne kartsinoom Tabel 14. Uroteliaalse kartsinoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi, tsisplatiini ja gemtsitabiini kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul, millele järgneb nivolumabi monoteraapia (vt lõik 5.1) Kombinatsioonravi faas, 360 mg iga 3 nädala järel 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti jooksul või Nivolumab 30 minuti jooksul 480 mg iga 4 nädala järel 30 minuti jooksul Tsisplatiin ja Iga 3 nädala järel – gemtsitabiin *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni, vastuvõetamatu toksilisuse tekke või 24 kuu möödumiseni esimesest annusest, olenevalt sellest, mis jõuab kätte esimesena. Varem ravimata III või IV staadiumi klassikaline Hodgkini lümfoom Tabel 15. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja AVD-keemiaravi kombinatsiooni intravenoossel manustamisel varem ravimata klassikalise Hodgkini lümfoomi korral (vt lõik 5.1) Nivolumab (12-aastased ja vanemad, 240 mg 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel Nivolumab 3 mg/kg 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel Doksorubitsiin, vinblastiin ja Iga 2 nädala järel dakarbasiin (AVD) * Üks nivolumabi ja AVD kombinatsiooni annustamistsükkel kestab 28 päeva.

OPDIVO kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga

Retsidiveerunud või refraktaarne klassikaline Hodgkini lümfoom Tabel 16. Soovitatavad annused ja infusiooniajad nivolumabi ja brentuksimabvedotiini kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomi raviks

Kombinatsioonravi* 3 mg/kg 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel Ainult 1. tsüklis tuleb nivolumabi manustada tsükli 8 .päeval. 2. kuni 6. tsüklis tuleb Nivolumab nivolumab manustada samal päeval, 30 minutit pärast brentuksimabvedotiini manustamise lõpetamist. Brentuksimab- 1,8 mg/kg kuni maksimaalselt 180 mg 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel vedotiin 1. kuni 6. tsüklis tuleb brentuksimabvedotiini manustada tsükli 1. päeval. *Ravi põhineb riski hindamisel ja seda kohandatakse ravivastuse järgi. Teavet riski järgi stratifitseerimise kohta vt lõik 5.1. Iga 2 tsükli järel tuleb patsiendi kasvajat hinnata ja haiguse progresseerumise tuvastamisel millisel tahes hindamisel, ravi katkestada:

väike retsidiivi tekke risk: kuni 6 tsüklit kombinatsioonravi ning täieliku ravivastuse korral jätkata konsolideeritud raviga;
standardne retsidiivi tekke risk: kuni 4 tsüklit kombinatsioonravi ning täieliku ravivastuse korral jätkata konsolideeritud raviga.

Suboptimaalse ravivastuse korral 4 tsüklile kombinatsioonravile tuleb patsiendile määrata intensiivistatud ravi ning alles täieliku ravivastuse saavutamisel jätkata konsolideeritud raviga (vt lõik 5.1). Ravi kestus Ravi OPDIVO’ga (monoteraapiana või kombinatsioonis ipilimumabiga või teiste raviainetega) tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talu (ja kuni maksimaalse ravi kestuseni, kui see on näidustuse puhul määratletud). Täheldatud on ebatüüpilisi ravivastuseid (st kasvaja mõõtmete esialgset mööduvat suurenemist või väikeste uute vähikollete teket esimestel kuudel, millele järgneb kasvaja kahanemine). Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel, kellel ilmnevad esialgsed haiguse progresseerumise tunnused, on soovitatav ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga jätkata, kuni haiguse progresseerumine on kinnitatud. OPDIVO kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega ei soovitata annust suurendada ega vähendada. Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik ravimi manustamise edasilükkamine või katkestamine. Ravi püsiva või ajutise katkestamise juhised on toodud tabelis 17. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete käsitsemise juhised on esitatud lõigus 4.4. Nivolumabi manustamisel kombinatsioonis teiste ravimitega lugege annustamise kohta ka teiste kombinatsioonravi osana kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõttest. Tabel 17. Soovitused OPDIVO või kombinatsioonravi osana kasutatava OPDIVO ravi modifitseerimiseks Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga kõrvalekalded on paranenud ja seotud pneumoniit ravi kortikosteroididega on

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud koliit Immuunsüsteemiga Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), alaniini Katkestage annus(t)e seotud hepatiit ilma aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse või manustamine kuni laboratoorsed hepatotsellulaarse üldbilirubiini sisalduse suurenemise näitajad on taastunud kartsinoomita 2. raskusaste lähteväärtuseni ja ravi MÄRKUS neerurakk- vajalik, on lõppenud. kartsinoomiga patsientidele, kes ASAT või ALAT aktiivsuse või üldbilirubiini Lõpetage ravi alaliselt. saavad OPDIVO ja sisalduse suurenemise 3. või 4. raskusaste kabosantiniibi kombinatsioonravi ning kellel esineb maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: vt sellele tabelile järgnevaid annustamisjuhiseid Immuunsüsteemiga seotud hepatiit koos hepatotsellulaarse kartsinoomiga Immuunsüsteemiga kreatiniinisisaldus on taastunud seotud nefriit ja lähteväärtuseni ja ravi neerufunktsiooni häire kortikosteroididega on lõppenud.

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga Hormoonasendusravib ajal tuleb seotud ravi katkestada seniks kuni endokrinopaatiad sümptomeid ei esine. Immuunsüsteemiga kortikosteroididega on lõppenud. seotud naha kahjustused 4. raskusastme lööve Lõpetage ravi alaliselt. Immuunsüsteemiga lahenenud ja ravi seotud müokardiit kortikosteroididega lõppenudc Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Müokardiidi-müosiidi- sündroom lahenenud ja ravi müasteenia kattumise kortikosteroididega on lõppenud. sündroomd 3. või 4. raskusastme Märkus: Toksiliste toimete raskusastmed on kooskõlas NCI CTCAE versiooniga 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, Riikliku Vähiinstituudi kõrvalnähtude üldised terminoloogilised kriteeriumid, v4). a Kombinatsioonravile järgneva ravi teise faasi (nivolumabi monoteraapia) manustamise ajal lõpetage ravi alaliselt, kui tekib 3. raskusastme kõhulahtisus või koliit. b Soovitused hormoonasendusraviks on toodud lõigus 4.4. c Nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga ravi taasalustamise ohutus varem immuunsusega seotud müokardiiti põdenud patsientidel on teadmata. d Avaldub kahe või kolme haigusena korraga. Soovitatava ravi kohandamise hindamisel tuleb arvesse võtta konkreetsete kõrvaltoimete kõige raskemat CTCAE raskusastet.

OPDIVO kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb ravi alaliselt lõpetada:

4. raskusastme või korduva 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemisel;
2. või 3. raskusastme kõrvaltoimete püsimisel vaatamata ravile.

OPDIVO kasutamisel koos keemiaraviga tuleb teiste kombinatsioonravi osana manustatavate ravimite annustamise kohta lugeda nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Kui mõne ravimi kasutamine lõpetatakse, võib teiste kasutamist jätkata. Kui annustamist alustatakse pärast pausi uuesti, võib patsiendi individuaalse hindamise põhjal ravi jätkata kombinatsioonravi, OPDIVO monoteraapia või ainult keemiaraviga.

OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga neerurakk-kartsinoomi korral OPDIVO kasutamisel kombinatsioonis kabosantiniibiga kehtivad ülal tabelis 17 toodud ravi muutmise soovitused ka OPDIVO komponendi puhul. Lisaks kehtib järgnev neerurakk-kartsinoomiga patsientide puhul, kellel on suurenenud maksaensüümide aktiivsus ning kes saavad OPDIVO ja kabosantiniibi kombinatsioonravi:

ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisel > 3 korda üle normi ülemise piiri (ULN), kuid ≤ 10 x ULN ilma samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemiseta ≥ 2 x ULN tuleb ravi nii OPDIVO kui kabosantiniibiga katkestada, kuni kõrvaltoimed on taandunud raskusastmeni 0…1. Kaaluda võib kortikosteroidravi. Pärast kõrvaltoimete taandumist võib kaaluda ravi taasalustamist ühe või mõlema ravimiga. Kui taasalustatakse ravi kabosantiniibiga, lugege kabosantiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.
ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisel > 10 x ULN või > 3 x ULN koos samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemisega ≥ 2 x ULN tuleb ravi nii OPDIVO kui kabosantiniibiga alaliselt lõpetada ning kaaluda võib kortikosteroidravi.

Erirühmad

Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika andmete kohaselt ei ole kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta.

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika andmete kohaselt ei ole kerge ega mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta. OPDIVO’t tuleb ettevaatusega manustada raske (üldbilirubiin > 3 korda kõrgem kui normaalse väärtuse ülempiir ja mis tahes ASAT väärtus) maksakahjustusega patsientidele. Lapsed

OPDIVO ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud, välja arvatud 12-aastastel ja vanematel melanoomi või varem ravimata klassikalise Hodgkini lümfoomiga noorukitel ning 5-aastastel ja vanematel retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga lastel. Antud hetkel teadaolevad andmed OPDIVO kasutamise kohta monoteraapiana, kombinatsioonis

ipilimumabiga, kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga või kombinatsioonis AVD-ga on esitatud lõikudes 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2. Manustamisviis

OPDIVO on mõeldud ainult veenisiseseks kasutuseks. Seda tuleb manustada veenisisese infusioonina 30 või 60 minuti jooksul sõltuvalt annusest (vt tabelid 1 kuni 16). Infusioon tuleb teha steriilse, mittepürogeense, madala valgusiduvusega süsteemisisese filtriga, mille pooride suurus on 0,2...1,2 μm.

OPDIVO’t ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Vajaliku OPDIVO koguannuse võib infundeerida otse 10 mg/ml lahusena või seda võib lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahuse abil (vt lõik 6.6).

Kasutamisel koos ipilimumabi ja/või keemiaraviga tuleb OPDIVO’t manustada esimesena, millele järgneb ipilimumabi (kui on kohaldatav) ja seejärel keemiaravi manustamine samal päeval, v.a varem ravimata klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidele, manustamisel kombinatsioonis AVD-ga. Kasutamisel koos AVD-ga tuleb doksorubitsiini, vinblastiini ja dakarbasiini manustada esimesena, millele järgneb samal päeval OPDIVO manustamine. Manustamisel kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga tuleb 1. tsüklis brentuksimabvedotiini anda 1. päeval ja OPDIVO’t 8. päeval.

2. kuni 6. tsüklis tuleb OPDIVO’t anda samal päeval vähemalt 30 minutit pärast

brentuksimabvedotiini infusiooni lõpetamist. Iga infusiooni puhul tuleb kasutada eraldi infusioonikotte ja -filtreid.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine Kasvaja PD-L1 staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

MSI/MMR-staatuse hindamine

Kasvaja MSI-H ja dMMR-i staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Kui nivolumabi manustatakse osana kombinatsioonravist, tuleb enne ravi alustamist tutvuda teiste kombinatsioonravi osana kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on esinenud sagedamini nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kui nivolumabi monoteraapia puhul. Kui OPDIVO’t manustati kombinatsioonis kabosantiniibiga, kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga või kombinatsioonis AVD-ga, esines immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid sarnase sagedusega nagu nivolumabi monoteraapia puhul. Seetõttu kehtivad alltoodud juhised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kohta kombinatsioonravi OPDIVO

komponendi puhul, välja arvatud juhul, kui on teisiti märgitud. Enamik immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on paranenud või taandunud sobiva raviga, sh kortikosteroidide manustamise või ravi muutmise tulemusena (vt lõik 4.2). Samaaegselt võivad esineda rohkem kui ühte organsüsteemi haaravad immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Kombinatsioonravi puhul on teatatud ka kardiaalsetest ja pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas kopsuembooliast. Patsiente tuleb pidevalt jälgida kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete ning enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal elektrolüütide tasakaalu häiretele ja dehüdratsioonile viitavate kliiniliste nähtude, sümptomite või laboratoorsete kõrvalekallete suhtes. Nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamine tuleb lõpetada eluohtlike või korduvate raskete kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete korral (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb pidevalt (vähemalt viis kuud pärast viimase annuse manustamist) jälgida, sest kõrvaltoimed võivad ilmneda mis tahes hetkel ravi ajal nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga või pärast selle katkestamist.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks anda adekvaatne hinnang või välistada muud põhjused. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb katkestada nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine ning manustada kortikosteroide. Kui kõrvaltoimete raviks kasutatakse immunosuppressiooni kortikosteroididega, tuleb paranemise korral annust astmeliselt vähendada vähemalt 1 kuu jooksul. Kiire annuse vähendamine võib põhjustada kõrvaltoime süvenemist või kordumist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, siis tuleb lisada immunosupressiivne ravi, mis ei sisalda kortikosteroide.

Olemasoleva autoimmuunhaigusega (autoimmune disease, AID) patsientide puhul näitavad vaatlusuuringute andmed, et immuunsüsteemi vahendatavate kõrvaltoimete tekkerisk immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite ravi järgselt võib olla suurenenud võrreldes patsientidega, kellel ei ole olemasolevat AID-d. Lisaks sellele esinesid olemasoleva AID sagedased ägenemised, kuid enamik neist olid kerged ja hallatavad.

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist ei tohi uuesti alustada ajal, mil patsient saab kortikosteroide immunosupressiivse annusena või muud immunosupressiivset ravi. Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel tuleb oportunistlike infektsioonide ennetamiseks kasutada profülaktikat antibiootikumidega.

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine tuleb lõpetada immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel.

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket pneumoniiti või interstitsiaalset kopsuhaigust, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite, nagu näiteks röntgenoloogiliste muutuste (st fokaalsed "mattklaas"-varjustused, ebaühtlased infiltraadid), düspnoe ja hüpoksia suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogilised tegurid tuleb välistada. Kolmanda või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusena 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Teise raskusastme (sümptomaatilise) pneumoniidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga ajutiselt katkestada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 2 kuni 4 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine alaliselt lõpetada.

Immuunsüsteemiga seotud koliit Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket kõhulahtisust või koliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja teiste koliidi sümptomite, näiteks kõhuvalu ja väljaheites lima või vere esinemise suhtes. Kortikosteroidravile mittealluva immuunsüsteemiga seotud koliidiga patsientidel on teatatud tsütomegaloviiruse infektsioonist/reaktiveerumisest. Infektsioossed ja teised kõhulahtisusega seotud etioloogiad tuleb välistada ning seetõttu tuleb teha vastavad laboratoorsed analüüsid ja lisauuringud. Kui kortikosteroidravile mittealluv immuunsüsteemiga seotud koliidi diagnoos on saanud kinnituse, tuleb kaaluda kortikosteroidravile alternatiivset immunosupressiivset ravi või kortikosteroidravi asendamist. Neljanda raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Teise raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine ajutiselt katkestada. Püsivat kõhulahtisust või koliiti tuleb ravida kortikosteroididega annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket hepatiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hepatiidi nähtude ja sümptomite, nagu näiteks transaminaaside aktiivsuse ja üldbilirubiinisisalduse tõusu suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 3. või 4. raskusastme korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt õpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 2. raskusastme korral tuleb nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine ajutiselt katkestada. Nimetatud laboratoorsete näitajate püsiva suurenemise korral tuleb rakendada ravi kortikosteroididega annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häire Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket nefriiti ja neerufunktsiooni häiret (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida nefriidi või neerupuudulikkuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Enamikul patsientidest ilmneb seerumi kreatiniinisisalduse asümptomaatiline tõus. Haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Kreatiniinisisalduse 4. raskusastme suurenemise korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Kreatiniinisisalduse tõusu 2. või 3. raskusastme korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga ajutiselt katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

Patsientidel tuleb jälgida endokrinopaatia kliiniliste nähtude ja sümptomite esinemist ning hüperglükeemiat ja muutusi kilpnäärmefunktsioonis (ravi alguses, perioodiliselt ravi käigus ning vastavalt kliinilisele hinnangule). Patsientidel võib esineda väsimus, peavalu, vaimse seisundi muutused, kõhuvalu, ebatavaline sooletalitlus ja hüpotensioon või mittespetsiifilised sümpomid, mis võivad sarnaneda teiste põhjustega, nagu aju metastaasid või põhihaigus. Kui muu etioloogia ei ole kinnitust leidnud, tuleb neid käsitleda kui immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tunnuseid ja sümptome.

Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja alustada kilpnäärmehormoonide asendusravi vastavalt vajadusele. Sümptomaatilise hüpertüreoosi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja alustada vajadusel ravi kilpnäärme talitlust pärssiva preparaadiga. Ägeda kilpnäärme infektsiooni kahtluse korral tuleks mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kilpnäärmefunktsiooni jälgimist tuleb jätkata tagamaks sobiva hormoonasendusravi rakendamist. Eluohtliku hüpertüreoosi või hüpotüreoosi tekkimisel tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada.

Sümptomaatilise 2. raskusastme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja vastavalt vajadusele alustada füsioloogilise kortikosteroidi asendusravi. Raske (3. raskusastme) või eluohtliku (4. raskusastme) neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada. Neerupealiste funktsiooni ja hoormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva kortikosteroidasendusravi rakendamist. Sümptomaatilise 2. või 3. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja vastavalt vajadusele alustada hormoonasendusravi. Ägeda hüpofüüsi põletiku kahtluse korral tuleks mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Eluohtliku (4. raskusastme) hüpofüsiidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada. Hüpofüüsi funktsiooni ja hoormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva kortikosteroidasendusravi rakendamist.

Sümptomaatilise diabeedi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja alustada vastavalt vajadusele insuliinasendusravi. Veresuhkru jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva insuliinasendusravi rakendamist. Eluohtliku diabeedi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunsüsteemiga seotud naha kahjustused Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ning harvem nivolumabi monoteraapia ajal on esinenud rasket löövet (vt lõik 4.8). Ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga tuleb katkestada 3. astme lööbe ja lõpetada 4. astme lööbe korral. Raske lööbe korral tuleb manustada kortikosteroide annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Harva on esinenud SJS ja TEN, mis mõnel juhul on olnud letaalne. Kui ilmnevad SJS või TEN sümptomid või tunnused tuleb ravi nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga katkestada ning patsient suunata seisundi hindamiseks ja edasiseks raviks selleks spetsialiseerunud üksusesse. Ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga on soovitatav lõpetada kui patsiendil on seoses raviga tekkinud SJS või TEN (vt lõik 4.2).

Ettevaatus on vajalik nivolumabi kasutamisel patsientidel, kellel varasema ravi korral teiste immunostimuleerivate vähiravimitega on esinenud tõsiseid või eluohtlikke naha kõrvaltoimeid.

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud harvadest müotoksilisuse juhtudest (müosiit, müokardiit ja rabdomüolüüs), millest mõned on olnud letaalsed. Müotoksilisuse nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning viivitamatult suunata olukorra hindamiseks ja raviks spetsialistile. Sõltuvalt müotoksilisuse raskusastmest tuleb ravi nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2) ning rakendada sobivat ravi. Müokardiidi diagnoosimisel tuleb olla väga ettevaatlik. Kardioloogiliste või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes. Müokardiidi kahtluse korral tuleb viivitamatult alustada ravi suures annuses steroididega (prednisoon 1 kuni 2 mg/kg ööpäevas või metüüprednisoloon 1 kuni 2 mg/kg ööpäevas) ja konsulteerida diagnoosi kinnitamiseks kehtivate kliiniliste suuniste kohaselt kardioloogiga. Pärast müokardiidi diagnoosi kinnitamist tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga kas katkestada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Nivolumabi ning nivolumabi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Sellega seotud haigestumuse ja suremuse riski vähendamiseks on oluline varane tuvastamine ja agressiivne ravi.

3. ja 4. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb alaliselt lõpetada ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga (vt lõik 4.2). Alustada tuleb kortikosteroidravi manustamist vastavalt kliinilisele näidustusele.

2. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb katkestada ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga ja alustada kortikosteroidide manustamist vastavat kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2). Seisundi paranemise korral võib kaaluda ravi jätkamist nivolumabiga pärast kortikosteroidide järkjärgulist ärajätmist. Kui seisund halveneb või ei parane hoolimata kortikosteroidide manustamisest, tuleb kortikosteroidide annust kohandada vastavalt kliinilisele näidustusele ning ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga alaliselt lõpetada. PD-1 inhibiitoreid kasutanud patsientidel on turustamisjärgselt teatatud soliidorganite siirikute äratõukereaktsioonidest. Ravi nivolumabiga võib suurendada siiratud soliidorganiga patsientidel äratõukereaktsiooni riski. Siirdatud organiga patsientidele ravi määramisel nivolumabiga peab võrdlema ravi kasulikkust elundi äratõukereaktsiooni tekkeriskiga.

Nivolumabi kasutamisel ainuravimina ja koos ipilimumabiga on täheldatud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi. Nivolumabi manustamisel ainuravimina või koos ipilimumabiga tuleb olla ettevaatlik. Kui hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos leiab kinnitust, tuleb nivolumabi kasutamine ainuravimina või koos ipilimumabiga lõpetada ja alustada hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi ravi.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi või muu toimeaine kombinatsiooniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest, sealhulgas rasked (vt lõik 4.8). Tõsise või eluohtliku reaktsiooni korral tuleb nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi või muu toimeaine infusioon katkestada ning määrata asjakohane ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka reaktsiooni korral võib hoolikal jälgimisel jätkata nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi või muu toimeaine manustamist ning infusiooniga seotud reaktsioonide ennetamiseks võib kasutada premedikatsiooni vastavalt kohalikele ravijuhistele.

Haigusspetsiifilised ettevaatusabinõud

Kaugelearenenud melanoom Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi olulistest kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ravieelne sooritusvõime indeks oli ≥ 2, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid või leptomeningeaalsed metastaasid, autoimmuunhaigus ja kes olid enne uuringuga liitumist saanud süsteemset ravi immunosupressantidega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Melanoomi olulistest kliinilistest uuringutest jäeti välja silma/ või soonkesta melanoomiga patsiendid. Lisaks jäeti uuringust CA209037 välja patsiendid, kellel oli esinenud 4. raskusastme kõrvaltoime seoses CTLA-4-vastase raviga (vt lõik 5.1). Uuringusse CA209172 kaasati patsiendid, kelle ravieelne sooritusvõime indeks oli 2, kellel olid ravitud leptomeningeaalsed metastaasid, silma/ või soonkesta melanoom, autoimmuunhaigus ja kellel oli esinenud 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoime seoses eelneva CTLA-4-vastase raviga (vt lõik 5.1). Kuna andmed puuduvad patsientide kohta, kes olid enne uuringuga liitumist saanud süsteemset ravi immunosupressantidega ning kellel olid aktiivsed ajumetastaasid või leptomeningeaalsed metastaasid, tuleb nendel patsientidel nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist. Nivolumabi monoteraapiaga võrreldes on nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamisel PFS-i (progressioon-free survival, progressioonivaba elulemus) pikenemine tõestatud ainult patsientidel, kellel on madal tuumori PD-L1 ekspressioon. Kõrge tuumori PD-L1 ekspressiooniga (PD-L1 ≥ 1%) patsientidel oli üldise elulemuse paranemine sarnane nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ning nivolumabi monoteraapia puhul. Enne kombinatsioonravi alustamist soovitatakse arstidel iga individuaalset patsienti ja kasvaja tunnuseid hoolikalt hinnata, võttes arvesse kombinatsioonraviga seoses täheldatud kasu ja toksilisust võrreldes nivolumabi monoteraapiaga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Nivolumabi kasutamine melanoomi patsientidel kiirelt progresseeruva haiguse korral Ravi alustamisel kiirelt progresseruva haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust (vt lõik 5.1).

Melanoomi adjuvantravi Puuduvad andmed adjuvantravi kohta järgmiste riskifaktoritega melanoomipatsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1):

patsiendid eelneva autoimmuunhaiguse või mis tahes haigusseisundiga, mis vajab süsteemset ravi kas kortikosteroidide (≥ 10 mg ööpäevas prednisolooni või ekvivalenti) või teiste immunosupressiivsete ravimitega;
patsiendid, kes on eelnevalt saanud melanoomi ravi (välja arvatud patsiendid, keda on opereeritud, kes on pärast kesknärvisüsteemi haiguskollete neurokirurgilist resektsiooni saanud adjuvantset kiiritusravi ning kes on saanud eelnevat adjuvantset interferoonravi ≥ 6 kuud enne randomiseerimist);
patsiendid, kes on saanud eelnevat ravi PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastase antikehaga (sealhulgas ipilimumab või ükskõik milline muu antikeha või ravim, mis blokeerib spetsiifiliselt T-rakkude kostimulatsiooni või inhibeerib immuunkontrollpunkti radu);
alla 18-aastased isikud.

Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Mitteväikerakk-kopsuvähk Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid, aktiivsed (ravimata) ajumetastaasid, kes said eelnevat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse tõttu või kellel olid sensibiliseerivad EGFR mutatsioonid või ALK translokatsioonid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Eakate (≥ 75-aastaste) patsientide kohta on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 5.1). Nendel patsientidel tuleb nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga kasutada ettevaatusega pärast individuaalset hoolikat võimaliku kasu ja riski suhte hindamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast eelnevat keemiaravi Mitteväikerakk-kopsuvähi olulistest kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ravieelne sooritusvõime indeks oli ≥ 2, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid, autoimmuunhaigus või sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus ja kes olid enne uuringuga liitumist saanud süsteemset ravi immunosupressantidega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Uuringusse CA209171 kaasati patsiendid, kelle ravieelne sooritusvõime indeks oli 2 (vt lõik 5.1). Kuna andmed puuduvad autoimmuunhaiguse, sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaiguse, aktiivsete ajumetastaaside ja enne uuringuga liitumist immunosupressantidega süsteemset ravi saanud patsientide kohta, tuleb nendel patsientidel nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist. Ravi alustamisel halvemate prognostiliste tunnuste ja/või agressiivse haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust. Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi korral täheldati 3 kuu jooksul suuremat surmade arvu nivolumabi kui dotsetakseeli puhul. Varajaste surmadega seotud tegurid olid halvemad prognostilised faktorid ja/või agressiivsem haigus koos madala PD-L1 ekspressiooni või selle puudumisega kasvajal (vt lõik 5.1).

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, aktiivne autoimmuunhaigus, sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid, mitteresetseeritav või metastaatiline haigus, kes said eelnevat süsteemset vähiravi resetseeritava haiguse tõttu või kellel olid teadaolevad EGFR-mutatsioonid või ALK translokatsioonid (vt lõik 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, teise või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, aktiivne autoimmuunhaigus, sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajav haigusseisund, mitteresetseeritav või metastaatiline haigus või kes olid saanud eelnevalt

süsteemset vähiravi resetseeritava haiguse tõttu või kellel olid EGFR-i mutatsioonid või teadaolevad ALK translokatsioonid või aju metastaasid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Maliigne pleuramesotelioom Maliigse pleuramesotelioomi esmavaliku ravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli primaarne kõhukelme-, perikardi-, munandi- või tunica vaginalis’e mesotelioom, interstitsiaalne kopsuhaigus, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ja ajumetastaasid (välja arvatud juhul, kui need olid kirurgiliselt resetseeritud või stereotaktilise kiiritusraviga ravitud ning uuringusse kaasamisele eelneva 3 kuu jooksul puudusid taastekke ilmingud) (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat individuaalset hindamist.

Neerurakk-kartsinoom Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis või esinesid samaaegsed ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressioonravi vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat individuaalset hindamist.

Nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid, autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressioonravi vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Nivolumabi manustamisel koos kabosantiniibiga on kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatatud ALAT või ASAT aktiivsuse 3. või 4. raskusastme suurenemisest suurema esinemissagedusega kui nivolumabi monoteraapia puhul (vt lõik 4.8). Maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Järgida tuleb mõlema ravimiga seotud ravijuhiseid (vt lõik 4.2 ja kabosantiniibi ravimi omaduste kokkuvõte).

Klassikaline Hodgkini lümfoom Monoteraapia nivolumabiga Klassikalise Hodgkini lümfoomi kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse autoimmuunhaiguse ja sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaigusega patsiendid (vt lõik 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku riski ja kasu hoolikat individuaalset hindamist.

Nivolumab kombinatsioonis AVD-keemiaraviga Uuringust, milles uuriti nivolumabi kombinatsioonis AVD-keemiaraviga, jäeti välja patsiendid, kellel oli viimase kahe aasta jooksul olnud aktiivne autoimmuunhaigus, mis vajas süsteemset ravi, patsiendid, kellel oli > 2. astme perifeerne neuropaatia või kesknärvisüsteemi lümfoom, ning patsiendid, kellel oli aktiivne interstitsiaalne pneumoniit või interstitsiaalne kopsuhaigus. Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis AVD-keemiaraviga kasutada nendel patsientidel ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Kui nivolumabi manustatakse koos AVD-ga klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidele, on teatatud 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissageduse suurenemisest. Enne iga ravitsükli algust ja vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb teha täielik vereanalüüs. Patsiente, kellel on suurenenud risk febriilse neutropeenia tekkeks, sealhulgas eakaid inimesi, tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt

kohalikele ravijuhistele tuleb kaaluda profülaktilist ravi granülotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Nivolumab kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga Aktiivse autoimmuunhaiguse või nodulaarse lümfotsütaarse Hodgkini lümfoomiga patsiendid ning patsiendid, keda oli varem ravitud PD1-vastaste, PD-L1-vastaste, PD-L2-vastaste, CD137-vastaste või CTLA-4-vastaste antikehadega või muude antikehade või ravimitega, mis on spetsiifiliselt suunatud T-rakkude kostimulatsiooni või immuunkontrollpunktide signaaliradade vastu, jäeti kliinilisest uuringust, kus uuriti nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga klassikalise Hodgkini lümfoomi ravis, välja (vt lõik 5.1).

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise komplikatsioonid klassikalise Hodgkini lümfoomi korral Ägeda transplantaat-peremehe-vastu haiguse (GVHD) ja siirikuga seotud suremuse juhtusid on täheldatud järelkontrolli käigus cHL-iga patsientidel, kellele tehti allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine pärast eelnevat ravi nivolumabiga. Hoolikalt ja individuaalselt tuleb hinnata vereloome tüvirakkude siirdamisest saadavat potentsiaalset kasu ja transplantaadiga seotud komplikatsioonide riski võimalikku suurenemist (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärgselt on teatatud kiiresti tekkivast ja raskest, mõnikord surmaga lõppevast GVHD-st patsientidel, kes said pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist ravi nivolumabiga. Nivolumabiga ravi korral võib suureneda raske GVHD ja surma tekkerisk patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine, ja peamiselt neil, kellel on anamneesis GVHD. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda nivolumabiga ravist saadava kasu ja sellega seotud võimalike riskide suhet (vt lõik 4.8).

Pea- ja kaelapiirkonna vähk Pea- ja kaelapiirkonna vähi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid või ninaneelu või süljenäärme kartsinoom esmaste kasvajapaikmetena (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Ravi alustamisel halvemate prognostiliste tunnuste ja/või agressiivse haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust. Pea- ja kaelapiirkonna vähi korral täheldati 3 kuu jooksul suuremat surmade arvu nivolumabi kui dotsetakseeli puhul. Varajaste surmadega seotud tegurid olid ECOG sooritusvõime, kiiresti pogresseeruv haigus eelneva plaatinaravi ajal ja suur kasvajakoormus.

Uroteliaalne kartsinoom Kaugelearenenud uroteliaalse kartsinoomi ravi Uroteliaalse kartsinoomi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravi Uroteliaalse kartsinoomi neoadjuvantravi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime ≥ 2 (välja arvatud patsiendid ravieelse sooritusvõime skooriga 2, kes ei olnud saanud tsisplatiinipõhist neoadjuvantset keemiaravi ja kellele ei peeta sobivaks tsisplatiini adjuvantset keemiaravi), tõendatud haigus pärast kirurgilist ravi, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajav meditsiiniline seisund (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset kaalumist.

dMMR või MSI-H kolorektaalvähk dMMR või MSI-H metastaatilise kolorektaalvähi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Söögitoru lamerakuline kartsinoom Söögitoru lamerakulise kartsinoomi esmavaliku ravi Söögitoru lamerakulise kartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, anamneesis samaaegsed peaaju metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajav seisund või suur risk verejooksu või fistuli tekkeks söögitorukasvaja ilmse invasiooni tõttu naaberorganitesse (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga või keemiaravi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Söögitoru lamerakulise kartsinoomi esmavaliku ravi uuringus esines 4 kuu jooksul rohkem surmajuhtusid nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis ipilumumabiga võrreldes keemiaraviga. Enne ravi alustamist kehvema prognoosiga ja/või agressiivse haigusega patsientidel peab arst arvesse võtma toime ilmnemise viivitust ravi korral nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

Söögitoru lamerakulise kartsinoomi ravi pärast eelnenud esmavaliku keemiaravi Enamik kliinilisi andmeid söögitoru lamerakulise kartsinoomi kohta on saadud Aasia päritolu patsientidelt (vt lõik 5.1). Söögitoru lamerakulise kartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid sümptomaatilised või ravi vajavad ajumetastaasid, ilmne kasvaja invasioon söögitoru lähedalasuvatesse organitesse (nt aorti või hingamisteedesse), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi Söögitoruvähi ning mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, kes ei saanud enne operatsiooni samaaegset kemoradioteraapiat, kellel esines IV staadiumi resetseeritav haigus, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom Mao, mao- ja söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid, aktiivne, teadaolev või kahtlustatav autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Uuringust CA209649 jäeti välja patsiendid, kellel oli teadaolev HER2-positiivne staatus. Kindlaksmääramata staatusega patsientide osalus uuringus oli lubatud ja nad moodustasid 40,3% patsientidest (vt lõik 5.1).

Hepatotsellulaarne kartsinoom Patsiendid, kellel oli ECOG sooritusvõime ravieelne skoor ≥ 2, varem toimunud maksasiirdamine, Childi-Pugh’ C-astme maksakahjustus, varem samaaegselt esinenud ajumetastaasid, varem esinenud maksa entsefalopaatia (12 kuu jooksul enne randomiseerimist), kliiniliselt oluline astsiit, HIV-infektsioon või aktiivne koinfektsioon B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) või HBV ja D-hepatiidi viirusega (HDV), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni nõudev terviseseisund, jäeti hepatotsellulaarse kartsinoomi kliinilisest uuringust välja (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Childi-Pugh’ B-astme maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide kohta on andmeid piiratult. Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ning sellele järgnevat nivolumabi monoteraapiat kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski hoolikat individuaalset hindamist. Hepatotsellulaarse kartsinoomi korral esines nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kasutamisel 6 kuu jooksul rohkem surmajuhte kui lenvatiniibi või sorafeniibi kasutamisel. Suurem surma risk võib olla seotud haiguse halvema prognoosiga. Halvema prognoosiga patsientidel tuleb arstil seda riski arvesse võtta enne ravi alustamist nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid Üks ml selle ravimi lahust sisaldab 0,1 mmol (või 2,5 mg) naatriumi. Ravim sisaldab 10 mg naatriumi 4 ml viaalis, 25 mg naatriumi 10 ml viaalis, 30 mg naatriumi 12 ml viaalis või 60 mg naatriumi 24 ml viaalis, mis on võrdne vastavalt 0,5%, 1,25%, 1,5% või 3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Naatriumi kogus võib varieeruda, kui lahjendusetappides kasutatakse naatriumkloriidi.

OPDIVO sisaldab polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 0,94 mg polüsorbaat 80 ühes 4 ml viaalis, 2,14 mg polüsorbaat 80 ühes 10 ml viaalis, 2,6 mg polüsorbaat 80 ühes 12 ml viaalis ja 5,0 mg polüsorbaat 80 ühes 24 ml viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsiendikaart

Kõik, kes määravad OPDIVO’t, peavad olema tutvunud arstidele mõeldud informatsiooniga ning ravijuhendiga. Ravimi määraja peab patsiendiga läbi arutama OPDIVO ravi võimalikud riskid. Iga kord tuleb patsiendile koos retseptiga anda ka patsiendikaart.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nivolumab on inimese monoklonaalne antikeha, vastavaid farmakoloogiliste koostoimete uuringuid ei ole tehtud. Kuna monoklonaalsed antikehad ei metaboliseeru tsütokroom P450 (CYP) ensüümide ega teiste ravimeid metaboliseerivate ensüümide abil, siis ei ole ootuspärane, et nende ensüümide inhibeerimine või indutseerimine samaaegselt manustatavate ravimite poolt mõjutab nivolumabi farmakokineetikat. Muud koostoimed

Süsteemne immunosupressioon Süsteemsete kortikosteroidide ja teiste immunosupressantide kasutamist tuleb ravieelselt, enne nivolumabi manustamist vältida nende võimaliku farmakodünaamilist aktiivsust mõjutava toime tõttu. Sellele vaatamata tohib süsteemseid kortikosteroide ja teisi immunosupressante kasutada pärast ravi alustamist nivolumabiga, et ravida immuunsüsteeniga seotud kõrvalnähtusid. Esialgsed tulemused näitavad, et süsteemsete immunosupressantide kasutamine pärast ravi nivolumabiga ei välista toimet nivolumabi efektiivsusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Nivolumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud embrüofetaalset toksilisust (vt lõik 5.3). Teadaolevalt inimese IgG4 läbib platsentaarbarjääri ja kuna nivolumab on IgG4, on võimalik nivolumabi kandumine emalt arenevale lootele. Nivolumabi ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilsetel naistel, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast meetodit, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles potentsiaalse riski. Tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid tuleb kasutada vähemalt viis kuud pärast nivolumabi viimase annuse manustamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas nivolumab eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid, sealhulgas antikehad, võivad imenduda inimese rinnapiima, ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine nivolumabiga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Uuringuid, mille abil hinnata nivolumabi toimet fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Seetõttu ei ole nivolumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis ipilimumabi või muude toimeainetega võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seoses potentsiaalsete kõrvaltoimetega, nagu näiteks jõuetus (vt lõik 4.8) tuleb patsientidel soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et nivolumab ei avalda neile ebasoovitavaid toimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Nivolumabi monoteraapia (vt lõik 4.2)

Ohutusprofiili kokkuvõte Nivolumabi monoteraapia kasutamisel erinevate kasvajavormide korral (n = 4646) saadud ühendatud andmekogu kohaselt (kus minimaalne järelkontrolli kestus jäi vahemikku 2,3...28 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) jõuetus (44%), lihaste ja luustiku valu (28%), kõhulahtisus (26%), lööve (24%), köha (22%), iiveldus (22%), sügelus (19%), söögiisu vähenemine (17%), artralgia (17%), kõhukinnisus (16%), hingeldus (16%), kõhuvalu (15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15%), püreksia (13%), peavalu (13%), aneemia (13%) ja oksendamine (12%). Enamik kõrvaltoimetest olid kerged kuni keskmise raskusega (1. või 2. raskusaste). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 44% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3%. Minimaalselt 63 kuud kestnud järelkontrolli käigus mitteväikerakk-kopsuvähi puhul uusi ohutussignaale ei tuvastatud. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 18 on esitatud nivolumabi monoteraapiat saanud patsientide (n = 4646) ühendatud andmekogus registreeritud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 18. Nivolumabi monoteraapia kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage pneumooniaa, bronhiit Harv aseptiline meningiit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv histiotsütaarne nekrotiseeriv lümfadeniit (Kikuchi lümfadeniit)

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage lümfopeeniab, aneemiab,i, leukopeeniab, neutropeeniaa,b, trombotsütopeeniab Aeg-ajalt eosinofiilia Teadmata hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioon (sh tsütokiinide vabanemise sündroom), Aeg-ajalt sarkoidoos Teadmata soliidorgani siiriku äratõukereaktsioonf

Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos, hüpertüreoos, türeoidiit Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkusj, hüpofüüsi vaegtalitlus, hüpofüsiit, suhkurtõbi Harv diabeetiline ketoatsidoos, hüpoparatüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüperglükeemiab Sage dehüdratsioon, kehakaalu langus, hüpoglükeemiab

Aeg-ajalt metaboolne atsidoos Teadmata kasvaja lahustussündroomg Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage perifeerne neuropaatia, pearinglus Aeg-ajalt polüneuropaatia, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas näonärvi ja Harv Guillaini-Barré sündroom, demüelinisatsioon, müasteeniline sündroom, Teadmata müeliit (sh transversaalne müeliit) Silma kahjustused

Sage hägune nägemine, kuivsilmsus Aeg-ajalt uveiit Teadmata Vogti-Koyanagi-Harada sündroomf Südame häired Sage tahhükardia, kodade virvendusarütmia Aeg-ajalt müokardiita, perikardi häiredh, rütmihäired (sealhulgas ventrikulaarsed Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon

Harv vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoea, köha Sage pneumoniita, pleuraefusioon Aeg-ajalt kopsuinfiltraat

Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus Sage koliita, stomatiit, suukuivus Aeg-ajalt pankreatiit, gastriit Harv duodenaalhaavand, pankrease eksokriinne puudulikkus, tsöliaakia

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt hepatiit, kolestaas Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövec, sügelus Sage vitiliigo, nahakuivus, erüteem, alopeetsia Aeg-ajalt psoriaas, rosaatsea, multiformne erüteem, urtikaaria Harv toksiline epidermaalne nekrolüüsa,d, Stevensi-Johnsoni sündrooma Teadmata skleroseeriv lihheng, muud lihheni vormid

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku value, artralgia Sage artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia Harv Sjögreni sündroom, müopaatia, müosiit (sh polümüosiit)a, rabdomüolüüsa,d Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus (sh äge neerukahjustus)a

Harv tubulointerstitsiaalne nefriit, mittenakkuslik tsüstiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage jõuetus, püreksia Sage valu, rindkerevalu, tursed1 Uuringudb Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine, hüponatreemia, hüpoalbumineemia, aluselise Sage üldbilirubiini sisalduse suurenemine, hüpernatreemia, hüpermagneseemia Tabelis 18 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täiel määral tingitud üksnes nivolumabist, vaid roll võib olla ka põhihaigusel. a Lõppenud või käimasolevates kliinilistes uuringutes on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. b Laboratoorsete terminite esinemissagedused viitavad patsientide osakaalule, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine võrreldes lähteväärtusega. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus; laboratoorsete näitajate kõrvalekalded“ allpool. c Lööve on üldmõiste, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, follikulaarne lööve, makuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, vesikulaarne lööve, eksfoliatiivne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, atoopiline dermatiit, bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, psoriasiformne dermatiit, ravimlööve ja pemfigoid. d Teatatud ka uuringutes väljaspool ühendandmekogu. Sagedus põhineb kogu uuringu programmi hõlmaval ekspositsioonil. e Lihaste ja luustiku valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, lihaste ja luustiku valu rindkeres, lihaste ja luustiku ebamugavustunne, müalgia, interkostaalne müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. f Teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). g Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. h Perikardi häired on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad perikardiit, perikardi efusioon, südame tamponaad ja Dressleri sündroom. i Aneemia on üldmõiste, mis hõlmab muude põhjuste hulgas hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunset aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, rauavaegusaneemiat ja vere punaliblede arvu vähenemist. j Hõlmab neerupealiste puudulikkust, ägedat adrenokortikaalset puudulikkust ja sekundaarset neerupealiste puudulikkust. k Hõlmab entsefaliiti ja limbilist entsefaliiti.

l Turse on üldmõiste, mis hõlmab generaliseerunud turset, perifeerset ödeemi, perifeerseid turseid ja turset. m Nivolumabi ning nivolumabi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Nivolumab kombinatsioonis teiste raviainetega (vt lõik 4.2)

Ohutusprofiili kokkuvõte Kui nivolumabi manustatakse mõne teise raviainega kombinatsioonis, tuleb enne ravi alustamist tutvuda selle raviaine kohta käiva ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ohutusprofiili kohta.

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga või ilma) Erinevate kasvajatüüpide korral (n = 2626) nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kasutamisel (keemiaraviga või ilma) saadud ühendandmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus jäi vahemikku 6...47 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) väsimus (47%), kõhulahtisus (35%), lööve (37%), iiveldus (27%), sügelus (29%), lihaste ja luustiku valu (26%), püreksia (23%), söögiisu vähenemine (22%), köha (21%), kõhuvalu (18%), oksendamine (18%), kõhukinnisus (18%), artralgia (18%), düspnoe (17%), hüpotüreoos (16%), peavalu (15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (13%), tursed (13%) ja pearinglus (10%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi korral (keemiaraviga või ilma) oli 66% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 1,0%. Melanoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel olid väsimuse (62%), lööbe (57%), kõhulahtisuse (52%), iivelduse (42%), sügeluse (40%), püreksia (36%) ja peavalu (26%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) kohta. Mitteväikerakk‑kopsuvähi raviks 360 mg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi ning keemiaravi kombinatsiooni saanud patsientidel olid aneemia (32%) ja neutropeenia (15%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) kohta. Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga Eri tüüpi kasvajate korral (n = 1800) või pärast resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi 3 ravitsüklit iga 2 nädala järel 240 mg või iga 3 nädala järel 360 mg nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga saadud koondandmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus vahemikus 7,4…23,6 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) iiveldus (48%), väsimus (40%), perifeerne neuropaatia (33%), söögiisu vähenemine (31%), kõhukinnisus (31%), kõhulahtisus (28%), oksendamine (24%), lööve (19%), kõhuvalu (18%), stomatiit (18%), lihaste ja luustiku valu (18%), püreksia (16%), köha (13%), tursed (sh perifeersed tursed) (12%) ja sügelus (11%). Nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga oli 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus 69%, nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni korral surmaga lõppenud kõrvaltoimetel 1,2%. Ravi kestuse mediaan nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga oli 6,14 kuud (95% CI: 5,78; 6,60). Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi korral said 93% patsientidest 3 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga.

Nivolumab kombinatsioonis AVD-keemiaraviga Andmekogus, mis hõlmas nivolumabi manustamist annuses 240 mg või 3 mg/kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis AVD-keemiaraviga klassikalise Hodgkini lümfoomi esmavaliku ravina (n = 490), mille minimaalne järelkontroll kestis 30,4 kuud, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) iiveldus (70,4%), neutropeenia (61%), väsimus (59,0%), aneemia (52%), kõhukinnisus (49,2%), leukopeenia (45,1%), lihaste ja luustiku valu (42,7%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (41,2%), perifeerne neuropaatia (41%), oksendamine (33,5%), stomatiit (30,6%), hüperglükeemia (29,8%), kõhulahtisus (27,6%), lümfopeenia (25,9%), köha (25,7%), lööve (24,7%), peavalu (23,9%), alopeetsia (22,7%), kõhuvalu (21,8%), hingeldus (21,6%), püreksia (21,6%), düspepsia (20,4%), hüpoalbumineemia (18%), vere aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine (17,6%), sügelus (17,6%), hüpertensioon (16,3%), söögiisu vähenemine (16,3%), valu (15,7%), hüpokaltseemia (13,3%), trombotsütopeenia (12%), hüponatreemia (12%),

pearinglus (12%), hüpokaleemia (11%), tahhükardia (10,8%), valu rinnus (10,8%) ja düsgeusia (10%). 3. kuni 5. astme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 71,2% ning nivolumabi ja AVD kombinatsiooni kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,6%. Nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga

Neerurakk-kartsinoomi korral (n = 320) iga 2 nädala järel 240 mg nivolumabi ja üks kord ööpäevas 40 mg kabosantiniibi kombinatsiooni kasutamisel saadud andmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus oli 16,0 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) kõhulahtisus (64,7%), väsimus (51,3%), palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom (40,0%), stomatiit (38,8%), lihaste ja luustiku valu (37,5%), hüpertensioon (37,2%), lööve (36,3%), hüpotüreoos (35,6%), söögiisu vähenemine (30,3%), iiveldus (28,8%), kõhuvalu (25,0%), düsgeusia (23,8%), ülemiste hingamisteede infektsioon (20,6%), köha (20,6%), sügelus (20,6%), artralgia (19,4%), oksendamine (18,4%), düsfoonia (17,8%), peavalu (16,3%), düspepsia (15,9%), pearinglus (14,1%), kõhukinnisus (14,1%), püreksia (14,1%), tursed (13,4%), lihasspasm (12,2%), hingeldus (11,6%), proteinuuria (10,9%) ja hüpertüreoos (10,0%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 78% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3%.

Nivolumab kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga Andmekogus, mis hõlmab kõigi nivolumabi 3 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga 1,8 mg/kg iga 3 nädala järel saanud retsidiveeruva või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientide (n = 72) andmeid, minimaalse jälgimisperioodiga 40,7 kuud, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) iiveldus (50,0%), lööve (29,2%), püreksia (26,4%), peavalu (25,0%), kõhulahtisus (25,0%), lihaste ja luustiku valu (25,0%), kõhuvalu (22,2%), ülitundlikkus (20,8%), infusiooniga seotud reaktsioon (18,1%), oksendamine (18,1%), väsimus (18,1%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (13,9%) ja kõhukinnisus (11,1%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemus oli 36,1%. Surmaga lõppenud ravimiga seotud kõrvaltoimetest ei teatatud.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 19 on toodud nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga (keemiaraviga või ilma) (n = 2626), nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga (n = 1800) ning nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientide (n = 320) koondandmekogus registreeritud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 19. Nivolumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kõrvaltoimed Kombinatsioonis Kombinatsioonis Kombinatsioonis ipilimumabiga keemiaraviga kabosantiniibiga (keemiaraviga või ilma) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede ülemiste hingamisteede infektsioon infektsioon Sage pneumoonia, bronhiit, ülemiste hingamisteede pneumoonia konjunktiviit infektsioon, pneumooniaa Harv aseptiline meningiit

Kombinatsioonis Kombinatsioonis Kombinatsioonis ipilimumabiga keemiaraviga kabosantiniibiga (keemiaraviga või ilma) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiab,j, neutropeeniab, aneemiab,j, aneemiab, trombotsütopeeniab, leukopeeniab, trombotsütopeeniab, leukopeeniab, lümfopeeniab, leukopeeniab, lümfopeeniab, lümfopeeniab, trombotsütopeeniab neutropeeniab neutropeeniab Sage eosinofiilia febriilne neutropeeniaa eosinofiilia Aeg-ajalt febriilne neutropeenia eosinofiilia Teadmata hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud ülitundlikkus, ülitundlikkus (sh reaktsioon (sh tsütokiinide infusiooniga seotud anafülaktiline reaktsioon) vabanemise sündroom), reaktsioon (sh ülitundlikkus tsütokiinide vabanemise Aeg-ajalt infusiooniga seotud Harv sarkoidoos Teadmata soliidorgani siiriku äratõukereaktsioong Endokriinsüsteemi häired

Väga sage hüpotüreoos hüpotüreoos, hüpertüreoos Sage hüpertüreoos, türeoidiit, hüpotüreoos, neerupealiste puudulikkus neerupealiste puudulikkus, hüpertüreoos, suhkurtõbi hüpofüsiit, hüpopituitarism, suhkurtõbi Aeg-ajalt diabeetiline ketoatsidoos neerupealiste hüpofüsiit, türeoidiit Harv hüpoparatüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, söögiisu vähenemine, söögiisu vähenemine, hüperglükeemiab, hüperglükeemiab, hüpoglükeemiab, hüpoglükeemiab hüpoglükeemiab hüperglükeemiab, kehakaalu Sage dehüdratsioon, hüpoalbumineemia, dehüdratsioon hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia hüpofosfateemia, kehakaalu langus Aeg-ajalt metaboolne atsidoos Harv kasvaja Teadmata kasvaja lahustussündroomh

Kombinatsioonis Kombinatsioonis Kombinatsioonis ipilimumabiga keemiaraviga kabosantiniibiga (keemiaraviga või ilma) Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu perifeerne neuropaatia düsgeusia, pearinglus, Sage pearinglus, perifeerne paresteesia, pearinglus, perifeerne neuropaatia neuropaatia peavalu Aeg-ajalt polüneuropaatia, Guillaini-Barré autoimmuunne entsefaliit, pindluunärvi halvatus, sündroom Guillaini-Barré sündroom, autoimmuunne neuropaatia müasteeniline sündroom (sealhulgas näonärvi ja eemaldajanärvi parees), entsefaliit, myasthenia gravis, müokardiidi-müosiidi- müasteenia kattumise sündrooml Harv Guillaini-Barré sündroom, entsefaliit, neuriit, müeliit (sh müokardiidi-müosiidi- transversaalne müeliit), müasteenia kattumise nägemisnärvipõletik sündrooml Teadmata müeliit (sh müokardiidi-müosiidi- Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Silma kahjustused Sage hägune nägemine, kuivsilmsus, hägune kuivsilmsus, hägune kuivsilmsus nägemine nägemine Aeg-ajalt uveiit, episkleriit uveiit uveiit Harv Vogti-Koyanagi-Harada sündroom Südame häired Sage tahhükardia, kodade tahhükardia, kodade kodade virvendusarütmia, virvendusarütmia virvendusarütmia tahhükardia Aeg-ajalt müokardiita, rütmihäired müokardiit müokardiit (sealhulgas ventrikulaarsed rütmihäired)a, bradükardia Teadmata perikardi häiredi

Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon Sage hüpertensioon tromboosa,k, tromboosk Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage köha, hingeldus köha düsfoonia, hingeldus, köha Sage pneumoniita, pneumoniita, hingeldus pneumoniit, kopsuemboolia, kopsuembooliaa, pleuraefusioon, ninaverejooks pleuraefusioon

Kombinatsioonis Kombinatsioonis Kombinatsioonis ipilimumabiga keemiaraviga kabosantiniibiga (keemiaraviga või ilma) Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, kõhulahtisusa, stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, oksendamine, iiveldus, iiveldus, kõhukinnisus, kõhukinnisus kõhuvalu, kõhukinnisus stomatiit, kõhuvalu, Sage koliita, pankreatiit, koliit, suukuivus koliit, gastriit, suuvalu, stomatiit, gastriit, suukuivus, hemorroidid suukuivus Aeg-ajalt duodeniit pankreatiit pankreatiit, peensoole Harv perforatsioona, pankrease eksokriinne puudulikkus, tsöliaakia Teadmata pankrease eksokriinne pankrease eksokriinne Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit hepatiit Aeg-ajalt hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövec, sügelus löövec, sügelus palmoplantaarne Sage alopeetsia, vitiliigo, palmoplantaarne alopeetsia, naha kuivus, urtikaaria, naha kuivus, erütrodüsesteesia erüteem, juuste värvuse erüteem sündroom, naha muutus Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni psoriaas, urtikaaria sündroom, multiformne erüteem, psoriaas, muud lihheni vormidd Harv toksiline epidermaalne nekrolüüsa,e, skleroseeriv lihhen Teadmata skleroseeriv lihhen, muud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku valuf, lihaste ja luustiku valuf lihaste ja luustiku valuf, artralgia artralgia, lihasspasm Sage lihasspasmid, lihasenõrkus, artralgia, lihasenõrkus artriit artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia, müopaatia, lõualuu müopaatia, müosiit osteonekroos, fistul (sealhulgas polümüosiit)a Harv spondüloartropaatia, Sjögreni sündroom, rabdomüolüüsa

Kombinatsioonis Kombinatsioonis Kombinatsioonis ipilimumabiga keemiaraviga kabosantiniibiga (keemiaraviga või ilma) Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria Sage neerupuudulikkus (sh äge neerupuudulikkusa neerupuudulikkus, äge neerukahjustus)a neerukahjustus Aeg-ajalt tubulointerstitsiaalne mittenakkuslik tsüstiit, nefriit nefriit, nefriit nefriit Harv mittenakkuslik tsüstiit mittenakkuslik tsüstiith

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, püreksia, tursed väsimus, püreksia, tursed väsimus, püreksia, tursed (sh perifeersed tursed) (sh perifeersed tursed) Sage rindkerevalu, valu, üldine halb enesetunne valu, rindkerevalu külmavärinad Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi hüpokaltseemiab, ASAT aluselise fosfataasi aktiivsuse aktiivsuse suurenemineb, aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, ALAT ASAT aktiivsuse ALAT aktiivsuse aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, ALAT suurenemineb, ASAT aktiivsuse aktiivsuse suurenemineb, hüponatreemiab, suurenemineb, üldbilirubiinisisalduse amülaasi aktiivsuse üldbilirubiinisisalduse suurenemineb, suurenemineb, suurenemineb, kreatiniinisisalduse hüpomagneseemiab, kreatiniinisisalduse suurenemineb, amülaasi aluselise fosfataasi suurenemineb, amülaasi aktiivsuse suurenemineb, aktiivsuse suurenemineb, aktiivsuse suurenemineb, lipaasi aktiivsuse hüpokaleemiab, lipaasi aktiivsuse suurenemineb, kreatiniinisisalduse suurenemineb, hüponatreemiab, suurenemineb, lipaasi hüpokaleemiab, hüperkaleemiab, aktiivsuse suurenemineb, hüpomagneseemiab, hüpokaleemiab, hüperkaleemiab, hüponatreemiab, hüperkaltseemiab, üldbilirubiinisisalduse hüpokaltseemiab, hüpokaltseemiab, suurenemineb hüperkaltseemiab, hüpomagneseemiab hüpofosfateemiab, Sage hüpernatreemiab, hüpernatreemiab, vere kolesteroolisisalduse hüpermagneseemiab, hüperkaltseemiab, suurenemine, kilpnääret stimuleeriva hüpermagneseemiab hüpertriglütserideemia hormooni sisalduse suurenemine, gamma- glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Tabelis 19 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täiel määral tingitud nivolumabist ei monoteraapia ega kombinatsioonravi korral teiste raviainetega, vaid võivad kajastada ka kaasuva haiguse või kombinatsioonravis kasutatava teise ravimi panust. a Lõppenud või käimasolevates kliinilistes uuringutes on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. b Laboratoorsete terminite esinemissagedused viitavad patsientide osakaalule, kelle laboratoorsed näitajad ravieelsega võrreldes halvenesid. Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus; kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides“ allpool. c Lööve on üldmõiste, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, follikulaarne lööve, makulaarne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, papuloskvamoosne lööve, vesikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, eksfoliatiivne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, atoopiline dermatiit, bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, psoriasiformne dermatiit, ravimlööve, nodulaarne lööve ja pemfigoid. d Lihhen on üldmõiste, mille hulka kuuluvad lihhenoidne keratoos ja lame lihhen. e Teatatud ka uuringutes väljaspool ühendandmekogu. Esinemissagedus põhineb kogu uuringuprogrammi hõlmaval ekspositsioonil.

f Lihaste ja luustiku valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, lihaste ja luustiku valu rindkeres, lihaste ja luustiku ebamugavustunne, müalgia, interkostaalne müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. g Teatatud turuletulekujärgselt (vt ka lõik 4.4). h Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. i Perikardi häired on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad perikardiit, perikardi efusioon, südametamponaad ja Dressleri sündroom. j Aneemia on üldmõiste, mis hõlmab muude põhjuste hulgas hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunset aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, rauavaegusaneemiat ja vere punaliblede arvu vähenemist. k Tromboos on üldmõiste, mis hõlmab portaalveeni tromboosi, kopsuveeni tromboosi, kopsutromboosi, aordi tromboosi, arteriaalset tromboosi, süvaveenitromboosi, vaagnaveeni tromboosi, õõnesveeni tromboosi, venoosset tromboosi, jäseme venoosset tromboosi. l Nivolumabi ning nivolumabi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Tabelis 20 on esitatud nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga (n = 72) ja nivolumabi kombinatsioonis AVD-ga (n = 490) saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Tabel 20. Nivolumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kõrvaltoimed Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi AVD-ga brentuksimabvedotiiniga Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage ülemiste hingamisteede infektsioon, Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeeniaa, aneemia, leukopeeniab, Sage neutropeenia, aneemia, lümfopeenia, febriilne neutropeenia, eosinofiilia febriilne neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired

Väga sage Ülitundlikkusd, infusiooniga seotud reaktsioon Sage infusiooniga seotud reaktsioon, Aeg-ajalt sarkoidoos Endokriinsüsteemi häired Sage hüpertüreoos, hüpotüreoos hüpotüreoos, hüpertüreoos Aeg-ajalt türeoidiit, neerupealiste puudulikkus,

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, hüperglükeemia, hüpoalbumineemia, hüpokaleemia, hüpernatreemia söögiisu vähenemine, hüpokaltseemia, Sage hüpoglükeemia, dehüdratsioon, Aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom, suhkurtõbi

Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi AVD-ga brentuksimabvedotiiniga Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu perifeerne neuropaatia, peavalu, pearinglus, Sage perifeerne neuropaatia, pearinglus Aeg-ajalt entsefaliit

Südame häired Väga sage tahhükardia Sage perikardi efusioon

Aeg-ajalt kodade virvendus, perikardiit Silma kahjustused Sage hägune nägemine, kuivsilmsus Aeg-ajalt uveiit

Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon Sage tromboos tromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha köha, düspnoe Sage pneumoniit, düspnoe pneumoniit, pleuraefusioon Seedetrakti häired

Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, iiveldus, kõhukinnisus, oksendamine, kõhuvalu, kõhukinnisus stomatiit, kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia Sage stomatiit suukuivus, gastriit, koliit Aeg-ajalt pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt immuunvahendatud hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövee löövee, alopeetsia, sügelus

Sage alopeetsia, sügelus, kuiv nahk, kuiv nahk, naha hüperpigmentatsioon erüteem, urtikaaria Aeg-ajalt palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku valuf lihaste ja luustiku valuf Sage lihasespasmid, lihasenõrkus

Aeg-ajalt artriit, müosiit Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus Aeg-ajalt neerupuudulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage püreksia, väsimus väsimus, püreksia, valu, valu rinnus Sage ödeem ödeem, külmavärinad

Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi AVD-ga brentuksimabvedotiiniga Uuringud Väga sage transaminaaside aktiivsuse transaminaaside aktiivsuse suurenemineg, suurenemineg aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine Sage üldbilirubiinisisalduse suurenemine, kreatiniinisisalduse suurenemine veres, amülaasisisalduse suurenemine, kehakaalu langus, bilirubiinisisalduse lipaasisisalduse suurenemine suurenemine veres Aeg-ajalt gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse Tabelis 20 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täiel määral tingitud nivolumabist ei monoteraapia ega kombinatsioonravi korral teiste raviainetega, vaid võivad kajastada ka kaasuva haiguse või kombinatsioonravis kasutatava teise ravimi panust. a Neutropeenia hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist. b Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja valgete vererakkude arvu vähenemist. c Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist. d Ülitundlikkus on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuulub anafülaktiline reaktsioon. e Lööve on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, papuloosne lööve, aknesarnane dermatiit ja allergiline dermatiit. f Lihaste ja luustiku valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, rindkereseina valu, müalgia, kaelavalu, jäsemevalu, lülisamba valu, artralgia ja lõualuu valu. g Transaminaaside aktiivsuse suurenemine on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis teiste ravimitega võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Sobiva raviga immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed enamasti taandusid. Üldiselt pidi ravi alaliselt lõpetama suurem protsent nivolumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kui nivolumabi monoteraapiat saavaid patsiente. Tabelis 21 on annustamisskeemide järgi esitatud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetega patsientide protsendid, kellel lõpetati ravi alaliselt. Lisaks on tabelis 21 annustamisskeemide järgi esitatud patsientide protsendid, kellel tekkis kõrvaltoime ja kes vajasid suures annuses kortikosteroide (vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas). Nende kõrvaltoimete ravijuhiseid on kirjeldatud lõigus 4.4. Tabel 21. Ravi alalise lõpetamiseni viinud või suurte kortikosteroidiannustega ravi vajanud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed annustamisskeemide järgi (nivolumabi monoteraapia, nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga või ilma), nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga ja nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga) Ravi alalise lõpetamiseni viinud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime Pneumoniit 1,4 2,1 2,0 2,5 Koliit 1,2 6 1,8 2,5 Hepatiit 1,1 5 0,7 4,1 Nefriit ja neerufunktsiooni 0,3 1,1 3,1 0,6 häired Endokrinopaatiad 0,5 2,2 0,6 1,3 Nahk 0,8 1,0 0,9 2,2 Ülitundlikkus- / infusiooniga 0,1 0,3 1,7 0 seotud reaktsioon

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime mis vajas ravi suures annuses kortikosteroididegaa,b Pneumoniit 65 59 59 56 Koliit 14 32 9 8 Hepatiit 21 39 7 23 Nefriit ja neerufunktsiooni 22 27 9 9 häired Endokrinopaatiad 5 18 4,3 4,2 Nahk 3,3 8 6 8 Ülitundlikkus- / infusiooniga 18 18 22 0 seotud reaktsioon a vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas b esinemissagedus põhineb patsientide arvul, kellel tekkis immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli pneumoniidi, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsuinfiltraadi esinemissagedus 3,3% (155/4646). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud, millest teatati vastavalt 0,9%-l (42/4646) ja 1,7%-l (77/4646) patsientidest. 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 0,7%-l (33/4646) ja < 0,1%-l (1/4646) patsientidest. Kuus patsienti (0,1%) surid. Aja mediaan tekkeni oli 15,1 nädalat (vahemik: 0,7...85,1). Seisund lahenes 107 patsiendil (69,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 6,7 nädalat (vahemik: 0,1+...109,1+); + tähistab tsenseeritud vaatlust. Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli pneumoniidi, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus 6,0% (157/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 3,0%-l (78/2626), 1,0%-l (27/2626) ja 0,3%-l (8/2626) patsientidest. Neli patsienti (0,2%) surid. Tekkeaja mediaan oli 2,7 kuud (vahemik: 0,1...56,8 kuud). Seisund lahenes 129 patsiendil (82,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 6,1 nädalat (vahemik: 0,1+...149,3+ nädalat).

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli pneumoniidi, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus 4,4% (80/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 2,2%-l (40/1800), 0,9%-l (17/1800) ja 0,2%-l (3/1800) patsientidest. Kolm patsienti (0,2%) surid. Tekkeaja mediaan oli 24,6 nädalat (vahemik: 0,6...96,9). Seisund lahenes 58 patsiendil (72,5%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 10,4 nädalat (vahemik: 0,3+...171,4+).

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli pneumoniidi, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus 5,6% (18/320). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 1,9%-l (6/320) ja 1,6%-l (5/320) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 26,9 nädalat (vahemik: 12,3...74,3 nädalat). Seisund lahenes 14 patsiendil (77,8%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 7,5 nädalat (vahemik: 2,1...60,7+ nädalat).

Immuunsüsteemiga seotud koliit Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli kõhulahtisuse, koliidi või sagedase defekatsiooni esinemissagedus 15,4% (716/4646). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud, millest teatati vastavalt 9,9%-l (462/4646) ja 4,0%-l (186/4646) patsientidest. 3. ja 4. raskusastme juhtusid registreeriti vastavalt 1,4%-l (67/4646) ja < 0,1%-l (1/4646) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 8,3 nädalat (vahemik: 0,1...115,6). Seisund lahenes 639 patsiendil (90,3%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 2,9 nädalat (vahemik: 0,1...124,4+).

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 26,0% (682/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati

vastavalt 8,1%-l (212/2626), 6,4%-l (167/2626) ja 0,2% (4/2626) patsientidest. Kaks patsienti (< 0,1%) surid. Tekkeaja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 0,0...48,9 kuud). Seisund lahenes 618 patsiendil (91%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 2,9 nädalat (vahemik: 0,1...170,0+ nädalat). Melanoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 46,7%, sealhulgas esines 2. raskusastet (13,6%), 3. raskusastet (15,8%) ja 4. raskusastet (0,4%). Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 22,5% (405/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 7,2%-l (130/1800), 3,1%-l (56/1800) ja 0,3%-l (6/1800) patsientidest. Üks patsient (< 0,1%) suri. Tekkeaja mediaan oli 4,4 nädalat (vahemik: 0,1...93,6). Seisund lahenes 357 patsiendil (88,6%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 1,6 nädalat (vahemik: 0,1...212,3+).

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kõhulahtisuse, koliidi, sagedase defekatsiooni või enteriidi esinemissagedus 59,1% (189/320). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 25,6%-l (82/320) ja 6,3%-l (20/320) patsientidest. 4. raskusastme juhtudest teatati 0,6%-l (2/320). Tekkeaja mediaan oli 12,9 nädalat (vahemik: 0,3...110,9 nädalat). Seisund lahenes 143 patsiendil (76,1%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12,9 nädalat (vahemik: 0,1...139,7+ nädalat).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 8,0% (371/4646). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud, millest teatati vastavalt 4,3%-l (200/4646) ja 1,8%-l (82/4646) patsientidest. 3. ja 4. raskusastme juhtusid registreeriti vastavalt 1,6%-l (74/4646) ja 0,3%-l (15/4646) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 10,6 nädalat (vahemik: 0,1...132,0). Seisund lahenes 298 patsiendil (81,4%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 6,1 nädalat (vahemik: 0,1...126,4+).

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 21,2% (556/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 5,0%-l (132/2626), 8,3%-l (218/2626) ja 1,3%-l (34/2626) patsientidest. 7 patsienti (0,3%) surid. Tekkeaja mediaan oli 1,5 kuud (vahemik: 0,0...36,6 kuud). Seisund lahenes 482 patsiendil (87,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...175,9+ nädalat). Melanoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 30,1%, sealhulgas esines 2. raskusastet (6,9%), 3. raskusastet (15,8%) ja 4. raskusastet (1,8%). Hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 34,3%, sealhulgas esines 2. raskusastet (8,4%), 3. raskusastet (14,2%) ja 4. raskusastet (2,7%). Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 18% (322/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 5,1%-l (92/1800), 2,6%-l (47/1800) ja < 0,1%-l (1/1800) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 7,0 nädalat (vahemik: 0,1...99,0). Seisund lahenes 258 patsiendil (81,1%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 7,4 nädalat (vahemik: 0,4...240,0+).

Nivolumabi ja AVD kombinatsioonravi saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 41,2% (202/490). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 6,1%-l (30/490), 4,7%-l (23/490) ja 0,6%-l (3/490) patsientidest.

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 41,6% (133/320). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 14,7%-l (47/320), 10,3%-l (33/320) ja 0,6%-l (2/320) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 8,3 nädalat (vahemik: 0,1...107,9 nädalat). Seisund lahenes 101 patsiendil (75,9%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 9,6 nädalat (vahemik: 0,1...89,3+ nädalat).

Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häire Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli nefriidi või neerufunktsiooni häirete esinemissagedus 2,6% (121/4646). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud, millest teatati vastavalt 1,5%-l (69/4646) ja 0,7%-l (32/4646) patsientidest. 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 0,4%-l (18/4646) ja < 0,1%-l (2/4646) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 12,1 nädalat (vahemik: 0,1...79,1). Seisund lahenes 80 patsiendil (69,0%), kusjuures lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 8,0 nädalat (vahemik: 0,3...79,1+). Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli nefriidi või neerufunktsiooni häirete esinemissagedus 5,4% (141/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 2,0%-l (52/2626), 0,8%-l (21/2626) ja 0,4%-l (11/2626) patsientidest. Kaks patsienti (< 0,1%) surid. Tekkeaja mediaan oli 2,6 kuud (vahemik: 0,0...34,8 kuud). Seisund lahenes 110 patsiendil (78,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...172,1+ nädalat).

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli nefriidi või neerufunktsiooni häirete esinemissagedus 10,9% (196/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 3,7%-l (66/1800), 1,4%-l (25/1800) ja 0,2%-l (3/1800) patsientidest. Kaks patsienti (0,1%) surid. Tekkeaja mediaan oli 6,7 nädalat (vahemik: 0,1...60,7). Seisund lahenes 133 patsiendil (67,9%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 9,1 nädalat (vahemik: 0,1...226,0+).

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli nefriidi, immuunsüsteemi vahendatud nefriidi, neerupuudulikkuse, ägeda neerukahjustuse, vere kreatiniinisisalduse suurenemise ja vere uureasisalduse suurenemise esinemissagedus 10,0% (32/320). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 3,4%-l (11/320) ja 1,3%-l (4/320) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 14,2 nädalat (vahemik: 2,1...87,1 nädalat). Seisund lahenes 18 patsiendil (58,1%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 10,1 nädalat (vahemik: 0,6...90,9+ nädalat).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete, sealhulgas hüpotüreoosi või hüpertüreoosi esinemissagedus 13,0% (603/4646). Enamik olid 1. või 2. raskusastme juhud, millest teatati vastavalt 6,6%-l (305/4646) ja 6,2%-l (290/4646) patsientidest. 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati 0,2%-l (8/4646) patsientidest. Registreeriti hüpofüsiiti (kolm 1. raskusastme, seitse 2. raskusastme, üheksa 3. raskusastme ja üks 4. raskusastme juht), hüpopituitarismi (kuus 2. raskusastme ja üks 3. raskusastme juht), neerupealiste puudulikkust (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus, äge adrenokortikaalne puudulikkus ja kortikotropiini sisalduse vähenemine veres) (kaks 1. raskusastme, kakskümmend kolm 2. raskusastme ja üksteist 3. raskusastme juhtu), suhkurtõbe (sealhulgas 1. tüüpi suhkurtõbi ja diabeetiline ketoatsidoos) (üks 1. raskusastme, kolm 2. raskusastme, kaheksa 3. raskusastme ja kaks 4. raskusastme juhtu). Endokrinopaatia tekkeaja mediaan oli 11,1 nädalat (vahemik: 0,1...126,7). Seisund lahenes 323 patsiendil (48,7%). Lahenemiseni kulunud aja mediaan oli 48,6 nädalat (vahemik: 0,4...204,4+). Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 23,2% (608/2626). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati vastavalt 12,7%-l (333/2626) ja 1,0%-l (27/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpofüsiit (sealhulgas lümfotsütaarne hüpofüsiit) tekkis vastavalt 1,9%-l (49/2626) ja 1,5%-l (40/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpopituitarism tekkis vastavalt 0,6%-l (16/2626) ja 0,5%-l (13/2626) patsientidest. 2., 3. ja 4. raskusastme neerupealiste puudulikkus (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus, äge neerupealiste puudulikkus, vere kortikotropiinisisalduse vähenemine ja immuunvahendatud neerupealiste puudulikkus) tekkis vastavalt 2,7%-l (72/2626), 1,6%-l (43/2626) ja 0,2%-l (4/2626) patsientidest. 1., 2., 3. ja 4. raskusastme suhkurtõbi (sh 1. tüüpi suhkurtõbi ja diabeetiline ketoatsidoos) tekkis vastavalt < 0,1%-l (1/2626), 0,3%-l (8/2626), 0,3%-l (7/2626) ja 0,2%-l (6/2626) patsientidest. Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 2,1 kuud (vahemik: 0,0...28,1 kuud). Seisund lahenes 297 patsiendil (40,0%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,3...257,1+ nädalat.

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 12,8% (230/1800). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäirest teatati vastavalt 6,3%-l (114/1800) ja 0,1%-l (2/1800) patsientidest. 3. raskusastme hüpofüsiit tekkis 0,1%-l (2/1800) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpopituitarism tekkisid mõlemad 0,2%-l (4/1800) patsientidest. 2., 3. ja 4. raskusastme neerupealiste puudulikkus tekkis vastavalt 0,6%-l (11/1800), 0,2%-l (3/1800) ja < 0,1%-l (1/1800) patsientidest. Üks patsient (< 0,1%) suri neerupealiste puudulikkuse tõttu. Teatati suhkurtõvest, sealhulgas 1. tüüpi diabeedist ja fulminantsest 1. tüüpi diabeedist (neli 2. raskusastme, kaks 3. raskusastme ja üks 4. raskusastme juht) ning diabeetilisest ketoatsidoosist (üks 2. raskusastme ja üks 4. raskusastme juht). Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 15,3 nädalat (vahemik: 1,1...124,3). Seisund lahenes 101 patsiendil (40,1%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,3+...233,6+ nädalat. Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 43,1% (138/320). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati vastavalt 23,1%-l (74/320) ja 0,9%-l (3/320) patsientidest. Hüpofüsiit tekkis 0,6%-l (2/320) patsientidest, kõik 2. raskusastme juhud. Neerupealiste puudulikkus (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus) tekkis 4,7%-l (15/320) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme neerupealiste puudulikkuse juhtudest teatati vastavalt 2,2%-l (7/320) ja 1,9%-l (6/320) patsientidest. Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 12,3 nädalat (vahemik: 2,0...89,7 nädalat). Seisund lahenes 50 patsiendil (35,2%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,9...132,0+ nädalat.

Immuunsüsteemiga seotud naha kahjustused Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 30,0% (1396/4646). Enamik olid 1. raskusastme juhud, millest teatati 22,8%-l (1060/4646) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati 5,9%-l (274/4646) ja 1,3%-l (62/4646) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 6,7 nädalat (vahemik: 0,1...121,1). Seisund lahenes 896 patsiendil (64,6%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 20,1 nädalat (0,1...192,7+).

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 46,1% (1210/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 14,3%-l (375/2626), 4,6%-l (120/2626) ja 0,1%-l (3/2626) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 0,7 kuud (vahemik: 0,0...33,8 kuud). Seisund lahenes 843 patsiendil (70%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12,1 nädalat (vahemik: 0,1...268,7+ nädalat). Melanoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 65,2%, sealhulgas esines 2. raskusastme (20,3%) ja 3. raskusastme (7,8%) löövet.

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 25,4% (457/1800). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 6,2%-l (111/1800) ja 2,3%-l (42/1800) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 6,4 nädalat (vahemik: 0,1...97,4). Seisund lahenes 320 patsiendil (70,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12,1 nädalat (vahemik: 0,1...258,7+). Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 62,8% (201/320). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 23,1%-l (74/320) ja 10,6%-l (34/320) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 6,14 nädalat (vahemik: 0,1...104,4 nädalat). Seisund lahenes 137 patsiendil (68,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 18,1 nädalat (vahemik: 0,1...130,6+ nädalat).

On täheldatud harvu SJS-i ja TEN-i juhtusid, millest mõned on olnud letaalsed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Nivolumabiga monoteraapiat saanud patsientidel oli ülitundlikkuse/infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 4,0% (188/4646), sealhulgas üheksa 3. raskusastme ja kolm 4. raskusastme juhtu.

< 0,1%-l (1/2626) patsientidest. 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud maliigse pleuramesotelioomiga patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 12%. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 8,2% (148/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 4,6%-l (83/1800), 1,1%-l (20/1800) ja 0,2%-l (3/1800) patsientidest.

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 2,5% (8/320). Kõigi 8 patsiendi puhul oli tegemist 1. või 2. raskusastmega. 2. raskusastme juhtudest teatati 0,3%-l (1/320) patsientidest.

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise komplikatsioonid Hodgkini lümfoomi korral Nivolumabi kasutamisel enne ja pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist on teatatud GVHD kiirest tekkest (vt lõik 4.4). Kahes cHL-i uuringus hinnatud 62 täiskasvanud retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga, autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise läbinud patsiendi seas, kellele tehti allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine pärast nivolumabi monoteraapia lõpetamist, kirjeldati 3. või 4. raskusastme ägeda GVHD teket 27,4%-l (17/62) patsientidest. Hüperakuutne GVHD, mida defineeritakse kui ägedat GVHD-d, mis tekib 14 päeva jooksul pärast tüvirakkude infusiooni, tekkis neljal patsiendil (6%). Steroidravi vajavat febriilset sündroomi ilma tuvastatud infektsioosse põhjuseta kirjeldati kuuel patsiendil (12%) esimese 6 nädala jooksul pärast siirdamist. Steroide kasutati neljal patsiendil ja kolm allusid steroidravile. Venooklusiivne maksahaigus tekkis kahel patsiendil, kellest üks suri GVHD ja hulgiorganpuudulikkuse tõttu. Üheksateist patsienti 62-st (30,6%) surid nivolumabiga ravi järgse allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise komplikatsioonide tagajärjel. 62 patsiendi jälgimise kestuse mediaan alates ravile järgnenud allogeensest vereloome tüvirakkude siirdamisest oli 38,5 kuud (vahemik: 0...68 kuud).

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis kabosantiniibiga neerurakk-kartsinoomi korral Kliinilises uuringus, kus eelnevalt ravi mittesaanud neerurakk-kartsinoomiga patsiendid said nivolumabi kombinatsioonis kabosantiniibiga, täheldati 3. ja 4. raskusastme ALAT aktiivsuse (10,1%) ja ASAT aktiivsuse suurenemise (8,2%) suuremat esinemissagedust võrreldes nivolumabi monoteraapiaga kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel. ≥ 2. raskusastme ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisega patsientidel (n = 85): tekkeaja mediaan oli 10,1 nädalat (vahemik. 2,0…106,6 nädalat), 26% said kortikosteroide mediaanse 1,4-nädalase kestusega (vahemik: 0,9…75,3 nädalat) ning taandumine raskusastmeni 0..1 leidis aset 91%-l; taandumise ajavahemiku mediaan oli 2,3 nädalat (vahemik: 0,4…108,1+ nädalat). ≥ 2. raskusastme ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisega 45 patsiendi seas, kellel taasalustati ravi kas nivolumabi (n=10) või kabosantiniibiga (n=10) monoteraapiana või mõlema ravimiga (n=25), kordus ≥ 2. raskusastme ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemine kolmel nivolumabiga, neljal kabosantiniibiga ja kaheksal nii nibolumabi kui ka kabosantiniibiga ravitud patsiendil. Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnesid laboratoorsete näitajate 3. või 4. raskusastme muutused võrreldes lähteväärtusega, olid järgmised: 3,4% aneemia (kõik juhud 3. raskusastmega), 0,7% trombotsütopeenia, 0,7% leukopeenia, 8,7% lümfopeenia, 0,9% neutropeenia, 1,7% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 2,6% ASAT aktiivsuse suurenemine, 2,3% ALAT aktiivsuse suurenemine, 0,8% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 0,7% kreatiniinisisalduse suurenemine, 2,0% hüperglükeemia, 0,7% hüpoglükeemia, 3,8% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 6,9% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 4,7% hüponatreemia, 1,6% hüperkaleemia, 1,3% hüpokaleemia, 1,1% hüperkaltseemia, 0,6% hüpermagneseemia, 0,4% hüpomagneseemia, 0,6% hüpokaltseemia, 0,6% hüpoalbumineemia ja < 0,1% hüpernatreemia.

2,2% leukopeenia, 6,9% lümfopeenia, 3,3% neutropeenia, 2,7% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 9,8% ASAT aktiivsuse suurenemine, 9,3% ALAT aktiivsuse suurenemine, 2,3% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,8% kreatiniinisisalduse suurenemine, 1,4% hüpoalbumineemia, 7,1% hüperglükeemia, 0,7% hüpoglükeemia, 7,8% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 16,3% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 0,8% hüpokaltseemia, 0,2% hüpernatreemia, 0,8% hüperkaltseemia, 2,0% hüperkaleemia, 0,8% hüpermagneseemia, 0,4% hüpomagneseemia, 3,0% hüpokaleemia ja 8,7% hüponatreemia. Patsientide, kelle ALAT aktiivsus suurenes ravieelsega võrreldes kuni näitajate halvenemiseni 3. või 4. raskusastmeni, osakaal oli suurem melanoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientide hulgas (15,3%).

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientide osakaalud, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine lähteväärtusest 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 14,7% aneemia, 6,2% trombotsütopeenia, 11,7% leukopeenia, 13,6% lümfopeenia, 26,3% neutropeenia, 2,0% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 3,3% ASAT aktiivsuse suurenemine, 2,6% ALAT aktiivsuse suurenemine, 1,9% bilirubiinisisalduse suurenemine, 1,3% kreatiniinisisalduse suurenemine, 4,5% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 5,2% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 0,4% hüpernatreemia, 8,1% hüponatreemia, 1,8% hüperkaleemia, 5,1% hüpokaleemia, 0,7% hüperkaltseemia, 1,8% hüpokaltseemia, 1,5% hüpermagneseemia, 2,9% hüpomagneseemia, 3,7% hüperglükeemia ja 0,6% hüpoglükeemia.

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine algväärtusest 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 3,5% aneemia (kõik 3. raskusastme juhud), 0,3% trombotsütopeenia, 0,3% leukopeenia, 7,5% lümfopeenia, 3,5% neutropeenia, 3,2% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 8,2% ASAT aktiivsuse suurenemine, 10,1% ALAT aktiivsuse suurenemine, 1,3% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,3% kreatiniinisisalduse suurenemine, 11,9% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 15,6% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 3,5% hüperglükeemia, 0,8% hüpoglükeemia, 2,2% hüpokaltseemia, 0,3% hüperkaltseemia, 5,4% hüperkaleemia, 4,2% hüpermagneseemia, 1,9% hüpomagneseemia, 3,2% hüpokaleemia, 12,3% hüponatreemia ja 21,2% hüpofosfateemia.

Immunogeensus 3529 patsiendist, kes said raviks nivolumabiga monoteraapiat 3 mg/kg või 240 mg iga 2 nädala järel ja kellel oli võimalik hinnata ravimivastaste antikehade olemasolu, olid 328 patsiendil (9,3%) ravi ajal tekkinud ravimivastased antikehad positiivsed ning 21 patsiendil (0,6%) tuvastati neutraliseerivad antikehad.

Koos keemiaraviga manustamine ei mõjutanud nivolumabi immunogeensust. 1407 patsiendi seas, keda raviti nivolumabiga annuses 240 mg iga 2 nädala järel või 360 mg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ning kellel oli võimalik hinnata ravimivastaste antikehade olemasolu, tuvastati 7,2%-l ravist tingitud ravimivastased antikehad ja 0,5%-l neutraliseerivad antikehad. Patsientide seas, kes said nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ja kellel oli võimalik hinnata nivolumabi vastaste antikehade olemasolu, esines nivolumabi vastaseid antikehi 26,0%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 24,9%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel ning 37,8%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel. Neutraliseerivaid nivolumabi vastaseid antikehi tuvastati 0,8%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 1,5%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel ning 4,6%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel. Patsientide seas, kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 6,3...13,7%-l ja neutraliseerivaid ipilimumabi vastaseid antikehi 0...0,4%-l.

Patsientide seas, keda raviti nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata nivolumabi vastaste antikehade või neutraliseerivate nivolumabi vastaste antikehade

olemasolu, esines nivolumabi vastaseid antikehi 33,8%-l ja neutraliseerivaid antikehi 2,6%-l. Patsientide seas, keda raviti nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade või neutraliseerivate ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 7,5%-l ja neutraliseerivaid antikehi 1,6%-l. Nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga saanud patsientidest, kellel oli võimalik hinnata nivolumabivastaste antikehade esinemist, oli nivolumabivastaste antikehade esinemus väikese retsidiiviriskiga patsientidel 36% ja standardse retsidiiviriskiga patsientidel 12,5%. Ühelgi patsiendil ei tuvastatud nivolumabi neutraliseerivaid antikehi.

Nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga saanud patsientidest, kelle puhul oli võimalik hinnata brentuksimabvedotiinivastaste antikehade esinemist, oli brentuksimabivastaste antikehade esinemus väikese retsidiiviriskiga patsientidel 95,8% ja standardse retsidiiviriskiga patsientidel 58,5%. Kõik patsiendid, kellel tekkisid brentuksimabvedotiinivastased antikehad, olid ka brentuksimabvedotiini neutraliseerivate antikehade suhtes positiivsed.

Kuigi nivolumabi vastaste antikehade olemasolu korral suurenes nivolumabi kliirens 20% võrra, puuduvad farmakokineetiliste ja ekspositsiooni/ravivastuse analüüside põhjal nii monoteraapia kui kombinatsioonravi puhul tõendid efektiivsuse kadumise või toksilisuse profiili muutuste kohta nivolumabi antikehade olemasolu korral.

Lapsed

Nivolumabi monoteraapia või nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga Kliinilises uuringus CA209070 hinnati nivolumabi (3 mg/kg iga 2 nädala järel) ohutust kombinatsioonis ipilimumabiga (nivolumab 1 mg/kg või 3 mg/kg kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg iga 3 nädala järel esimesed 4 annust, seejärel nivolumab 3 mg/kg monoteraapiana iga 2 nädala järel) 97 lapsel vanuses ≥ 1 aasta kuni < 18 aastat (sh 53 patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat), kellel olid korduvad või refraktaarsed soliid- või hematoloogilised tuumorid, sh kaugelearenenud melanoom. Ohutusprofiil lastel oli üldiselt sama mis täiskasvanutel, keda raviti nivolumabi monoteraapiaga või kombinatsioonis ipilimumabiga. Uusi ohutusega seotud signaale ei tuvastatud. Pikaajalised ohutusandmed nivolumabi kasutamise kohta 12-aastastel ja vanematel noorukitel puuduvad.

Kõige sagedamini teatatud kõrvalnähud (teatati vähemalt 20%-l lastest) nivolumabi monoteraapia korral olid väsimus (35,9%) ja söögiisu vähenemine (21,9%). Nivolumabi monoteraapia korral oli suurem osa teatatud kõrvaltoimetest 1. või 2. raskusastmega. Ühest või mitmest 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimest teatati 21 patsiendil (33%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (teatati vähemalt 20%-l lastest) nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi korral olid väsimus (33,3%) ja makulopapulaarne lööve (21,2%). Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi korral oli suurem osa teatatud kõrvaltoimetest 1. või 2. raskusastmega. Ühest või mitmest 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimest teatati kümnel patsiendil (30%).

Nivolumabi monoteraapia (3 mg/kg iga 2 nädala järel) ja nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (4 annuse puhul 3 mg/kg nivolumabi, millele järgneb 1 mg/kg ipilimumabi iga 3 nädala järel, ning seejärel nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel) ohutust hinnati 151 lapsel (vanuses ≥ 6 kuud kuni < 18 aastat), kellel oli väga agressiivne kesknärvisüsteemi primaarne pahaloomuline kasvaja. Ei tuvastatud uusi ohutussignaale võrreldes andmetega, mis on saadud täiskasvanute uuringutest erinevate näidustuste puhul (vt lõik 5.1).

Nivolumab kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga Kliinilises uuringus CA209744 hinnati nivolumabi (3 mg/kg iga 3 nädala järel) kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga (1,8 mg/kg iga 3 nädala järel) ohutust 49 lapsel (vanuses ≥ 5 kuni < 18 aastat), kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne klassikaline Hodgkini lümfoom. Uusi ohutussignaale ei tuvastatud.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid vähemalt 20%-l lastest, keda raviti nivolumabi ja brentuksimabvedotiini kombinatsiooniga, olid iiveldus (57,1%), püreksia (30,6%), kõhuvalu (26,5%), lööve (24,5%), peavalu (22,4%), lihaste ja luustiku valu (22,4%), kõhulahtisus (20,4%), oksendamine (20,4%), väsimus (20,4%), infusiooniga seotud reaktsioon (20,4%) ja ülitundlikkus (20,4%). Nivolumabi ja brentuksimabvedotiini kombinatsioonravi korral oli suurem osa teatatud kõrvaltoimetest 1. või 2. raskusastmega. 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimest teatati 17 patsiendil (34,7%). Nivolumab kombinatsioonis AVD-ga

Kliinilises uuringus CA2098UT hinnati nivolumabi ja AVD kombinatsiooni ohutust 120-l 12-aastasel ja vanemal lapsel, kellel oli varem ravimata III või IV staadiumi klassikaline Hodgkini lümfoom (vt lõik 5.1). Ohutusprofiil sarnanes lastel üldiselt täiskasvanute omale, keda raviti nivolumabiga kas monoteraapiana või kombinatsioonis AVD-keemiaraviga.

Eakad

Eakate (65-aastaste ja vanemate) ning nooremate (alla 65-aastaste) patsientide vahel ohutuse osas üldisi erinevusi ei ilmnenud. 75-aastastelt ja vanematelt pea- ja kaelapiirkonna lamerakulise vähiga ning melanoomi adjuvantravi ja söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi saavatelt patsientidelt on saadud liiga vähe andmeid nende patsientide kohta järelduste tegemiseks (vt lõik 5.1). 75-aastastelt või vanematelt dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidelt saadud andmeid on piiratud hulgal (vt lõik 5.1). 65-aastastelt või vanematelt cHL-iga patsientidelt saadud andmed on liiga vähesed selle populatsiooni kohta järelduste tegemiseks (vt lõik 5.1). Maliigse pleuramesotelioomiga patsientide seas täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määra 75-aastastel või vanematel patsientidel (vastavalt 68% ja 35%) võrreldes kõigi patsientidega, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (vastavalt 54% ja 28%). Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist 75-aastastel või vanematel patsientidel (vastavalt 67% ja 35%) võrreldes kõigi patsientidega, kes said nivolumabi koos ipilimumabiga (vastavalt 53% ja 27%).

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud 75-aastastelt ja vanematelt neerurakk-kartsinoomiga patsientidelt saadud andmeid on liiga piiratud hulgal järelduste tegemiseks selle populatsiooni kohta (vt lõik 5.1).

30-st ≥ 65-aastasest patsiendist, kes said nivolumabi kombinatsioonis AVD-ga, manustati 70%-le (21/30) G-CSF-i, võrrelduna 56,1%-ga (258/460) patsientidel vanuses < 65 aastat. Neutropeenia teatatud esinemissagedus oli arvuliselt väiksem G-CSF-i saanud patsientidel (52,4%) võrreldes nendega, kes seda ei saanud (66,7%). Febriilse neutropeenia esinemissagedus oli ≥ 65-aastaste seas kõrgem (16,7%) kui < 65-aastaste seas (5,9%). Maksa- või neerukahjustus

Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus (CA209057) oli ravieelselt olemasoleva neeru- või maksakahjustusega patsientidel ravimi ohutusprofiil võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga. Neid tulemusi peab tõlgendama ettevaatusega valimi väikese suuruse tõttu nendes alarühmades.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei olnud teateid üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja rakendada viivitamatult asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, PD-1/PDL-1 (programmed cell death protein 1 / death ligand 1, programmeeritud rakusurma valk 1/surmaligand 1) inhibiitorid. ATC-kood: L01FF01.

Toimemehhanism

Nivolumab on inimese immuunglobuliin G4 (IgG4) tüüpi monoklonaalne antikeha (HuMAb), mis seondub PD-1 (programmed death-1, programmeeritud rakusurm-1) retseptori külge ja blokeerib selle ühinemise PD-L1 ja PD-L2-ga. PD-1 retseptor on T-rakkude aktiivsuse negatiivne regulaator, mille puhul on näidatud, et see osaleb T-rakulise immuunvastuse kontrollis. PD-1 seondumine ligandide PD-L1 ja PD-L2-ga, mis on ekspresseeritud antigeeni esitlevatel rakkudel ja mida võivad ekspresseerida kasvajad või teised rakud kasvaja mikrokeskkonnas, annab tulemuseks T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni. Nivolumab potentseerib T-rakulist immuunvastust, sealhulgas kasvajavastaseid reaktsioone blokeerides PD-1 seondumise PD-L1 ja PD-L2 ligandidega Süngeensete hiirte mudelis tõi PD-1 aktiivsuse blokeerimine kaasa kasvaja kasvu aeglustumise.

Kombineeritud nivolumabi (PD-1 aktiivsuse blokeerimise) ja ipilimumabi (CTLA-4 aktiivsuse blokeerimise) vahendatud inhibeerimine viib kasvajavastase ravivastuse paranemiseni metastaatilise melanoomi korral. Süngeensete hiirte kasvajamudelites oli PD-1 ja CTLA-4 kaksikblokaadi tulemuseks sünergistlik kasvajavastane aktiivsus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Annuse/ekspositsiooni efektiivsuse ja ohutuse suhete modelleerimise põhjal puudusid efektiivsuse ja ohutuse kliiniliselt olulised erinevused nivolumabi annuste 240 mg iga 2 nädala järel ja 3 mg/kg iga 2 nädala järel vahel. Lisaks puudusid nende suhete põhjal kliiniliselt olulised erinevused nivolumabi annuste 480 mg iga 4 nädala järel ja 3 mg/kg iga 2 nädala järel vahel melanoomi adjuvantravi, kaugelearenenud melanoomi ja kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi korral. Melanoom

Melanoomi adjuvantravi

Kokku randomiseeriti 790 patsienti (2 : 1), kes said kas nivolumabi (n = 526), mida manustati iga nelja nädala järel 480 mg intravenoosselt 30 minuti jooksul, või platseebot (n = 264) kuni ühe aasta jooksul või kuni haiguse retsidiivini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Randomiseerimine stratifitseeriti AJCC 8. väljaande T-kategooria (T3b vs. T4a vs. T4b) alusel. Kasvaja hindamised viidi 1...3. aastal läbi iga 26 nädala järel, 3...5. aastal iga 52 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (recurrence-free survival, RFS). Uurija hinnatav RFS määratleti kui aeg randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalne, regionaalne või kaugmetastaas) või uue esmase melanoomi tekke või mis tahes põhjusel surma kuupäevani, mis tahes saabus esimesena. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja kaugmetastaasivaba elulemus (distant metastasis-free survival, DMFS). Ravieelsed näitajad olid kahe ravirühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik 19...92 aastat), 61% patsientidest olid mehed ja 98% valge rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (94%) või 1 (6%). 60%-l oli IIB staadium ja 40%-l IIC staadium.

Tabel 22. Efektiivsuse tulemused (CA20976K) Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontroll 15,6 kuud Retsidiivivaba elulemus Juhud 102 (19,4%) 84 (31,8%) Riskimäärade suhea 0,53 95% CI (0,40; 0,71)

Mediaan (95% CI) kuudes NR 36,14 (24,77; NR) Määr (95% CI) 12. kuulb 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) Määr (95% CI) 18. kuulb 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1)

a Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. Positiivne mõju RFS-ile ilmnes järjekindlalt kõigis alamrühmades, kaasa arvatud haiguse staadiumil, T-kategoorial ja vanusel põhinevates alamrühmades.

Joonis 1. Retsidiivivaba elulemus (CA20976K)

Riskipatsientide arv Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Platseebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (juhte: 102/526), mediaan ja 95% CI: NR

- -- - - Platseebo (juhte: 84/264), mediaan ja 95% CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab vs. platseebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Andmete kogumise lõpp: 21. veebruar 2023, minimaalne järelkontroll 15,6 kuud.

Kasvaja PD-L1 ekspressiooni andmed olid olemas 302/790 randomiseeritud patsiendi kohta (38,2%) (nivolumabirühmas 36,3% ja platseeborühmas 42,0%), sest PD-L1 ekspressioon ei olnud randomiseerimisel stratifitseerimistegur. RFS-i esmased analüüsid PD-L1 ekspressiooni alusel näitasid nivolumabi vs. platseebo HR-i 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) patsientidel (N = 167), kelle PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%; 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54) patsientidel (N = 135), kelle PD-L1 ekspressioon oli < 1%, ja 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) patsientidel (N = 488), kelle PD-L1 ekspressioon oli mittemääratav/teatamata/mittehinnatav.

Randomiseeritud III faasi uuring – nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238) III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (CA209238) hinnati nivolumabi 3 mg/kg monoteraapia ohutust ja efektiivsust täielikult resetseeritud melanoomiga patsientidel. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1, AJCC 7. väljaande alusel täielikult kirurgiliselt resetseeritud IIIB/C või IV staadiumi histoloogiliselt kinnitatud melanoom. AJCC 8. väljaande kohaselt vastab see lümfisõlmede haaratuse või metastaasidega patsientidele. Patsiendid kaasati uuringusse hoolimata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringusse ei kaasatud patsiente eelneva autoimmuunhaiguse või mis tahes haigusseisundiga, mis vajas süsteemset ravi kas kortikosteroidide (≥ 10 mg ööpäevas prednisolooni või ekvivalenti) või teiste immunosupressiivsete ravimitega, samuti patsiente, kes olid eelnevalt saanud melanoomi ravi (välja arvatud patsiendid, keda oli opereeritud, kes olid pärast kesknärvisüsteemi haiguskollete neurokirurgilist resektsiooni saanud adjuvantset kiiritusravi ning kes olid saanud eelnevat adjuvantset interferoonravi ≥ 6 kuud enne randomiseerimist), eelnevat ravi PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastase antikehaga (sealhulgas ipilimumab või ükskõik milline muu antikeha või ravim, mis blokeerib spetsiifiliselt T-rakkude kostimulatsiooni või inhibeerib immuunkontrollpunkti radu).

susoäneõt esumelule abaviviidisteR

Kokku randomiseeriti 906 patsienti saama kas nivolumabi 3 mg/kg (n = 453) iga 2 nädala järel või ipilimumabi 10 mg/kg (n = 453) iga 3 nädala järel 4 annuse puhul ning seejärel iga 12 nädala järel alates 24. nädalast kuni 1 aastani. Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 5% vs. < 5%/mittemääratav) ning haiguse staadiumi järgi AJCC staadiumi määramise süsteemi alusel. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 12 nädala järel esimesel 2 aastal ning seejärel iga 6 kuu järel. Esmane tulemusnäitaja olid retsidiivivaba elulemus (recurrence-free survival, RFS). Uurija hinnatud RFS-i määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalne, regionaalne või kaugmetastaas), uue esmase melanoomi või mis tahes põhjusel tekkinud surma kuupäevani, ükskõik mis saabus esimesena. Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik: 18...86 aastat), 58% patsientidest olid mehed ja 95% valge rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (90%) või 1 (10%). Enamikul patsientidest oli AJCC III staadiumi haigus (81%) ja 19%-l IV staadiumi haigus. Neljakümne kaheksal protsendil patsientidest olid makroskoopilised lümfisõlmed ja 32%-l esines kasvaja haavandumine. Neljakümne kahel protsendil patsientidest oli BRAF V600 mutatsioon, samal ajal kui 45%-l oli metsikut tüüpi BRAF ja 13%-l oli BRAF staatus teadmata. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni osas oli 34%-l patsientidest PD-L1 ekspressioon ≥ 5% ja 62%-l < 5%, mis määrati kindlaks kliinilise uuringu analüüsi abil. Määratava kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientide seas oli patsientide jaotus ravirühmade vahel tasakaalus. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Esmases eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsis (minimaalne järelkontroll 18 kuud) näidati RFS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi toimel võrreldes ipilimumabiga; HR 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p < 0,0001). Ajakohastatud kirjeldavas RFS-i analüüsis, kus minimaalne järelkontroll kestis 24 kuud, leidis kinnitust RFS-i paranemine (HR 0,66; 95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) ja OS-i andmed ei olnud veel valmis. Tabelis 23 ning joonistel 2 ja 3 (kogu randomiseeritud populatsioon) on toodud efektiivsuse tulemused minimaalse järelkontrolli kestuse 36 kuud (RFS-i eelnevalt kindlaksmääratud lõplik analüüs) ja 48 kuud (OS-i eelnevalt kindlaksmääratud lõplik analüüs) puhul.

Tabel 23. Efektiivsuse tulemused (CA209238) Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontrolli kestus 36 kuud Juhud 188 (41,5%) 239 (52,8%) Riskimäärade suhea 0,68 95% CI (0,56; 0,82) p-väärtus p < 0,0001

Mediaan (95% CI) kuudes NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12)

Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontrolli kestus 48 kuud Juhud 212 (46,8%) 253 (55,8%) Riskimäärade suhea 0,71 95% CI (0,60; 0,86)

Mediaan (95% CI) kuudes 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09) Määr (95% CI) 12. kuul 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5) Määr (95% CI) 18. kuul 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6) Määr (95% CI) 24. kuul 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8) Määr (95% CI) 36. kuul 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1)

Määr (95% CI) 48. kuul 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9)

Juhud 100 (22,1%) 111 (24,5%) Riskimäärade suhea 0,87 95,03% CI (0,66; 1,14) p-väärtus 0,3148

Mediaan (95% CI) kuudes Saabumata Saabumata Määr (95% CI) 12. kuul 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9) Määr (95% CI) 18. kuul 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)

Määr (95% CI) 24. kuul 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6) Määr (95% CI) 36. kuul 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0) Määr (95% CI) 48. kuul 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3) a Saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelist.

36-kuulise minimaalse järelkontrolli kestuse puhul näitas uuring RFS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi rühma randomiseeritud patsientidel ipilimumabi 10 mg/kg rühmaga võrreldes. RFS kasu näidati järjekindlalt kõigis alamrühmades, kaasa arvatud kasvaja PD-L1 ekspressioonil, BRAF staatusel ja haiguse staadiumil põhinevas alamrühmas. 48-kuulise minimaalse järelkontrolli kestuse puhul, mis on toodud joonisel 2, näitas uuring jätkuvalt RFS-i paranemist nivolumabi rühmas ipilimumabi rühmaga võrreldes. RFS kasu püsis kõigis alamrühmades.

Joonis 2. Retsidiivivaba elulemus (CA209238)

Riskipatsientide arv Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

- -- - - Nivolumab  Ipilimumab

susoäneõt esumelule abaviviidisteR

Joonis 3. Üldine elulemus (CA209238)

Riskipatsientide arv Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- -- - - Nivolumab  Ipilimumab

48-kuulise minimaalse järelkontrolli kestuse puhul, mis on toodud joonisel 3, ei saabunud OS-i mediaan kummaski rühmas (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-väärtus: 0,3148). Üldise elulemuse andmeid mõjutavad efektiivse järgneva vähivastase ravi toimed. Järgnevat süsteemset ravi sai 33% ja 42% patsientidest vastavalt nivolumabi ja ipilimumabi rühmas. Järgnevat immuunravi (sh PD1-vastane, CTLA-4 antikeha vastane või muu immuunravi) sai 23% ja 34% patsientidest vastavalt nivolumabi ja ipilimumabi rühmas.

Elukvaliteet (QoL) püsis nivolumabiga ravi jooksul muutumatuna ja lähedane ravieelsetele väärtustele ning selle hindamiseks kasutati valiidseid ja usaldusväärseid skaalasid, nagu EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 ning EQ-5D indeks ja visuaalne analoogskaala (VAS).

Kaugelearenenud melanoomi ravi

Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring dakarbasiiniga (CA209066) Randomiseeritud III faasi topeltpimedas uuringus (CA209066) hinnati 3 mg/kg nivolumabi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi korral. Uuringusse kaasati kinnitatud diagnoosiga varem ravimata III või IV staadiumi melanoomi metsikut tüüpi BRAF mutatsiooniga täiskasvanud (18-aastaseid või vanemaid) patsiente, kelle ECOG sooritusvõime indeks oli 0 või 1. Aktiivse autoimmuunhaiguse, okulaarse melanoomi või aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaasidega patsiendid jäeti uuringust välja. susoäneõt esumelule esidlÜ

Kokku randomiseeriti 418 patsienti saama kas nivolumabi (n = 210), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või dakarbasiini (n = 208) annuses 1000 mg/m2 iga 3 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti tuumori PD-L1 staatuse ja M staadiumi (M0/M1a/M1b versus M1c) alusel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Pärast haiguse progresseerumist oli lubatud ravida patsiente, kelle puhul saavutati kliiniline kasu ja kellel ei olnud olulisi ravimi kõrvaltoimeid vastavalt uurija hinnangule. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumite 1.1 versioonile 9 nädalat pärast randomiseerimist ja jätkati esimesel aastal iga 6 nädala järel ning seejärel iga 12 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Olulisimad teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatav PFS ja objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR). Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 18...87), 59% olid mehed ja 99,5% valged. Enamikul patsientidest oli ECOG skoor 0 (64%) või 1 (34%). Kuuekümne ühel protsendil patsientidest oli haigus uuringuga liitudes M1c staadiumis. Seitsmekümne neljal protsendil patsientidest oli naha melanoom ja 11% oli limaskesta melanoom; 35% patsientidest oli PD-L1 positiivne melanoom (≥ 5% kasvaja rakumembraani ekspressiooni). Kuusteist protsenti patsientidest oli saanud eelnevalt adjuvantravi, kõige sagedam adjuvantravi oli interferoon (9%). Neljal protsendil patsientidest olid anamneesis aju metastaasid ja 37% patsientidest oli ravieelne LDH uuringuga liitumisel kõrgem kui ULN. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 4.

Joonis 4. Kaplani-Meieri kõverad üldise elulemuse kohta (CA209066)

Riskipatsientide arv Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbasiin 208 177 123 82 22 3 0  Nivolumab (juhte: 50/210), mediaan ja 95% CI: N.A.

- -- - - Dakarbasiin (juhte: 96/208), mediaan ja 95% CI: 10,84 (9,33, 12,09)

Täheldatud üldise elulemuse paremus oli püsiv kõikides patsientide alagruppides, kaasa arvatud ravieelne ECOG sooritusvõime, M staadium, ajumetastaaside ajalugu ning algne LDH tase. Elulemuse paremust täheldati sõltumata sellest kas patsiendil oli tuumor määratletud PD-L1 negatiivseks või PD-L1 positiivseks (tuumori membraani ekspressiooni lõikepunktide 5% või 10% juures).

susoäneõt esumelulE

Olemasolevad andmed näitavad, et nivolumabi toime saabub viivitusega ning keemiaravi tulemuse saavutamine võib võtta aega 2...3 kuud. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 24.

Tabel 24. Efektiivsuse tulemused (CA209066)

Üldine elulemus Ilming 50 (23,8%) 96 (46,2%) Riskimäärade suhe 0,42 99,79% CI (0,25, 0,73) 95% CI (0,30, 0,60) p-väärtus < 0,0001

mediaan (95% CI) ei saavutatud 10,8 (9,33, 12,09) suhe (95% CI) 6 kuud 84,1 (78,3, 88,5) 71,8 (64,9, 77,6)

12 kuud 72,9 (65,5, 78,9) 42,1 (33,0, 50,9)

Progressioonivaba elulemus Juhud 108 (51,4%) 163 (78,4%) Riskimäärade suhe 0,43 95% CI (0,34, 0,56) p-väärtus < 0,0001

mediaan (95% CI) 5,1 (3,48, 10,81) 2,2 (2,10, 2,40) suhe (95% CI)

6 kuud 48,0 (40,8, 54,9) 18,5 (13,1, 24,6) 12 kuud 41,8 (34,0, 49,3) NA

Objektiivne ravivastus 84 (40,0%) 29 (13,9%) (95% CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Šansside suhe (95% CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-väärtus < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Osaline ravivastus (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%)

Stabiilne haigus (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) ei saavutatud (0+...12,5+) 6,0 (1,1...10,0+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,2...7,6) 2,1 (1,8...3,6) “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut.

Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring keemiaraviga (CA209037) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209037) hinnati 3 mg/kg nivolumabi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi korral. Uuringusse

kaasati täiskasvanud patsiendid, kelle haigus oli progresseerunud ipilimumabiga ravi ajal või pärast seda ja juhul kui BRAF V600 mutatsioon-positiivne haigus oli samuti progresseerunud ravi ajal BRAF kinaasi inhibiitoriga või pärast seda. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaigusega, silma melanoomiga, aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaasidega ja varasemas anamneesis teadaolevalt ipilimumabiga seotud raskete (CTCAE v4.0 kohaselt 4. raskusaste) kõrvaltoimetega patsiendid, välja arvatud lahenenud iivelduse, jõuetuse, infusioonireaktsioonide või endokrinopaatiatega patsiendid. Kokku randomiseeriti 405 patsienti saama kas nivolumabi (n =272), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või keemiaravi (n = 133), mis koosnes uurija valikul kas dakarbasiinist (1000 mg/m2 iga 3 nädala järel) või karboplatiinist (AUC 6 iga 3 nädala järel) ja paklitakseelist (175 mg/m2 iga 3 nädala järel). Randomiseerimine stratifitseeriti BRAF ja tuumori PD-L1 staatuse ja varem saadud ipilimumabi parima ravivastuse alusel.

Nivolumabiga ravitud esimese 120 patsiendi samaaegsed esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid kinnitatud objektiivse ravivastuse määr, mõõdetuna sõltumatu radioloogilise järelvalve komitee (independent radiology review committee, IRRC) poolt, kasutades RECIST versioon 1.1 kriteeriume, ja üldise elulemuse võrdlus nivolumabi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga. Täiendavate tulemusnäitajate hulka kuulusid ravivastuse kestus ja ajastus.

Vanuse mediaan oli 60 aastat (vahemik: 23...88). Kuuskümmend neli protsenti patsientidest olid mehed ja 98% olid valged. ECOG sooritusvõime skoor oli 61% patsientidest 0 ja 39% patsientidest 1. Enamikul (75%) patsientidest oli haigus uuringuga liitudes M1c staadiumis. Seitsmekümne kolmel protsendil patsientidest oli naha melanoom ja 10% limaskesta melanoom. Varem saadud süsteemsete raviskeemide arv oli 27% patsientidest 1, 51% patsientidest 2 ja 21% patsientidest > 2. Kahekümne kahel protsendil patsientidest oli testitud tuumor BRAF mutatsioon positiivne ja 50% patsientidest oli tuumor arvatavalt PD-L1 positiivne. Kuuekümne neljal protsendil patsientidest ei olnud varasema ipilimumabiga ravi abil saavutatud kliinilist kasu (CR/PR või SD). Ravieelsed näitajad olid ravirühmades tasakaalus, välja arvatud ajumetastaaside anamneesiga patsientide osakaal (nivolumabi ja keemiaravi rühmades vastavalt 19% ja 13%) ja normaalse väärtuse ülempiirist (ULN) kõrgema LDH väärtusega patsientide osakaal (vastavalt 51% ja 35%).

Objektiivse ravivastuse määra lõpliku analüüsimise ajal hõlmati analüüsi 120 nivolumabiga ravitud ja 47 keemiaravi saanud patsiendi tulemused, keda jälgiti minimaalselt 6 kuu jooksul. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 25.

Tabel 25. Parim üldine ravivastus, selle saavutamise aeg ja kestus (CA209037) Kinnitatud objektiivne ravivastus (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (95% CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Täielik ravivastus (CR) 4 (3,3%) 0 Osaline ravivastus (PR) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Stabiilne haigus (SD) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

Ravivastuse kestuse mediaan

Kuud (vahemik) Ei saavutatud 3,6 (Andmed puuduvad)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,6...7,4) 3,5 (2,1...6,1)

Olemasolevad andmed kinnitavad, et nivolumabi toime ilmneb viivitusega ning nivolumabi paremus võrreldes keemiaraviga selgub 2...3 kuu möödudes.

Ajakohastatud analüüs (24-kuuline järelkontroll) Kõigi randomiseeritud patsientide seas oli objektiivse ravivastuse määr 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) nivolumabi rühmas ja 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) keemiaravi rühmas. Ravivastuse kestuse mediaan oli vastavalt 31,9 kuud (vahemik: 1,4+...31,9) ja 12,8 kuud (vahemik: 1,3+...13,6+). Progressioonivaba elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). Objektiivse ravivastuse määra ja progressioonivaba elulemust hindas IRRC RECIST versioon 1.1 alusel. Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei olnud statistiliselt olulist erinevust nivolumabi ja keemiaravi rühma vahel. Esmane üldise elulemuse analüüs ei olnud kohandatud järgneva ravi järgi; keemiaravi rühma 54 (40,6%) patsienti said hilisemalt PD1 vastast ravi. Üldist elulemust võivad mõjutada uuringust väljalangemised, tasakaalu puudumine järgneva ravi osas ja ravieelsete tegurite erinevused. Halvad prognostilised tegurid (kõrgenenud LDH tase ja ajumetastaasid) esinesid suuremal arvul nivolumabi kui keemiaravi rühma patsientidest.

Efektiivsus BRAF staatuse järgi: Objektiivset ravivastust nivolumabi suhtes (vastavalt kombineeritud esmase tulemusnäitaja määratlusele) täheldati patsientidel BRAF-mutatsiooniga või -mutatsioonita melanoomi korral. Objektiivse ravivastuse määr BRAF-mutatsiooniga patsientide alarühmas oli 17% (95% CI: 8,4; 29,0) nivolumabi ja 11% (95% CI: 2,4; 29,2) keemiaravi puhul ning metsikut tüüpi BRAF-iga patsientide alarühmas vastavalt 30% (95% CI: 24,0; 36,7) ja 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Progressioonivaba elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) BRAF-mutatsiooniga patsientidel ja 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) metsikut tüüpi BRAF-iga patsientidel. Üldise elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) BRAF-mutatsiooniga patsientidel ja 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) metsikut tüüpi BRAF-iga patsientidel.

Efektiivsus kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi: Objektiivset ravivastust nivolumabi suhtes täheldati hoolimata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kuid selle biomarkeri (kasvaja PD-L1 ekspressiooni) osatähtsus ei ole veel täielikult selge.

Patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% oli objektiivse ravivastuse määr nivolumabi puhul 33,5% (n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) ja keemiaravi puhul 13,5% (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). Patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga < 1% oli IRRC hinnatud objektiivse ravivastuse määr vastavalt 13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) ja 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Progressioonivaba elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥1% ja 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga <1%. Üldise elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥1% ja 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga <1%.

Neid alarühma analüüse tuleb tõlgendada ettevaatusega alarühmade väikese suuruse ja üldise elulemuse statistiliselt olulise erinevuse puudumise tõttu kogu randomiseeritud populatsioonis.

Avatud annuse suurendamise 1 faasi uuring (MDX1106-03) Nivolumabi ohutust ja talutavust uuriti avatud annuse suurendamise I faasi uuringus erinevate kasvajaliikide, sealhulgas ka melanoom, korral. Uuringusse kaasatud 306-st eelnevat ravi saanud patsiendist oli 107-l melanoom ning nad said nivolumabi annuses 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg või 10 mg/kg maksimaalselt 2 aastat. Objektiivne ravivastus saavutati selles populatsioonis 33 patsiendil (31%), kusjuures ravivastuse saavutamise mediaan oli 22,9 kuud (95% CI: 17,0, NR). Progressioonivaba elulemuse mediaan oli 3,7 kuud (95% CI: 1,9, 9,3). Üldise elulemuse mediaan oli 17,3 kuud (95% CI: 12,5; 37,8) ning hinnanguline üldise elulemuse määr oli 42% (95% CI: 32; 51) kolmandal aastal, 35% (95% CI: 26; 44) neljandal aastal ja 34% (95% CI: 25; 43) viiendal aastal (minimaalne järelkontrolli kestus 45 kuud).

Ühe ravirühmaga II faasi uuring (CA209172) Uuring CA209172 oli nivolumabi monoteraapia ühe ravirühmaga avatud uuring III staadiumi (mitteresetseeritava) või IV staadiumi metastaatilise melanoomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud CTLA-4 vastast monoklonaalset antikeha sisaldavat ravi. Esmane tulemusnäitaja oli ohutus ja teisene tulemusnäitaja oli efektiivsus. 1008 ravitud patsiendist 103-l (10%) oli silma/ või soonkesta melanoom, 66-l (7%) ECOG sooritusvõime indeks 2, 165-l (16%) asümptomaatilised ravitud või ravimata kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasid, 13-l (1,3%) ravitud leptomeningeaalsed metastaasid, 25-l (2%) autoimmuunhaigus ja 84-l (8%) eelneva CTLA-4-vastase ravi ajal tekkinud 3. kuni 4. raskusastme immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Kõigi ravitud patsientide seas ei tuvastatud uusi ohutusalaseid signaale ning nivolumabi üldine ohutusprofiil oli alarühmade lõikes sarnane. Tabelis 26 on toodud efektiivsuse tulemused, mis põhinevad uurija hinnatud 12. nädala ravivastuse määradel. Tabel 26. Ravivastuse määr 12. nädalal – kõik hinnatava ravivastusega patsiendid alarühmade järgi (CA209172) Kokku Silma/ ECOG KNS Autoimmuun- CTLA-4 N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 (%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a Ravivastust hinnati RECIST versiooni 1.1 alusel 588 patsiendil 1008-st (58,3%), kes jätkasid ravi 12 nädala jooksul ja kellele tehti 12. nädalal piltdiagnostika kontrolluuring. Randomiseeritud III faasi uuring – nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga või nivolumabi monoteraapia vs. ipilimumabi monoteraapia (CA209067) Randomiseeritud III faasi topeltpimedas uuringus (CA209067) hinnati 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni või 3 mg/kg nivolumabi vs. 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi korral. Erinevusi kahe nivolumabi sisaldava rühma vahel hinnati kirjeldavalt. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli kinnitatud diagnoosiga mitteresetseeritav III või IV staadiumi melanoom. Patsientidel pidi olema ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Uuringusse kaasati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset vähiravi mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks. Eelnev adjuvant- või neoadjuvantravi oli lubatud, kui see lõppes vähemalt 6 nädalat enne randomiseerimist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, silma/ või soonkesta melanoom või aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid.

Kokku randomiseeriti 945 patsienti saama nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 314), nivolumabi monoteraapiat (n = 316) või ipilimumabi monoteraapiat (n = 315). Kombinatsioonravi rühma patsiendid said nivolumabi 1 mg/kg 60 minuti jooksul ja ipilimumabi 3 mg/kg 90 minuti jooksul, manustatuna veenisiseselt iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul, millele järgnes nivolumabi monoteraapia annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Nivolumabi monoteraapia rühma patsiendid said nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Võrdlusrühma patsiendid said ipilimumabi 3 mg/kg ja nivolumabiga sarnast platseebot veenisiseselt iga 3 nädala järel 4 annuse puhul, millele järgnes platseebo manustamine iga 2 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni (≥ 5% vs. < 5% kasvaja rakumembraani ekspressiooni), BRAF staatuse ja M staadiumi järgi AJCC (American Joint Committee on Cancer) staadiumi määramise süsteemi alusel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised viidi läbi 12 nädalat pärast randomiseerimist, seejärel iga 6 nädala järel esimesel aastal ning edasi iga 12 nädala järel. Esmased tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus ja OS. Hinnati ka ORR-i ja ravivastuse kestust.

Ravieelsed näitajad olid kolmes ravirühmas tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 18...90 aastat), 65% patsientidest olid mehed ja 97% valged. ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (73%) või 1 (27%). Enamikul patsientidest oli AJCC IV staadiumi haigus (93%); 58% oli uuringuga liitudes M1c staadiumis. Kakskümmend kaks protsenti patsientidest oli saanud eelnevat adjuvantravi. Kolmekümne kahel protsendil patsientidest oli BRAF mutatsiooniga melanoom; 26,5%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 5% kasvaja rakumembraani ekspressioon. Neljal protsendil patsientidest olid anamneesis ajumetastaasid ja 36%-l patsientidest oli ravieelne LDH tase uuringuga liitumisel kõrgem normivahemiku ülempiirist. Määratava kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientide seas oli patsientide jaotus kolmes ravirühmas tasakaalus. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi. Esmase analüüsi põhjal (minimaalne järelkontroll 9 kuud) oli PFS-i mediaan nivolumabi rühmas 6,9 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,57, 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas oli PFS-i mediaan 11,5 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,42, 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Kirjeldava analüüsi PFS-i tulemused (minimaalne järelkontroll kestis 90 kuud) on toodud joonisel 5 (kogu randomiseeritud populatsioon), joonisel 6 (kasvaja PD-L1 5% lõikepunkt) ja joonisel 7 (kasvaja PD-L1 1% lõikepunkt).

Joonis 5. Progressioonivaba elulemus (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 189/314), mediaan ja 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 49% (44, 55), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 36% (32, 42), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 33% (27, 39)  Nivolumab (juhte: 208/316), mediaan ja 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 42% (36, 47), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 29% (24, 35), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 27% (22, 33) - -- - - Ipilimumab (juhte: 261/315), mediaan ja 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 18% (14, 23), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 8% (5, 12), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 7% (4, 11) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. ipilimumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 6. Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 127/210), mediaan ja 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)  Nivolumab (juhte: 139/208), mediaan ja 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) - -- - - Ipilimumab (juhte: 171/202), mediaan ja 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 36/68), mediaan ja 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07) -------- Nivolumab (juhte: 48/80), mediaan ja 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13) - -- - - Ipilimumab (juhte: 60/75), mediaan ja 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 7. Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 76/123), mediaan ja 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)  Nivolumab (juhte: 85/117), mediaan ja 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - -- - - Ipilimumab (juhte: 94/113), mediaan ja 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 90/155), mediaan ja 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08) -------- Nivolumab (juhte: 102/171), mediaan ja 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) - -- - - Ipilimumab (juhte: 137/164), mediaan ja 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Lõplik (esmane) OS-i analüüs leidis aset siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 28 kuud. 28. kuul ei olnud nivolumabi rühmas OS-i mediaani saavutatud, samal ajal kui ipilimumabi rühmas oli see 19,98 kuud (HR = 0,63, 98% CI: 0,48; 0,81; p-väärtus: < 0,0001). OS-i mediaani ei saavutatud ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas võrreldes ipilimumabi rühmaga (HR = 0,55, 98% CI: 0,42; 0,72; p-väärtus: < 0,0001). OS-i tulemused, mis saadi minimaalse 90-kuulise järelkontrolli puhul tehtud kirjeldava lisaanalüüsi tulemusena, näitavad esialgse esmase analüüsiga ühtivaid tulemusi. Sellest järelkontrolli analüüsist saadud OS-i tulemused on toodud joonisel 8 (kõik randomiseeritud) ning joonistel 9 ja 10 (kasvaja PD-L1 5% ja 1% lõikepunkt). OS-i analüüsi ei kohandatud arvestama järgnevalt saadud ravisid. Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi, nivolumabi monoteraapia ja ipilimumabi rühmades vastavalt 36,0%, 49,1% ja 66,3% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD1 vastane, CTLA-4 antikeha vastane või muu immuunravi) said kombinatsioonravi, nivolumabi monoteraapia ja ipilimumabi rühmades vastavalt 19,1%, 34,2% ja 48,3% patsientidest.

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 8. Üldine elulemus (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 162/314), mediaan ja 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.)  Nivolumab (juhte: 182/316), mediaan ja 95% CI: 36,93 kuud (28,25; 58,71) - -- - - Ipilimumab (juhte: 235/315), mediaan ja 95% CI: 19,94 kuud (16,85; 24,61)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 9. Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 109/210), mediaan ja 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.)  Nivolumab (juhte: 121/208), mediaan ja 95% CI: 35,94 kuud (23,06; 60,91) - -- - - Ipilimumab (juhte: 157/202), mediaan ja 95% CI: 18,40 kuud (13,70; 22,51)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 33/68), mediaan ja 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 41/80), mediaan ja 95% CI: 64,28 kuud (33,64; N.A.) - -- - - Ipilimumab (juhte: 51/75), mediaan ja 95% CI: 28,88 kuud (18,10; 44,16)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 10. Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhte: 66/123), mediaan ja 95% CI: 61,44 kuud (26,45; N.A.)  Nivolumab (juhte: 76/117), mediaan ja 95% CI: 23,46 kuud (13,01; 36,53) - -- - - Ipilimumab (juhte: 87/113), mediaan ja 95% CI: 18,56 kuud (13,67; 23,20)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 76/155), mediaan ja 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 86/171), mediaan ja 95% CI: 85,09 kuud. (39,00; N.A.) - -- - - Ipilimumab (juhte: 121/164), mediaan ja 95% CI: 21,49 kuud (16,85; 29,08)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Minimaalne järelkontrolli kestus ORR-i analüüsiks oli 90 kuud. Ravivastuste kokkuvõte on toodud tabelis 27.

Tabel 27. Objektiivne ravivastus (CA209067) Objektiivne ravivastus 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (95% CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Šansside suhe (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (95% CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Täielik ravivastus (CR) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%) Osaline ravivastus (PR) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%) Stabiilne haigus (SD) 38 (12%) 29 (19%) 69 (22%) Ravivastuse kestus Mediaan, kuudes ≥12 kuud kestnud ravivastuse osakaal ≥24 kuud kestnud ravivastuse osakaal ORR (95% CI) kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi < 5% ≥ 5% < 1% ≥ 1% Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati olulist PFS ja OS kasu ja suuremat ORR-i võrreldes ainult ipilimumabiga. 18. järelkontrolli kuul täheldatud PFS-i tulemusi ning 28. järelkontrolli kuul täheldatud ORR-i ja OS-i tulemusi demonstreeriti järjekindlalt kõikides patsientide alarühmades, sealhulgas ravieelse ECOG sooritusvõime, BRAF staatuse, M staadiumi, vanuse, ajumetastaaside anamneesi ja ravieelse LDH taseme alarühmas. See tähelepanek püsis OS-i tulemuste puhul, kui minimaalne järelkontrolli kestus oli 90 kuud. 131 patsiendi seas, kes lõpetasid kombinatsioonravi kõrvaltoimete tõttu pärast 28 kuud kestnud järelkontrolli, oli ORR 71% (93/131), kus 20% (26/131) saavutas täieliku ravivastuse ja OS-i mediaani ei saavutatud. Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati suuremaid objektiivse ravivastuse määrasid kui ipilimumabi puhul hoolimata PD-L1 ekspressiooni tasemest. ORR-id olid suuremad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi puhul võrreldes nivolumabi monoteraapiaga kõikide kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemete puhul (tabel 27) pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli, kus parim üldine ravivastus (täielik ravivastus) oli korrelatsioonis elulemuse määra paranemisega. Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli oli patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemega ≥ 5% ravivastuse kestuse mediaan kombinatsioonravi rühmas 78,19 kuud (vahemik: 18,07…N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas 77,21 kuud (vahemik: 26,25...N.A.) ja ipilimumabi rühmas 31,28 kuud (vahemik: 6,08…N.A.). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme < 5% puhul kombinatsioonravi rühmas ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (vahemik: 61,93…N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 90,84 kuud (vahemik: 50,43…N.A.) ja ipilimumabi monoteraapia rühmas 19,25 kuud (vahemik: 5,32…47,44).

Kasvaja ravivastuse ning PFS-i ja OS-i oluliste tulemusnäitajate hindamisel ei saa usaldusväärselt kindlaks määrata PD-L1 lõikepunkti. Uurivate mitme muutujaga analüüside tulemused on tuvastanud patsiendi ja kasvaja tunnused (ECOG sooritusvõime, M staadium, ravieelne LDH tase, BRAF mutatsiooni staatus, PD-L1 staatus ja sugu), mis võivad mõjutada elulemuse lõpptulemust. Efektiivsus BRAF staatuse järgi: Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi, oli PFS-i mediaan 16,76 kuud (95% CI: 8,28; 32,0) ja 11,7 kuud (95% CI: 7,0; 19,32), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli PFS-i mediaan vastavalt 5,62 kuud (95% CI: 2,79; 9,46) ja 8,18 kuud (95% CI: 5,13; 19,55). BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli PFS-i mediaan vastavalt 3,09 kuud (95% CI: 2,79; 5,19) ja 2,83 kuud (95% CI: 2,76; 3,06).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi, oli ORR 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) ja 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli ORR vastavalt 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) ja 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli ORR 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) ja 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaani kombinatsioonravi rühmas ei saavutatud ja nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 45,5 kuud. Ipilimumabi monoteraapia rühmas oli BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaan 24,6 kuud. BRAF metsiktüüpi patsientidel oli OS-i mediaan kombinatsioonravi rühmas 39,06 kuud, nivolumabi monoteraapia rühmas 34,37 kuud ja ipilimumabi monoteraapia rühmas 18,5 kuud. OS-i riskimäärade suhted olid nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi vs. nivolumabi monoteraapia puhul 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) BRAF V600 mutatsioon-positiivsetel patsientidel ja 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) BRAF metsiktüüpi patsientidel.

Randomiseeritud II faasi uuring – nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga vs. ipilimumab (CA209069) Uuring CA209069 oli randomiseeritud topeltpime II faasi uuring, mis võrdles nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ainult ipilimumabiga 142-l kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomiga patsiendil ja kus olid sarnased uuringusse kaasamise kriteeriumid nagu uuringus CA209067 ning esmane analüüs viidi läbi BRAF metsikut tüüpi melanoomiga patsientidel (77% patsientidest). Uurija hinnatud ORR oli kombinatsioonravi rühmas (n = 72) 61% (95% CI: 48,9; 72,4) ja ipilimumabi rühmas (n = 37) 11% (95% CI: 3,0; 25,4). Hinnangulised 2 ja 3 aasta OS-i määrad olid vastavalt 68% (95% CI: 56, 78) ja 61% (95% CI: 49, 71) kombinatsioonravi (n = 73) ning vastavalt 53% (95% CI: 36, 68) ja 44% (95% CI: 28, 60) ipilimumabi (n = 37) puhul. Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi

Randomiseeritud avatud III faasi uuring nivolumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsioonravi võrdlemiseks plaatinapõhise keemiaraviga (CA209816) Randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA209816) hinnati nivolumabi ja 3 tsükli plaatinapõhise keemiaravi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust. Uuring hõlmas patsiente, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1, haigus oli mõõdetav (RECIST-i versiooni 1.1 alusel) ja kelle kasvaja oli resetseeritav, histoloogiliselt kinnitatud IB (≥ 4 cm), II või IIIA staadiumi mitteväikerakk- kopsuvähk (AJCC 7. väljaande / Rahvusvahelise vähivastase võitluse ühenduse (Union for International Cancer Control, UICC) hindamiskriteeriumide alusel).

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiiviriskiga patsiendid, kellele ravi on näidustatud ja kes kuuluvad patsiendipopulatsiooni, kellel on AJCC 7. väljaande / UICC hindamiskriteeriumide kohaselt II kuni IIIA staadiumi haigus: kõik patsiendid, kelle kasvaja suurus ≥ 5 cm; kõik patsiendid, kellel on N1 või N2 haigus (sõltumata primaarse kasvaja suurusest); patsiendid, kellel on mitu kasvajasõlme kas samas sagaras või erinevates ipsilateraalsetes sagarates; patsiendid, kelle kasvaja on levinud rindkere kudedesse (levinud vistseraalsesse pleurasse, parietaalsesse pleurasse, rindkereseina, diafragmasse, vahelihasenärvi, mediastinaalsesse pleurasse, parietaalsesse perikardi, mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehadesse, hingetorukiilu (carina tracheae)), või kelle kasvaja haarab peabronhi, või kelle kasvajat seostatakse atelektaasi või obstruktiivse pneumoniidiga, mis ulatub kopsuväratini või haarab kogu kopsu. Uuring ei hõlmanud patsiente, kellel oli N2 staatus ja mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehadesse või hingetorukiilu (carina tracheae) levinud kasvaja, ega neid, kellel olid eraldi kasvajasõlmed erinevates ipsilateraalsetes sagarates.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid mitteresetseeritav või metastaatiline mitteväikerakk- kopsuvähk, teadaolevad EGFR-mutatsioonid või ALK translokatsioonid (testimine EGFR-mutatsioonide ega ALK translokatsioonide suhtes ei olnud uuringuga liitumisel kohustuslik), 2. või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni nõudvad haigusseisundid. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittehinnatav), haiguse staadiumi (IB/II vs. IIIA) ja soo (mehed vs. naised) alusel. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Kasvajat hinnati ravieelselt, 14 päeva enne operatsiooni, 2 aasta vältel pärast operatsiooni iga 12 nädala järel ja seejärel 3 aastat iga 6 kuu järel ning 5 aasta vältel kord aastas, kuni haiguse taastekkeni või progresseerumiseni. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid sündmustevaba elulemus (event-free survival, EFS) BICR-i (Blinded Independent Central Review, pimendatud sõltumatu tsentraalne järelevalve) alusel ning täielik patoloogiline ravivastus (pathological complete response rate, pCR) pimendatud sõltumatu patoloogia hindamise (blinded independent pathology review, BIPR) alusel. Üldine elulemus (overall survival, OS) oli peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja ja uurimuslikud tulemusnäitajad hõlmasid operatsiooni võimalikkust. Ravieelsed näitajad olid ravikavatsuslikus populatsioonis ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 34...84), 51% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 7% ≥ 75-aastased, 50% olid asiaadid, 47% europiidse rassi esindajad ja 71% mehed. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (67%) või 1 (33%); 50%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 43%-l oli PD-L1 < 1%, 5%-l oli IB, 17%-l oli IIA, 13%-l oli IIB ja 64%-l IIIA staadiumi haigus; 51% kasvaja oli lamerakulise ja 49% kasvaja mittelamerakulise histoloogiaga ja 89% olid endised/praegused suitsetajad. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi rühmas tehti tervistav operatsioon 83%-le patsientidest, keemiaravi rühmas 75%-le patsientidest. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi rühmas said süsteemset adjuvantravi 14,8% patsientidest, keemiaravi rühmas 25% patsientidest.

Kõigi randomiseeritud patsientide täieliku patoloogilise ravivastuse (pCR) lõppanalüüs ja uuringuplaanijärgne sündmustevaba elulemuse (EFS) vaheanalüüs (minimaalne jälgimisperiood 21 kuud) näitasid statistiliselt pCR-i ja EFS-i olulist paranemist patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes ainult keemiaravi saanud patsientidega. pCR oli nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga rühmas 24% ning keemiaravi rühmas 2,2% (pCR-i erinevus 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3; (pCR-i šansside suhe 13,9, 99% CI: 3,49, 55,75; stratifitseeritud p-väärtus < 0,0001). Nivolumabi kombinatsioonis keemiaravi rühmas oli mediaan-EFS 31,6 kuud ning keemiaravi rühmas 20,8 kuud (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0052). Uuringuplaanijärgses vaheanalüüsis oli OS-i HR nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,57% (99,67% CI: 0,30; 1,07) (minimaalne järelkontroll 21 kuud). Lõplikus OS-i analüüsis minimaalse järelkontrolliga 59,9 kuud oli OS-i HR nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) statistiliselt olulise p-väärtusega 0,0479 (stratifitseeritud logaritmiline astaktest).

Alarühma esialgne analüüs kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja haiguse staadiumi järgi Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja haiguse II...IIIA staadiumiga patsientide alarühma peamised efektiivsuse tulemused esialgsest analüüsist minimaalselt 32,9-kuise järelkontrolliga on kokku võetud tabelis 28.

Tabel 28. Kasvaja PD-L1 ≥ 1% ja II–IIIA staadiumi haigusega patsientide efektiivsuse tulemused* – (CA209816) Sündmustevaba elulemus BICR-i järgi Juhud 22 (27,2%) 39 (45,3%) Riskimäärade suhea 0,49 (95% CI) (0,29; 0,83) Mediaan (kuudes)b NR 26,71 (95% CI) (44,42; NR) (13,40; NR) Täielik patoloogiline ravivastus BIPR-i järgi Ravivastused 26 (32,1%) 2 (2,3%) (95% CI)c (22,2; 43,4) (0,3; 8,1)

pCR-i erinevus (95% CI)d 29,8% (19,0; 40,7) a Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Kaplani-Meieri hinnang. c Clopperi ja Pearsoni meetodi põhjal. d Kaalumata erinevuse kahepoolne 95% usaldusintervall arvutati Newcombe'i meetodiga. * AJCC/UICC 7. väljaande hindamiskriteeriumid. EFS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 32,9 kuud, andmete kogumise lõpp: 06.09.2022 pCR-i andmete kogumise lõpp: 28.07.2020 Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühma EFS-i Kaplani-Meieri kõverad minimaalselt 32,9-kuise järelkontrolliga on esitatud joonisel 11.

Joonis 11. EFS-i Kaplani-Meieri kõverad kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühmas (CA209816)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Keemiaravi 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0  Nivolumab + keemiaravi (juhte: 22/81), mediaan ja 95% CI: NR (44,42; NR)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 39/86), mediaan ja 95% CI: 26,71 (13,40; NR)

Põhineb andmete kogumise lõpul: 06.09.2022, minimaalne järelkontroll 32,9 kuud

Ajakohastatud EFS-i analüüsi ajal viidi läbi OS-i vaheanalüüs (minimaalne jälgimisperiood 32,9 kuud). Uuriv ja kirjeldav HR OS-i kohta patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigus oli 0,43 (95% CI: 0,22, 0,83), nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga vs. keemiaravi. Lõppanalüüsis (minimaalne järelkontroll 59,9 kuud) oli OS-i HR patsientidel, kellel oli kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigus, nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98). Joonisel 12 on toodud OS-i vastavad Kaplani-Meieri kõverad.

igräj i-RCIB susoäneõt esumelule abavetsumdnüS

Joonis 12. OS-i Kaplani-Meieri kõverad kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühmas (CA209816)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Keemiaravi 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 24/81), mediaan ja 95% CI: NR (71,59; NR)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 38/86), mediaan ja 95% CI: 73,72 (47,34; NR)

Põhineb andmete kogumise lõpul: 23.01.2025, minimaalne järelkontroll 59,9 kuud Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi

Randomiseeritud topeltpime III faasi uuring: neoadjuvantravi nivolumabiga kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga vs. plaatinapõhine keemiaravi ja adjuvantravi nivolumabi monoteraapiaga vs. platseebo (CA20977T). Randomiseeritud topeltpimedas uuringus (CA20977T) hinnati nivolumabi ja 4 tsükli plaatinapõhise keemiaravi kombinatsioonravi, millele järgnes nivolumabi monoteraapia, ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1 ja kelle kasvaja oli resetseeritav, kahtlustatav või histoloogiliselt kinnitatud IIA (> 4 cm) kuni IIIB (T3...T4 N2) staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähk (AJCC (American Joint Committee on Cancer) staadiumi määramise süsteemi 8. väljaande alusel). Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest.

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiiviriskiga patsiendid, kellele ravi on näidustatud ja kes kuuluvad patsiendirühma, kellel on AJCC 8. väljaande / UICC hindamiskriteeriumide kohaselt IIA kuni IIIB staadiumi haigus: kõik patsiendid, kelle kasvaja suurus > 4 cm; kõik patsiendid, kellel on N1 või N2 haigus (sõltumata primaarse kasvaja suurusest); patsiendid, kellel on mitu kasvajasõlme kas samas sagaras või erinevates ipsilateraalsetes sagarates; patsiendid, kelle kasvaja on levinud rindkere kudedesse (levinud vistseraalsesse pleurasse, parietaalsesse pleurasse, rindkereseina, diafragmasse, vahelihasenärvi, mediastinaalsesse pleurasse, parietaalsesse perikardi, mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehadesse, hingetorukiilu (carina tracheae)), või kelle kasvaja haarab peabronhi, või kelle kasvajat seostatakse atelektaasi või obstruktiivse pneumoniidiga, mis ulatub kopsuväratini või haarab kogu kopsu.

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli mitteresetseeritav või metastaatiline mitteväikerakk- kopsuvähk, EGFR-i mutatsioonid või teadaolevad ALK translokatsioonid (testimine ALK translokatsioonide suhtes ei olnud uuringuga liitumisel kohustuslik), aju metastaasid, 2. või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, interstitsiaalne kopsuhaigus või aktiivne mittenakkav pneumoniit (sümptomaatiline ja/või ravi vajav), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajav haigusseisund. Kokku randomiseeriti 461 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga, millele järgnes nivolumabi monoteraapia (n = 229), või plaatinapõhist keemiaravi, millele järgnes platseebo (n = 232). Neoadjuvantravi faasis said patsiendid kas 360 mg nivolumabi, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul, ja plaatinapõhist topeltkeemiaravi, mida manustati iga 3 nädala tagant, või platseebot ja plaatinapõhist topeltkeemiaravi iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 4 tsüklit. Mõlema uuringurühma patsiendid võisid standardravina saada operatsioonijärgset kiiritusravi (post-operative radiation therapy, PORT). Adjuvantravi faasis said patsiendid 90 päeva jooksul pärast operatsiooni intravenoosselt 480 mg nivolumabi 30 minuti jooksul iga 4 nädala järel või platseebot iga 4 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või taastekkeni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni kuni 13 tsüklit. Plaatinapõhine keemiaravi koosnes kas paklitakseelist annuses 175 mg/m2 või 200 mg/m2 ja karboplatiinist AUC 5 või AUC 6 (igasugune histoloogia); pemetrekseedist annuses 500 mg/m2 ja tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 või karboplatiinist AUC 5 või AUC 6 (mittelamerakuline histoloogia) või tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 ja dotsetakseelist annuses 75 mg/m2 (lamerakuline histoloogia).

Randomiseerimise stratifitseerimisteguriteks olid kasvaja PD-L1 ekspressiooni tase (≥ 1% vs. < 1% vs. ebamäärane/mittemääratav), haiguse staadium (II staadium vs. III staadium) ja kasvaja histoloogia (lamerakuline vs. mittelamerakuline). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemeid hinnati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsiga. Kasvajat hinnati ravieelselt, 14 päeva jooksul pärast neoadjuvantravi viimast annust ja enne operatsiooni, 7 päeva jooksul enne adjuvantravi algust pärast operatsiooni, iga 12 nädala järel pärast adjuvantravi esimest annust 2 aasta jooksul, seejärel iga 24 nädala järel kuni 5 aasta jooksul, kuni sõltumatu tsentraalse pimehindamise teel kinnitati haiguse taasteke või progresseerumine.

Uuringu CA20977T 442-st patsiendist 256 (58%) puhul oli PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi põhjal kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 35…86), kusjuures 55%-l patsientidest ≥ 65 aastat ja 7%-l patsientidest ≥ 75 aastat, 69% olid valgest rassist, 28% olid aasialased, 2% mustanahalised ja 75% olid mehed. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (59%) või 1 (41%); 36%-l II staadiumi ja 63%-l III staadiumi haigus; 24%-l oli lümfisõlmede haaratus N1 ja 39%-l N2; 25%-l olid haaratud ühe piirkonna ja 14%-l mitme piirkonna lümfisõlmed; 61%-l oli lamerakulise ja 39%-l mittelamerakulise histoloogiaga kasvaja ning 91% olid endised/praegused suitsetajad. 78%-l patsientidest rühmas, kes said neoadjuvantravi nivolumabiga kombinatsioonis plaatinapõhise topeltkeemiaraviga ja seejärel adjuvantravi nivolumabiga, tehti radikaalne operatsioon võrreldes 77%-ga patsientidest rühmas, kes said neoadjuvantravina platseebot ja plaatinapõhist topeltkeemiaravi ja seejärel platseebot. Ligikaudu 5% patsientidest mõlemas ravirühmas said operatsioonijärgset kiiritusravi.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BICR-i hinnangul põhinev sündmusevaba elulemus (event-free survival, EFS). Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust (overall survival, OS), täielikku patoloogilist ravivastust (pathologic complete response, pCR) ja ulatuslikku patoloogilist ravivastust, mida hinnati sõltumatu pimendatud patoloogia hindamise (blinded independent pathology review, BIPR) abil.

Uuringuplaanijärgne vaheanalüüs, mis hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kelle järelkontrolli mediaan oli 25,4 kuud (vahemik: 15,7...44,2 kuud), näitas statistiliselt olulist paranemist EFS-is. EFS-i mediaani ei saavutatud nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga / nivolumabi rühmas (95% CI: 28,94; NE) ning platseebo ja keemiaravi / platseebo rühmas oli see 18,43 kuud (95% CI: 13,63; 28,06)

(HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,00025). Uuringuplaanijärgne vaheanalüüs, mis hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kelle järelkontrolli mediaan oli 41 kuud (vahemik: 31,3...59,8 kuud), näitas, et OS-i mediaani ei saavutatud ei nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga /nivolumabi rühmas ega platseebo koos keemiaraviga / platseebo rühmas (HR = 0,85; 97,63% CI: 0,58; 1,25). Alarühma esialgne analüüs kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi Kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide alarühma EFS (järelkontrolli mediaan 41 kuud (vahemik: 31,3...59,8 kuud)) on toodud tabelis 29 ja joonisel 13.

Tabel 29. Kasvaja PD-L1-ga ≥ 1% patsientide efektiivsuse tulemused (CA20977T) Sündmusevaba elulemus BICR-i järgi Juhud (%) 47 (37%) 70 (55%)

Mediaan (kuudes)a 46,55 15,08 (95% CI) (35,81; NE) (9,33; 31,41) Riskimäärade suheb 0,53 (95% CI) (0,36; 0,76) NE = mittehinnatav EFS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 31,3 kuud, andmete kogumise lõpp: 11. nov 2024. a Kaplani-Meieri hinnang. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. Joonis 13. EFS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 on ≥ 1% (CA20977T)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi / nivolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0 Platseebo + keemiaravi / platseebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0  Nivolumab + keemiaravi / nivolumab (juhte: 47/128), mediaan ja 95% CI: 46,55 (35,81; NE)

- -- - - Nivolumab + keemiaravi / platseebo (juhte: 70/128), mediaan ja 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41)

Põhineb 11. nov 2024 andmetel, minimaalne järelkontroll 31,3 kuud.

igräj i-RCIB susoäneõt esumelule abavetsumdnüS

Ajakohastatud EFS-i analüüsi ajal viidi läbi OS-i vaheanalüüs (minimaalne järelkontroll 31,3 kuud). OS-i esialgne kirjeldav HR kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientidel rühmade nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga / nivolumab vs. platseebo koos keemiaraviga / platseebo võrdlusel oli 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97). Joonisel 14 on toodud üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientide alarühma kohta, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Joonis 14. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 oli ≥ 1% (CA20977T)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi / nivolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0 Platseebo + keemiaravi / platseebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0  Nivolumab + keemiaravi / nivolumab (juhte: 31/128), mediaan ja 95% CI: NR

- -- - - Nivolumab + keemiaravi / platseebo (juhte: 46/128), mediaan ja 95% CI: NR (38,08; NE)

Põhineb 11. nov 2024 andmetel, minimaalne järelkontroll 31,3 kuud.

Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi

Randomiseeritud III faasi uuring, mille käigus hinnati nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabi ja 2 tsükli plaatinapõhise keemiaraviga võrreldes 4 tsükli plaatinapõhise keemiaraviga (CA2099LA) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA2099LA) hinnati iga 3 nädala järel manustatud 360 mg nivolumabi, iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi ja 2 plaatinapõhise keemiaravi tsükli ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud mittelamerakuline või lamerakuline IV staadiumi või retsidiveerunud mitteväikerakk-kopsuvähk (vastavalt Rahvusvahelise Kopsuvähiuuringute Assotsiatsiooni klassifikatsiooni 7. väljaandele), ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning kes ei olnud eelnevalt vähiravi (sh EGFR- ja ALK-inhibiitoreid) saanud. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid sensibiliseerivad EGFR mutatsioonid või ALK translokatsioonid, aktiivsed (ravimata) ajumetastaasid, kartsinomatoosne meningiit, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid olid sobivad, kui nende neuroloogiline staatus oli taastunud vähemalt

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

2 nädalat enne uuringusse kaasamist ning nad kas ei saanud kortikosteroide või said stabiilses või vähenevas annuses < 10 mg ööpäevas prednisooni ekvivalente. Randomiseerimine stratifitseeriti histoloogilise leiu (lamerakuline vs. mittelamerakuline), kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme (≥ 1% vs. < 1%) ja soo (mehed vs. naised) alusel. Kokku randomiseeriti 719 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabi ja plaatinapõhise keemiaraviga (n = 361) või plaatinapõhist keemiaravi (n = 358). Patsientidele, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabi ja plaatinapõhise keemiaraviga, manustati nivolumabi 360 mg intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 6 nädala järel, ja 2 tsükli 3-nädalase intervalliga manustatud plaatinapõhise keemiaraviga. Keemiaravi rühma patsiendid said 4 tsüklit plaatinapõhist keemiaravi iga 3 nädala järel; mittelamerakulise histoloogilise leiuga patsiendid võisid saada valikulist säilitusravi pemetrekseediga.

Plaatinapõhine keemiaravi sisaldas karboplatiini (AUC 5 või 6) ja pemetrekseedi 500 mg/m2; või tsisplatiini 75 mg/m2 ja pemetrekseedi 500 mg/m2 mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi puhul; või karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeli 200 mg/m2 lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi puhul.

Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Ravi võis pärast haiguse progressiooni jätkuda senikaua, kui patsient oli kliiniliselt stabiilne ja sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel pärast uuringuravi esimest annust esimese 12 kuu jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel kuni haiguse progressiooni või uuringuravi lõpetamiseni.

CA2099LA ravieelsed näitajad olid kõigi ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 26…86), sh 51% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 10% ≥ 75-aastased. Enamik patsiente olid europiidsesest rassist (89%) ja meessoost (70%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (31%) või 1 (68%), 57%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 37%-l oli PD-L1 < 1%, 31%-l oli lamerakuline ja 69%-l mittelamerakuline histoloogiline leid; 17%-l esinesid ajumetastaasid ning 86% oli praegused/endised suitsetajad. Ükski patsient ei olnud eelnevalt saanud immuunravi.

CA2099LA esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, ORR ja ravivastuse kestus, mida hinnati sõltumatu tsentraalse pimehindamise teel.

Uuringus näidati OS-i, PFS-i ja ORR-i statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi nivolumabi, ipilimumabi ja plaatinapõhise keemiaravi rühma randomiseeritud patsientidel ainult plaatinapõhise keemiaraviga võrreldes; see põhines eelnevalt kindlaksmääratud analüüsil, kui täheldatud oli 351 juhtu (87% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust). OS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 8,1 kuud. Efektiivsuse tulemused on toodud joonisel 15 (ajakohastatud OS-i analüüs, minimaalne järelkontrolli kestus 12,7 kuud) ja tabelis 30 (esmane analüüs, minimaalne järelkontrolli kestus 8,1 kuud).

Ajakohastatud efektiivsusanalüüs viidi läbi siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 12,7 kuud (vt joonis 15). Selle analüüsi ajal oli OS-i riskimäärade suhe 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80) ja PFS-i riskimäärade suhe 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Joonis 15. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA2099LA)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab + keemiaravi 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Keemiaravi 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

 Nivolumab + ipilimumab + keemiaravi (juhte: 190/361), mediaan ja 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 242/358), mediaan ja 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Tabel 30. Efektiivsuse tulemused (CA2099LA) Üldine elulemus Juhud 156 (43,2%) 195 (54,5%) Riskimäärade suhe 0,69 (96,71% CI)a (0,55; 0,87) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusb Mediaan (kuudes) 14,1 10,7 (95% CI) (13,24; 16,16) (9,46; 12,45) Määr (95% CI) 6. kuul 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

susoäneõt esumelulE

Progressioonivaba elulemus Juhud 232 (64,3%) 249 (69,6%) Riskimäärade suhe 0,70 (97,48% CI)a (0,57; 0,86) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusc Mediaan (kuudes)d 6,83 4,96 (95% CI) (5,55; 7,66) (4,27; 5,55) Määr (95% CI) 6. kuul 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Üldine ravivastuse määre 136 (37,7%) 90 (25,1%) (95% CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifitseeritud CMH testi p-väärtusf Täielik ravivastus (CR) 7 (1,9%) 3 (0,8%) Osaline ravivastus (PR) 129 (35,7%) 87 (24,3%) Ravivastuse kestus Mediaan (kuudes) 10,02 5,09 (95% CI)d (8,21; 13,01) (4,34; 7,00) % ≥ 6-kuulise kestuse puhulg 74 41 a Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudelil. b Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0329. c Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0252. d Kaplani-Meieri hinnang. e Täieliku või osalise ravivastuse osakaal; CI põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. f Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,025. g Põhineb ravivastuse kestuse Kaplani-Meieri hinnangutel. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi ja keemiaravi rühmades vastavalt 28,8% ja 41,1% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD-1-vastast, PD-L1-vastast ja CTLA4-vastast immuunravi) said kombinatsioonravi ja keemiaravi rühmades vastavalt 3,9% ja 27,9% patsientidest. Uuringu CA2099LA alarühma kirjeldavas analüüsis näidati keemiaraviga võrreldes paremaid OS-i tulemusi patsientidel, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga lamerakulise histoloogilise leiu (HR [95% CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) ja mittelamerakulise histoloogilise leiuga patsientidel (HR [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492). Tabelis 31 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsuse tulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides.

Tabel 31. Efektiivsuse tulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi (CA2099LA) nivolumab nivolumab nivolumab nivolumab + + + + ipilimumab ipilimumab ipilimumab ipilimumab + + + + keemiaravi keemiaravi keemiaravi keemiaravi PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1% kuni 49% PD-L1 ≥ 50% (n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173) OS-i riski- määrade 0,65 0,67 0,69 0,64 suhe (0,46; 0,92) (0,51; 0,89) (0,48; 0,98) (0,41; 1,02) (95% CI)a PFS-i riski- määrade 0,77 0,67 0,71 0,59 suhe (0,57; 1,03) (0,53; 0,85) (0,52; 0,97) (0,40; 0,86) (95% CI)a ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Riskimäärade suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. Uuringusse CA2099LA kaasati kokku 70 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti vanuses ≥ 75 aastat (37 patsienti nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi rühmas ning 33 patsienti keemiaravi rühmas). Selles uuringu alarühmas täheldati nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga OS-i HR-i 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) ja PFS-i HR-i 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96). Nivolumabi, ipilimumabi, ja keemiaravi rühmas oli ORR 27,0% ja keemiaravi rühmas 15,2%. Nelikümmend kolm protsenti ≥ 75-aastastest patsientidest lõpetasid ravi nivolumabiga kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga. Selle patsientide populatsiooni kohta on nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi efektiivsus- ja ohutusandmeid piiratud hulgal. Alarühma analüüsis täheldati patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud, nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi puhul väiksemat elulemuse kasu kui keemiaravi puhul. Kuid patsientide väikese arvu tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi. Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast eelnevat keemiaravi Lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring dotsetakseeliga (CA209017) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209017) hinnati 3 mg/kg nivolumabi kui ainsa ravimi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud või metastaatilise lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Uuringusse kaasati (18-aastased ja vanemad) patsiendid, kellel oli toimunud haiguse progresseerumine ühe varasema plaatinapreparaadil põhineva keemiaravi skeemi ajal või pärast seda ja ECOG sooritusvõime indeks oli 0 või 1. Patsiente kaasati sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaiguse, sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaiguse või aktiivsete ajumetastaasidega patsiendid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid sobisid uuringusse, kui nende neuroloogiline seisund oli taastunud ravieelsele tasemele vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist ja kortikosteroide ei kasutatud või kasutati stabiilse või vähendatava annusena, mis oli < 10 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas.

Kokku 272 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi, manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul annusena 3 mg/kg (n = 135) iga 2 nädala järel, või dotsetakseeli (n = 137) annusena 75 mg/m2 iga 3 nädala järel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST versioonile 1.1 9 nädalat pärast randomiseerimist ja seejärel iga 6 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Olulisimad teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatavad ORR ja PFS. Lisaks hinnati sümptomite paranemist ja üldist tervislikku seisundit vastavalt LCSS (Lung Cancer Symptom Score) sümptomitega seotud haiguskoormuse keskmise indeksi alusel ja EQ-5D visuaal-analoogskaalal (EQ-VAS).

Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 39…85), sealhulgas 44% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 11% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valgest rassist (93%) ja meessoost (76%). Kolmekümne ühel protsendil patsientidest oli progresseeruv haigus vastavalt nendel kõige viimase raviskeemi parimale ravivastusele ja 45% said nivolumabi 3 kuu jooksul pärast kõige viimase raviskeemi lõpetamist. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (24%) või 1 (76%). Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 16.

Joonis 16. Kaplani-Meieri kõverad üldise elulemuse kohta (CA209017)

Riskipatsientide arv Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Dotsetakseel 137 103 68 45 30 14 7 2 0

 Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 86/135), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 9,23 (7,33; 13,27)

- -- - - Dotsetakseel (juhte: 113/137), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 6,01 (5,13; 7,33)

Täheldatud üldise elulemuse paremus oli püsiv kõikides patsientide alagruppides. Elulemuse paremust täheldati sõltumata sellest kas patsiendil oli tuumor määratletud PD-L1 negatiivseks või PD-L1 positiivseks (tuumori membraani ekspressiooni lõikepunktid 1%, 5% või 10%). Sellele vaatamata ei ole selle biomarkeri (tuumori PD-L1 ekspressioon) osatähtsus välja selgitatud. Minimaalselt 62,6 kuud kestnud järelkontrolli käigus näidati järjekindlalt üldise elulemuse paremuse püsimist kõikides alarühmades. Uuringus CA209017 osales väike arv patsiente vanuses ≥ 75 aasta (11 nivolumabi rühmas ja 18 doksetakseeli rühmas). Nivolumabi mõju üldisele elulemusele oli numbriliselt väiksem (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) ja ORR (9,1% vs. 16,7%). Valimi väiksuse tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 32.

susoäneõt esumelulE

Tabel 32. Efektiivsuse tulemused (CA209017) Üldine elulemus Juhud 86 (63,7%) 113 (82,5%) Riskimäärade suhe 0,59 96,85% CI (0,43; 0,81) p-väärtus 0,0002

Mediaan (95% CI) kuudes 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Määr (95% CI) 12 kuul 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

Kinnitatud objektiivne 27 (20,0%) 12 (8,8%) ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Šansside suhe (95% CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-väärtus 0,0083

Täielik ravivastus (CR) 1 (0,7%) 0 Osaline ravivastus (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Stabiilne haigus (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) Ei saavutatud (2,9...20,5+) 8,4 (1,4+...15,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,2 (1,6...11,8) 2,1 (1,8...9,5)

Progressioonivaba elulemus Juhud 105 (77,8%) 122 (89,1%) Riskimäärade suhe 0,62 95% CI (0,47; 0,81) p-väärtus < 0,0004

Mediaan (95% CI) (kuudes) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Määr (95% CI) 12 kuul 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Üldine elulemusa Juhud 110 (81,4%) 128 (93,4%) Riskimäärade suhe 0,62 95% CI (0,47; 0,80) Määr (95% CI) 24. kuul 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

Kinnitatud objektiivne 20,0% 8,8% ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 25,2 (2,9...30,4) 8,4 (1,4+...18,0+)

Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 24. kuul 15,6 (9,7; 22,7) Kõikidel patsientidel oli kas Üldine elulemusa Juhud 118 (87,4%) 133 (97,1%) Riskimäärade suhe 0,62 95% CI (0,48; 0,79) Määr (95% CI) 60. kuul 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)

Kinnitatud objektiivne 20,0% 8,8% ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 25,2 (2,9...70,6+) 7,5 (0,0+…18,0+)

Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 60. kuul 9,4 (4,8; 15,8) Kõikidel patsientidel oli kas a Dotsetakseeli saama randomiseeritud kuus patsienti (4%) läksid mis tahes ajal üle ravile nivolumabiga. “+” Tähistab tsenseeritud vaatlust. Haigusega seotud sümptomite paranemise määr mõõdetuna LCSS abil, oli nivolumabi rühmas (18,5%) ja dotsetakseeli rühmas (21,2%) sarnane. Keskmine EQ-VAS suurenes aja jooksul mõlemas ravirühmas, mis viitas ravi jätkavate patsientide paremale üldisele tervislikule seisundile.

Ühe ravirühmaga II faasi uuring (CA209063) Uuring CA209063 oli ühe ravirühmaga avatud uuring, milles osales 117 patsienti lokaalselt levinud või metastaatilise lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast kahte või enamat raviliini; kaasamiskriteeriumid olid sarnased nagu ka uuringus CA209017. Nivolumab 3 mg/kg ORR oli 14,5% (95% CI: 8,7…22,2), üldise elulemuse mediaan 8,21 kuud (95% CI: 6,05…10,9) ja progressioonivaba elulemuse mediaan oli 1,87 kuud (95% CI 1,77…3,15). PFS mõõdeti vastavalt RECIST versioonile 1.1. Hinnanguline üheaastase elulemuse määr oli 41%.

Ühe ravirühmaga II faasi uuring (CA209171) Uuring CA209171 oli nivolumabi monoteraapia ühe ravirühmaga avatud uuring eelnevalt ravitud kaugelearenenud või metastaatilise lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Esmane tulemusnäitaja oli ohutus ja teisene tulemusnäitaja oli efektiivsus. 811 ravitud patsiendist 103-l (13%) oli ECOG sooritusvõime indeks 2, 686 (85%) olid < 75-aastased ja 125 (15%) ≥ 75-aastased. Kõigi ravitud patsientide seas ei tuvastatud uusi ohutusalaseid signaale ning nivolumabi üldine ohutusprofiil oli alarühmade lõikes sarnane. Tabelis 33 on toodud efektiivsuse tulemused, mis põhinevad uurija hinnatud ORR-il.

Tabel 33. ORR hinnatava ravivastusega patsientide põhjal – kokku ja alarühmade järgi (CA209171) Tulemused Kokku ECOG < 75-aastased ≥ 75-aastased Ravivastuse saavutanute N / hinnatud patsientide Na 66/671 1/64 55/568 11/103 (%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) 95% CIb (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12,4) (5,5; 18,3) a sisaldab kinnitatud ja kinnitamata ravivastuseid, piltdiagnostika uuring oli nõutav ainult nädalal 8/9 ja nädalal 52. b CR+PR, usaldusvahemik Clopperi ja Pearsoni meetodi põhjal

Mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring dotsetakseeliga (CA209057) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209057) hinnati 3 mg/kg nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud või metastaatilise mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Uuringusse kaasati (18-aastased ja vanemad) patsiendid, kelle haigus oli progresseerunud ühe varasema plaatinapreparaadil põhineva keemiaravi skeemi (mis võis sisaldada säilitusravi) ajal või pärast seda ja kellel ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Teadaoleva EGFR mutatsiooni või ALK translokatsiooniga patsientidel oli lubatud täiendavalt kasutada TKI ravi. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaiguse, sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaiguse või aktiivsete ajumetastaasidega patsiendid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid sobisid uuringusse, kui nende neuroloogiline seisund oli taastunud ravieelsele tasemele vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist ja kortikosteroide ei kasutatud või kasutati stabiilse või vähendatava annusena, mis oli < 10 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas. Kokku 582 patsienti randomiseeriti saama kas 3 mg/kg nivolumabi, manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel (n = 292), või 75 mg/m2 dotsetakseeli iga 3 nädala järel (n = 290). Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST versioonile 1.1. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatud ORR ja PFS. Lisaks viidi läbi eelnevalt kavandatud alarühma analüüsid, et hinnata efektiivsust tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi ettemääratud tasemetel 1%, 5% ja 10%. Eelnevalt kavandatud analüüsid ei sisaldanud hindamist PD-L1 ekspressiooni intervallidele järgi väikeste valimi suuruste tõttu intervallide piires.

Enne randomiseerimist koguti süstemaatiliselt uuringueelsed kasvaja koeproovid, et läbi viia kavandatud efektiivsuse analüüsid vastavalt tuumori PD-L1 ekspressioonile. Tuumori PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 21…85), sh 34% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 7% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valgest rassist (92%) ja meessoost (55%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (31%) või 1 (69%). 79% patsientidest olid endised/praegused suitsetajad.

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 17.

Joonis 17. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209057)

Riskipatsientide arv Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Dotsetakseel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

 Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 190/292), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 12,19 (9,66; 14,98)

- -- - - Dotsetakseel (juhte: 223/290), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 9,36 (8,05; 10,68)

Uuring näitas üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel võrreldes dotsetakseeliga eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi põhjal, mis viidi läbi siis, kui oli täheldatud 413 juhtu (93% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust). Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 34.

Tabel 34. Efektiivsuse tulemused (CA209057) Üldine elulemus Juhud 190 (65,1%) 223 (76,9%) Riskimäärade suhea 0,73 (95,92% CI) (0,59, 0,89) p-väärtusb 0,0015

Mediaan (95% CI) kuudes 12,19 (9,66, 14,98) 9,36 (8,05, 10,68) Määr (95% CI) 12. kuul 50,5 (44,6, 56,1) 39,0 (33,3, 44,6)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 56 (19,2%) 36 (12,4%) (95% CI) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8) Šansside suhe (95% CI) 1,68 (1,07, 2,64) p-väärtus 0,0246

susoäneõt esumelulE

Täielik ravivastus (CR) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Osaline ravivastus (PR) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Stabiilne haigus (SD) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 17,15 (1,8...22,6+) 5,55 (1,2+...15,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,10 (1,2...8,6) 2,61 (1,4...6,3)

Progressioonivaba elulemus Juhud 234 (80,1%) 245 (84,5%) Riskimäärade suhe 0,92 95% CI (0,77, 1,11) p-väärtus 0,3932

Mediaan (95% CI) (kuudes) 2,33 (2,17, 3,32) 4,21 (3,45, 4,86) Määr (95% CI) 12. kuul 18,5 (14,1, 23,4) 8,1 (5,1, 12,0)

Üldine elulemusc Juhud 228 (78,1%) 247 (85,1%) Riskimäärade suhea 0,75 (95% CI) (0,63; 0,91) Määr (95% CI) 24. kuul 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 19,2% 12,4% (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Ravivastuse kestuse mediaan

Kuud (vahemik) 17,2 (1,8...33,7+) 5,6 (1,2+...16,8)

Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 24. kuul 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3) Üldine elulemusd Juhud 250 (85,6%) 279 (96,2%) Riskimäärade suhea 0,70 (95% CI) (0,58; 0,83) Määr (95% CI) 60. kuul 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 19,5% 12,4% (95% CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 17,2 (1,8...70,4+) 5,6 (0,0+...33,4)

Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 60. kuul 7,5 (4,5; 11,4) Kõikidel patsientidel oli kas a Saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudeli põhjal. b p-väärtus on saadud eelneva säilitusravi ja raviliini järgi stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal; vastav O’Brien-Flemingi efektiivsuspiiri olulisuse nivoo on 0,0408. c Dotsetakseeli saama randomiseeritud kuusteist patsienti (6%) läksid mis tahes ajal üle ravile nivolumabiga. d Dotsetakseeli saama randomiseeritud seitseteist patsienti (6%) läksid mis tahes ajal üle ravile nivolumabiga. “+” Tähistab tsenseeritud tähelepanekut. Hinnatav tuumori PD-L1 ekspressioon mõõdeti 79% patsientidest nivolumabi rühmas ja 77% patsientidest dotsetakseeli rühmas. Tuumori PD-L1 ekspressiooni tasemed olid tasakaalus kahe ravirühma vahel (nivolumab vs. dotsetakseel) igal eelnevalt määratletud tuumori PD-L1 ekspressiooni tasemel ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) või ≥ 10% (37% vs. 35%). Nivolumabi rühmas ilmnes kõikide eelnevalt määratletud tuumori PD-L1 ekspressiooni tasemetega patsientidel suurem elulemuse pikenemise tõenäosus võrreldes dotsetakseeliga, samal ajal kui elulemus oli sarnane dotsetakseeliga patsientidel, kellel tuumori PD-L1 ekspressioon oli madal või puudus üldse. PD-L1 ekspressiooni suurenemine oli seotud suurema objektiivse ravivastuse määraga. Sarnaselt kogupopulatsiooniga pikenes ravivastuse kestuse mediaan nivolumabi puhul võrreldes dotsetakseeliga ilma PD-L1 ekspressioonita (18,3 kuud vs. 5,6 kuud) ja PD-L1 ekspressiooniga patsientidel (16,0 kuud vs. 5,6 kuud).

Tabelis 35 on toodud kokkuvõte objektiivse ravivastuse määra ja üldise elulemuse tulemustest tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi.

Tabel 35. ORR ja OS tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209057) PD-L1 ekspressioon nivolumab dotsetakseel < 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22; 1,48) ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60; 6,71) ≥ 1% kuni < 10%a 6/37 (16,2%) 5/ 44 (11,4%) 1,51 (0,35; 6,85) ≥ 10% kuni < 50%a 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26; 5,48) ≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68; 54,09) < 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82) ≥ 1% kuni < 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24) ≥ 10% kuni < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23) ≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

PD-L1 ekspressioon nivolumab dotsetakseel < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

< 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16) ≥ 1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Post-hoc analüüs; tulemusi peab tõlgendama ettevaatusega, sest alarühma valimi suurused on väikesed ja analüüsi teostamise ajal ei olnud PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüs analüütiliselt valideeritud 10% või 50% ekspressiooni tasemetel

Esimese 3 kuu jooksul suri rohkem patsiente nivolumabi rühmas (59/292, 20,2%) kui dotsetakseeli rühmas (44/290; 15,2%). Post-hoc uuriva mitme muutujaga analüüsi tulemused näitasid, et esimese 3 kuu jooksul võib suurem surma risk esineda nivolumabiga ravitud patsientidel, kellel on halvemad prognostilised tunnused ja/või agressiivne haigus, millega kaasneb madalam tuumori PD-L1 ekspressioon (nt < 50%) või see puudub üldse. Alarühma analüüsid ei näidanud paremaid elulemuse tulemusi võrreldes dotsetakseeliga patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud või kellel olid EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega kasvajad; kuid patsientide väikese arvu tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Maliigne pleuramesotelioom

Randomiseeritud III faasi uuring: nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi vs. keemiaravi (CA209743) III faasi randomiseeritud avatud uuringus (CA209743) hinnati iga 2 nädala järel manustatud 3 mg/kg nivolumabi ja iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud ja eelnevalt ravimata epitelioidse või mitte-epitelioidse histoloogilise leiuga maliigne pleuramesotelioom, ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning kes ei olnud saanud palliatiivset kiiritusravi esimesele uuringuravile eelneva 14 päeva jooksul. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli primitiivne kõhukelme-, perikardi-, munandi- või tunica vaginalis’e mesotelioom, interstitsiaalne kopsuhaigus, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ja ajumetastaasid (välja arvatud juhul, kui need olid kirurgiliselt resetseeritud või stereotaktilise kiiritusraviga ravitud ning uuringusse kaasamisele eelneva 3 kuu jooksul puudusid taastekke ilmingud). Randomiseerimine stratifitseeriti histoloogilise leiu (epitelioidne vs. sarkomatoidne või segatüüpi histoloogiline alatüüp) ja soo (mees- vs. naissugu) alusel.

Kokku randomiseeriti 605 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 303) või keemiaravi (n = 302). Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsiendid said 3 mg/kg nivolumabi 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina iga 6 nädala järel kuni 2 aasta jooksul. Keemiaravi rühma patsiendid said kuni 6 tsüklit keemiaravi (iga tsükkel kestis 21 päeva). Keemiaravi sisaldas tsisplatiini 75 mg/m2 ja pemetrekseedi 500 mg/m2 või karboplatiini AUC 5 ja pemetrekseedi 500 mg/m2.

6 nädala järel pärast uuringuravi esimest annust esimese 12 kuu jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel kuni haiguse progressiooni või uuringuravi lõpetamiseni. CA209743 ravieelsed näitajad olid kõigi ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik: 25…89), sh 72% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 26% ≥ 75-aastased. Enamik patsiente olid europiidsest rassist (85%) ja meessoost (77%). ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (40%) või 1 (60%), 80%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 20%-l oli PD-L1 < 1%, 75%-l oli epitelioidne ja 25%-l mitte-epitelioidne histoloogiline leid.

CA209743 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, ORR ja ravivastuse kestus, mida hinnati sõltumatu tsentraalse pimehindamise BICR-i teel, kasutades pleuramesotelioomi modifitseeritud RECIST kriteeriume. Nimetatud teiseste tulemusnäitajate kirjeldavad analüüsid on esitatud tabelis 36.

Uuringus näidati OS-i statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes keemiaraviga; see põhines eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsil, kui täheldatud oli 419 juhtu (89% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust). OS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 22 kuud.

Efektiivsuse tulemused on toodud joonisel 18 ja tabelis 36.

Joonis 18. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209743)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Keemiaravi 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

 Nivolumab + ipilimumab (juhte: 200/303), mediaan ja 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 219/302), mediaan ja 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)

susoäneõt esumelulE

Tabel 36. Efektiivsuse tulemused (CA209743) Üldine elulemus Juhud 200 (66%) 219 (73%) Riskimäärade suhe 0,74 (96,6% CI)a (0,60; 0,91) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusb Mediaan (kuudes)c 18,1 14,1 (95% CI) (16,8; 21,5) (12,5; 16,2) Määr (95% CI) 24. kuulc 41% (35,1; 46,5) 27% (21,9; 32,4) Progressioonivaba elulemus Juhud 218 (72%) 209 (69%) Riskimäärade suhe 1,0 (95% CI)a (0,82; 1,21) Mediaan (kuudes)c 6,8 7,2 (95% CI) (5,6; 7,4) (6,9; 8,1)

Üldine ravivastuse määr 40% 43% (95% CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5)

Täielik ravivastus (CR) 1,7% 0 Osaline ravivastus (PR) 38% 43%

Ravivastuse kestus Mediaan (kuudes)c 11,0 6,7 (95% CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1) a Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. b Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0345. c Kaplani-Meieri hinnang. Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi ja keemiaravi rühmades vastavalt 44,2% ja 40,7% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD-1-vastast, PD-L1-vastast ja CTLA-4-vastast immuunravi) said kombinatsioonravi ja keemiaravi rühmades vastavalt 3,3% ja 20,2% patsientidest.

Tabelis 37 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsuse tulemused histoloogilise leiu alusel eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides.

Tabel 37. Efektiivsuse tulemused histoloogilise leiu alusel (CA209743) Üldine elulemus Juhud 157 164 43 55 Riskimäärade suhe (95% CI)a Mediaan (kuudes) 18,73 16,23 16,89 8,80 (95% CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76) Määr (95% CI) 41,2 31,8 39,5 9,7

24. kuul (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Progressioonivaba elulemus Riskimäärade suhe 1,14 0,58 (95% CI)a (0,92; 1,41) (0,38; 0,90) Mediaan (kuudes) 6,18 7,66 8,31 5,59 (95% CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16) Üldine ravivastuse määr 38,6% 47,2% 43,3% 26,9% (95% CI)b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)

Ravivastuse kestus 8,44 6,83 24,02 4,21 Mediaan (kuudes) (95% CI)c a Riskimäärade suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. c Mediaan on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. Tabelis 38 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsuse tulemused ravieelse kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides. Tabel 38. Efektiivsuse tulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel (CA209743)

Üldine elulemus Juhud 40 58 150 157 Riskimäärade suhe (95% CI)a Mediaan (kuudes) 17,3 16,5 18,0 13,3 (95% CI)b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Määr (95% CI) 38,7 24,6 40,8 28,3

24. kuul (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7)

Progressioonivaba elulemus Riskimäärade suhe 1,79 0,81 (95% CI)a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Mediaan (kuudes) 4,1 8,3 7,0 7,1 (95% CI)b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6)

Üldine ravivastuse määr 21,1% 38,5% 43,5% 44,3% (95% CI)c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Riskimäärade suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Mediaan on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. c Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. Uuringusse CA209743 kaasati kokku 157 maliigse pleuramesotelioomiga patsienti vanuses ≥ 75 aastat (78 nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas ning 79 keemiaravi rühmas). Selles uuringu alarühmas täheldati nivolumabi ja ipilimumabi rühmas keemiaravi rühmaga võrreldes OS-i HR-i 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48). 75-aastastel või vanematel patsientidel täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määra võrreldes kõigi patsientidega, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (vt lõik 4.8). Kuid selle alarühma analüüsi uuriva iseloomu tõttu ei saa teha lõplikke järeldusi.

Neerurakk-kartsinoom (RCC)

Randomiseeritud III faasi uuring: nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga vs. sunitiniib (CA209214) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209214) hinnati 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk- kartsinoomi korral. Uuringusse kaasati eelnevalt ravimata, kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise komponendiga neerurakk-kartsinoomiga (18-aastased ja vanemad) patsiendid. Esmase efektiivsuse populatsioon sisaldas keskmise/halva riskitasemega patsiente, kellel oli vähemalt 1 või rohkem kui 6 prognostilist riskifaktorit vastavalt rahvusvahelise metastaatilise neerurakk-kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) kriteeriumidele (vähem kui aasta esmasest neerurakk-kartsinoomi diagnoosist kuni randomiseerimiseni, Karnofsky sooritusvõime skoor < 80%, hemoglobiinitase madalam normivahemiku alampiirist, korrigeeritud kaltsiumisisaldus üle 10 mg/dl, trombotsüütide arv kõrgem normivahemiku ülempiirist ning neutrofiilide absoluutarv kõrgem normivahemiku ülempiirist). Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli Karnofsky sooritusvõime skoor < 70%, samuti patsiendid, kellel olid anamneesis või esinesid samaaegselt ajumetastaasid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus või haigusseisundid, mis vajasid süsteemset ravi immunosupressantidega. Patsiendid stratifitseeriti IMDC prognostilise skoori ja piirkonna järgi. Uuringus randomiseeriti kokku 1096 patsienti, kellest 847 keskmise/halva riskitasemega neerurakk- kartsinoomiga patsienti said kas nivolumabi 3 mg/kg (n = 425), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul, kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul, iga 3 nädala järel kokku 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või sunitiniibi (n = 422) 50 mg ööpäevas, mida manustati suukaudselt 4 nädala jooksul, millele järgnes 2 ravivaba nädalat (iga tsükli puhul). Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Esimesed kasvaja hindamised tehti 12 nädalat pärast randomiseerimist ja need jätkusid iga 6 nädala järel esimesel aastal ning seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus hiljem. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat haiguse progresseerumist oli ravi

lubatud juhul, kui täheldati kliinilist kasu ja uuringuravim oli uurija hinnangul patsiendi poolt talutav. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad keskmise/halva riskitasemega patsientidel olid üldine elulemus (OS), objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS), mis põhinesid BICR-il. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 21…85), sh 38% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 8% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (73%) ja valgest rassist (87%) ning 31%-l ja 69%-l patsientidest oli ravieelne KPS vastavalt 70...80% ja 90...100%. Ajavahemiku mediaan esmasest diagnoosimisest randomiseerimiseni oli 0,4 aastat nii 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni kui sunitiniibi rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 7,9 kuud (vahemik: 1 päev...21,4+ kuud) nivolumabi ja ipilimumabiga ravitud patsientidel ja 7,8 kuud (vahemik 1 päev...20,2+ kuud) sunitiniibiga ravitud patsientidel. Pärast haiguse progresseerumist jätkas ravi nivolumabi ja ipilimumabiga 29% patsientidest.

Keskmise/halva riskitasemega patsientide kohta saadud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 39 (esmane analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 17,5 kuud puhul ja ajakohastatud analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 60 kuud puhul) ning joonisel 19 (minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud).

Üldise elulemuse tulemused, mis saadi täiendava kirjeldava analüüsi käigus minimaalse 60-kuulise järelkontrolli kestuse puhul, on kooskõlas esmase analüüsi tulemustega.

Tabel 39. Efektiivsuse tulemused keskmise/halva riskitasemega patsientidel (CA209214) Üldine elulemus Juhud 140 (33%) 188 (45%) Riskimäärade suhea 0,63 99,8% CI (0,44; 0,89) p-väärtusb, c < 0,0001

Mediaan (95% CI) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1; NE) Määr (95% CI) 6 kuu möödudes 89,5 (86,1; 92.1) 86,2 (82,4; 89,1) 12 kuu möödudes 80,1 (75,9; 83.6) 72,1 (67,4; 76,2) Progressioonivaba elulemus Juhud 228 (53,6%) 228 (54,0%) Riskimäärade suhea 0,82 99,1% CI (0,64; 1,05) p-väärtusb,h 0,0331

Mediaan (95% CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Kinnitatud objektiivne 177 (41,6%) 112 (26,5%) ravivastus (BICR) (95% CI) (36,9; 46,5) (22,4, 31,0) ORR-i erinevus (95% CI)d 16,0 (9,8; 22,2) p-väärtuse,f < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Osaline ravivastus (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Stabiilne haigus (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (1,4+...25,5+) 18,17 (1,3+...23,6+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,8 (0,9...11,3) 3,0 (0,6...15,0) Üldine elulemus Juhud 242 (57%) 282 (67%) Riskimäärade suhea 0,68

95% CI (0,58; 0,81)

Mediaan (95% CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Määr (95% CI) 24 kuu möödudes 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) 36 kuu möödudes 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) 48 kuu möödudes 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) 60 kuu möödudes 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) Progressioonivaba elulemus Juhud 245 (57,6%) 253 (60,0%)

Riskimäärade suhea 0,73 95% CI (0,61; 0,87) Mediaan (95% CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Kinnitatud objektiivne 179 (42,1%) 113 (26,8%) ravivastus (BICR) (95% CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) ORR-i erinevus (95% CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5)

Täielik ravivastus (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Osaline ravivastus (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Stabiilne haigus (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38…25,10)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,8 (0,9…35,0) 3,1 (0,6…23,6) a Põhineb stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelil. b Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. c Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,002-ga. d Kihtide järgi kohandatud erinevus. e Põhineb stratifitseeritud DerSimonian-Laird’i testil. f Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,001-ga. g Arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. h Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,009-ga. “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. NE = mittehinnatav * Kirjeldav analüüs põhineb järgmisel andmete kuupäeval: 26. veebruar 2021.

Joonis 19. Keskmise/halva riskitasemega patsientide üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209214) – minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitiniib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0  Nivolumab + ipilimumab (juhte: 242/425), mediaan ja 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- -- - - Sunitinib (juhte: 282/422), mediaan ja 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Ajakohastatud kirjeldav üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 24 kuud. Analüüsi ajal oli riskimäärade suhe 0,66 (99,8% CI 0,48...0,91) 166/425 juhuga kombinatsioonravi rühmas ja 209/422 juhuga sunitiniibi rühmas. Keskmise/halva riskitasemega patsientidel täheldati üldise elulemuse kasu nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas võrreldes sunitiniibiga sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% puhul ei saavutatud üldise elulemuse mediaani nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas ning sunitiniibi rühmas oli see 19,61 kuud (HR = 0,52; 95% CI 0,34; 0,78). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni < 1% puhul oli üldise elulemuse mediaan nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas 34,7 kuud ning sunitiniibi rühmas 32,2 kuud (HR = 0,70; 95% CI 0,54; 0,92).

Uuringus CA209214 randomiseeriti ka 249 patsienti, kes olid IMDC kriteeriumide põhjal soodsa riskitasemega, saama nivolumabi pluss ipilimumabi (n = 125) või sunitiniibi (n = 124). Neid patsiente ei hinnatud esmase efektiivsuse populatsiooni osana. Minimaalselt 24 kuud kestnud järelkontrolli puhul oli nivolumabi pluss ipilimumabi vs. sunitiniibi saanud soodsa riskitasemega patsientidel üldise elulemuse riskimäärade suhe 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimaalselt 60 kuud kestnud järelkontrolli puhul oli üldise elulemuse riskimäärade suhe 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37). Puuduvad andmed nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutamise kohta esmavaliku ravina patsientidel, kellel on ainult mitte-heledarakulise histoloogiaga neerurakk-kartsinoom.

susoäneõt esumelulE

Uuringus CA209214 moodustasid ≥ 75-aastased patsiendid 8% kõigist keskmise/halva riskitasemega patsientidest ning antud alamrühmas oli nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravil arvuliselt väiksem mõju üldisele elulemusele (HR 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) kui uuringu kogupopulatsioonis minimaalse 17,5-kuulise järelkontrolli kestuse puhul. Antud alamrühma väikese suuruse tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi. Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni vs. sunitiniibi randomiseeritud III faasi uuring (CA2099ER) Randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA2099ER) hinnati 240 mg nivolumabi ja 40 mg kabosantiniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk- kartsinoomi esmavaliku ravis. Uuringusse kaasati kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli Karnofsky sooritusvõime skoor (KPS) ≥ 70% ja mõõdetav haigus RECIST versiooni 1.1 kriteeriumide alusel, sõltumata sellest, milline oli nende PD-L1 staatus või IMDC riskikategooria. Uuringust jäeti välja autoimmuunhaiguse või teiste süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid, samuti patsiendid, kes olid eelnevalt saanud PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastaseid antikehasid, kelle hüpertensioon ei allunud antihüpertensiivsele ravile või kellel olid aktiivsed ajumetastaasid või ravile allumatu neerupealiste puudulikkus. Patsiendid stratifitseeriti IMDC prognostilise skoori, kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja piirkonna alusel.

Kokku randomiseeriti 651 patsienti saama kas nivolumabi (240 mg iga 2 nädala järel intravenoosselt) ja kabosantiniibi (40 mg üks kord ööpäevas suukaudselt) kombinatsiooni (n = 323) või sunitiniibi (50 mg ööpäevas suukaudselt 4 nädala jooksul, millele järgnes 2 ravivaba nädalat) (n = 328). Ravi kestis kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni nivolumabi manustamisel kuni 24 kuu vältel. Ravi jätkamine pärast esialgset uurija hinnatud RECIST versiooni 1.1 alusel määratletud progressiooni oli lubatud, kui patsiendil saavutati uurija hinnangul kliiniline kasu ning ravim oli talutav. Esimene kasvaja hindamine võrreldes algväärtusega teostati 12. nädalal (± 7 päeva) pärast randomiseerimist. Järgnevad kasvaja hindamised teostati igal 6 nädala järel (± 7 päeva) kuni 60. nädalani, seejärel iga 12 nädala järel (± 14 päeva) kuni radioloogilise progressiooni tekkeni, mis leidis kinnitust sõltumatu tsentraalse pimehindamise (BICR) käigus. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BICR alusel määratletud progressioonivaba elulemus (PFS). Täiendavateks efektiivsuse näitajateks olid teiseste tulemusnäitajatena üldine elulemus (OS) ja objektiivne ravivastuse määr (ORR).

Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 28…90), sh 38,4% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9,5% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (73,9%) ja europiidse rassi esindajad (81,9%). 8% patsientidest olid asiaadid, 23,2%-l ja 76,5%-l patsientidest oli KPS algväärtus vastavalt 70...80% ja 90...100%. Patsientide jaotus vastavalt IMDC riskikategooriatele oli 22,6%-l soodne, 57,6%-l keskmine ja 19,7%-l halb. 72,5%-l patsientidest oli kasvaja PD-L1 ekspressioon alla 1% või mittemääratav ja 24,9%-l oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. 11,5%-l patsientidest oli tegu sarkomatoidse tuumoriga. Ravikestuse mediaan nivolumabi ja kabosantiniibi ravirühmas oli 14,26 kuud (vahemik: 0,2…27,3 kuud) ja sunitiniibi ravirühmas 9,23 kuud (vahemik: 0,8…27,6 kuud). Patsientidel, kes olid randomiseeritud nivolumabi ja kabosantiniibi ravirühma, näitas uuring statistiliselt olulist kliinilist kasu nii progressioonivabas elulemuses, üldises elulemuses ja objektiivses ravivastuse määras võrreldes sunitiniibi rühmaga. Esmase analüüsi efektiivsuse tulemused (minimaalne järelkontroll 10,6 kuud, järelkontrolli mediaan 18,1 kuud) on toodud tabelis 40.

Tabel 40. Efektiivsuse tulemused (CA2099ER) Progressioonivaba elulemus Juhud 144 (44,6%) 191 (58,2%) Riskimäärade suhea 0,51 95% CI (0,41; 0,64) p-väärtusb, c < 0,0001

Mediaan (95% CI)d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Üldine elulemus Juhud 67 (20,7%) 99 (30,2%)

Riskimäärade suhea 0,60 98.89% CI (0,40; 0,89) p-väärtusb,c,e 0,0010 Mediaan (95% CI) NE NE (22,6; NE) Määr (95% CI)

6. kuul 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Kinnitatud objektiivne 180 (55,7%) 89 (27,1%) ravivastus (BICR) (95% CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) ORR-i erinevus (95% CI)g 28,6 (21,7; 35,6) p-väärtush < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Osaline ravivastus (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabiilne haigus (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

Ravivastuse kestuse mediaand Kuud (vahemik) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,83 (1,0…19,4) 4,17 (1,7…12,3) a Stratifitseeritud kasutades Coxi võrdeliste riskide mudelit. Nivolumabi ja kabosantiniibi riskimäärade suhe ületab sunitiniibi oma. b Logaritmiline astaktest stratifitseeritud IMDC prognostilise riskiskoori (0, 1…2, 3…6), kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) ja regiooni alusel (USA/Kanada/Lääne-Euroopa/Põhja-Euroopa, ülejäänud maailm) (vastavalt IRT andmetele). c 2-poolsed p-väärtused stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel. d Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. e Statistiliselt olulise p-väärtuse piirväärtused < 0,0111. f Usaldusintervall (CI) vastavalt Clopperi ja Pearsoni meetodile. g Kihtide järgi kohandatud erinevus objektiivses ravivastuse määras (nivolumab + kabosantiniib - sunitiniib) vastavalt DerSimonian ja Laird’ile. h 2-poolne p-väärtus CMH testi alusel. NE = ei saa hinnata PFS-i esmane analüüs hõlmas tsenseerimist uue vähiravi järgi (tabel 40). PFS-i tulemused uue vähiravi järgi tsenseerimisega või ilma olid ühesugused. PFS-i kasu täheldati nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas vs. sunitiniibi rühmas sõltumata IMDC riskikategooriast. PFS-i mediaani soodsa riski rühmas ei saavutatud nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul ning sunitiniibi rühmas oli see 12,81 kuud (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). PFS-i mediaan keskmise riski rühmas oli nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul 17,71 kuud ning sunitiniibi rühmas 8,38 kuud (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73).

PFS-i mediaan halva riski rühmas oli nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul 12,29 kuud ning sunitiniibi rühmas 4,21 kuud (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58). PFS-i kasu täheldati nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas vs. sunitiniibi rühmas sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% puhul oli PFS-i mediaan nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas 13,08 kuud ning sunitiniibi rühmas 4,67 kuud (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni < 1% puhul oli PFS-i mediaan nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas 19,84 kuud ning sunitiniibi rühmas 9,26 kuud (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Ajakohastatud PFS-i ja OS-i analüüs viidi läbi, kui kõiki patsiente oli jälgitud minimaalselt 16,0 kuud ja jälgimisaja mediaan oli 23,5 kuud (vt joonised 20 ja 21). PFS-i riskimäärade suhe oli 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). OS-i riskimäärade suhe oli 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Ajakohastatud efektiivsusandmed (PFS ja OS) IMDC riskikategooriate ja PD-L1 ekspressiooni tasemete järgi määratletud alarühmades kinnitasid esialgseid tulemusi. Ajakohastatud analüüsis saavutati PFS-i mediaan soodsa riski rühmas.

Joonis 20. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (CA2099ER)

Riskipatsientide arv Nivolumab + kabosantiniib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitiniib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0  Nivolumab + kabosantiniib (juhte: 175/323), mediaan ja 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- -- - - Sunitiniib (juhte: 206/328), mediaan ja 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 21. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõverad (CA2099ER)

Riskipatsientide arv Nivolumab + kabosantiniib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitiniib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0  Nivolumab + kabosantiniib (juhte: 86/323), mediaan ja 95% CI: NE

- -- - - Sunitiniib (juhte: 116/328), mediaan ja 95% CI: 29,47 (28,35; NE)

Randomiseeritud III faasi uuring: nivolumabi monoteraapia vs. everoliimus (CA209025) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209025) hinnati 3 mg/kg nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust heledarakulise kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi korral. Uuringusse kaasati (18-aastased ja vanemad) patsiendid, kelle haigus oli progresseerunud ühe või kahe varasema antiangiogeense raviskeemi kasutamise ajal või pärast seda ning kes ei olnud eelnevalt saanud kokku üle kolme süsteemse raviskeemi. Patsientidel pidi olema Karnofsky sooritusvõime skoor (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥ 70%. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis või esinesid samaaegselt ajumetastaasid, kes olid eelnevalt saanud ravi imetaja rapamütsiinimärklaua (mTOR) inhibiitoriga, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus või haigusseisundid, mis vajasid süsteemset ravi immunosupressantidega. Kokku 821 patsienti randomiseeriti saama kas 3 mg/kg nivolumabi (n = 410), manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel, või everoliimust (n = 411) 10 mg ööpäevas, manustatuna suu kaudu. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Esimesed kasvaja hindamised tehti 8 nädalat pärast randomiseerimist ja need jätkusid iga 8 nädala järel esimesel aastal ja seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus varem. Kasvaja hindamisi jätkati pärast ravi lõpetamist patsientidel, kes lõpetasid ravi muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat haiguse progresseerumist oli ravi lubatud juhul, kui täheldati kliinilist kasu ja uuringuravim oli uurija hinnangul patsiendi poolt talutav.

susoäneõt esumelulE

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatud ORR ja PFS. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 18…88), sh 40% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (75%) ja valgest rassist (88%), esindatud olid kõik MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) riskirühmad ning 34%-l ja 66%-l patsientidest oli ravieelne KPS vastavalt 70...80% ja 90...100%. Enamik patsientidest (72%) olid eelnevalt saanud ühte antiangiogeenset ravi. Ajavahemiku mediaan esmasest diagnoosimisest randomiseerimiseni oli 2,6 aastat nii nivolumabi kui everoliimuse rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 0...29,6+ kuud) nivolumabiga ravitud patsientidel ja 3,7 kuud (vahemik 6 päeva...25,7+ kuud) everoliimusega ravitud patsientidel.

Pärast haiguse progresseerumist jätkas ravi nivolumabiga 44% patsientidest.

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 22.

Joonis 22. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209025)

Riskipatsientide arv Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everoliimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0  Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 183/410), mediaan ja 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.)

- -- - - Everoliimus 10 mg (juhte: 215/411), mediaan ja 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Uuringus näidati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel everoliimusega võrreldes eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi põhjal, mis viidi läbi siis, kui oli jälgitud 398 juhtu (70% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust) (tabel 41 ja joonis 22). Paremaid üldise elulemuse tulemusi täheldati vaatamata tuumori PD-L1 ekspressiooni tasemele. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 41.

susoäneõt esumelulE

Tabel 41. Efektiivsuse tulemused (CA209025) Üldine elulemus Juhud 183 (45%) 215 (52%) Riskimäärade suhe 0,73 98,52% CI (0,57; 0,93) p-väärtus 0,0018

Mediaan (95% CI) 25,0 (21,7, NE) 19,6 (17,6; 23,1) Määr (95% CI)

6. kuul 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

12. kuul 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

Objektiivne ravivastus 103 (25,1%) 22 (5,4%) (95% CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Šansside suhe (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-väärtus < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Osaline ravivastus (PR) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Stabiilne haigus (SD) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 11,99 (0,0…27,6+) 11,99 (0,0+…22,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 3,5 (1,4…24,8) 3,7 (1,5…11,2) Progressioonivaba elulemus Juhud 318 (77,6%) 322 (78,3%) Riskimäärade suhe 0,88 95% CI (0,75; 1,03)

p-väärtus 0,1135 Mediaan (95% CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+“ tähistab tsenseeritud vaatlust. NE = mittehinnatav Mediaanaeg objektiivse ravivastuse tekkeni oli 3,5 kuud (vahemik: 1,4...24,8 kuud) pärast nivolumabiga ravi alustamist. Neljakümne üheksal (47,6%) ravile reageerinud patsiendil püsis ravivastus kestusega vahemikus 0,0...27,6+ kuud.

Üldise elulemusega võib kaasneda haigusega seotud sümptomite ja mitte-haigusspetsiifilise elukvaliteedi (QoL) paranemine aja jooksul, mille hindamiseks kasutati valiidseid ja usaldusväärseid FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, vähiravi hindamine – neerusümptomite indeks – haigusega seotud sümptomid) ja EuroQoL EQ-5D skaalasid. Selgelt märkimisväärne sümptomite paranemine (MID = FKSI-DRS skoori 2-punktiline muutus; p < 0,001) ja paranemiseni kulunud aeg (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) olid oluliselt paremad nivolumabi rühma patsientidel. Kuna mõlemad uuringurühmad said aktiivset ravi, tuleb elukvaliteedi andmeid tõlgendada avatud uuringu ülesehituse kontekstis ja seetõttu ettevaatusega.

IIIb/IV faasi ohutusuuring (CA209374) Täiendavad ohutus- ja kirjeldavad efektiivsusandmed on saadud avatud IIIb/IV faasi ohutusuuringust CA209374, kus hinnati nivolumabi monoteraapia (240 mg iga 2 nädala järel) kasutamist kaugelearenenud või metastaatilise neerurakk-kartsinoomi raviks (n = 142), sealhulgas 44-l mitte- heledarakulise histoloogiaga patsiendil. Mitte-heledarakulise histoloogiaga uuritavatel olid pärast minimaalset ligikaudu 16,7 kuud kestnud järelkontrolli ORR ja ravivastuse kestuse mediaan vastavalt 13,6% ja 10,2 kuud. Kliinilist aktiivsust täheldati hoolimata kasvaja PD-L1 ekspressiooni staatusest.

Klassikaline Hodgkini lümfoom

Randomiseeritud III faasi uuring, mis käsitles nivolumabi kombinatsioonis AVD-ga vs. brentuksimabvedotiini kombinatsioonis AVD-ga (CA2098UT) Nivolumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis doksorubitsiini, vinblastiini ja dakarbasiiniga (AVD) varem ravimata III või IV staadiumi klassikalise Hodgkini lümfoomiga täiskasvanute ja vähemalt 12-aastaste noorukite ravis hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus.

Kokku randomiseeriti 994 patsienti suhtes 1 : 1 saama kas nivolumabi koos AVD-keemiaraviga (n = 496) või brentuksimabvedotiini koos AVD-keemiaraviga (BV + AVD) (n = 498). Randomiseerimise stratifitseerimistegurid olid vanus (12...17 vs. 18...60 vs. > 60 aastat), rahvusvaheline prognoosiskoor (0...3 vs. 4...7) ja raviplaanijärgne jääk-kasvaja PET-kiiritusravi (jah vs. ei). Kasvaja hindamine viidi läbi 4...8 nädalat pärast 6. annustamistsükli lõppu või uuringuravi katkestamisel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud PFS. Muud ravi tulemuslikkuse näitajad hõlmasid üldist elulemust, haigusvaba elulemust ja täieliku metaboolse ravivastuse määra ravi lõpus.

Uuringupopulatsiooni kuulusid patsiendid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud äsja diagnoositud, varem ravimata III või IV staadiumi klassikaline Hodgkini lümfoom (nodulaarne skleroos, segarakuline, lümfotsüüdirohke, lümfotsüüdivaene või teisiti täpsustamata) ning kahemõõtmeliselt mõõdetav haigus (vähemalt üks kolle, mille pikim läbimõõt oli > 1,5 cm). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli nodulaarne lümfotsüüdirohke Hodgkini lümfoom. Uuringus osalejatele tehti 42 päeva enne randomiseerimist kogu keha või piiratud ulatusega kogu keha PET-KT-uuring. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni nõudvad terviseseisundid, > 2. astme perifeerne neuropaatia, aktiivne interstitsiaalne pneumoniit või interstitsiaalne kopsuhaigus või kesknärvisüsteemi lümfoom.

Mõlema ravirühma patsiente raviti 6 annustamistsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. ja 15. päeval, manustades intravenoosselt kas:

240 mg nivolumabi 30 minuti jooksul koos doksorubitsiini (25 mg/m2), vinblastiini (6 mg/m2) ja dakarbasiiniga (375 mg/m2) iga 2 nädala järel täiskasvanutele ja noorukitele (alates 12. eluaastast, kehakaaluga vähemalt 80 kg) või
3 mg/kg nivolumabi 30 minuti jooksul koos doksorubitsiini (25 mg/m2), vinblastiini (6 mg/m2) ja dakarbasiiniga (375 mg/m2) iga 2 nädala järel vähemalt 12-aastastele noorukitele kehakaaluga alla 80 kg või
1,2 mg/kg brentuksimabvedotiini koos doksorubitsiini (25 mg/m2), vinblastiini (6 mg/m2) ja dakarbasiiniga (375 mg/m2) iga 2 nädala järel täiskasvanutele ja noorukitele.

Kõigi randomiseeritud uuringus osalejate ravieelsed andmed olid kahe ravirühma vahel tasakaalus. Uuringupopulatsiooni mediaanvanus oli 27 aastat (vahemik: 12...83) ning 31 (6%) osalejat olid ≥ 65-aastased. Enamik patsientidest olid europiidsest rassist (75%) ja 56% olid mehed. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (56%), 1 (38%) või 2 (5%). 36%-l patsientidest oli diagnoosimise hetkel III staadiumi ja 64%-l patsientidest IV staadiumi klassikaline Hodgkini lümfoom. Nivolumabi + AVD ravirühmas oli 338 patsiendil (68,1%) diagnoosimise hetkel rahvusvaheline prognostiline skoor (IPS, International Prognotic Score) 0...3 ja 158 patsiendil (31,9%) IPS 4...7.

Uuringuplaanijärgne vaheanalüüs (minimaalne järelkontroll 2,4 kuud) näitas nivolumabi ja AVD-keemiaravi kombinatsiooni puhul BV + AVD-ga võrreldes statistiliselt olulist PFS-i paranemist ja HR-i 0,42 (95% CI: 0,27; 0,67). Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis, kus minimaalne järelkontroll kestis 30,4 kuud, ei olnud OS küps. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 42 ja joonisel 23. Tabel 42. Efektiivsuse tulemused (CA2098UT)

Progressioonivaba elulemus Juhud (%) 28/496 (5,6) 62/498 (12,4) Riskimäärade suhe (95% CI)a p-väärtusb < 0,0001 Mediaan (kuudes)c NA NA (95% CI) a Riskimäärade suhe (HR) on nivolumab + AVD jagatud BV + AVD-ga Coxi võrdeliste riskide mudelist, stratifitseerituna vanuse (12...17 vs. 18...60 vs. > 60 aastat), IPS-i (0...3 vs. 4...7) ja raviplaanijärgse jääk-kasvaja PET-kiiritusravi kasutamise (jah vs. ei) alusel, nagu seda tehti Onkoloogiapatsientide kaasamisvõrgustikus (Oncology Patient Enrollment Network, OPEN). b Ühepoolne logaritmiline astaktest paremuse hindamiseks, stratifitseerituna sama teguri alusel, mida kasutati Coxi võrdeliste riskide mudelis. c Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel.

Joonis 23. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA2098UT)

Riskipatsientide arv Nivolumab + AVD 496 412 285 189 93 36 6 0 BV + AVD 498 396 249 165 89 32 9 0  Nivolumab + AVD (juhte: 28/496), mediaan ja 95% CI: NA

- -- - - BV + AVD (juhte: 62/498), mediaan ja 95% CI: NA

Põhineb 15. detsembri 2022 andmetel, minimaalne järelkontroll 2,4 kuud

Avatud II faasi uuring nivolumabi ja brentuksimabvedotiini kombinatsiooniga (CA209744) Nivolumabi 3 mg/kg ja brentuksimabvedotiini 1,8 mg/kg kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomi ravis pärast ühte eelnevat raviskeemi hinnati riski hindamisel põhineva ja ravivastuse järgi kohandatud annustamisega avatud II faasi uuringus. Kohort R1 hõlmas 28 patsienti, kellel oli väike retsidiivi tekke risk, ja kohort R2 hõlmas 44 patsienti, kellel oli standardne retsidiivi tekke risk. Riskide stratifitseerimine põhines haiguse staadiumil esmasdiagnoosi ajal, (ravi lõpust) retsidiivi tekkeni kulunud ajal, B-sümptomitel või ekstranodaalsel haigusel retsidiivi tekkimisel, kaugelearenenud haigusel, mille korral kiiritusravi oli retsidiivi tekkimisel vastunäidustatud, või retsidiivi tekkimisel varasemas kiiritusväljas, nagu on näidatud tabelis 43. CD30 ekspressiooni enne uuringusse kaasamist ei mõõdetud.

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Tabel 43. Riskide stratifitseerimise algoritm uuringus CA209744 Staadium haigus, mille korral kiiritusravi oli esmasel Aeg retsidiivi tekkeni retsidiivi tekkimisel vastunäidustatud, Retsidiivi diagnoosimisel (alates ravi lõpust) või retsidiiv varasemas kiiritusväljas riskikategooria IA, IIA Kohort R1 IB, IIB, IIIA > 12 kuud Ei Esimesed kasvaja hindamised tehti 6 nädalat pärast ravi algust ja need jätkusid kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamise või katkestamiseni. Kohordi R1 samaaegsed esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid täieliku metaboolse ravivastuse (complete metabolic response, CMR) määr BICR-i järgi mis tahes ajal enne kiiritusravi ning EFS-i määr BICR-i järgi 3. aastal. Kohordi R2 peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli CMR-i määr BICR-i järgi mis tahes ajal enne ASCT-d (suure annusega keemiaraviga allogeenset/autoloogiliste vereloome tüvirakkude siirdamist). Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid BICR-i hinnatud ORR-i pärast 4 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga ja BICR-i hinnatud PFS-i määra 3. aastal. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid varem saanud PD(L)-1/PD(L)-2-vastast ravi või brentuksimabvedotiini. Kõik patsiendid alustasid induktsioonifaasi ja said ravi nivolumabiga kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga. Patsientidel, kellel uuringuarst tuvastas pärast kaht ravitsüklit kasvaja progresseerumise, katkestati ravi. Patsiendid, kes ei saavutanud CMR-i pärast 4 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga, viidi üle intensiivistatud ravi faasi ja said 2 tsüklit (kohort R1) või 2…4 tsüklit (kohort R2) brentuksimabvedotiini koos 90 mg/m2 bendamustiiniga ööpäevas, et aidata saavutada CMR-i. Kohordi R1 patsiendid, kes saavutasid CMR-i pärast 4 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga, said enne konsolideeriva ravi faasi veel 2 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga. Patsiendid, kes saavutasid induktsioonifaasi või intensiivistatud ravi järel CMR-i, viidi edasi konsolideeriva ravi faasi, kus nad said kiiritusravi (kohort R1) või tehti neile suure annusega keemiaravi koos allogeense/autoloogilise vereloome tüvirakkude siirdamisega (kohort R2). Ravieelsed näitajad olid ravirühmade lõikes tasakaalus. Suurem osa patsiente olid nii kohordis R1 kui ka R2 vanuserühmas ≥ 5 kuni < 18 aastat (vastavalt 64,3% ja 70,5%). Kohordis R1 oli 3 last (5...11 aastat), 15 noorukit (12...17 aastat) ja 10 täiskasvanut (18...30 aastat) ning kohordis R2 oli 4 last (5...11 aastat), 27 noorukit (12...17 aastat) ja 13 täiskasvanut (18...30 aastat). Kohordis R1 olid 64,3% patsientidest naissoost ja kohordis R2 olid 65,9% patsientidest meessoost. Kohordis R1 oli uuringusse kaasamisel 64,3%-l patsientidest IIA staadiumi haigus, samas kui kohordis R2 oli uuringusse kaasamisel 25%-l patsientidest IIA, 22,7%-l patsientidest IIB ja 25%-l patsientidest IVA staadiumi haigus. Mõlemas kohordis oli keskmine Karnofsky ja Lansky sooritusvõime staatus > 95%. Kohordis R1 oli 82,1%-l patsientidest aeg eelmise ravi lõpust kuni retsidiivini ≥ 12 kuud. Kohordis R2 oli 36,4%-l patsientidest aeg eelmise ravi lõpust retsidiivini < 3 kuud, 40,9%-l patsientidest oli aeg eelmise ravi lõpust retsidiivini ≥ 3 kuud kuni < 12 kuud. 96,4%-l kohordi R1 patsientidest oli haigus pärast eelmist ravikuuri retsidiveerunud, samas kui kohordis R2 oli retsidiveerunud (45,5%) ja varasemale ravile refraktaarse haigusega (54,5%) patsientide osakaal üldiselt ühtlaselt jaotunud. Kõik kohortide R1 ja R2 patsiendid olid varem vähiravi saanud. Kõige levinum varasem vähiravi oli OEPA/COPDAC nii kohordis R1 (42,9%) kui ka kohordis R2 (45,5%).

Ravitud laste ravieelsed näitajad ja varasemad vähiravid olid kooskõlas uuringus CA209744 ravitud kõigi patsientide näitajatega.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 44.

Tabel 44. Efektiivsuse tulemused (CA209744) Täielik metaboolne ravivastus enne konsolideerivat ravia,b n (%) 26 (92,9) 16 (88,9) 39 (88,6) 28 (90,3) 95% CI (76,5; 99,1) (65,3; 98,6) (75,4; 96,2) (74,2; 98,0) Üldine ravivastuste määr pärast 4 induktsioonravi tsüklitc n (%) 27 (96,4) 17 (94,4) 41 (93,2) 29 (93,5) 95% CI (81,7; 99,9) (72,7; 99,9) (81,3; 98,6) (78,6; 99,2) Täielik metaboolne ravivastus, n (%) Osaline metaboolne ravivastus, n (%) a Nimetaja on hinnatava ravivastusega patsientide arv. Kõigi ravitud patsientide / ravitud laste ravivastused olid hinnatavad. Kohordis R1 said 6 patsienti ja kohordis R2 11 patsienti enne konsolideerivat ravi intensiivistatud keemiaravi brentuksimabvedotiini ja bendamustiini kombinatsiooniga, kuna nad ei saavutanud CMR-i pärast 4 tsüklit induktsioonravi nivolumabi ja brentuksimabvedotiini kombinatsiooniga. b Kohordis R1 läksid 22 patsienti uuringu konsolideeriva ravi faasi kiiritusraviga. Kohordis R2 läbisid 41 patsienti konsolideeriva ravina suure annusega keemiaravi koos allogeense/autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega (32 uuringus ja 9 uuringuväliselt uuringuarsti otsusel). c Nimetaja on uuritavate arv, kes olid hinnatavad pärast 4 tsüklit nivolumabi + brentuksimabvedotiini. Avatud II faasi uuring (CA209205) ja avatud Ib faasi uuring (CA209039) nivolumabi monoteraapiaga 3 mg/kg nivolumabi ohutust ja efektiivsust monoteraapiana retsidiveerunud või refraktaarse cHL-i ravis pärast autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist hinnati kahes mitmekeskuselises avatud ühe ravirühmaga uuringus (CA209205 ja CA209039). CA209205 on nivolumabi II faasi avatud, mitme kohordi ja ühe ravirühmaga uuring cHL-i korral. Uuringus osaleb 243 autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise läbinud patsienti. Kohorti A kaasati 63 patsienti (26%), kes ei olnud brentuksimabvedotiiniga ravi saanud; kohorti B kaasati 80 patsienti (33%), kes olid saanud ravi brentuksimabvedotiiniga pärast ebaõnnestunud autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist; ning kohorti C kaasati 100 patsienti (41%), kes olid saanud ravi brentuksimabvedotiiniga enne ja/või pärast autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, kellest 33 patsienti (14%) oli brentuksimabvedotiiniga ravitud ainult enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist. Kõik patsiendid said nivolumabi 3 mg/kg monoteraapiana intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel. Esimesed kasvaja hindamised tehti 9 nädalat pärast ravi algust ja need jätkusid kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR, hinnatuna IRRC poolt. Täiendavateks efektiivsuse näitajateks olid ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus.

CA209039 on Ib faasi avatud, mitmekeskuseline, annuse järk-järgulise suurendamise ja mitut annust hindav nivolumabi uuring retsidiveerunud/refraktaarsete pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate korral, mis hõlmas 23 cHL-iga patsienti, kes said nivolumabi 3 mg/kg monoteraapiana; nendest 15 patsienti said eelnevalt ravi brentuksimabvedotiiniga autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise järgse päästeravina sarnaselt kohordile B uuringus CA209205. Esimesed kasvaja hindamised tehti 4 nädalat pärast ravi algust ja need jätkusid kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni. Efektiivsuse hindamised hõlmasid uurija hinnatud ORR-i, mida retrospektiivselt hindas IRRC, ja ravivastuse kestust.

Uuringu CA209205 kohordi B 80 patsiendi ja uuringu CA209039 15 patsiendi, kes said eelnevat ravi brentuksimabvedotiiniga autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise järgselt, andmed integreeriti. Esitatud on ka täiendavad andmed, mis saadi 100-lt uuringu CA209205 kohorti C kuulunud patsiendilt, kes said brentuksimabi enne ja/või pärast autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist. Ravieelsed tunnused olid kahes uuringus ja kohortides sarnased (vt tabel 45 allpool). Tabel 45. Patsientide ravieelsed tunnused uuringu CA209205 kohordis B, kohordis C ja uuringus CA209039 Vanuse mediaan, aastad 37,0 (18...72) 37,0 (18...72) 40,0 (24...54) 32,0 (19...69) (vahemik) Sugu 61 (64%) M 51 (64%) M 10 (67%) M 56 (56%) M ECOG staatus

0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%) 1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%) ≥ 5 eelnevat süsteemse ravi 49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%) kuuri Eelnev kiiritusravi 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%) Eelnev autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine 1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%) ≥ 2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%) Aastad kõige viimasest 3,5 (0,2...19,0) 3,4 (0,2...19,0) 5,6 (0,5...15,0) 1,7 (0,2...17,0) siirdamisest kuni uuringuravi esimese annuseni, mediaan (min-maks) a 18/80-l (22,5%) patsientidest uuringu CA209205 kohordis B esinesid ravieelselt süsteemsed sümptomid. b 25/100-l (25%) patsientidest uuringu CA209205 kohordis C esinesid ravieelselt süsteemsed sümptomid. Efektiivsust hindas mõlemas uuringus sama IRRC. Tulemused on toodud tabelis 46.

Tabel 46. Efektiivsuse tulemused retsidiveerunud/refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidel Arv (n)/ minimaalne järelkontroll (kuudes) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Objektiivne ravivastus, n (%); (95% CI) 63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)

Täielik remissioon (CR), n (%); (95% CI) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22) Osaline remissioon (PR), n (%); (95% CI) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84) Stabiilne haigus, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33) Ravivastuse kestus (kuudes)b Mediaan (95% CI) 13,1 (9,5, NE) 13,1 (8,7, NE) 12,0 (1,8, NE) Vahemik 0,0+...23,1+ 0,0+...14,2+ 1,8...23,1+ Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,0 (0,7...11,1) 2,1 (1,6...11,1) 0,8 (0,7...4,1) Järelkontrolli kestuse mediaan Kuud (vahemik) 15,8 (1,9...27,6) 15,4 (1,9...18,5) 21,9 (11,2...27,6)

Arv (n)/ minimaalne järelkontroll (kuudes) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 12. kuul 57 (45, 68) 55 (41, 66) 69 (37, 88) „+“ tähistab tsenseeritud vaatlust. a Andmete esitamise ajal oli järelkontroll käimas. b Ebastabiilsed andmed ravivastuse piiratud kestuse tõttu kohordis B tsenseerimise tagajärjel. NE = mittehinnatav Tabelis 47 on esitatud pikema järelkontrolli andmetel põhinevad ajakohastatud efektiivsuse tulemused uuringu CA209205 kohordist B (minimaalne kestus 68,7 kuud) ja kohordist C (minimaalne kestus 61,9 kuud).

Tabel 47. Uuringu CA209205 pikema järelkontrolli käigus saadud uuendatud efektiivsuse tulemused retsidiveerunud/refraktaarse klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidel Arv (n)/ minimaalne järelkontroll (kuudes) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a Objektiivne ravivastus, n (%); (95% CI) 57 (71%); (60, 81) 75 (75%); (65, 83) Täielik remissioon (CR), n (%); (95% CI) 11 (14%); (7, 23) 21 (21%); (14, 30) Osaline remissioon (PR), n (%); (95% CI) 46 (58%); (46, 69) 54 (54%); (44, 64)

Stabiilne haigus, n (%) 14 (18%) 12 (12%) Ravivastuse kestus kõigil ravivastuse saavutanutel (kuudes)b Mediaan (95% CI) 16,6 (9,3; 25,7) 18,2 (11,6; 30,9) Vahemik 0,0+...71,0+ (0,0+...59,8+) Ravivastuse kestus CR-i korral (kuudes) Mediaan (95% CI) 30,3 (2,4; NE) 26,4 (7,1; NE) Vahemik 0,7+...50,0+ 0,0+...55,7+ Ravivastuse kestus PR-i korral (kuudes) Mediaan (95% CI) 10,6 (7,5; 25,3) 14,7 (9,4; 30,4) Vahemik 0,0+...67,9+ (0,0+...55,9+) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,2 (1,6...11,1) 2,1 (0,8; 17,9) Järelkontrolli kestuse mediaan Kuud (vahemik) 58,5 (1,9...74,3) 53,5 (1,4...70,4) Progressioonivaba elulemus Mediaan (95% CI) 14,8 (11,0; 19,8) 15,1 (11,1; 19,1)

Määr (95% CI) 12. kuul 52 (39, 63) 53 (42, 64) Määr (95% CI) 24. kuul 36 (24, 48) 37 (25, 48) Määr (95% CI) 60. kuul 16 (6, 29) 15 (6, 28) Üldine elulemus Mediaan Saavutamata Saavutamata Määr (95% CI) 12. kuul 95 (87, 98) 90 (82, 94) Määr (95% CI) 24. kuul 87 (77, 93) 86 (77, 91) Määr (95% CI) 60. kuul 72 (60, 81) 67 (56, 75) “+” tähistab tsenseeritud vaatlust. a Kohordi C patsientidel (n = 33), kes on saanud brentuksimabvedotiini ainult enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, oli ORR 73% (95% CI: 55, 87), CR 21% (95% CI: 9, 39), PR 52% (95% CI: 34, 69). Ravivastuse kestuse mediaan oli 13,5 kuud (95% CI: 9,4; 30,9). b Määratud täieliku või osalise remissiooni saavutanud uuritavate puhul. NE = mittehinnatav

Uuringus CA209205 esinesid süsteemsed sümptomid ravieelselt 22%-l (53/243) patsientidest. Ravi nivolumabiga viis süsteemsete sümptomite kiire taandumiseni 88,7%-l (47/53) patsientidest; aja mediaan sümptomite taandumiseni oli 1,9 kuud. Uuringu CA209205 kohorti B kuuluva 80 patsiendi post-hoc analüüsi põhjal puudus 37-l ravivastus eelnevale ravile brentuksimabvedotiiniga. Nimetatud 37 patsiendi seas oli nivolumabiga ravitutel saavutatud ORR 62,2% (23/37). 23 nivolumabiga ravile reageerinud patsiendi seas, kes ei saavutanud ravivastust eelneva brentuksimabvedotiini raviga, oli ravivastuse kestuse mediaan 25,6 kuud (10,6; 56,5).

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk

III faasi randomiseeritud avatud uuringus (CA209141) hinnati nivolumabi 3 mg/kg monoteraapia ohutust ja efektiivsust metastaatilise või retsidiveerunud pea- ja kaelapiirkonna lamerakulise vähi ravis. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad) histoloogiliselt kinnitatud III/IV staadiumi retsidiveerunud või metastaatilise pea- ja kaelapiirkonna lamerakulise vähiga (suuõõs, neel, kõri), mis ei olnud allunud lokaalsele kuratiivsel eesmärgil teostatud ravile (operatsioon või kiiritusravi koos keemiaraviga või ilma), ning kellel oli tekkinud haiguse progresseerumine plaatinapreparaadil põhineva raviskeemi saamise ajal või 6 kuu jooksul pärast seda ning kellel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Eelnevat plaatinapreparaadil põhinevat ravi manustati adjuvantse, neoadjuvantse, esmase, retsidiveerunud või metastaatilise haiguse ravina. Patsiendid kaasati hoolimata nende kasvaja PD-L1 või inimese papilloomiviiruse (HPV) staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaiguse, immunosupressiooni vajavate haigusseisundite, ninaneelu retsidiveerunud või metastaatiline kartsinoomi, teadmata esmase histoloogiaga lamerakulise kartsinoomi, süljenäärme või mittelamerakulise histoloogiaga kasvaja (nt limaskesta melanoomi) või aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaasidega patsiendid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid olid sobivad, kui nende neuroloogiline staatus oli taastunud vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist ning nad kas ei saanud kortikosteroide või said stabiilses või vähenevas annuses < 10 mg ööpäevas prednisolooni ekvivalente.

Randomiseeriti kokku 361 patsienti, kes said kas nivolumabi 3 mg/kg (n = 240) intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel või uurija valikul kas tsetuksimabi (n = 15) 400 mg/m2 küllastusannusena, millele järgnes 250 mg/m2 manustamine üks kord nädalas, või metotreksaati (n = 52) 40...60 mg/m2 üks kord nädalas või dotsetakseeli (n = 54) 30...40 mg/m2 üks kord nädalas. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva tsetuksimabiga ravi järgi. Ravi jätkati senikaua, kui täheldati kliinilist kasu või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised vastavalt RECIST versioonile 1.1 tehti 9 nädalat pärast randomiseerimist ja seejärel iga 6 nädala järel. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat progresseerumist oli ravi lubatud nivolumabi saavatel patsientidel, kui patsient sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu ja talus uuringuravimit. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr. Viidi läbi täiendavad eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsid, et hinnata efektiivsust kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi eelnevalt kindlaksmääratud tasemetel 1%, 5% ja 10%. Uuringueelsed kasvaja koeproovid koguti süstemaatiliselt enne randomiseerimist, et teostada efektiivsuse kavandatud analüüsid vastavalt kasvaja PD-L1 ekspressioonile. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Mediaanne vanus oli 60 aastat (vahemik: 28...83), 31% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 5% ≥ 75-aastased, 83% olid mehed ja 83% valge rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (20%) või 1 (78%), 77% olid endised/praegused suitsetajad, 90%-l oli IV staadiumi haigus, 66%-l oli kaks või enam haiguskollet, vastavalt 45%, 34% ja 20% olid saanud 1, 2 või 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi ning 25% olid HPV-16 suhtes positiivsed.

Minimaalse 11,4-kuulise järelkontrolli kestusega uuring näitas üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel uurija valikuga võrreldes. Joonisel 24 on toodud üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 48. Joonis 24. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209141)

Riskipatsientide arv Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Uurija valik 121 88 51 32 22 9 4 3 0  Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 184/240), mediaan ja 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- -- - - Uurija valik (juhte: 105/121), mediaan ja 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabel 48. Efektiivsuse tulemused (CA209141) Üldine elulemus Juhud 184 (76,7%) 105 (86,8%)

Riskimäärade suhea 0,71 (95% CI) (0,55; 0,90) p-väärtusb 0,0048 Mediaan (95% CI) (kuudes) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24) Määr (95% CI) 6. kuul 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7) Määr (95% CI) 12. kuul 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3) Määr (95% CI) 18. kuul 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

susoäneõt esumelulE

Progressioonivaba elulemus Juhud 204 (85,0%) 104 (86,0%) Riskimäärade suhe 0,87 95% CI (0,69; 1,11) p-väärtus 0,2597 Mediaan (95% CI) (kuudes) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12) Määr (95% CI) 6. kuul 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3) Määr (95% CI) 12. kuul 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8) Kinnitatud objektiivne ravivastusc 32 (13,3%) 7 (5,8%)

(95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Šansside suhe (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82) Täielik ravivastus (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Osaline ravivastus (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Stabiilne haigus (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,8...7,4) 2,0 (1,9...4,6) Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 9,7 (2,8...20,3+) 4,0 (1,5+...8,5+) a Saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudeli põhjal. b p-väärtus on saadud eelneva tsetuksimabiga ravi järgi stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal; vastav O’Brien- Flemingi efektiivsuspiiri olulisuse nivoo on 0,0227. c Nivolumabi rühmas oli kaks täieliku ravivastusega ja seitse osalise ravivastusega patsienti, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon oli < 1%. Kvantifitseeritavat kasvaja PD-L1 ekspressiooni mõõdeti 67%-l nivolumabi rühma patsientidest ja 82%-l uurija valiku rühma patsientidest. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni tase oli kahe ravirühma (nivolumab vs. uurija valik) vahel tasakaalus iga eelnevalt kindlaksmääratud kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme puhul: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) või ≥ 10% (27% vs. 34%).

Kõigi eelnevalt kindlaksmääratud kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemetega patsientidel oli suurem elulemuse pikenemise tõenäosus nivolumabi rühmas kui uurija valiku rühmas. Üldise elulemuse kasu suurusjärk oli kasvaja PD-L1 ekspressiooni sama taseme (≥ 1%, ≥ 5% või ≥ 10%) lõikes sarnane (vt tabel 49).

Tabel 49. Üldine elulemus kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209141) PD-L1 ekspressioon nivolumab uurija valik < 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29) ≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80) ≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95)

Mittevalideeritud testi kasutanud uurivas post-hoc analüüsis analüüsiti nii kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni kui kasvajaga seotud immuunrakkude (tumour-associated immune cell, TAIC) PD-L1 ekspressiooni seoses nivolumabi ravitoime suurusjärguga võrreldes uurija valikuga. Analüüs näitas, et nivolumabist saadava kasuga ei ole seotud ainult kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon, vaid ka TAIC PD-L1 ekspressioon võrreldes uurija valikuga (vt tabel 50). Alarühmadesse kuulunud patsientide väikese arvu ja analüüsi uuriva iseloomu tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Tabel 50. Efektiivsus kasvajarakkude ja TAIC PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209141) Üldise elulemuse mediaana Progressioonivaba Objektiivse ravivastuse nivolumab uurija valik nivolumab uurija valik nivolumab uurija valik PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 PD-L1+ TAIC 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5) rohked (61 nivolumab, 47 uurija valik) PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 PD-L1+ TAIC 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9) vähened (27 nivolumab, 14 uurija valik) PD-L1 < 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 PD-L1+ TAIC 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2) rohked (43 nivolumab, 25 uurija valik) PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 PD-L1+ TAIC 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5) vähened (27 nivolumab, 10 uurija valik) a Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus arvutati Kaplani-Meieri meetodil. b Riskimäärade suhe igas alarühmas, mis saadi Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, kus ainus kaasmuutuja oli ravi. c Objektiivse ravivastuse määra usaldusvahemik arvutati Clopper-Pearsoni meetodil. d PD-L1+ kasvajaga seotud immuunrakkude (TAIC) leidu kasvaja mikrokeskkonnas hinnati kvalitatiivselt ja iseloomustati kui „arvukat“, „vahepealset“ ja „vähest“, mis põhines patoloogi hinnangul. „Arvukas“ ja „vahepealne“ rühm kombineeriti rühmaks „rohke“. HPV suhtes testiti (p16 immunohistokeemiline hindamine) patsiente, kellel oli uurija hinnangul esmaseks vähiks orofarüngeaalne vähk. Üldise elulemuse kasu täheldati hoolimata HPV staatusest (HPV-positiivsed: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04, HPV-negatiivsed: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03 ja HPV-teadmata: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10). Patsientide raporteeritud ravitulemuste hindamiseks olid kasutusel EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 ja 3-tasemeline EQ-5D. 15 järelkontrolli nädala jooksul olid nivolumabiga ravitud patsientide raporteeritud ravitulemused stabiilsed, samal ajal kui uurija valitud ravi saanutel ilmnes funktsioneerimise (nt füüsilise, sotsiaalse, rolliga toimetuleku) ja terviseseisundi oluline halvenemine ning sümptomite esinemissageduse suurenemine (nt väsimus, hingeldus, isutus, valu, sensoorsed häired, sotsiaalse kontakti probleemid). Neid andmeid tuleb tõlgendada uuringu avatud ülesehituse kontekstis ja seetõttu ettevaatusega. Kaugelearenenud uroteliaalne kartsinoom

Uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravi

Randomiseeritud III faasi uuring – adjuvantravi nivolumabiga vs. platseebo (CA209274) Nivolumabi monoravi ohutust ja efektiivust uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravis hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud platseeboga kontrollitud topeltpimedas uuringus (CA209274). Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellele oli tehtud kusepõiest või ülemistest kuseteedest (neeruvaagnast või kusejuhast) pärineva lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi radikaalne resektsioon ning kellel oli suur retsidiveerumise risk. Lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi patoloogilise staadiumi kriteeriumid, mille alusel määratleti suure riskiga patsiente, olid ypT2-ypT4a või ypN+ täiskasvanud patsientidel, kes said neoadjuvantset keemiaravi tsisplatiiniga, ning pT3-pT4a või pN+ täiskasvanud patsientidel, kes ei saanud neoadjuvantset keemiaravi

tsisplatiiniga ja kellele ei sobinud või kes keeldusid adjuvantsest keemiaravist tsisplatiiniga. Uuringusse kaasati patsiendid sõltumata nende PD-L1 staatusest, kellel oli ECOG sooritusvõime staatuse skoor 0 või 1 (ECOG sooritusvõime skoor 2 oli lubatud nende patsientide puhul, kellele ei sobinud neoadjuvantne keemiaravi tsisplatiiniga). Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni hindamiseks kasutati uuringut PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne, teadaolev või arvatav autoimmuunhaigus; patsiendid, kes said mis tahes keemiaravi, radioteraapiat, bioloogilist vähiravi, intravesikaalset ravi või uurivat ravi 28 päeva kestel uuringuravi esmakordsest manustamisest. Kokku 709 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi 240 mg (n = 353) iga 2 nädala järel või platseebot (n = 356) iga 2 nädala järel kuni haiguse retsidiivi või mittevastuvõetava toksilisuse tekkeni, maksimaalse ravi kestusega 1 aasta. Neist 282 patsiendil oli kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 1%: 140 nivolumabi rühmas ja 142 platseebo rühmas. Randomiseerimine stratifitseeriti patoloogiliste lümfisõlmede staatuse (N+ vs. N0/x ja < 10 eemaldatud lümfisõlme vs. N0 ja ≥ 10 eemaldatud lümfisõlme), kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1%/mittemääratav) ning neoadjuvantse tsisplatiini keemiaravi kasutamise järgi. Kasvaja hindamiseks tehti piltuuringuid iga 12 nädala järel alates esimese annuse kuupäevast kuni 96. nädalani, seejärel iga 16 nädala järel alates 96. nädalast kuni 160. nädalani, ning siis iga 24 nädala järel kuni mitte-uroteliaaltrakti retsidiivi tekkeni või ravi lõpetamiseni (kumb esines hiljem), kokku maksimaalselt 5 aastat. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid haigusevaba elulemus (disease-free survival, DFS) kõigi randomiseeritud patsientide seas ning DFS randomiseeritud patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. DFS määratleti kui aega alates randomiseerimisest kuni esmakordse dokumenteeritud retsidiivini uurija hinnangul (paikne uroteliaaltrakti, paikne mitte-uroteliaaltrakti või kaugmetastaas) või surmani (igal põhjusel), mis esines esimesena. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulus üldine elulemus (OS).

Ravieelsed omadused olid üldiselt ravirühmade vahel tasakaalus. Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 34…92 aastat), 76% olid mehed ja 76% valgenahalised. Kaheksakümne kahel protsendil oli lihasinvasiivne kusepõievähk, 18%-l ülemiste kuseteede uroteliaalne kartsinoom (neeruvaagen ja kusejuha), 42% patsientidest olid eelnevalt saanud neoadjuvantset ravi tsisplatiiniga, 45%-l patsientidest oli radikaalse resektsiooni ajal staatus N+, patsientide ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (61%), 1 (37%) või 2 (2%) ning 7%-l patsientidest oli hemoglobiini väärtus < 10 g/dl.

Eelnevalt määratletud esmase vaheanalüüsi ajal patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% (minimaalse järelkontrolliga 6,3 kuud ja järelkontrolli mediaaniga 22,1 kuud nivolumabi rühmas), näidati uuringus statistiliselt olulist DFS-i paranemist nivolumabi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes platseeboga. Uurija poolt määratletud DFS-i mediaan ei saabunud (95% CI: 21,19; N.R.) nivolumabi rühmas versus oli 8,41 kuud (95% CI: 5,59; 21,19) platseebo rühmas, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-väärtus = 0,0005. DFS-i esmane analüüs sisaldas tsenseerimist uue vähivastase ravi suhtes. DFS-i tulemused uue vähiravi tõttu tsenseerimisega ja ilma olid omavahel kooskõlas. Ajakohastatud kirjeldavas DFS-i analüüsis patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% (minimaalne järelkontroll 11,4 kuud ja järelkontrolli mediaan 25,5 kuud nivolumabi rühmas), kinnitati DFS-i paranemist.

Sellest kirjeldavast ajakohastatud analüüsist saadud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 51 ja joonisel 25.

Tabel 51. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209274) Haigusevaba elulemus Minimaalne järelkontroll 11,4 kuud Juhud (%) 56 (40,0) 85 (59,9) Riskimäärade suhe (95% CI)a 0,53 (0,38; 0,75) Mediaan (95% CI) (kuudes)b NR (22,11; NE) 8,41 (5,59; 20,04)

Määr (95% CI) 6. kuul 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6) Määr (95% CI) 12. kuul 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5) Määr (95% CI) 24. kuul 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8) NR: ei saabunud, NE: ei ole hinnatav. a Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. Riskimäärade suhe näitab nivolumabi paremust platseebo suhtes. b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. Joonis 25. Haigusevaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% (CA209274)

Riskipatsientide arv Platseebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

- -- - - Platseebo (juhte: 85/142), mediaan ja 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)

 Nivolumab (juhte: 56/140), mediaan ja 95% CI: N.A. (22,11; N.A.) Minimaalne järelkontroll 11,4 kuud Üldise elulemuse vaheanalüüsis olid üldise elulemuse andmed mittetäielikud, HR = 0,63; (99,26% CI: 0,38...1,02; p-väärtus = 0,0099). Nivolumabi harus üldise elulemuse mediaani ei saavutatud, kontrollrühmas oli üldise elulemuse mediaan 59,43 kuud (95% CI: 29,14; NA) (vt joonis 26).

susoäneõt esumelule abavesugiaH

Uurivad eelnevalt määratletud alamrühma kirjeldavad analüüsid viidi läbi patsientidel sõltuvalt eelnevast neoadjuvantsest ravist tsisplatiiniga. Patsientide alamrühmas, kus kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% ning patsiendid said eelnevalt neoadjuvantset ravi tsisplatiiniga (n = 118), oli DFS-i HR 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64), ning nivolumabi ja platseebo rühmades vastavalt DFS-i mediaani ei saabunud ning oli 8,41 kuud. Patsientide alarühmas, kus kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% ja patsiendid ei saanud eelnevalt neoadjuvantset ravi tsisplatiiniga (n = 164), oli DFS-i HR 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) ning DFS-i mediaan oli nivolumabi rühmas 29,67 ja platseebo rühmas 11,37 kuud. Joonis 26. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (CA209274)

Riskipatsientide arv Platseebo

Nivolumab

- -- - - Platseebo

 Nivolumab Minimaalne järelkontroll 52,9 kuud

Randomiseeritud avatud III faasi uuring: nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi vs. keemiaravi (CA209901) Nivolumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga, millele järgnes nivolumabi monoteraapia, hinnati randomiseeritud avatud uuringus CA209901 mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel, kellele sobis ravi tsisplatiiniga. Uuringus osalesid (18-aastased või vanemad) patsiendid, kellel oli histoloogiliselt või tsütoloogiliselt tõendatud metastaatiline või kirurgiliselt mitteresetseeritav uroteeli transitoorrakuline kartsinoom (transitional

susoäneõt esumelule esidlÜ

cell carcinoma, TCC), mis hõlmas neeruvaagnat, kusejuha, põit või kusitit, ja kellele sobis ravi tsisplatiini ja gemtsitabiiniga. Vähene histoloogiline varieeruvus (kokku < 50%) oli lubatud (TCC pidi olema domineeriv histoloogia). Kõikidel uuritavatel pidi olema kompuutertomograafia (KT) või magnetresonantstomograafia (MRT) abil mõõdetav haigus vastavalt RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidele. Metastaatilise või kirurgiliselt mitteresetseeritava uroteliaalse kartsinoomi varasem süsteemne vähiravi ei olnud lubatud. Lubatud oli varasem neoadjuvantne keemiaravi või varasem adjuvantne plaatinapõhine keemiaravi pärast radikaalset tsüstektoomiat, juhul kui haiguse taasteke toimus ≥ 12 kuud pärast ravi lõpetamist. Varasem intravesikaalne ravi oli lubatud, kui see oli lõpetatud vähemalt 4 nädalat enne uuringuravi alustamist. Lubatud oli kiiritusravi (koos keemiaraviga või ilma) kuratiivsel eesmärgil, kui ravi oli lõpetatud ≥ 12 kuud enne uuringusse kaasamist. Palliatiivne kiiritusravi oli lubatud, juhul kui see oli lõpetatud vähemalt 2 nädalat enne ravi. Kokku randomiseeriti 608 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga (n = 304) või tsisplatiini ja gemtsitabiini (n = 304). Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) ja maksametastaaside (jah vs. ei) alusel. Mediaanne vanus oli 65 aastat (vahemik: 32 kuni 86), kusjuures 51% patsientidest oli ≥ 65-aastased ja 12% patsientidest ≥ 75-aastased, 23% olid aasialased, 72% olid valgenahalised, 0,3% mustanahalised, 77% olid mehed, 23% naised. ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (53%) või 1 (46%). Patsiente, kes olid nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga ravirühmas, raviti 360 mg nivolumabiga kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga iga kolme nädala järel kuni 6 tsükli jooksul, seejärel said patsiendid nivolumabi monoteraapiat 480 mg iga 4 nädala järel kokku kuni 24 kuu jooksul. Patsiendid said gemtsitabiini annuses 1000 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul 3-nädalase ravitsükli 1. ja 8. päeval ning tsisplatiini annuses 70 mg/m2 intravenoosselt 30...120 minuti jooksul 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Kokku 92 patsienti (49 patsienti nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga rühmas ning 43 patsienti tsisplatiini ja gemtsitabiini rühmas) läksid pärast vähemalt ühte tsüklit tsisplatiiniga tsisplatiinilt üle karboplatiinile.

Tabel 52. Efektiivsuse tulemused (CA209901) Üldine elulemusa Juhud 172 (56,6) 193 (63,5) Mediaan (kuudes) 21,7 18,9 (95% CI) (18,6; 26,4) (14,7; 22,4) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,78 p-väärtusc 0,0171 Progressioonivaba elulemusa Juhud 211 (69,4) 191 (62,8) Mediaan (kuudes) 7,92 7,56 (95% CI) (7,62; 9,49) (6,05; 7,75) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,72 p-väärtusc 0,0012 Objektiivse ravivastuse määr Ravivastusega patsiendid 175 (57,6) 131 (43,1) (95% CI) (51,8; 63,2) (37,5; 48,9) a Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. b Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. c 2-poolsed p-väärtused stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel.

Joonis 27. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209901)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0 - Nivolumab + keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 172/304), mediaan ja 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38)

- -- - - Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 193/304), mediaan ja 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44)

Põhineb 09. mai 2023 kliinilistel andmetel, minimaalne järelkontroll 7,4 kuud.

susoäneõt esumelulE

Joonis 28. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209901)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0  Nivolumab + keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 211/304), mediaan ja 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49)

- -- - - Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 191/304), mediaan ja 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Põhineb 09. mai 2023 kliinilistel andmetel, minimaalne järelkontroll 7,4 kuud.

PFS-i esmane analüüs hõlmas tsenseerimist uue vähiravi järgi enne haiguse progresseerumist (tabel 52). PFS-i tulemused uue vähiravi järgi tsenseerimisega või ilma olid ühesugused.

Avatud II faasi uuring (CA209275) II faasi mitmekeskuselises avatud ühe ravirühmaga uuringus (CA209275) hinnati nivolumabi 3 mg/kg monoteraapia ohutust ja efektiivsust lokaalselt levinud või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsientide ravis. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli tekkinud haiguse progresseerumine kaugelearenenud või metastaatilise haiguse raviks plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi saamise ajal või pärast seda või kellel oli tekkinud haiguse progresseerumine 12 kuu jooksul pärast plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse keemiaravi saamist. Patsientidel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ja nad kaasati uuringusse hoolimata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaaside, aktiivse autoimmuunhaiguse või süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid. Uuringust jäeti välja üle 2 eelneva keemiaravi kuuri saanud maksametastaasidega patsiendid. Efektiivsust hinnati kokku 270 patsiendil, kes said 3 mg/kg nivolumabi manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel, minimaalse järelkontrolli kestusega 8,3 kuud. Ravi jätkati senikaua, kui täheldati kliinilist kasu või kuni ravi ei olnud enam talutav. Esimesed kasvaja

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

hindamised tehti 8 nädalat pärast ravi alustamist ja need jätkusid iga 8 nädala järel kuni 48. nädalani, seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus hiljem. Kasvaja hindamisi jätkati pärast ravi lõpetamist patsientidel, kes lõpetasid ravi muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat progresseerumist oli ravi lubatud juhul, kui patsient sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu, tal ei esinenud kiiret haiguse progresseerumist ja ta talus uuringuravimit. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr, mis põhines sõltumatu tsentraalse pimehindamise tulemustel (BICR). Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 38...90), 55% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 14% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valge rassi esindajad (86%) ja mehed (78%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (54%) või 1 (46%).

Tabel 53. Efektiivsuse tulemused (CA209275)a Kinnitatud objektiivne ravivastus 54 (20,0%) (95% CI) (15,4; 25,3)

Täielik ravivastus (CR) 8 (3,0%) Osaline ravivastus (PR) 46 (17,0%) Stabiilne haigus (SD) 60 (22,2%) Ravivastuse kestuse mediaanb Kuud (vahemik) 10,4 (1,9+...12,0+) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 1,9 (1,6; 7,2) Progressioonivaba elulemus Juhud (%) 216 (80) Mediaan (95% CI) kuudes 2,0 (1,9; 2,6)

Määr (95% CI) 6. kuul 26,1 (20,9; 31,5) Üldine elulemusc Juhud (%) 154 (57) Mediaan (95% CI) kuudes 8,6 (6,05; 11,27) Määr (95% CI) 12. kuul 41,0 (34,8; 47,1) Kinnitatud objektiivne ravivastus (95% CI) Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) Progressioonivaba elulemus Mediaan (95% CI) kuudes 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)

Määr (95% CI) 6. kuul 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Üldine elulemus Mediaan (95% CI) kuudes 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Määr (95% CI) 12. kuul 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. a järelkontrolli mediaan 11,5 kuud. b ebakindlad andmed ravivastuse piiratud kestuse tõttu. c hõlmas 4 ravimiga seotud surmajuhtu: 1 pneumoniiidi, 1 ägeda hingamispuudulikkuse, 1 hingamispuudulikkuse ja 1 kardiovaskulaarse puudulikkuse juhtu. NE: mittehinnatav Post-hoc uurivate analüüside tulemused näitavad, et madala (nt < 1%) kuni puuduva kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientidel võivad kliinilist tulemust mõjutada muud patsiendi tunnused (nt maksametastaasid, vistseraalsed metastaasid, ravieelne hemoglobiinitase < 10 g/dl ja ECOG sooritusvõime skoor = 1).

Avatud I/II faasi uuring (CA209032) CA209032 oli I/II faasi avatud multikohortuuring, kus osales 78 patsiendist koosnev kohort (sh 18 isikut, kes said kavandatud üleminekuravi 3 mg/kg nivolumabi pluss 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooniga) ning kus kehtisid uuringuga CA209275 sarnased uuringusse kaasamise kriteeriumid ja kus uroteliaalse kartsinoomi raviks kasutati 3 mg/kg nivolumabi monoteraapiat. Minimaalse 9-kuulise järelkontrolli kestuse puhul oli uurija hinnatud kinnitatud objektiivse ravivastuse määr 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (vahemik: 4,4...16,6+ kuud). Üldise elulemuse mediaan oli 9,7 kuud (95% CI: 7,26; 16,16) ning hinnangulised üldise elulemuse määrad olid 69,2% (CI: 57,7; 78,2) 6. kuul ja 45,6% (CI: 34,2; 56,3) 12. kuul. dMMR või MSI-H kolorektaalvähk

Avatud uuring, milles võrreldi nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni keemiaraviga dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidel, kes ei olnud varem metastaatilises faasis ravi saanud Randomiseeritud mitme ravirühmaga III faasi avatud uuringus (CA2098HW), mis hõlmas teadaoleva MSI-H või dMMR-i staatusega kasvaja esmavaliku ravi mitteresetseeritava või metastaatilise kolorektaalvähi korral, hinnati nivolumabi 240 mg ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Uuringurühmad said nivolumabi monoteraapiat, nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga või uurija valitud keemiaravi. Kasvaja MSI-H või dMMR-i staatus määrati vastavalt kohalikule standardile, kasutades PCR-, NGS- või IHC-analüüsi. MSI-H staatust hinnati tsentraalselt PCR-analüüsiga (Idylla MSI) ja dMMR-i staatust IHC-analüüsiga (Omnis MMR) retrospektiivselt, kasutades patsientide samu kasvajaproove, mida oli kasutatud kohalikus laboris MSI-H/dMMR-i staatuse määramisel. Patsiendid, kelle MSI-H/dMMR-i staatus oli kinnitatud ühe või teise tsentraalse analüüsi abil, moodustasid esmase efektiivsuse populatsiooni. Uuringust jäeti välja sümptomaatilised ajumetastaasidega patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, kes kasutasid süsteemseid kortikosteroide või immunosupressante või keda oli ravitud kontrollpunkti inhibiitoritega. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid kasvaja asukoha järgi (parem või vasak). Keemiaravi rühma randomiseeritud patsiendid võisid saada nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni pärast BICR-i poolt kinnitatud haiguse progresseerumist.

Uuringusse randomiseeriti kokku 303 eelnevalt metastaatilises faasis ravi mittesaanud patsienti, sh 202 patsienti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ja 101 patsienti saama keemiaravi. Neist 255-l oli tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatus, 171 patsiendil nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ja 84 patsiendil keemiaravi rühmas. Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsiendid said nivolumabi 240 mg iga 3 nädala järel kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Keemiaravi rühma patsiendid said: mFOLFOX6 (oksaliplatiin, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: oksaliplatiin 85 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena, millele järgnes fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga

2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2 enne mFOLFOX6 manustamist iga 2 nädala järel või FOLFIRI (irinotekaan, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: irinotekaan 180 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena ning fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga 2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2 enne FOLFIRI manustamist iga 2 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni puhul kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine RECIST versiooni 1.1 alusel viidi esimese 24 nädala jooksul läbi iga 6 nädala tagant, seejärel iga 8 nädala tagant kuni 96. nädalani, siis iga 16 nädala tagant kuni 146. nädalani ning seejärel iga 24 nädala tagant. Kõikide randomiseeritud, eelnevalt metastaatilise haiguse tõttu ravi mittesaanud patsientide ravieelsed andmed olid järgmised: vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 21...87), kusjuures 46% oli ≥ 65-aastased ja 18% ≥ 75-aastased; 46% olid mehed ja 86% olid valgenahalised. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (54%) ja ≥ 1 (46%); kasvaja paiknes 68%-l paremal ja 32%-l vasakul; ning 39 patsiendil 223-st teadaoleva staatusega patsiendist oli kinnitatud Lynchi sündroom. Varem metastaatilises faasis ravi mittesaanud, tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega patsientide ravieelsed näitajad olid kooskõlas kõigi randomiseeritud varem ravi mittesaanud patsientide näitajatega. 101 patsiendist, kes randomiseeriti saama keemiaravi, said uuringuplaani järgset keemiaravi 88 patsienti, sh oksaliplatiini sisaldava raviskeemi (58%) ja irinotekaani sisaldava raviskeemi (42%) järgi. Lisaks said 66 patsienti sihtmärkravimit, kas bevatsizumabi (64%) või tsetuksimabi (11%).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BICR-i poolt RECIST versiooni 1.1 alusel hinnatud PFS. Täiendavad efektiivsuse näitajad hõlmasid BICR-i poolt hinnatud ORR-i, OS-i ja ravivastuse kestust.

Uuringu esmane tulemusnäitaja saavutati kavandatud vaheanalüüsi ajaks, mis näitas tsentraalselt BICR-i alusel hinnatud PFS-i statistiliselt olulist paranemist kinnitatud MSI-H/dMMR-iga patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga. BICR-i alusel hinnatud PFS-i tulemused on esitatud tabelis 54 ja joonisel 29. Vaheanalüüsi ajal ei analüüsitud hierarhilisuse tõttu teisi tulemusnäitajaid, sh nivolumabi monoteraapia rühma andmeid.

Tabel 54. Esmavalikuravi efektiivsuse tulemused tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähi korral (CA2098HW)a Progressioonivaba elulemus Juhud 48 (28%) 52 (62%) Riskimäärade suhe 0,21 95% CI (0,14; 0,32) p-väärtusb < 0,0001

Mediaan (95% CI) (kuudes) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Järelkontrolli kestuse mediaan oli 31,5 kuud (vahemik: 6,1...48,4 kuud). b Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil.

Joonis 29. PFS-i Kaplani-Meieri kõver esmavalikuravi patsientidel, kellel oli tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähk (CA2098HW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Keemiaravi 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (juhte: 48/171), mediaan ja 95% CI: N.A. (38,44; N.A.)

- -  - - - Keemiaravi (juhte: 52/84), mediaan ja 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni avatud uuring dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidel, kes olid varem saanud fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi II faasi mitmekeskuselises avatud ühe ravirühmaga uuringus (CA209142) hinnati 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust dMMR või MSI-H metastaatilise kolorektaalvähi korral. Uuringusse kaasati lokaalselt kindlaks määratud dMMR või MSI-H staatusega patsiendid (18-aastased või vanemad), kelle haigus oli progresseerunud eelneva ravi ajal või pärast eelnevat ravi fluoropürimidiini ja oksaliplatiini või irinotekaaniga või kes ei talunud seda ravi. Patsientidel, kes said kõige viimast eelnevat ravi adjuvantravina, pidi haiguse progresseerumine tekkima adjuvantse keemiaravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõppu. Patsientide ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1 ning nad kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivsete ajumetastaaside, aktiivse autoimmuunhaiguse või süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid.

Kokku said 119 patsienti ravi 3 mg/kg nivolumabiga, mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul, kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga, mida manustati intravenoosselt 90 minuti jooksul, iga 3 nädala järel (4 annust), millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Ravi jätkati senikaua, kui täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised vastavalt RECIST versioonile 1.1 tehti iga 6 nädala järel esimese 24 nädala jooksul ning seejärel iga 12 nädala järel. Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud ORR. Teisesed tulemusnäitajad olid BICR-põhine ORR ja haiguskontrolli määr. ORR-i analüüs hõlmas ravivastuse kestust ja selle saabumise aega. Uurivad tulemusnäitajad olid PFS ja OS.

Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik: 21...88), 32% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9% ≥ 75-aastased, 59% olid mehed ja 92% europiidse rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (45%) või 1 (55%), 25%-l patsientidest olid BRAF mutatsioonid, 37%-l KRAS

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

mutatsioonid ja 12% olid teadmata. 119 ravitud patsiendist 109 olid saanud eelnevat fluoropürimidiinipõhist keemiaravi metastaatilise haiguse raviks ja 9 adjuvantravina. Enne uuringusse kaasamist olid 119 ravitud patsiendist 118 (99%) saanud eelnevate ravide käigus fluorouratsiili, 111 (93%) oksaliplatiini, 87 (73%) irinotekaani; 82 (69%) olid saanud eelnevat ravi fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaaniga. Kakskümmend kolm protsenti, 36%, 24% ja 16% olid saanud vastavalt 1, 2, 3 või 4 või enamat eelnevat ravi ning 29% patsientidest olid saanud EGFR inhibiitorit. Efektiivsuse tulemused (minimaalne järelkontroll 46,9 kuud; järelkontrolli mediaan 51,1 kuud) on toodud tabelis 55.

Tabel 55. Efektiivsuse tulemused (CA209142)*

Kinnitatud objektiivne ravivastus, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2) Täielik ravivastus (CR), n (%) 15 (12,6) Osaline ravivastus (PR), n (%) 62 (52,1) Stabiilne haigus (SD), n (%) 25 (21,0) Ravivastuse kestus Mediaan (vahemik), kuud NR (1,4; 58,0+) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,8 (1,1; 37,1) * vastavalt uurija hinnangule “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. NR = saavutamata

BICR-põhine ORR oli 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), sealhulgas CR määr 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), PR määr 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) ja stabiilne haigus 22,7%-l. BICR hindamised olid üldjuhul kooskõlas uurija hinnanguga. Kinnitatud ravivastuseid täheldati vaatamata BRAF või KRAS mutatsiooni staatusele ja kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemele. 119 patsiendist 11 (9,2%) olid ≥ 75-aastased. Uurija hinnatud ORR ≥ 75-aastastel patsientidel oli 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Randomiseeritud III faasi uuring (CA209648) – nivolumabi kombinatsioon ipilimumabiga vs. keemiaravi ja nivolumabi kombinatsioon keemiaraviga vs. keemiaravi esmavaliku ravina Nivolumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis ipilimumabiga ja nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga hinnati ühes randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud uuringus (CA209648). Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli varem ravimata, mitteresetseeritav kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatiline söögitoru lamerakuline kartsinoom. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1-staatusest ning kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx uuringut. Patsiendil pidi olema söögitoru lamerakuline kartsinoom või adeno-lamerakuline kartsinoom, mis ei sobi kemoradioteraapiaks ja/või kirurgiliseks raviks. Lubatud oli eelnev adjuvantne, neoadjuvantne või lõplik keemiaravi, radioteraapia või kemoradioteraapia, tingimusel et see kuulus ühe osana kuratiivsesse raviskeemi enne uuringusse kaasamist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, sümptomitega ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, kes kasutasid süsteemseid kortikosteroide või immunosupressante, samuti patsiendid, kellel oli suur risk verejooksu või fistuli tekkeks söögitoru kasvaja ilmse invasiooni tõttu naaberorganitesse. Randomiseerimine stratifitseeriti kasvajarakkude PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav), geograafilise piirkonna (Ida-Aasia vs. ülejäänud Aasia vs. ülejäänud maailm), ECOG sooritusvõime staatuse (0 vs. 1) ning metastaasidega organite arvu (≤ 1 vs. ≥ 2) järgi.

Kokku 970 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 325), nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga (n = 321) või keemiaravi (n = 324). Neist 473 patsiendil oli kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 1%: 158 nivolumabi ja ipilimumabu rühmas, 158 nivolumabi ja keemiaravi rühmas ning 157 keemiaravi rühmas. Nivolumabi ja ipilumabi rühma patsientidele manustati nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg iga 6 nädala järel ning nivolumabi ja keemiaravi rühma patsientidele manustati nivolumabi 240 mg iga 2 nädala järel 1. ja 15. päeval, fluorouratsiili 800 mg/m2 ööpäevas intravenoosselt 1. kuni 5. päeval (5 päeva) ning tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosselt (4-nädalase tsükli) 1. päeval. Keemiaravi rühma patsientidele manustati fluorouratsiili 800 mg/m2 ööpäevas intravenoosselt 1. kuni 5. päeval (5 päeva) ja tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosselt (4-nädalase tsükli) 1. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mittevastuvõetava toksilisuseni või kuni 24 kuud. Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabi kõrvaltoimete tõttu, oli lubatud jätkata monoravi ainult nivolumabiga. Nivolumabi ja keemiaravi rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi fluorouratsiili ja/või tsisplatiiniga, oli lubatud jätkata ravi teiste raviskeemi komponentidega. Ravieelsed omadused olid ravirühmades üldiselt tasakaalus. Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 26…85), 8,2% olid ≥ 75-aastased, 81,8% olid mehed, 73,1% asiaadid ning 23,3% valgenahalised. Patsientidel oli histoloogiliselt kinnitatud söögitoru lamerakuline kartsinoom (98,9%) või adenolamerakuline kartsinoom (1,1%). Ravieelne ECOG sooritusvõime staatus oli 0 (45,2%) või 1 (54,8%).

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga vs. keemiaravi

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS (BICR-i järgi) ja OS hinnatuna patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Teisesed tulemusnäitajad eelnevalt määratletud hierarhilise testimise alusel olid OS, PFS (BICR-i järgi) ja ORR (BICR-i järgi) kõigil randomiseeritud patsientidel. Kasvaja hindamised RECIST versiooni 1.1 alusel viidi läbi iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud), seejärel iga 12 nädala järel.

Uuringu eelnevalt määratletud esmases analüüsis minimaalse järelkontrolliga 13,1 kuud näidati OS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 56.

Tabel 56. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648) Üldine elulemus Juhud 106 (67,1%) 121 (77,1%) Riskimäärade suhe (98,6% CI)b 0,64 (0,46; 0,90) p-väärtusc 0,0010 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Määr (95% CI) 12. kuuld 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Progressioonivaba elulemuse

Juhud 123 (77,8%) 100 (63,7%) Riskimäärade suhe (98,5% CI)b 1,02 (0,73; 1,43) p-väärtusc 0,8958 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Määr (95% CI) 12. kuuld 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) Üldine ravivastuse määr, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7) (95% CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Täielik ravivastus 28 (17,7) 8 (5,1) Osaline ravivastus 28 (17,7) 23 (14,6)

Ravivastuse kestuse Mediaan (95% CI) (kuudes)d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Vahemik 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+ a Fluorouratsiil ja tsisplatiin. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. d Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. e Kinnitatud BICR-i teel. Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis minimaalse järelkontrolliga 20 kuud oli OS-i paranemine kooskõlas esmase analüüsiga. OS-i mediaan oli 13,70 kuud (95% CI: 11,24; 17,41) nivolumabi ja ipilimumabi rühmas vs. 9,07 kuud (95% CI: 7,69; 10,02) keemiaravi rühmas (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). PFS-i mediaan oli 4,04 kuud (95% CI: 2,40; 4,93) nivolumabi ja ipilimumabi rühmas vs. 4,44 kuud (95% CI: 2,89; 5,82) keemiaravi rühmas (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR oli 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) nivolumabi ja ipilimumabi rühmas vs. 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) keemiaravi rühmas.

OS-i Kaplani-Meieri kõverad minimaalse järelkontrolliga 20 kuud on esitatud joonisel 30.

Joonis 30. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Keemiaravi 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (juhte: 119/158), mediaan ja 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

- -  - - - Keemiaravi (juhte: 130/157), mediaan ja 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

susoäneõt esumelulE

Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga vs. keemiaravi

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS (BICR-i järgi) ja OS patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Teisesed tulemusnäitajad eelnevalt määratletud hierarhilise testimise alusel olid OS, PFS (BICR-i järgi) ja ORR (BICR-i järgi) kõigil randomiseeritud patsientidel. Kasvaja hindamised RECIST versiooni 1.1 alusel viidi läbi iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud), seejärel iga 12 nädala järel. Uuringu eelnevalt määratletud esmases analüüsis minimaalse järelkontrolliga 12,9 kuud näidati OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 57.

Tabel 57. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648) Üldine elulemus Juhud 98 (62,0%) 121 (77,1%)

Riskimäärade suhe (99,5% CI)b 0,54 (0,37; 0,80) p-väärtusc < 0,0001 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Määr (95% CI) 12. kuuld 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) Progressioonivaba elulemuse Juhud 117 (74,1%) 100 (63,7%) Riskimäärade suhe (98,5% CI)b 0,65 (0,46; 0,92) p-väärtusc 0,0023 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Määr (95% CI) 12. kuuld 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8)

Üldine ravivastuse määr, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7) (95% CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Täielik ravivastus 26 (16,5) 8 (5,1) Osaline ravivastus 58 (36,7) 23 (14,6) Ravivastuse kestuse Mediaan (95% CI) (kuudes)d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67) Vahemik 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+ a Fluorouratsiil ja tsisplatiin. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. d Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. e Kinnitatud BICR-i teel. Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis minimaalse järelkontrolliga 20 kuud oli OS-i paranemine kooskõlas esmase analüüsiga. OS-i mediaan oli 15,05 kuud (95% CI: 11,93; 18,63) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 9,07 kuud (95% CI: 7,69; 10,02) keemiaravi rühmas (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). PFS-i mediaan oli 6,93 kuud (95% CI: 5,68; 8,35) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 4,44 kuud (95% CI: 2,89; 5,82) keemiaravi rühmas (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR oli 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) keemiaravi rühmas. Üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad minimaalse järelkontrolliga 20 kuud on esitatud joonistel 31 ja 32.

Joonis 31. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Keemiaravi 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- -- - - Nivolumab + keemiaravi (juhte: 118/158), mediaan ja 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)
- -- - - Keemiaravi (juhte: 130/157), mediaan ja 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

susoäneõt esumelulE

Joonis 32. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Keemiaravi 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- -- - - Nivolumab + keemiaravi (juhte: 123/158), mediaan ja 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)
- -- - - Keemiaravi (juhte: 101/157), mediaan ja 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

Nivolumabi monoteraapia III faasi randomiseeritud uuring varem ravitud patsientidel (ONO-4538-24/ CA209473) Nivolumabi 240 mg monoteraapia ohutust ja efektiivsust mitteresetseeritava kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakulise kartsinoomi ravis on hinnatud III faasi randomiseeritud aktiivkontrolliga avatud uuringus (ONO 4538 24/CA209473). Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid (20-aastased või vanemad), kes olid refraktaarsed või esines talumatus vähemalt ühe fluoropürimidiinil ja plaatinal põhineva kombinatsioonravi skeemi suhtes, ning patsiendid kaasati uuringusse sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid refraktaarsed või esines talumatus taksaanide suhtes, kellel esinesid sümptomaatilised või ravi vajavad ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ning ilmne kasvaja invasioon söögitoru lähedalasuvatesse organitesse (nt aorti või hingamisteedesse). Kokku 419 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas nivolumabi 240 mg intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel (n = 210) või uurija valitud taksaanipõhist keemiaravi: kas dotsetakseeli (n = 65) 75 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel või paklitakseeli (n = 144) 100 mg/m2 intravenoosselt üks kord nädalas 6 nädala jooksul, millele järgnes 1 ravivaba nädal. Randomiseerimine stratifitseeriti asukoha (Jaapan vs. ülejäänud maailm), metastaasidega elundite arvu (≤ 1 vs. ≥ 2) ja kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) järgi. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mida hindas uurija RECIST versioon 1.1 alusel, või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 6 nädala järel 1 aasta jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel. Ravi jätkamine pärast esialgset uurija hinnatud progressiooni oli lubatud nivolumabi saavatel patsientidel, kellel ei esinenud kiiret progressiooni, kes said uurija hinnangul ravist kasu, kes talusid ravi, kellel oli stabiilne sooritusvõime või kellel ei lükanud progressioonile

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

järgnev ravi edasi haiguse progressiooniga seotud tõsiste tüsistuste (nt ajumetastaasid) ennetamiseks vajalikku sekkumist. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS). Viidi läbi täiendavad eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsid, et hinnata efektiivsust kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi eelnevalt kindlaksmääratud tasemel 1%. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 33...87), 53% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 10% ≥ 75-aastased, 87% olid mehed, 96% asiaadid ja 4% europiidse rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (50%) või 1 (50%).

Minimaalse 17,6-kuulise järelkontrolli kestusega uuring näitas OS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel uurija valitud taksaanipõhise keemiaraviga võrreldes. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 58 ja joonisel 33.

Esimese 2,5 kuu jooksul oli patsientide protsentuaalne suremus suurem nivolumabi rühmas (32/210, 15,2%) kui keemiaravi rühmas (15/209, 7,2%). Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid tuvastada ei õnnestunud.

Tabel 58. Efektiivsuse tulemused (ONO-4538-24/CA209473) Üldine elulemusa Juhud 160 (76%) 173 (83%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,77 (0,62; 0,96) p-väärtusc 0,0189

Mediaan (95% CI) (kuudes) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9) Objektiivse ravivastuse määrd,e 33 (19,3%) 34 (21,5%) (95% CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8) Täielik ravivastus 1 (0,6%) 2 (1,3%) Osaline ravivastus 32 (18,7%) 32 (20,3%) Stabiilne haigus 31 (18,1%) 65 (41,1%) Ravivastuse kestuse mediaan (95% CI) (kuudes) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2) Progressioonivaba elulemusa Juhud 187 (89%) 176 (84%) Mediaan (95% CI) (kuudes) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2)

Riskimäärade suhe (95% CI)b 1,1 (0,9; 1,3) a ITT analüüsi põhjal. b Stratifitseeritud võrdeliste riskide mudeli põhjal. c Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. d Hinnatava ravivastusega kogumi (RES) analüüsi põhjal, n = 171 nivolumabi rühmas ja n = 158 uurija valiku rühmas. e Mitteoluline, p-väärtus 0,6323.

Joonis 33. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (ONO-4538-24/CA209473)

Riskipatsientide arv Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 Uurija valik 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

 Nivolumab - - - - - - Uurija valik

419 patsiendist 48%-l oli kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. Ülejäänud 52%-l patsientidest oli kasvaja PD-L1 ekspressioon < 1%. Kasvaja PD-L1 positiivses alarühmas oli OS-i riskimäärade suhe (HR) 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) elulemuse mediaaniga 10,9 ja 8,1 kuud vastavalt nivolumabi ja uurija valitud taksaanipõhise keemiaravi rühmas. Kasvaja PD-L1 negatiivses söögitoru lamerakulise kartsinoomi alarühmas oli OS-i HR 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) elulemuse mediaaniga 10,9 ja 9,3 kuud vastavalt nivolumabi ja keemiaravi rühmas.

Söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi

III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (CA209577) hinnati nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravina. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kes olid saanud kemoradioteraapiat, millele järgnes kartsinoomi täielik kirurgiline resektsioon 16 nädala jooksul enne randomiseerimist, ning kellel esines uurija kinnitatud jääkhaigus ning vähemalt ypN1 või ypT1. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, kes ei saanud enne operatsiooni samaaegset kemoradioteraapiat, kellel esines IV staadiumi resetseeritav haigus, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemest.

Kokku randomiseeriti 794 patsienti vahekorras 2:1 saama kas nivolumabi 240 mg (n = 532) või platseebot (n = 262). Nivolumabi manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel 16 nädala vältel, millele järgnes 480 mg infusioon 30 minuti jooksul iga 4 nädala järel alates 17. nädalast. Platseebot manustati 30 minuti jooksul sama annustamisskeemi järgi nagu nivolumabi. Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav või

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

mittehinnatav), lümfisõlmede haaratuse (positiivne ≥ ypN1 vs. negatiivne ypN0) ja histoloogilise leiu (lamerakuline vs. adenokartsinoom) alusel. Ravi jätkati kuni haiguse retsidiivi või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kokku kuni 1 aasta. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS), mida määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalse või regionaalse retsidiivi või esmasest resetseeritud paikmest eemalasuva kaugmetastaasi) või mis tahes põhjusel surma kuupäevani, ükskõik kumb saabus esimesena. Ravi saavatele patsientidele tehti kuvauuring kasvaja retsidiivi tuvastamiseks iga 12 nädala järel 2 aasta jooksul ja minimaalselt üks uuring iga 6…12 kuu järel aastatel 3…5. Algnäitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 26...86), 36% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 5% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid europiidse rassi esindajad (82%) ja mehed (85%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (58%) või 1 (42%).

Esmase eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsi põhjal (minimaalne järelkontroll 6,2 kuud ja mediaan 24,4 kuud) näitas uuring DFS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi rühma randomiseeritud patsientidel platseeboga võrreldes. Uurija poolt kindlaks määratud DFS-i mediaan oli nivolumabi puhul 22,41 kuud (95% CI: 16,62; 34,00) ja platseebo puhul 11,04 kuud (95% CI: 8,34; 14,32); HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), p-väärtus < 0,0003. DFS-i esmane analüüs sisaldas tsenseerimist uue vähiravi suhtes. DFS-i tulemused uue vähiravi suhtes tsenseerimisega ja ilma olid omavahel kooskõlas. Ajakohastatud kirjeldav DFS-i analüüs (minimaalne järelkontroll 14 kuud ja mediaan 32,2 kuud) kinnitas DFS-i paranemist. Selle kirjeldava teisese analüüsi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 59 ja joonisel 34.

Tabel 59. Efektiivsuse tulemused (CA209577)

Juhud (%) 268 (50) 171 (65) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,67 (0,55; 0,81) Mediaan (95% CI) (kuudes) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Määr (95% CI) 6. kuul 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1) Määr (95% CI) 12. kuul 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4) Määr (95% CI) 24. kuul 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0) a Põhineb kõigil randomiseeritud patsientidel. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c 18. veebruari 2021 andmetel põhinev kirjeldav analüüs.

Joonis 34. Haigusvaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209577)

Riskipatsientide arv Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Platseebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0  Nivolumab (juhte: 268/532), mediaan ja 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- -- - - Platseebo (juhte: 171/262), mediaan ja 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Põhineb 18. veebruari 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 14 kuud

Lõplikus OS-i analüüsis, kus minimaalne järelkontroll oli 60 kuud, oli OS-i HR 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-väärtus = 0,1064. OS-i mediaan oli nivolumabi rühmas 51,71 (95% CI: 41,03; 61,63) kuud võrreldes 35,25 (95% CI: 30,72; 48,76) kuuga platseebo rühmas. OS-i Kaplani-Meieri kõverad minimaalse järelkontrolliga 60 kuud on esitatud joonisel 35.

susoäneõt esumelule abavsugiaH

Joonis 35. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209577)

Nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0 Platseebo 262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (juhte: 299/532), mediaan ja 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63)

- -- - - Platseebo (juhte: 162/262), mediaan ja 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76) Andmete kogumise lõpp: 17. detsember 2024, minimaalne järelkontroll 60 kuud.

Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom

III faasi randomiseeritud avatud uuringus (CA209649) hinnati nivolumabi 240 mg iga 2 nädala järel või 360 mg iga 3 nädala järel ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga (nivolumabi annus ja manustamisskeem valiti sõltuvalt kasutatud keemiaravi skeemist, vt allpool). Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli eelnevalt ravimata kaugelearenenud või metastaatiline mao, mao- ja söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi (sh HER2-inhibiitoreid) saanud ja kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvajarakkude PD-L1 staatusest ja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasvajarakkudel kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi. Patsiendi kasvaja PD-L1 staatuse retrospektiivseks uuesti hindamiseks kombineeritud positiivse skoori (combined positive score, CPS) alusel kasutati randomiseerimiseks kasutatud PD-L1-värvitud kasvajaproove. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli teadaolev HER2-positiivne kasvaja, ECOG sooritusvõime algskoor ≥ 2, esinesid ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid või aktiivne, teadaolev või kahtlustatav autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid. Uuringusse kaasati kokku 643 patsienti, kelle HER2 staatus oli kindlaks määramata (40,3% uuringu populatsioonist). Randomiseerimine stratifitseeriti kasvajarakkude PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või kindlaks määramata), piirkonna (Aasia vs. USA vs. ülejäänud maailm), ECOG sooritusvõime skoori (0 vs. 1) ja keemiaravi skeemi alusel. Keemiaravi oli FOLFOX (fluorouratsiil, leukovoriin ja oksaliplatiin) või CapeOX (kapetsitabiin ja oksaliplatiin).

susoäneõt esumelule esidlÜ

Kokku 1581 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga või keemiaravi. Nendest 955 patsiendil oli PD-L1 CPS ≥ 5; 473-l nivolumabi pluss keemiaravi rühmas ja 482-l keemiaravi rühmas. Nivolumabi pluss keemiaravi rühma patsiendid said kas 240 mg nivolumabi intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul kombinatsioonis FOLFOX-iga (oksaliplatiin 85 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ning fluorouratsiil 1200 mg/m2 intravenoosselt püsiinfusioonina 24 tunni jooksul ööpäevas või vastavalt kohalikule tavapraktikale 1. ja 2. päeval) iga 2 nädala järel või 360 mg nivolumabi intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul kombinatsioonis CapeOX-iga (oksaliplatiin 130 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ja kapetsitabiin 1000 mg/m2 suukaudselt kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval) iga 3 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ainult nivolumabi puhul. Patsientidel, kes said nivolumabi pluss keemiaravi ja kellel keemiaravi katkestati, oli lubatud nivolumabi monoteraapia annuses 240 mg iga 2 nädala järel, 360 mg iga 3 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel kuni 24 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud) ning pärast seda iga 12 nädala järel. Algnäitajad olid ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. PD-L1 CPS-iga ≥ 5 patsientide vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 18...90), 11% olid ≥ 75-aastased, 71% mehed, 25% asiaadid ja 69% europiidse rassi esindajad. ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (42%) või 1 (58%). Kasvaja paikmed olid magu (70%), mao- ja söögitoru ühenduskoht (18%) ja söögitoru (12%).

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS (BICR) ja OS, hinnatuna patsientidel, kellel oli PD-L1 IHC 28-8 pharmDX analüüsi põhjal PD-L1 CPS ≥ 5. Teisesed tulemusnäitajad vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilisele testimisele olid OS patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 1 ja kõigil randomiseeritud patsientidel; täiendavad tulemusnäitajad olid ORR (BICR) patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 ja kõigil randomiseeritud patsientidel. Esmase eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi põhjal (minimaalne järelkontrolli kestus 12,1 kuud) näitas uuring OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5. OS-i mediaan oli 14,4 kuud (95% CI: 13,1; 16,2) nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. 11,1 kuud (95% CI: 10,0; 12,1) keemiaravi puhul (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-väärtus < 0,0001). PFS-i mediaan oli 7,69 kuud (95% CI: 7,03; 9,17) nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. 6,05 kuud (95% CI: 5,55; 6,90) keemiaravi puhul (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-väärtus < 0,0001). ORR oli nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni puhul 60% (95% CI: 55; 65) vs. keemiaravi puhul 45% (95% CI: 40; 50).

Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis, kus minimaalne järelkontrolli kestus oli 19,4 kuud, oli OS-i paranemine kooskõlas esmases analüüsis täheldatuga. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 60 ning joonistel 36 ja 37.

Tabel 60. Efektiivsuse tulemused patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 (CA209649) Üldine elulemus Juhud 344 (73%) 397 (82%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,69 (0,60; 0,81) Mediaan (95% CI) (kuudes)c 14,4 (13,1; 16,3) 11,1 (10,0; 12,1) Määr (95% CI) 12. kuul 57,3 (52,6; 61,6) 46,4 (41,8; 50,8) Progressioonivaba elulemusd Juhud 342 (72,3%) 366 (75,9%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,68 (0,59; 0,79) Mediaan (95% CI) (kuudes)c 8,31 (7,03; 9,26) 6,05 (5,55; 6,90) Määr (95% CI) 12. kuul 36,3 (31,7; 41,0) 21,9 (17,8; 26,1)

Objektiivse ravivastuse määr, nd,e 227/378 (60%) 176/390 (45%) (95% CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2) Täielik ravivastus 12,2% 6,7% Osaline ravivastus 47,9% 38,5% Ravivastuse kestusd,e Mediaan (95% CI) (kuudes)c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a 4. jaanuari 2021 andmetel põhinev kirjeldav analüüs. b Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Kaplani-Meieri hinnang. d Kinnitatud BICR-i teel. e Põhineb ravieelselt mõõdetava haigusega patsientidel. Joonis 36. OS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 (CA209649)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Keemiaravi 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 344/473), mediaan ja 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 397/482), mediaan ja 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09)

Minimaalne järelkontroll 19,4 kuud

susoäneõt esumelulE

Joonis 37. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 (CA209649)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Keemiaravi 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 342/473), mediaan ja 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 397/482), mediaan ja 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Minimaalne järelkontroll 19,4 kuud

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA2099DW) hinnati 1 mg/kg nivolumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis 3 mg/kg ipilimumabiga iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annusena, millele järgnes 480 mg nivolumabi monoteraapiana iga 4 nädala järel, mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku ravina. Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud hepatostsellulaarne kartsinoom, Childi-Pugh’ A-astme maksakahjustus, ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ja kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse vastu. Enne uuringusse kaasamist ei olnud ösofagogastroduodenoskoopia kohustuslik. Uuringusse kaasati täiskasvanud, kelle haigus ei olnud kirurgilisele ja/või lokaalsele regionaalsele ravile allunud või oli pärast seda progresseerunud. Lubatud oli eelnev neoadjuvantne või adjuvantne süsteemne ravi. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, varem toimunud maksasiirdamine, varem esinenud maksa entsefalopaatia (12 kuu jooksul enne randomiseerimist), kliiniliselt oluline astsiit, süsteemset immunosupressiooni vajav terviseseisund, HIV-infektsioon või aktiivne samaaegne infektsioon B-hepatiidi (HBV) ja C-hepatiidi (HCV) või HBV ja D-hepatiidi (HDV) viirusega. Randomiseerimine stratifitseeriti etioloogia (HBV vs. HCV vs. mitteviiruslik), makrovaskulaarse invasiivsuse ja/või maksavälistesse kudedesse leviku (olemasolu või puudumine) ning alfafetoproteiini sisalduse (≥ 400 või < 400 ng/ml) järgi. susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Kokku randomiseeriti 668 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 335) või uurija äranägemisel kas lenvatiniibi või sorafeniibi (n = 333). Uurija valiku rühmas said 85% ravitud patsientidest lenvatiniibi ja 15% sorafeniibi. Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsiendid said nivolumabi 1 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis ipilimumabiga 3 mg/kg iga 3 nädala järel maksimaalselt kuni 4 annusena, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Uurija valiku rühmas said patsiendid suukaudselt lenvatiniibi kas 8 mg ööpäevas (kui kehakaal< 60 kg) või 12 mg ööpäevas (kui kehakaal ≥ 60 kg) või suukaudselt sorafeniibi 400 mg kaks korda ööpäevas. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine viidi läbi enne ravi alustamist, pärast randomiseerimist 9. ja 16. nädalal, seejärel iga 8 nädala järel kuni 48. nädalani ja seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi lõpetamise või järgneva ravi alustamiseni. Ravieelsed näitajad olid ravirühmade lõikes üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 20...89), 53% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 16% ≥ 75-aastased, 53% olid europiidse rassi esindajad, 44% aasialased, 2,2% mustanahalised ja 82% mehed. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (71%) või 1 (29%). 34%-l patsientidest oli HBV-infektsioon, 28%-l HCV-infektsioon ja 36%-l ei olnud tõendeid HBV- ega HCV-infektsiooni esinemise kohta. 19%-l patsientidest oli alkohoolne maksahaigus ja 11%-l mittealkohoolne rasvmaks. Enamikul patsientidest (73%) oli enne ravi alustamist BCLC C-staadium, 19%-l oli B-staadium ja 6%-l A-staadium. Patsiente, kelle Childi-Pugh’ skoor oli 5, 6 või ≥ 7, oli vastavalt 77%, 20% ja 3%. Kokku 54%-l patsientidest oli haigus levinud maksavälistesse kudedesse, 25%-l oli makrovaskulaarne invasiivsus ja 33%-l oli AFP-sisaldus ≥ 400 μg/l.

Uuring näitas statistiliselt olulist kasu OS-i ja ORR-i osas patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga võrreldes nendega, kes said uurija valikul lenvatiniibi või sorafeniibi. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 61 ja joonisel 38.

Tabel 61. Hepatotsellulaarne kartsinoomi esmavalikuravi efektiivsuse tulemused (CA2099DW)a Üldine elulemus Juhud 194 (58%) 228 (68%) Mediaan (kuudes) 23,7 20,6 (95% CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,79 (0,65; 0,96) p-väärtusc 0,0180 Üldine ravivastuse määr, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (95% CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3) p-väärtuse < 0,0001

Täielik ravivastus (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Osaline ravivastus (%) 98 (29,3) 38 (11,4) Ravivastuse kestus (kuudes)d Mediaan 30,4 12,9 (95% CI) (21,2; N.A.) (10,2; 31,2) a Minimaalne järelkontroll 26,8 kuud. Järelkontrolli mediaan 35,2 kuud. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. Statistilise olulisuse piir: p-väärtus ≤ 0,0257. d Hinnatud BICR-i järgi, kasutades RECIST versiooni 1.1. e Põhineb 2-poolsel stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli testil. Statistilise olulisuse piir: p-väärtus ≤ 0,025.

Joonis 38. OS-i Kaplani-Meieri kõver hepatotsellulaarse kartsinoomiga esmavalikuravi patsientidel (CA2099DW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Uurija valik 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– Nivolumab + ipilimumab (juhte: 194/335), mediaan ja 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- -+- - - Lenvatiniib või sorafeniib (juhte: 228/333), mediaan ja 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Lapsed

Avatud 1./2. faasi uuring (CA209070) Uuring CA209070 oli nivolumabi monoteraapia ning ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi avatud ühe ravirühmaga annuse kinnitamise ja annuse suurendamisega 1./2. faasi kliiniline uuring lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel, kellel esinesid korduvad või refraktaarsed soliid- või hematoloogilised tuumorid, sh neuroblastoom, osteosarkoom, rabdomüosarkoom, Ewingi sarkoom, kaugelearenenud melanoom, klassikaline Hodgkini lümfoom (cHL) või mitte-Hodgkini lümfoom (NHL). 126 ravitud patsiendist olid 97 lapsed vanuses 12 kuud kuni < 18 aastat. 97 lapsest 64 said nivolumabi monoteraapiat (3 mg/kg intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala tagant) ja 33 nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (nivolumab 1 mg/kg või 3 mg/kg intravenoosselt 60 minuti jooksul kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg intravenoosselt 90 minuti jooksul iga 3 nädala järel esimesed 4 annust, seejärel nivolumab 3 mg/kg monoteraapiana iga 2 nädala järel). Patsiendid said kas nivolumabi monoteraapiat mediaanselt 2 annust (vahemik: 1, 89) või nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga mediaanselt 2 annust (vahemik: 1, 24). Peamised esmased tulemusnäitajad olid ohutus, talutavus ja kasvajavastane toime, mida hinnati deskriptiivselt ORR-i ja OS-i alusel. 64 lapsest, kes said nivolumabi monoteraapiat, oli võimalik ravivastust hinnata 60-l (melanoom n = 1, soliidtuumorid n = 47 ja hematoloogilised tuumorid n = 12). 48-st hinnatava ravivastusega melanoomi või soliidtuumoriga lapsest ei leitud ühelgi objektiivset ravivastust. 12-l hinnatava ravivastusega hematoloogiliste tuumoritega lapsel oli ORR 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), sh 1 täielik ravivastus cHL-iga ja 2 osalist ravivastust, üks cHL-i ja teine NHL-iga. 64 lapsel, kes said nivolumabi monoteraapiat, oli deskriptiivsetes analüüsides mediaan-OS 6,67 kuud (95% CI: 5,98, NA); 6,14 kuud

susoäneõt esumelule esidlÜ

(95% CI: 5,39, 24,67) melanoomi või soliidtuumoriga patsientidel, ja saavutamata hematoloogiliste tuumoritega patsientidel. 30 hinnatava ravivastusega lapsel, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (muud soliidtuumorid peale melanoomi), ei täheldatud objektiivset ravivastust. 33 lapsel, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga, oli deskriptiivsetes analüüsides mediaan-OS 8,25 kuud (95% CI: 5,45, 16,95).

Avatud 1.b /2. faasi uuring (CA209908) Uuring CA209908 oli nivolumabi monoteraapia ning nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi avatud järjestikuste rühmadega Ib/II faasi kliiniline uuring lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel, kellel esines madalalt diferentseerunud primaarne pahaloomuline KNS kasvaja, sealhulgas difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), madalalt diferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom ja muud madalalt diferentseerunud pahaloomuline KNS kasvaja korduvad alavormid (nt pineoblastoom, atüüpiline teratoidne/rabdoidne kasvaja ja embrüonaalsed KNS kasvajad). 151-st uuringusse kaasatud lapsest (vanuses ≥ 6 kuud kuni < 18 aastat) 77 said nivolumabi monoteraapiat (3 mg/kg iga 2 nädala järel) ja 74 nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (3 mg/kg nivolumabi, millele järgnes 1 mg/kg ipilimumabi manustamine iga 3 nädala järel 4 annuse puhul, millele omakorda järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS DIPG kohordis ja uurija pool RANO kriteeriumide alusel hinnatud PFS kõigi teiste kasvajatüüpide puhul. OS-i mediaan DIPG kohordis oli 10,97 kuud (80% CI: 9,92; 12,16) nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel ja 10,50 kuud (80% CI: 9,10; 12,32) nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga saanud patsientidel. Kõigi teiste uuritud KNS kasvajatüüpide puhul lastel jäi PFS-i mediaan vahemikku 1,23…2,35 kuud nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel ja 1,45…3,09 kuud nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga saanud patsientidel. Uuringus objektiivseid ravivastuseid ei täheldatud, erandiks oli üks ependümoomiga patsient, kes sai nivolumabi monoteraapiat ja saavutas osalise ravivastuse. Uuringus CA209908 saadud OS-i, PFS-i ja ORR-i tulemused ei näita kliiniliselt olulist kasu võrreldes sellega, mida on oodata antud patsiendirühmades.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama nivolumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta lümfoidkoe pahaloomuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ohutus ja efektiivsus eakatel

Ei ole teateid efektiivsuse või ohutuse erinevustest eakatel (≥ 65 aastat) ja noorematel patsientidel (< 65 aasta). Andmed üle 75 aasta vanuste pea- ja kaelapiirkonna lamerakulise vähiga ning melanoomi adjuvantravi ja söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi saanud patsientide kohta on liiga vähesed selle vanusegrupi kohta järelduste tegemiseks. 65-aastastelt või vanematelt cHL-iga patsientidelt saadud andmed on liiga vähesed selle populatsiooni kohta järelduste tegemiseks. Maliigse pleuramesotelioomiga patsientidelt saadud andmed näitasid suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määra 75-aastastel või vanematel patsientidel (vastavalt 68% ja 35%) võrreldes kõigi patsientidega, kes said nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (vastavalt 54% ja 28%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Monoteraapia nivolumabiga

Annusevahemikus 0,1 kuni 10 mg/kg on nivolumabi farmakokineetika lineaarne. Nivolumabi kliirensi (CL), terminaalse poolväärtusaja ja iga 2 nädala järel 3 mg/kg manustamisel saavutatud keskmise ekspositsiooni geomeetrilised keskmised olid vastavalt 7,9 ml/h, 25,0 päeva ja 86,6 μg/ml vastavalt populatsiooni farmakokineetika analüüsile.

Nivolumabi kliirens oli klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidel ligikaudu 32% aeglasem kui mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Nivolumabi CL algväärtus oli melanoomi adjuvantravi

patsientidel ligikaudu 40% väiksem ja tasakaalukontsentratsiooni seisundi CL ligikaudu 20% väiksem kui kaugelearenenud melanoomi korral. Olemasolevate ohutusandmete põhjal ei ole see kliirensi langus kliiniliselt oluline. Nivolumabi metaboolset rada ei ole iseloomustatud. Eeldatakse, et nivolumab laguneb kataboolsete radade kaudu väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks samal viisil nagu endogeensed IgG-d.

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga

1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombineeritud manustamisel suurenes nivolumabi CL 29% ja ipilimumabi CL 9%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks. Kui 3 mg/kg nivolumabi manustati kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga, suurenes nivolumabi CL 1% ja ipilimumabi CL vähenes 1,5%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks.

Kombinatsioonravi puhul ipilimumabiga suurenes nivolumabi CL 20% nivolumabi vastaste antikehade olemasolu korral ja ipilimumabi CL suurenes 5,7% ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu korral. Neid muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga

Kui 360 mg nivolumabi iga 3 nädala järel manustati kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga iga 6 nädala järel ja 2 keemiaravi tsükliga, vähenes nivolumabi CL ligikaudu 10% ja ipilimumabi CL suurenes ligikaudu 22%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei ilmnenud nivolumabi kliirensi erinevust vanuse, soo, soliidtuumori tüübi, kasvaja suuruse, maksakahjustuse alusel. Kuigi ECOG staatusel ja ravieelsel glomerulaarfiltratsiooni kiirusel, albumiinil, kehakaalul ja kergel maksakahjustusel oli toime nivolumabi kliirensile, polnud see toime märkimisväärne.

Lapsed Nivolumabi monoteraapia korral on nivolumabi ekspositsioonid soovitatavate annuste korral 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 50 kg eeldatavalt võrreldavad täiskasvanute omaga. 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga alla 50 kg on soovitatav kehamassipõhine annustamine.

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi puhul on nivolumabi ja ipilimumabi ekspositsioonid soovitatavate annuste korral 12-aastastel ja vanematel lastel kehakaaluga vähemalt 50 kg eeldatavalt võrreldavad täiskasvanute omaga. Sarnaselt täiskasvanute populatsiooniga oli nivolumabi kliirens klassikalise Hodgkini lümfoomiga lastel väiksem kui soliidtuumoritega patsientidel. Kliirensi vähenemise määr oli klassikalise Hodgkini lümfoomiga lastel ja täiskasvanutel sarnane. Lastel, kellel oli klassikaline Hodgkini lümfoom ja kes said nivolumabi 3 mg/kg intravenoosselt iga 3 nädala järel, ning täiskasvanutel, kellel oli klassikaline Hodgkini lümfoom ja kes said nivolumabi 3 mg/kg intravenoosselt iga 3 nädala järel, samuti soliidtuumoritega täiskasvanutel, kes said nivolumabi 3 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel, oli nivolumabi ekspositsioon sarnane (< 20% erinevus geomeetrilistes keskmistes).

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsides hinnati neerukahjustuse mõju nivolumabi kliirensile kerge (GFR < 90 ja ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), keskmise (GFR < 60 ja ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ja raske (GFR < 30 ja ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) patsientidega. Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Andmed raske neerupuudulikkusega patsientide kohta on vähesed tegemaks järeldusi selle populatsiooni kohta (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsis hinnati maksakahjuse mõju nivolumabi farmakokineetikale kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin 1,0...1,5 korda kõrgem normaalse väärtuse ülempiirist või ASAT > normaalse väärtuse ülempiir, vastavalt Riikliku Vähiinstituudi maksa funktsioonihäire kriteeriumitele; n = 351), kellel olid erinevad kasvajatüübid (mitteväikerakk- kopsuvähk, väikerakk-kopsuvähk, melanoom, neerurakk-kartsinoom, pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk, uroteeli kartsinoom, mao kartsinoom ja klassikaline Hodgkini lümfoom) ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1,5 × kuni 3 × ULN ja igasugune ASAT; n = 10) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (üldbilirubiin ja ASAT ≤ normaalse väärtuse ülempiir; n = 3096). Kerge või mõõduka maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Sarnaseid tulemusi täheldati ka hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel (kerge maksakahjustus: n = 152; mõõdukas maksakahjustus: n = 13). Nivolumabi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 3 korda kõrgem normaalse väärtuse ülempiirist ja ASAT mis tahes väärtus) (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ülejäänud nivolumabiga ravitud emasloomade järglased pidasid vastu kuni plaanilise poegimiseni ja ühtegi raviga seotud kliinilist nähtu, mõju normaalsele arengule, elundite kaalule ning makroskoopilisi või mikroskoopilisi patoloogilisi muutusi ei täheldatud. Kasvuga seotud näitajad, samuti teratogeensed, neuroloogilis-käitumuslikud, immunoloogilised ja kliinilise patoloogia näitajad olid 6-kuulise postnataalse perioodi jooksul võrreldavad kontrollgrupiga. Selle toimemehhanismi põhjal võib loote ekspositsioon nivolumabile suurendada immuunsüsteemiga seotud häirete tekkeriski või mõjutada normaalset immuunvastust ja immuunsüsteemiga seotud häireid on täheldatud hiirtel, kellel PD-1 on välja lülitatud.

Nivolumabiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraatdihüdraat Naatriumkloriid Mannitool (E421) Penteethape (dietüleentriamiinpentaäädikhape) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. OPDIVO’t tohi manustada teiste ravimitega sama veenitee kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast infusiooni ettevalmistamist

Kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus valmistamise ajast alates on tõestatud järgmiselt (sealhulgas manustamise aeg):

Infusioonilahuse ettevalmistamine temperatuuril (≤ 25°C) ja ruumi valguses Lahjendamata või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega 30 päeva lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosi 8 tundi süstelahusega lahjendatud (kogu 7-päevasest säilitamise ajast) Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus, sõltumata lahjendist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 7 päeva temperatuuril 2°C...8°C või 8 tundi (kogu 7-päevasest säilitamise ajast) toatemperatuuril (≤ 25°C). Infusiooni ettevalmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Avamata viaali võib hoida toavalguses, kontrollitud toatemperatuuril kuni 25 °C kuni 48 tundi. Säilitamistingimused pärast infusiooni ettevalmistamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

4 ml kontsentraati 10 ml viaalis (I tüüpi klaasviaal), millel on (butüülkummist) punnkork ja tumesinine eemaldatav (alumiiniumist) kate. Pakendi suurus: 1 viaal. 10 ml kontsentraati 10 ml viaalis (I tüüpi klaasviaal), millel on (butüülkummist) punnkork ja hall eemaldatav (alumiiniumist) kate. Pakendi suurus: 1 viaal. 12 ml kontsentraati 25 ml viaalis (I tüüpi klaasviaal), millel on (butüülkummist) punnkork ja sinine eemaldatav (alumiiniumist) kate. Pakendi suurus: 1 viaal. 24 ml kontsentraati 25 ml viaalis (I tüüpi klaasviaal), millel on (butüülkummist) punnkork ja mattpunane eemaldatav (alumiiniumist) kate. Pakendi suurus: 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi peab ette valmistama vastava väljaõppe saanud personal kooskõlas heade tavadega, pöörates erilist tähelepanu aseptika nõuetele.

Ettevalmistus ja manustamine:

Annuse arvutamine Patsiendile vajaliku koguannuse manustamiseks võib olla vaja rohkem kui ühte OPDIVO kontsentraadi viaali. Nivolumabi monoteraapia Täiskasvanud patsiendile määratud annus on 240 mg või 480 mg hoolimata kehakaalust ja sõltuvalt näidustusest (vt lõik 4.2).

Melanoom (kaugelearenenud või adjuvantravi) noorukitel. 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 50 kg on määratud annus 240 mg või 480 mg. 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga alla 50 kg on määratud annus esitatud kujul mg/kg. Selle määratud annuse alusel arvutage manustatav koguannus.  Nivolumabi koguannus (mg) = patsiendi kehakaal (kg) × määratud annus (mg/kg).  Selle annuse ettevalmistamiseks vajalik OPDIVO kontsentraadi kogus (ml) = nivolumabi koguannus (mg) jagatuna 10-ga (OPDIVO kontsentraadi kontsentratsioon on 10 mg/ml).

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga Patsiendile määratud annus on väljendatud milligrammides kilogrammi kohta – mg/kg. Selle määratud annuse alusel arvutage manustatav koguannus (vt eespoolt).

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga maliigse pleuramesotelioomi korral Patsiendile määratav annus on 360 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga kaugelearenenud kolorektaalvähi korral Patsiendile määratav annus võib põhineda kehakaalul (3 mg/kg) või on 240 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga kaugelearenenud söögitoruvähi korral Patsiendile määratav annus võib põhineda kehakaalul (3 mg/kg) või on 360 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi korral Patsiendile määratav annus on 360 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga kaugelearenenud söögitoruvähi korral Patsiendile määratav annus on 240 mg või 480 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi korral Patsiendile määratav annus on 360 mg või 240 mg sõltumata kehakaalust. Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabi ja keemiaraviga Patsiendile määratav annus on 360 mg sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga Patsiendile määratav annus on 240 mg või 480 mg nivolumabi sõltumata kehakaalust.

Nivolumab kombinatsioonis brentuksimabvedotiiniga Patsiendile määratud annus on väljendatud milligrammides kilogrammi kohta – mg/kg. Selle määratud annuse alusel arvutada manustatav koguannus (vt eespoolt).

Infusiooni ettevalmistus Veenduge, et rakendate infusiooni ettevalmistamisel aseptilise käitlemise reegleid.

OPDIVO’t võib kasutada intravenoosseks manustamiseks kas  ilma lahjendamata, kandes ravimi sobiva steriilse süstla abil üle infusioonikonteinerisse või

 lahjendades seda vastavalt järgmistele juhistele:  infusiooni lõplik kontsentratsioon peab jääma vahemikku 1 kuni 10 mg/ml  infusiooni kogumaht ei tohi ületada 160 ml. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel ei tohi infusiooni kogumaht ületada 4 ml patsiendi kehakaalu kilogrammi kohta.

OPDIVO kontsentraati võib lahjendada kas  naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või  glükoos 50 mg/ml (5%) süstelahusega.

1. SAMM

 Inspekteerige OPDIVO kontsentraati tahkete osakeste või värvuse muutuste suhtes. Ärge raputage viaali. OPDIVO kontsentraat on selge kuni opalestseeruv värvitu kuni kahvatukollane vedelik. Visake ära viaal, milles olev lahus on hägune, muutunud värvusega või sisaldab muid võõrosakesi peale üksikute poolläbipaistvate kuni valgete osakeste.  Tõmmake sobivasse steriilsesse süstlasse vajalik kogus OPDIVO kontsentraati.

2. SAMM

 Kandke kontsentraat üle steriilsesse vaakumiga klaaspudelisse või (PVC-st või polüolefiinist) intravenoosesse konteinerisse.  Vajadusel lahjendage kontsentraat piisava koguse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Valmistamise hõlbustamiseks võib kontsentraadi viia otse eeltäidetud kotti, mis sisaldab vajalikku kogust 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.  Pöörake infusioonilahust õrnalt käes, et seda segada. Ärge raputage.

Manustamine OPDIVO’t ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Manustage OPDIVO infusiooni intravenosselt 30 või 60 minuti jooksul sõltuvalt annusest.

OPDIVO infusiooni ei tohi manustada teiste ravimitega sama infusioonisüsteemi kaudu. Kasutage infusiooni jaoks eraldi infusioonisüsteemi.

Kasutage infusioonikomplekti ja süsteemisisest steriilset mittepürogeenset madala valgusidumisvõimega filtrit (pooride suurus 0,2 μm kuni 1,2 μm).

OPDIVO infusiooniga sobivad kokku PVC-st ja polüolefiinist konteinerid, klaaspudelid, PVC-st infusioonikomplektid ja süsteemisisesed polüeetersulfoonmembraaniga filtrid pooride suurusega 0,2 μm kuni 1,2 μm. Pärast nivolumabi annuse manustamist loputage süsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Hävitamine Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003 EU/1/15/1014/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuni 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 300 mg süstelahus OPDIVO 600 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab 120 mg nivolumabi.

Üks 2,5 ml viaal sisaldab 300 mg nivolumabi. Üks 5 ml viaal sisaldab 600 mg nivolumabi.

Nivolumab on toodetud hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 2,5 ml ravimi viaal sisaldab 1,25 mg polüsorbaat 80.

Üks 5 ml ravimi viaal sisaldab 2,5 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollakas vedelik, mis peaaegu ei sisalda nähtavaid osakesi. Lahuse pH on 5,5...6,5 ja osmolaalsus 296... 444 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom

OPDIVO monoteraapia on näidustatud IIB või IIC staadiumi melanoomi või lümfisõlmede haaratusega melanoomi või metastaatilise haiguse adjuvantraviks täiskasvanutel, kellele on tehtud täielik resektsioon (vt lõik 5.1). OPDIVO monoteraapia või kombinatsioonravi ipilimumabiga on näidustatud kaugelearenenud (mitteresetseeritav või metastaatiline) melanoomi raviks täiskasvanutel (vt lõik 4.2).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Neoadjuvantravi OPDIVO ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooniga, millele järgneb adjuvantravi OPDIVO monoteraapiaga, on näidustatud resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi raviks

suure retsidiiviriskiga täiskasvanud patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). OPDIVO monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel eelneva keemiaravi järgselt.

Neerurakk-kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud keskmise/halva riskitasemega kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1).

OPDIVO monoteraapia on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel eelneva ravi järgselt.

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk

Uroteliaalne kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga on näidustatud esmavaliku raviks mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga täiskasvanud patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga (mismatch repair deficient, dMMR) või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega (microsatellite instability-high, MSI-H) kolorektaalvähk OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega kolorektaalvähi raviks täiskasvanud patsientidele järgmistel juhtudel:

mitteresetseeritava või metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravi (vt lõigud 4.2 ja 5.1);
metastaatilise kolorektaalvähi ravi pärast eelnevat fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Söögitoruvähi või mao ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi

OPDIVO monoteraapia on näidustatud söögitoruvähi või mao ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantraviks täiskasvanud patsientidele, kellel esineb jääkhaigus pärast eelnevat neoadjuvantset kemoradioteraapiat (vt lõik 5.1). Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom

Hepatotsellulaarne kartsinoom

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga on näidustatud mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega arst.

Patsiendid, kes saavad praegu intravenoosset nivolumabi monoteraapiat või nivolumabi kombinatsioonis keemiaravi või kabosantiniibiga, võivad minna üle OPDIVO süstelahusele.

PD-L1 testimine Kui näidustuses on kindlaks määratud, peab kasvaja PD-L1 ekspressioonil põhinevat patsiendi sobivust raviks OPDIVO’ga hindama CE-märgistusega in vitro IVD meditsiiniseadme analüüsiga. Kui CE-märgistusega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Mikrosatelliitide ebastabiilsuse (microsatellite instability, MSI) / valepaardumisreparatsiooni (mismatch repair, MMR) analüüs Kui see on näidustuses kindlaks määratud, peab kasvaja MSI-H/dMMR-i staatusel põhinevat patsiendi sobivust raviks OPDIVO’ga kinnitama CE-märgistusega IVD. Kui CE-märgistusega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

OPDIVO monoteraapia OPDIVO süstelahuse soovitatav annus on kas 600 mg nivolumabi iga 2 nädala järel või 1200 mg nivolumabi iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1). Kui patsientidel on vaja manustamisskeemilt 600 mg iga 2 nädala järel üle minna manustamisskeemile 1200 mg iga 4 nädala järel, tuleb esimene 1200 mg annus manustada kaks nädalat pärast viimast 600 mg annust. Vastupidi, kui patsientidel on vaja üle minna 1200 mg iga 4 nädala järel manustamisskeemilt 600 mg iga 2 nädala järel manustamisskeemile, tuleb esimene 600 mg annus manustada neli nädalat pärast viimast 1200 mg annust.

OPDIVO kombinatsioonis ipilimumabiga

Melanoom Tabel 1. Melanoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad OPDIVO infusioonilahuse ja ipilimumabi kombinatsiooni manustamiseks, millele järgneb OPDIVO süstelahuse monoteraapia (vt lõik 5.1)

Kombinatsioonravi faas OPDIVO infusioonilahus intravenoosselt (i.v.) ja ipilimumab 4 tsükli vältel 1 mg/kg 30 minuti jooksul Nivolumab kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse iga 3 nädala järel 3 mg/kg iga 3 nädala järel Ipilimumab – 30 minuti jooksul Neerurakk-kartsinoom Tabel 2. Neerurakk-kartsinoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad OPDIVO infusioonilahuse ja ipilimumabi kombinatsiooni manustamiseks, millele järgneb OPDIVO süstelahuse monoteraapia Kombinatsioonravi faas OPDIVO infusioonilahus Monoteraapia faas intravenoosselt (i.v.) ja OPDIVO süstelahus subkutaanselt (s.c.) ipilimumab 4 tsükli vältel 3 mg/kg 30 minuti jooksul Nivolumab kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse iga 3 nädala järel 1 mg/kg iga 3 nädala järel Ipilimumab – 30 minuti jooksul

dMMR või MSI-H kolorektaalvähk

Tabel 3. dMMR-i või MSI-H kolorektaalvähi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad OPDIVO infusioonilahuse ja ipilimumabi kombinatsiooni manustamiseks, millele järgneb OPDIVO süstelahuse monoteraapia Esmavalikuravi jooksul iga 3 nädala annust. Nivolumab Ravi pärast varasemat fluoropürimidiinipõhist kombineeritud esmavaliku keemiaravi Ipilimumab – Hepatotsellulaarne kartsinoom Tabel 4. Hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks soovitatavad annused ja infusiooniajad OPDIVO infusioonilahuse ja ipilimumabi kombinatsiooni manustamiseks, millele järgneb OPDIVO süstelahuse monoteraapia (vt lõigud 5.1 ja 5.2) Kombinatsioonravi faas OPDIVO infusioonilahus intravenoosselt (i.v.) ja ipilimumab kuni 4 tsükli 1 mg/kg 30 minuti jooksul Nivolumab iga 3 nädala järel Esimene annus tuleb manustada 3 nädalat pärast i.v. 3 mg/kg iga 3 nädala järel Ipilimumab – 30 minuti jooksul *Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud.

OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga

Neerurakk-kartsinoom Tabel 5. Soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse manustamiseks kombinatsioonis kabosantiniibiga neerurakk-kartsinoomi raviks

Nivolumab 600 mg iga 2 nädala järel või 1200 mg iga 4 nädala järel Kabosantiniib 40 mg iga päev suukaudselt * OPDIVO kasutamisel kombinatsioonis kabosantiniibiga tuleb OPDIVO manustamist jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Kabosantiniibi manustamist tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vt kabosantiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet. OPDIVO kombinatsioonis keemiaraviga

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Tabel 6. Soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse manustamiseks kombinatsioonis fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise keemiaraviga söögitoru lamerakulise kartsinoomi raviks (vt lõik 5.1)* Nivolumab 600 mg iga 2 nädala või 1200 mg iga 4 nädala järel Fluoropürimidiini- ja plaatinapõhine keemiaravi *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom

Tabel 7. Soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse manustamiseks kombinatsioonis fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise keemiaraviga mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi raviks (vt lõik 5.1)* Nivolumab 600 mg iga 2 nädala järel või 900 mg iga 3 nädala järel Fluoropürimidiini- ja Iga 2 nädala järel või iga 3 nädala järel, olenevalt nivolumabi plaatinapõhine keemiaravi raviskeemist *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Uroteliaalne kartsinoom

Tabel 8. Uroteliaalse kartsinoomi raviks soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse ja tsisplatiini ja gemtsitabiini kombinatsiooni manustamiseks, millele järgneb OPDIVO monoteraapia (vt lõik 5.1)

Kombinatsioonravi faas kuni 6 tsükli vältel Nivolumab 900 mg iga 3 nädala järel 600 mg iga 2 nädala või 1200 mg iga 4 nädala järel Tsisplatiin ja Iga 3 nädala järel – gemtsitabiin *Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni, vastuvõetamatu toksilisuse tekke või 24 kuu möödumiseni esimesest annusest, olenevalt sellest, mis jõuab kätte esimesena.

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi

Tabel 9. Soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse manustamiseks kombinatsioonis fluoropürimidiini- ja plaatinapõhise keemiaraviga mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantraviks (vt lõik 5.1)* Nivolumab 900 mg iga 3 nädala järel Plaatinapõhine keemiaravi Iga 3 nädala järel

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi

Tabel 10. Mitteväikerakk-kopsuvähi raviks soovitatavad annused OPDIVO süstelahuse ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni manustamise puhul neoadjuvantravina, millele järgneb adjuvantravina OPDIVO monoteraapia Nivolumab 900 mg iga 3 nädala järel 1200 mg iga 4 nädala järel Plaatinapõhine – Iga 3 nädala järel keemiaravi *Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või taastekkeni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 13 tsüklit (vt lõik 5.1). Ravi kestus Ravi OPDIVO’ga (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste raviainetega) tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talu (ja kuni maksimaalse ravi kestuseni, kui see on näidustuse puhul määratletud). Adjuvantravina kasutamisel on OPDIVO’ga ravi maksimaalne kestus 12 kuud. Täheldatud on ebatüüpilisi ravivastuseid (st kasvaja mõõtmete esialgset mööduvat suurenemist või väikeste uute vähikollete teket esimestel kuudel, millele järgneb kasvaja kahanemine). Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel, kellel ilmnevad esialgsed haiguse progresseerumise tunnused, on soovitatav ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga jätkata, kuni haiguse progresseerumine on kinnitatud.

OPDIVO kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega ei soovitata annust suurendada ega vähendada. Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik ravimi manustamise edasilükkamine või katkestamine. Ravi püsiva või ajutise katkestamise juhised on esitatud tabelis 10. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete käsitsemise juhised on esitatud lõigus 4.4. Nivolumabi manustamisel kombinatsioonis teiste ravimitega lugege annustamise kohta ka teiste kombinatsioonravi osana kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 11. Soovitused OPDIVO või kombinatsioonravi osana kasutatava OPDIVO ravi modifitseerimiseks Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud koliit Immuunsüsteemiga Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), Katkestage annus(t)e manustamine, seotud hepatiit alaniini aminotransferaasi (ALAT) kuni laboratoorsed näitajad on MÄRKUS neerurakk- suurenemise 2. raskusaste kortikosteroididega, kui see oli vajalik, kartsinoomiga on lõppenud. patsientidele, kes saavad OPDIVO ja ASAT või ALAT aktiivsuse või Lõpetage ravi alaliselt. kabosantiniibi üldbilirubiini sisalduse suurenemise kombinatsioonravi 3. või 4. raskusaste ning kellel esineb maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: vt sellele tabelile järgnevaid annustamisjuhiseid Immuunsüsteemiga lähteväärtuseni ja ravi seotud nefriit ja kortikosteroididega on lõppenud. neerufunktsiooni häire Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Immuunsüsteemiga seotud naha kahjustused 4. raskusastme lööve Lõpetage ravi alaliselt.

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi modifitseerimine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud müokardiit Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Lõpetage ravi alaliselt. Müokardiidi-müosiidi- müasteenia kattumise sündroomd Märkus: Toksiliste toimete raskusastmed on kooskõlas NCI CTCAE versiooniga 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, Riikliku Vähiinstituudi kõrvalnähtude üldised terminoloogilised kriteeriumid, v4). a Kombinatsioonravile järgneva ravi teise faasi (nivolumabi monoteraapia) manustamise ajal lõpetage ravi alaliselt, kui tekib 3. raskusastme kõhulahtisus või koliit. b Soovitused hormoonasendusraviks on toodud lõigus 4.4. c Nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga ravi taasalustamise ohutus varem immuunsusega seotud müokardiiti põdenud patsientidel on teadmata. d Avaldub kahe või kolme haigusena korraga. Soovitatava ravi kohandamise hindamisel tuleb arvesse võtta konkreetsete kõrvaltoimete kõige raskemat CTCAE raskusastet. OPDIVO kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb ravi alaliselt lõpetada:

4. raskusastme või korduva 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemisel;
2. või 3. raskusastme kõrvaltoimete püsimisel vaatamata ravile.

OPDIVO ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ning neid tuleb informeerida OPDIVO võimalikest riskidest (vt ka pakendi infolehte). Kui OPDIVO’t kasutatakse intravenoosselt kombinatsioonis ipilimumabiga ja kummagi ravimi manustamine katkestatakse, tuleb katkestada ka teise ravimi manustamine. Kui annustamist pärast ravipausi uuesti alustatakse, võib patsiendi individuaalsele hindamisele põhinedes taasalustada intravenoosset kombinatsioonravi või OPDIVO monoteraapiat, mida manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt. OPDIVO kasutamisel koos keemiaraviga tuleb teiste kombinatsioonravi osana manustatavate ravimite annustamise kohta lugeda nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Kui mõne ravimi kasutamine lõpetatakse, võib teiste kasutamist jätkata. Kui annustamist alustatakse pärast pausi uuesti, võib patsiendi individuaalse hindamise põhjal ravi jätkata kombinatsioonravi, OPDIVO monoteraapia või ainult keemiaraviga. OPDIVO kombinatsioonis kabosantiniibiga neerurakk-kartsinoomi korral OPDIVO kasutamisel kombinatsioonis kabosantiniibiga kehtivad ülal tabelis 10 toodud ravi muutmise soovitused ka OPDIVO komponendi puhul. Lisaks kehtib järgnev neerurakk-kartsinoomiga patsientide puhul, kellel on suurenenud maksaensüümide aktiivsus ning kes saavad OPDIVO ja kabosantiniibi kombinatsioonravi:

ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisel > 3 korda üle normi ülemise piiri (ULN), kuid ≤ 10 x ULN ilma samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemiseta ≥ 2 x ULN tuleb ravi nii

OPDIVO kui kabosantiniibiga katkestada, kuni kõrvaltoimed on taandunud raskusastmeni 0…1. Kaaluda võib kortikosteroidravi. Pärast kõrvaltoimete taandumist võib kaaluda ravi taasalustamist ühe või mõlema ravimiga. Kui taasalustatakse ravi kabosantiniibiga, lugege kabosantiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisel > 10 × ULN või > 3 × ULN koos samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemisega ≥ 2 × ULN tuleb ravi nii OPDIVO kui kabosantiniibiga alaliselt lõpetada ning kaaluda võib kortikosteroidravi.

Erirühmad

Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika andmete kohaselt ei ole kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel vaja intravenoosse nivolumabi annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta.

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika andmete kohaselt ei ole kerge ega mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja intravenoosse nivolumabi annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta. OPDIVO’t tuleb ettevaatusega manustada raske (üldbilirubiin > 3 korda kõrgem kui normaalse väärtuse ülempiir ja mis tahes ASAT väärtus) maksakahjustusega patsientidele.

Lapsed

OPDIVO süstelahuse ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis

OPDIVO süstelahus on subkutaanseks kasutamiseks. Oluline on kontrollida viaali etikette veendumaks, et patsiendile manustatakse arsti ettekirjutuse kohaselt sobivat ravimvormi (intravenoosne või subkutaanne ravimvorm) ja annust.

OPDIVO süstelahus ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena, kasutades ettenähtud annuseid. Patsiendile vajaliku koguannuse manustamiseks võib olla vaja rohkem kui ühte OPDIVO süstelahuse viaali. OPDIVO süstelahuse kasutamise ja manustamiseelse käsitsemise juhised vt lõik 6.6.

Manustage kogu OPDIVO süstelahuse süstla sisu 3...5 minuti jooksul kõhu või reie nahaalusesse koesse. Annust ei tohi poolitada kahe süstla ega kahe manustamiskoha vahel. Samasse kohta ei tohi kaks korda järjest süstida. Ärge süstige piirkondadesse, kus nahk on valulik, punetav või verevalumitega, ega piirkondadesse, kus on armid või sünnimärgid. Kui OPDIVO süstelahuse manustamine katkestatakse, võib seda jätkata samas kohas või teises kohas. Ravikuuri ajal OPDIVO süstelahusega tuleb teisi subkutaanseks manustamiseks ette nähtud ravimeid süstida eelistatavalt teistesse kohtadesse.

OPDIVO infusioonilahus (intravenoosne ravimvorm) Teavet annustamisjuhiste ja manustamisviisi kohta tuleb lugeda OPDIVO infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine Kasvaja PD-L1 staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

MSI/MMR-staatuse hindamine Kasvaja MSI-H ja dMMR-i staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Kui nivolumabi manustatakse osana kombinatsioonravist, tuleb enne ravi alustamist tutvuda teiste kombinatsioonravi osana kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on esinenud sagedamini nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kui nivolumabi monoteraapia puhul. Kui OPDIVO't manustati kombinatsioonis kabosantiniibiga, esines immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid sarnase sagedusega nagu nivolumabi monoteraapia puhul. Seetõttu kehtivad alltoodud juhised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kohta kombinatsioonravi OPDIVO komponendi puhul, välja arvatud juhul, kui on teisiti märgitud. Enamik immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on paranenud või taandunud sobiva raviga, sh kortikosteroidide manustamise või ravi muutmise tulemusena (vt lõik 4.2).

Samaaegselt võivad esineda rohkem kui ühte organsüsteemi haaravad immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed.

Kombinatsioonravi puhul on teatatud ka kardiaalsetest ja pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas kopsuembooliast. Patsiente tuleb pidevalt jälgida kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete ning enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal elektrolüütide tasakaalu häiretele ja dehüdratsioonile viitavate kliiniliste nähtude, sümptomite või laboratoorsete kõrvalekallete suhtes. Nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamine tuleb lõpetada eluohtlike või korduvate raskete kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete korral (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb läbi viia adekvaatne hindamine, et etioloogiat kinnitada või teisi põhjuseid välistada. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb katkestada nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine ning manustada kortikosteroide. Kui kõrvaltoimete raviks kasutatakse immunosuppressiooni kortikosteroididega, tuleb paranemise korral annust astmeliselt vähendada vähemalt 1 kuu jooksul. Kiire annuse vähendamine võib põhjustada kõrvaltoime süvenemist või kordumist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, siis tuleb lisada immunosupressiivne ravi, mis ei sisalda kortikosteroide. Olemasoleva autoimmuunhaigusega (autoimmune disease, AID) patsientide puhul näitavad vaatlusuuringute andmed, et immuunsüsteemi vahendatavate kõrvaltoimete tekkerisk immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite ravi järgselt võib olla suurenenud võrreldes patsientidega, kellel ei ole olemasolevat AID-d. Lisaks sellele esinesid olemasoleva AID sagedased ägenemised, kuid enamik neist olid kerged ja hallatavad.

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine tuleb lõpetada immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või immuunsüsteemiga seotud eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel. Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket pneumoniiti või interstitsiaalset kopsuhaigust, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite, nagu näiteks röntgenoloogiliste muutuste (st fokaalsed "mattklaas"-varjustused, ebaühtlased infiltraadid), düspnoe ja hüpoksia suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogilised tegurid tuleb välistada.

Kolmanda või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusena 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Neljanda raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Kolmanda raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb nivolumabi monoteraapia ajutiselt katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib nivolumabi monoteraapiat jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb nivolumabi monoteraapia alaliselt lõpetada. Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal tekkiva 3. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi alaliselt lõpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1...2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Teise raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine ajutiselt katkestada. Püsivat kõhulahtisust või koliiti tuleb ravida kortikosteroididega annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

transaminaaside aktiivsuse ja üldbilirubiinisisalduse tõusu suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada. Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 3. või 4. raskusastme korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga alaliselt õpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 2. raskusastme korral tuleb nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine ajutiselt katkestada. Nimetatud laboratoorsete näitajate püsiva suurenemise korral tuleb rakendada ravi kortikosteroididega annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

Kreatiniinisisalduse tõusu 2. või 3. raskusastme korral tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga ajutiselt katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist annusena 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud raskeid endokrinopaatiaid, sealhulgas hüpotüreoosi, hüpertüreoosi, neerupealiste puudulikkust (sh sekundaarset adrenokortikaalset puudulikkust), hüpofüsiiti (sh hüpopituitarismi), suhkurdiabeeti ja diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb jälgida endokrinopaatia kliiniliste nähtude ja sümptomite esinemist ning hüperglükeemiat ja muutusi kilpnäärmefunktsioonis (ravi alguses, perioodiliselt ravi käigus ning vastavalt kliinilisele hinnangule). Patsientidel võib esineda väsimus, peavalu, vaimse seisundi muutused, kõhuvalu, ebatavaline sooletalitlus ja hüpotensioon või mittespetsiifilised sümptomid, mis võivad sarnaneda teiste põhjustega, nagu aju metastaasid või põhihaigus. Kui muu etioloogia ei ole kinnitust leidnud, tuleb neid käsitleda kui immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tunnuseid ja sümptomeid.

Harva on esinenud SJS ja TEN, mis mõnel juhul on olnud letaalne. Kui ilmnevad SJS või TEN sümptomid või tunnused tuleb ravi nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga katkestada ning patsient suunata seisundi hindamiseks ja edasiseks raviks selleks spetsialiseerunud üksusesse. Ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga on soovitatav lõpetada kui patsiendil on seoses raviga tekkinud SJS või TEN (vt lõik 4.2).

Ettevaatus on vajalik nivolumabi kasutamisel patsientidel, kellel varasema ravi korral teiste immunostimuleerivate vähiravimitega on esinenud tõsiseid või eluohtlikke naha kõrvaltoimeid.

Teised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Erinevate annuste ja mitmete kasvajatüüpide nivolumabi monoteraapia või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes esines vähem kui 1%-l patsientidest järgmisi immunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid: pankreatiit, uveiit, demüelinisatsioon, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas näonärvi ja eemaldajanärvi parees), Guillaini-Barré sündroom, myasthenia gravis, müasteeniline sündroom, aseptiline meningiit, entsefaliit, gastriit, sarkoidoos, duodeniit, müosiit, müokardiit, müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom, rabdomüolüüs ja müeliit. Turuletulekujärgselt on teatatud Vogti-Koyanagi-Harada sündroomi, hüpoparatüreoosi ja mittenakkusliku tsüstiidi juhtudest (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb läbi viia adekvaatne hindamine, et etioloogiat kinnitada või teisi põhjuseid välistada. Vastavalt kõrvaltoime raskusastmele tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabiga katkestada ja manustada kortikosteroide. Paranemise korral võib nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine tuleb alaliselt lõpetada mis tahes raskete immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete taastekke korral ja mis tahes eluohtlike immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete korral.

suunata olukorra hindamiseks ja raviks spetsialistile. Sõltuvalt müotoksilisuse raskusastmest tuleb ravi nivolumabiga või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2) ning rakendada sobivat ravi. Müokardiidi diagnoosimisel tuleb olla väga ettevaatlik. Kardioloogiliste või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes. Müokardiidi kahtluse korral tuleb viivitamatult alustada ravi suures annuses steroididega (prednisoon 1 kuni 2 mg/kg ööpäevas või metüülprednisoloon 1 kuni 2 mg/kg ööpäevas) ja konsulteerida diagnoosi kinnitamiseks kehtivate kliiniliste suuniste kohaselt kardioloogiga. Pärast müokardiidi diagnoosi kinnitamist tuleb ravi nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga kas katkestada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

PD-1 inhibiitoreid kasutanud patsientidel on turustamisjärgselt teatatud soliidorganite siirikute äratõukereaktsioonidest. Ravi nivolumabiga võib suurendada siiratud soliidorganiga patsientidel äratõukereaktsiooni riski. Siirdatud organiga patsientidele ravi määramisel nivolumabiga peab võrdlema ravi kasulikkust elundi äratõukereaktsiooni tekkeriskiga.

Ägeda siirik-peremehe-vastu haiguse (GVHD) ja siirikuga seotud suremuse juhtusid on täheldatud järelkontrolli käigus klassikalise Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellele tehti allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine pärast eelnevat ravi intravenoosse nivolumabiga. Hoolikalt ja individuaalselt tuleb hinnata vereloome tüvirakkude siirdamisest saadavat potentsiaalset kasu ja siirikuga seotud komplikatsioonide riski võimalikku suurenemist. Turuletulekujärgselt on teatatud kiiresti tekkivast ja raskest, mõnikord surmaga lõppevast GVHD-st patsientidel, kes said pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist ravi intravenoosse nivolumabiga. Nivolumabiga ravi korral võib suureneda raske GVHD ja surma tekkerisk patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine, ja peamiselt neil, kellel on anamneesis GVHD. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda nivolumabiga ravist saadava kasu ja sellega seotud võimalike riskide suhet. Infusiooniga seotud reaktsioonid (intravenoosne ravimvorm) Intravenoosse nivolumabi või intravenoosse nivolumabi ja ipilimumabi kliinilistes uuringutes on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Tõsise või eluohtliku reaktsiooni korral tuleb intravenoosse nivolumabi või intravenoosse nivolumabi ja ipilimumabi infusioon katkestada ning määrata asjakohane ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka reaktsiooni korral võib hoolikal jälgimisel jätkata intravenoosse nivolumabi või intravenoosse nivolumabi ja ipilimumabi

manustamist ning infusiooniga seotud reaktsioonide ennetamiseks võib kasutada premedikatsiooni vastavalt kohalikele ravijuhistele. Haigusspetsiifilised ettevaatusabinõud

Nivolumabi monoteraapiaga võrreldes on nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamisel PFS-i (progression-free survival, progressioonivaba elulemus) pikenemine tõestatud ainult patsientidel, kellel on madal tuumori PD-L1 ekspressioon. Kõrge tuumori PD-L1 ekspressiooniga (PD-L1 ≥ 1%) patsientidel oli üldise elulemuse paranemine sarnane nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ning nivolumabi monoteraapia puhul. Enne kombinatsioonravi alustamist soovitatakse arstidel iga individuaalset patsienti ja kasvaja tunnuseid hoolikalt hinnata, võttes arvesse kombinatsioonraviga seoses täheldatud kasu ja toksilisust võrreldes nivolumabi monoteraapiaga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Nivolumabi kasutamine melanoomi patsientidel kiirelt progresseeruva haiguse korral Ravi alustamisel kiirelt progresseeruva haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust (vt lõik 5.1).

Melanoomi adjuvantravi Puuduvad andmed adjuvantravi kohta järgmiste riskifaktoritega melanoomipatsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1):

patsiendid eelneva autoimmuunhaiguse või mis tahes haigusseisundiga, mis vajab süsteemset ravi kas kortikosteroidide (≥ 10 mg ööpäevas prednisolooni või ekvivalenti) või teiste immunosupressiivsete ravimitega;
patsiendid, kes on eelnevalt saanud melanoomi ravi (välja arvatud patsiendid, keda on opereeritud, kes on pärast kesknärvisüsteemi haiguskollete neurokirurgilist resektsiooni saanud adjuvantset kiiritusravi ning kes on saanud eelnevat adjuvantset interferoonravi ≥ 6 kuud enne randomiseerimist);
patsiendid, kes on saanud eelnevat ravi PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastase antikehaga (sealhulgas ipilimumab või ükskõik milline muu antikeha või ravim, mis blokeerib spetsiifiliselt T-rakkude kostimulatsiooni või inhibeerib immuunkontrollpunkti radu);
alla 18-aastased isikud.

Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Mitteväikerakk-kopsuvähk

ravieelne sooritusvõime indeks oli 2 (vt lõik 5.1). Kuna andmed puuduvad autoimmuunhaiguse, sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaiguse, aktiivsete ajumetastaaside ja enne uuringuga liitumist immunosupressantidega süsteemset ravi saanud patsientide kohta, tuleb nendel patsientidel nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist. Ravi alustamisel halvemate prognostiliste tunnuste ja/või agressiivse haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust. Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi korral täheldati 3 kuu jooksul suuremat surmade arvu nivolumabi kui dotsetakseeli puhul. Varajaste surmadega seotud tegurid olid halvemad prognostilised faktorid ja/või agressiivsem haigus koos madala PD-L1 ekspressiooni või selle puudumisega kasvajal (vt lõik 5.1).

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, teise või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, aktiivne autoimmuunhaigus, sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajav haigusseisund, mitteresetseeritav või metastaatiline haigus või kes olid saanud eelnevalt süsteemset vähiravi resetseeritava haiguse tõttu või kellel olid EGFR-i mutatsioonid või teadaolevad ALK translokatsioonid või aju metastaasid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Neerurakk-kartsinoom

Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis või esinesid samaaegsed ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressioonravi vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat individuaalset hindamist. Nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid, autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressioonravi vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid või ninaneelu või süljenäärme kartsinoom esmaste kasvajapaikmetena (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Ravi alustamisel halvemate prognostiliste tunnuste ja/või agressiivse haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust. Pea- ja kaelapiirkonna vähi korral täheldati 3 kuu jooksul suuremat surmade arvu nivolumabi kui dotsetakseeli puhul. Varajaste surmadega seotud tegurid olid ECOG sooritusvõime, kiiresti progresseeruv haigus eelneva plaatinaravi ajal ja suur kasvajakoormus.

Uroteliaalne kartsinoom

Kaugelearenenud uroteliaalse kartsinoomi ravi Uroteliaalse kartsinoomi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravi Uroteliaalse kartsinoomi neoadjuvantravi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime ≥ 2 (välja arvatud patsiendid ravieelse sooritusvõime skooriga 2, kes ei olnud saanud tsisplatiinipõhist neoadjuvantset keemiaravi ja kellele ei peeta sobivaks tsisplatiini adjuvantset keemiaravi), tõendatud haigus pärast kirurgilist ravi, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajav meditsiiniline seisund (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset kaalumist.

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Söögitoru lamerakulise kartsinoomi esmavaliku ravi Söögitoru lamerakulise kartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, anamneesis samaaegsed peaaju metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajav seisund või suur risk verejooksu või fistuli tekkeks söögitorukasvaja ilmse invasiooni tõttu naaberorganitesse (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist. Söögitoru lamerakulise kartsinoomi ravi pärast eelnenud esmavaliku keemiaravi Enamik kliinilisi andmeid söögitoru lamerakulise kartsinoomi kohta on saadud Aasia päritolu patsientidelt (vt lõik 5.1).

Söögitoru lamerakulise kartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid sümptomaatilised või ravi vajavad ajumetastaasid, ilmne kasvaja invasioon söögitoru lähedalasuvatesse organitesse (nt aorti või hingamisteedesse), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Enne söögitoru lamerakulise kartsinoomi ravi alustamist peab arst arvesse võtma nivolumabi toime ilmnemise viivitust. 2,5 kuu jooksul pärast randomiseerimist täheldati suuremat surmade arvu nivolumabi kui keemiaravi puhul. Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid tuvastada ei õnnestunud (vt lõik 5.1). Söögitoruvähi või mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi Söögitoruvähi ning mao- ja söögitoru ühenduskoha vähi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, kes ei saanud enne operatsiooni samaaegset kemoradioteraapiat, kellel esines IV staadiumi resetseeritav haigus, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom Mao, mao- ja söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid, aktiivne, teadaolev või kahtlustatav autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga nendel patsientidel kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Hepatotsellulaarse kartsinoomi korral esines nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kasutamisel 6 kuu jooksul rohkem surmajuhte kui lenvatiniibi või sorafeniibi kasutamisel. Suurem surma risk võib olla seotud haiguse halvema prognoosiga. Halvema prognoosiga patsientidel tuleb arstil seda riski arvesse võtta enne ravi alustamist nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga. OPDIVO sisaldab polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 1,25 mg polüsorbaat 80 ühes 2,5 ml viaalis ja 2,5 mg polüsorbaat 80 ühes 5 ml viaalis, mis vastab 5 mg/10 ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsiendikaart Kõik, kes määravad OPDIVO’t, peavad olema tutvunud arstidele mõeldud informatsiooniga ning ravijuhendiga. Ravimi määraja peab patsiendiga läbi arutama OPDIVO ravi võimalikud riskid. Iga kord tuleb patsiendile koos retseptiga anda ka patsiendikaart.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

inhibeerimine või indutseerimine samaaegselt manustatavate ravimite poolt mõjutab nivolumabi farmakokineetikat. Muud koostoimed

Süsteemne immunosupressioon Süsteemsete kortikosteroidide ja teiste immunosupressantide kasutamist tuleb ravieelselt, enne nivolumabi manustamist vältida nende võimaliku farmakodünaamilist aktiivsust mõjutava toime tõttu. Sellele vaatamata tohib süsteemseid kortikosteroide ja teisi immunosupressante kasutada pärast ravi alustamist nivolumabiga, et ravida immuunsüsteemiga seotud kõrvalnähtusid. Esialgsed tulemused näitavad, et süsteemsete immunosupressantide kasutamine pärast ravi nivolumabiga ei välista toimet nivolumabi efektiivsusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nivolumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud embrüofetaalset toksilisust (vt lõik 5.3). Teadaolevalt inimese IgG4 läbib platsentaarbarjääri ja kuna nivolumab on IgG4, on võimalik nivolumabi kandumine emalt arenevale lootele. Nivolumabi ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilsetel naistel, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast meetodit, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles potentsiaalse riski. Tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid tuleb kasutada vähemalt viis kuud pärast nivolumabi viimase annuse manustamist.

Imetamine

Fertiilsus

Uuringuid, mille abil hinnata nivolumabi toimet fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Seetõttu ei ole nivolumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seoses potentsiaalsete kõrvaltoimetega, nagu näiteks jõuetus (vt lõik 4.8) tuleb patsientidel soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et nivolumab ei avalda neile ebasoovitavaid toimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Nivolumabi monoteraapia (vt lõik 4.2)

Ohutusprofiili kokkuvõte Intravenoosse nivolumabi monoteraapia kasutamisel erinevate kasvajavormide korral (n = 4646) saadud ühendatud andmekogu kohaselt (kus minimaalne järelkontrolli kestus jäi vahemikku 2,3...28 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) jõuetus (44%), lihaste ja luustiku valu (28%), kõhulahtisus (26%), lööve (24%), köha (22%), iiveldus (22%), sügelus (19%), söögiisu vähenemine (17%), artralgia (17%), kõhukinnisus (16%), hingeldus (16%), kõhuvalu (15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15%), püreksia (13%), peavalu (13%), aneemia (13%) ja oksendamine (12%). Enamik kõrvaltoimetest olid kerged kuni keskmise raskusega (1. või 2. raskusaste). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 44% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3%.

Minimaalselt 63 kuud kestnud järelkontrolli käigus mitteväikerakk-kopsuvähi puhul uusi ohutussignaale ei tuvastatud. Subkutaanse nivolumabi ohutus oli sarnane nivolumabi intravenoosse ravimvormi teadaoleva ohutusprofiiliga, kusjuures täiendavaks kõrvaltoimeks oli süstekoha reaktsioon (7% subkutaanse nivolumabi rühmas (n = 247) vs. 0% intravenoosse nivolumabi rühmas (n = 245)).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 12 on esitatud nivolumabi monoteraapiat saanud patsientide (n = 4646) ühendatud andmekogus registreeritud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 12. Nivolumabi monoteraapia kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage pneumooniaa, bronhiit Harv aseptiline meningiit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv histiotsütaarne nekrotiseeriv lümfadeniit (Kikuchi lümfadeniit) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage lümfopeeniab, aneemiab,i, leukopeeniab, neutropeeniaa,b, trombotsütopeeniab

Aeg-ajalt eosinofiilia Teadmata hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioon (sh tsütokiinide vabanemise sündroom), Aeg-ajalt sarkoidoos Teadmata soliidorgani siiriku äratõukereaktsioonf Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos, hüpertüreoos, türeoidiit Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkusj, hüpofüüsi vaegtalitlus, hüpofüsiit, suhkurtõbi

Harv diabeetiline ketoatsidoos, hüpoparatüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüperglükeemiab Sage dehüdratsioon, kehakaalu langus, hüpoglükeemiab Aeg-ajalt metaboolne atsidoos Teadmata kasvaja lahustussündroomg Närvisüsteemi häired

Väga sage peavalu Sage perifeerne neuropaatia, pearinglus Aeg-ajalt polüneuropaatia, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas näonärvi ja Harv Guillaini-Barré sündroom, demüelinisatsioon, müasteeniline sündroom, Teadmata müeliit (sh transversaalne müeliit)

Silma kahjustused Sage hägune nägemine, kuivsilmsus Aeg-ajalt uveiit Teadmata Vogti-Koyanagi-Harada sündroomf Südame häired

Sage tahhükardia, kodade virvendusarütmia Aeg-ajalt müokardiita, perikardi häiredh, rütmihäired (sealhulgas ventrikulaarsed Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon Harv vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoea, köha Sage pneumoniita, pleuraefusioon

Aeg-ajalt kopsuinfiltraat Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus Sage koliita, stomatiit, suukuivus Aeg-ajalt pankreatiit, gastriit Harv duodenaalhaavand, pankrease eksokriinne puudulikkus, tsöliaakia Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt hepatiit, kolestaas

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövec, sügelus Sage vitiliigo, nahakuivus, erüteem, alopeetsia Aeg-ajalt psoriaas, rosaatsea, multiformne erüteem, urtikaaria Harv toksiline epidermaalne nekrolüüsa,d, Stevensi-Johnsoni sündrooma Teadmata skleroseeriv lihheng, muud lihheni vormid Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Väga sage lihaste ja luustiku value, artralgia Sage artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia Harv Sjögreni sündroom, müopaatia, müosiit (sh polümüosiit)a, rabdomüolüüsa,d Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus (sh äge neerukahjustus)a Harv tubulointerstitsiaalne nefriit, mittenakkuslik tsüstiit

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage jõuetus, püreksia Sage valu, rindkerevalu, tursel, süstekoha reaktsioonm

Uuringudb Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine, hüponatreemia, hüpoalbumineemia, aluselise Sage üldbilirubiini sisalduse suurenemine, hüpernatreemia, hüpermagneseemia Tabelis 12 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täiel määral tingitud üksnes nivolumabist, vaid roll võib olla ka põhihaigusel. a Lõppenud või käimasolevates kliinilistes uuringutes on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. b Laboratoorsete terminite esinemissagedused viitavad patsientide osakaalule, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine võrreldes lähteväärtusega. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus; kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides“ allpool. c Lööve on üldmõiste, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, follikulaarne lööve, makuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, vesikulaarne lööve, eksfoliatiivne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, atoopiline dermatiit, bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, psoriasiformne dermatiit, ravimlööve ja pemfigoid. d Teatatud ka uuringutes väljaspool ühendandmekogu. Sagedus põhineb kogu uuringu programmi hõlmaval ekspositsioonil. e Lihaste ja luustiku valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, lihaste ja luustiku valu rindkeres, lihaste ja luustiku ebamugavustunne, müalgia, interkostaalne müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. f Teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). g Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. h Perikardi häired on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad perikardiit, perikardi efusioon, südame tamponaad ja Dressleri sündroom. i Aneemia on üldmõiste, mis hõlmab muude põhjuste hulgas hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunset aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, rauavaegusaneemiat ja vere punaliblede arvu vähenemist. j Hõlmab neerupealiste puudulikkust, ägedat adrenokortikaalset puudulikkust ja sekundaarset neerupealiste puudulikkust. k Hõlmab entsefaliiti ja limbilist entsefaliiti. l Turse on üldmõiste, mis hõlmab generaliseerunud turset, perifeerset ödeemi, perifeerseid turseid ja turset. m Teatati uuringus väljaspool koondandmekogu (seoses subkutaanse süstiga). Esinemissagedus põhineb ravil OPDIVO süstelahusega uuringus CA20967T ning hõlmab süstekoha erüteemi, süstekoha valu, süstekoha turset, süstekoha valu, manustamiskoha erüteemi, manustamiskoha löövet, manustamiskoha värvimuutust, süstekoha põletikku ja süstekoha sügelust. n Nivolumabi ning nivolumabi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Nivolumab kombinatsioonis teiste raviainetega (vt lõik 4.2) Ohutusprofiili kokkuvõte Kui nivolumabi manustatakse mõne teise raviainega kombinatsioonis, tuleb enne ravi alustamist tutvuda selle raviaine kohta käiva ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ohutusprofiili kohta. Nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga või ilma) Erinevate kasvajatüüpide korral (n = 2626) nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kasutamisel (keemiaraviga või ilma) saadud ühendandmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus jäi vahemikku 6...47 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) väsimus (47%), kõhulahtisus (35%), lööve (37%), iiveldus (27%), sügelus (29%), lihaste ja luustiku valu (26%), püreksia (23%), söögiisu vähenemine (22%), köha (21%), kõhuvalu (18%), oksendamine (18%), kõhukinnisus (18%), artralgia (18%), düspnoe (17%), hüpotüreoos (16%), peavalu (15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (13%), tursed (13%) ja pearinglus (10%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi korral (keemiaraviga või ilma) oli 66% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 1,0%. Melanoomi vastu 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel olid väsimuse (62%), lööbe (57%), kõhulahtisuse (52%), iivelduse (42%), sügeluse (40%), püreksia (36%) ja peavalu (26%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) kohta. Mitteväikerakk-kopsuvähi vastu

360 mg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi ning keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel olid aneemia (32%) ja neutropeenia (15%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) kohta. Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga Eri tüüpi kasvajate korral (n = 1800) või pärast resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi 3 ravitsüklit iga 2 nädala järel 240 mg või iga 3 nädala järel 360 mg nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga saadud koondandmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus vahemikus 7,4…23,6 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) iiveldus (48%), väsimus (40%), perifeerne neuropaatia (33%), söögiisu vähenemine (31%), kõhukinnisus (31%), kõhulahtisus (28%), oksendamine (24%), lööve (19%), kõhuvalu (18%), stomatiit (18%), lihaste ja luustiku valu (18%), püreksia (16%), köha (13%), tursed (sh perifeersed tursed) (12%) ja sügelus (11%). Nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga oli 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus 69%, nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni korral surmaga lõppenud kõrvaltoimetel 1,2%. Ravi kestuse mediaan nivolumabi kasutamisel kombinatsioonis keemiaraviga oli 6,14 kuud (95% CI: 5,78; 6,60). Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi korral said 93% patsientidest 3 tsüklit nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga.

Nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga

Neerurakk-kartsinoomi korral (n = 320) iga 2 nädala järel 240 mg intravenoosse nivolumabi ja üks kord ööpäevas 40 mg kabosantiniibi kombinatsiooni kasutamisel saadud andmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus oli 16,0 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) kõhulahtisus (64,7%), väsimus (51,3%), palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom (40,0%), stomatiit (38,8%), lihaste ja luustiku valu (37,5%), hüpertensioon (37,2%), lööve (36,3%), hüpotüreoos (35,6%), söögiisu vähenemine (30,3%), iiveldus (28,8%), kõhuvalu (25,0%), düsgeusia (23,8%), ülemiste hingamisteede infektsioon (20,6%), köha (20,6%), sügelus (20,6%), artralgia (19,4%), oksendamine (18,4%), düsfoonia (17,8%), peavalu (16,3%), düspepsia (15,9%), pearinglus (14,1%), kõhukinnisus (14,1%), püreksia (14,1%), tursed (13,4%), lihasspasm (12,2%), hingeldus (11,6%), proteinuuria (10,9%) ja hüpertüreoos (10,0%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 78% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3%.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 13 on toodud nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga (keemiaraviga või ilma) (n = 2626), nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga (n = 1800) ning nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientide (n = 320) koondandmekogus registreeritud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 13. Nivolumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kõrvaltoimed

Kombinatsioonis Kombinatsioonis keemiaraviga Kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga kabosantiniibiga või ilma) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede ülemiste infektsioon hingamisteede Sage pneumoonia, bronhiit, ülemiste hingamisteede pneumoonia konjunktiviit infektsioon, pneumooniaa Harv aseptiline meningiit

Kombinatsioonis Kombinatsioonis keemiaraviga Kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga kabosantiniibiga või ilma) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiab,j, trombotsütopeeniab, neutropeeniab, aneemiab,j, aneemiab, leukopeeniab, lümfopeeniab, leukopeeniab, lümfopeeniab, trombotsütopeeniab, neutropeeniab trombotsütopeeniab leukopeeniab, Sage eosinofiilia febriilne neutropeeniaa eosinofiilia Aeg-ajalt febriilne neutropeenia eosinofiilia Teadmata hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioon ülitundlikkus, infusiooniga ülitundlikkus (sh (sh tsütokiinide vabanemise seotud reaktsioon (sh tsütokiinide anafülaktiline sündroom), ülitundlikkus vabanemise sündroom) reaktsioon) Aeg-ajalt infusiooniga seotud Harv sarkoidoos

Teadmata soliidorgani siiriku äratõukereaktsioong Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos hüpotüreoos, Sage hüpertüreoos, türeoidiit, hüpotüreoos, hüpertüreoos, neerupealiste neerupealiste puudulikkus, suhkurtõbi puudulikkus hüpofüsiit, hüpopituitarism, suhkurtõbi Aeg-ajalt diabeetiline ketoatsidoos neerupealiste puudulikkus, hüpofüsiit, türeoidiit Harv hüpoparatüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, söögiisu vähenemine, söögiisu vähenemine, hüperglükeemiab, hüperglükeemiab, hüpoglükeemiab, hüpoglükeemiab hüpoglükeemiab hüperglükeemiab, Sage dehüdratsioon, hüpoalbumineemia, dehüdratsioon hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia, hüpofosfateemia, kehakaalu langus Aeg-ajalt metaboolne atsidoos Harv kasvaja lahustussündroom Teadmata kasvaja lahustussündroomh

Kombinatsioonis Kombinatsioonis keemiaraviga Kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga kabosantiniibiga või ilma) Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu perifeerne neuropaatia düsgeusia, pearinglus, Sage pearinglus, perifeerne paresteesia, pearinglus, peavalu perifeerne neuropaatia neuropaatia Aeg-ajalt polüneuropaatia, pindluunärvi Guillaini-Barré sündroom autoimmuunne halvatus, autoimmuunne entsefaliit, neuropaatia (sealhulgas näonärvi Guillaini-Barré ja eemaldajanärvi parees), sündroom, entsefaliit, myasthenia gravis, müasteeniline müokardiidi-müosiidi-müasteenia sündroom kattumise sündrooml Harv Guillaini-Barré sündroom, entsefaliit, müokardiidi-müosiidi- neuriit, müeliit (sh transversaalne müasteenia kattumise sündrooml müeliit), nägemisnärvipõletik Teadmata müeliit (sh transversaalne müokardiidi-müosiidi- Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Silma kahjustused Sage hägune nägemine, kuivsilmsus kuivsilmsus, hägune nägemine kuivsilmsus, hägune Aeg-ajalt uveiit, episkleriit uveiit uveiit Harv Vogti-Koyanagi-Harada sündroom

Südame häired Sage tahhükardia, kodade tahhükardia, kodade kodade virvendusarütmia virvendusarütmia virvendusarütmia, Aeg-ajalt müokardiita, rütmihäired müokardiit müokardiit (sealhulgas ventrikulaarsed rütmihäired)a, bradükardia Teadmata perikardi häiredi Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon

Sage hüpertensioon tromboosa, k, hüpertensioon, tromboosk Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha, hingeldus köha düsfoonia, hingeldus, Sage pneumoniita, kopsuembooliaa, pneumoniita, hingeldus pneumoniit, pleuraefusioon kopsuemboolia,

Kombinatsioonis Kombinatsioonis keemiaraviga Kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga kabosantiniibiga või ilma) Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, kõhulahtisusa, stomatiit, kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, oksendamine, iiveldus, Sage koliita, pankreatiit, stomatiit, koliit, suukuivus koliit, gastriit, gastriit, suukuivus suuvalu, suukuivus, Aeg-ajalt duodeniit pankreatiit pankreatiit, peensoole Harv soole perforatsioona, pankrease eksokriinne puudulikkus, tsöliaakia Teadmata pankrease eksokriinne pankrease eksokriinne Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit hepatiit Aeg-ajalt hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage löövec, sügelus löövec, sügelus palmoplantaarne Sage alopeetsia, vitiliigo, urtikaaria, palmoplantaarne alopeetsia, naha naha kuivus, erüteem erütrodüsesteesia sündroom, naha kuivus, erüteem, Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom, psoriaas, urtikaaria multiformne erüteem, psoriaas, muud lihheni vormidd Harv toksiline epidermaalne nekrolüüsa,e, skleroseeriv lihhen Teadmata skleroseeriv lihhen, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku valuf, artralgia lihaste ja luustiku valuf lihaste ja luustiku Sage lihasspasmid, lihasenõrkus, artriit artralgia, lihasenõrkus artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia, müopaatia, lõualuu müopaatia, müosiit (sealhulgas osteonekroos, fistul polümüosiit)a Harv spondüloartropaatia, Sjögreni sündroom, rabdomüolüüsa

Kombinatsioonis Kombinatsioonis keemiaraviga Kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga kabosantiniibiga või ilma) Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria Sage neerupuudulikkus (sh äge neerupuudulikkusa neerupuudulikkus, äge neerukahjustus)a neerukahjustus Aeg-ajalt tubulointerstitsiaalne nefriit, mittenakkuslik tsüstiit, nefriit nefriit nefriit Harv mittenakkuslik tsüstiit mittenakkuslik tsüstiith

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, püreksia, tursed (sh väsimus, püreksia, tursed (sh väsimus, püreksia, perifeersed tursed) perifeersed tursed) tursed Sage rindkerevalu, valu, külmavärinad üldine halb enesetunne valu, rindkerevalu Uuringud

Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse hüpokaltseemiab, ASAT aluselise fosfataasi suurenemineb, ASAT aktiivsuse aktiivsuse suurenemineb, ALAT aktiivsuse suurenemineb, ALAT aktiivsuse aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, ALAT suurenemineb, hüponatreemiab, amülaasi aktiivsuse üldbilirubiinisisalduse aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, ASAT suurenemineb, hüpomagneseemiab, aluselise aktiivsuse kreatiniinisisalduse fosfataasi aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, amülaasi suurenemineb, hüpokaleemiab, üldbilirubiinisisalduse aktiivsuse suurenemineb, lipaasi kreatiniinisisalduse suurenemineb, aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb, lipaasi aktiivsuse kreatiniinisisalduse hüponatreemiab, hüperkaleemiab, suurenemineb, hüperkaleemiab, suurenemineb, hüpokaleemiab, hüperkaltseemiab, üldbilirubiinisisalduse amülaasi aktiivsuse hüpokaltseemiab, suurenemineb suurenemineb, lipaasi hüpomagneseemiab aktiivsuse Sage hüpernatreemiab, hüpernatreemiab, vere hüpermagneseemiab, kilpnääret hüperkaltseemiab, kolesteroolisisalduse stimuleeriva hormooni sisalduse hüpermagneseemiab suurenemine, suurenemine, gamma- hüpertriglütserideemia glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Tabelis 13 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi olla täiel määral tingitud nivolumabist ei monoteraapia ega kombinatsioonravi korral teiste raviainetega, vaid võivad kajastada ka kaasuva haiguse või kombinatsioonravis kasutatava teise ravimi panust. a Lõppenud või käimasolevates kliinilistes uuringutes on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. b Laboratoorsete terminite esinemissagedused viitavad patsientide osakaalule, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine võrreldes lähteväärtusega. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus; laboratoorsete näitajate kõrvalekalded“ allpool. c Lööve on üldmõiste, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, follikulaarne lööve, makulaarne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, papuloskvamoosne lööve, vesikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, eksfoliatiivne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, atoopiline dermatiit, bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, psoriasiformne dermatiit, ravimlööve, nodulaarne lööve ja pemfigoid. d Lihhen on üldmõiste, mille alla kuuluvad lihhenoidne keratoos ja lame lihhen. e Teatatud ka uuringutes väljaspool ühendandmekogu. Esinemissagedus põhineb kogu uuringuprogrammi hõlmaval ekspositsioonil.

f Lihaste ja luustiku valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, lihaste ja luustiku valu rindkeres, lihaste ja luustiku ebamugavustunne, müalgia, interkostaalne müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. g Teatatud turuletulekujärgselt (vt ka lõik 4.4). h Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. i Perikardi häired on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad perikardiit, perikardi efusioon, südametamponaad ja Dressleri sündroom. j Aneemia on üldmõiste, mis hõlmab muude põhjuste hulgas hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunset aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, rauavaegusaneemiat ja vere punaliblede arvu vähenemist. k Tromboos on üldmõiste, mis hõlmab portaalveeni tromboosi, kopsuveeni tromboosi, kopsutromboosi, aordi tromboosi, arteriaalset tromboosi, süvaveenitromboosi, vaagnaveeni tromboosi, õõnesveeni tromboosi, venoosset tromboosi, jäseme venoosset tromboosi. l Nivolumabi ning nivolumabi ja teiste ravimite kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Nivolumab või nivolumab kombinatsioonis teiste ravimitega võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Sobiva raviga immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed enamasti taandusid. Üldiselt pidi ravi alaliselt lõpetama suurem protsent nivolumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kui nivolumabi monoteraapiat saavaid patsiente. Tabelis 14 on annustamisskeemide järgi esitatud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetega patsientide protsendid, kellel lõpetati ravi alaliselt. Lisaks on tabelis 14 annustamisskeemide järgi esitatud patsientide protsendid, kellel tekkis kõrvaltoime ja kes vajasid suures annuses kortikosteroide (vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas). Nende kõrvaltoimete ravijuhiseid on kirjeldatud lõigus 4.4. Tabel 14. Ravi alalise lõpetamiseni viinud või suurte kortikosteroidiannustega ravi vajanud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed annustamisskeemide järgi (nivolumabi monoteraapia, nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga (keemiaraviga või ilma), nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga ja nivolumab kombinatsioonis kabosantiniibiga) Ravi alalise lõpetamiseni viinud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime Pneumoniit 1,4 2,1 2,0 2,5 Koliit 1,2 6 1,8 2,5 Hepatiit 1,1 5 0,7 4,1 Nefriit ja neerufunktsiooni 0,3 1,1 3,1 0,6 häired Endokrinopaatiad 0,5 2,2 0,6 1,3 Nahk 0,8 1,0 0,9 2,2

Ülitundlikkus- / infusiooniga 0,1 0,3 1,7 0 seotud reaktsioon

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime, mis vajas ravi suures annuses kortikosteroididegaa,b Pneumoniit 65 59 59 56 Koliit 14 32 9 8 Hepatiit 21 39 7 23 Nefriit ja neerufunktsiooni 22 27 9 9 häired Endokrinopaatiad 5 18 4,3 4,2 Nahk 3,3 8 6 8 Ülitundlikkus- / infusiooniga 18 18 22 0 seotud reaktsioon a vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas b esinemissagedus põhineb patsientide arvul, kellel tekkis immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 26,0% (682/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati

vastavalt 8,1%-l (212/2626), 6,4%-l (167/2626) ja 0,2% (4/2626) patsientidest. Kaks patsienti (< 0,1%) surid. Tekkeaja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 0,0...48,9 kuud). Seisund lahenes 618 patsiendil (91%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 2,9 nädalat (vahemik: 0,1...170,0+ nädalat). Melanoomi vastu 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 46,7%, sealhulgas esines 2. raskusastet (13,6%), 3. raskusastet (15,8%) ja 4. raskusastet (0,4%). Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 22,5% (405/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 7,2%-l (130/1800), 3,1%-l (56/1800) ja 0,3%-l (6/1800) patsientidest. Üks patsient (< 0,1%) suri. Tekkeaja mediaan oli 4,4 nädalat (vahemik: 0,1...93,6). Seisund lahenes 357 patsiendil (88,6%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 1,6 nädalat (vahemik: 0,1...212,3+).

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 21,2% (556/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 5,0%-l (132/2626), 8,3%-l (218/2626) ja 1,3%-l (34/2626) patsientidest. 7 patsienti (0,3%) surid. Tekkeaja mediaan oli 1,5 kuud (vahemik: 0,0...36,6 kuud). Seisund lahenes 482 patsiendil (87,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...175,9+ nädalat). Melanoomi vastu 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 30,1%, sealhulgas esines 2. raskusastet (6,9%), 3. raskusastet (15,8%) ja 4. raskusastet (1,8%). Hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 34,3%, sealhulgas esines 2. raskusastet (8,4%), 3. raskusastet (14,2%) ja 4. raskusastet (2,7%). Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 18% (322/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 5,1%-l (92/1800), 2,6%-l (47/1800) ja < 0,1%-l (1/1800) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 7,0 nädalat (vahemik: 0,1...99,0). Seisund lahenes 258 patsiendil (81,1%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 7,4 nädalat (vahemik: 0,4...240,0+).

(vahemik: 0,1...79,1). Seisund lahenes 80 patsiendil (69,0%), kusjuures lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 8,0 nädalat (vahemik: 0,3...79,1+). Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli nefriidi või neerufunktsiooni häirete esinemissagedus 5,4% (141/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 2,0%-l (52/2626), 0,8%-l (21/2626) ja 0,4%-l (11/2626) patsientidest. Kaks patsienti (< 0,1%) surid. Tekkeaja mediaan oli 2,6 kuud (vahemik: 0,0...34,8 kuud). Seisund lahenes 110 patsiendil (78,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...172,1+ nädalat).

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 23,2% (608/2626). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati vastavalt 12,7%-l (333/2626) ja 1,0%-l (27/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpofüsiit (sealhulgas lümfotsütaarne hüpofüsiit) tekkis vastavalt 1,9%-l (49/2626) ja 1,5%-l (40/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpopituitarism tekkis vastavalt 0,6%-l (16/2626) ja 0,5%-l (13/2626) patsientidest. 2., 3. ja 4. raskusastme neerupealiste puudulikkus (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus, äge neerupealiste puudulikkus, vere kortikotropiinisisalduse vähenemine ja immuunvahendatud neerupealiste puudulikkus) tekkis vastavalt 2,7%-l (72/2626), 1,6%-l (43/2626) ja 0,2%-l (4/2626) patsientidest. 1., 2., 3. ja 4. raskusastme suhkurtõbi (sh 1. tüüpi suhkurtõbi ja diabeetiline ketoatsidoos) tekkis vastavalt < 0,1%-l (1/2626), 0,3%-l (8/2626), 0,3%-l (7/2626) ja 0,2%-l (6/2626) patsientidest. Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 2,1 kuud (vahemik: 0,0...28,1 kuud). Seisund lahenes 297 patsiendil (40,0%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,3...257,1+ nädalat. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 12,8% (230/1800). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäirest teatati vastavalt 6,3%-l (114/1800) patsientidest ja 0,1%-l (2/1800) patsientidest. 3. raskusastme hüpofüsiit tekkis 0,1%-l (2/1800) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpopituitarism tekkisid mõlemad 0,2%-l (4/1800) patsientidest. 2., 3. ja 4. raskusastme neerupealiste puudulikkus tekkis vastavalt 0,6%-l (11/1800), 0,2%-l (3/1800) ja < 0,1%-l (1/1800) patsientidest. Üks patsient (< 0,1%) suri neerupealiste

puudulikkuse tõttu. Teatati suhkurtõvest, sealhulgas 1. tüüpi diabeedist ja fulminantsest 1. tüüpi diabeedist (neli 2. raskusastme, kaks 3. raskusastme ja üks 4. raskusastme juht) ning diabeetilisest ketoatsidoosist (üks 2. raskusastme ja üks 4. raskusastme juht). Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 15,3 nädalat (vahemik: 1,1...124,3). Seisund lahenes 101 patsiendil (40,1%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,3+...233,6+ nädalat. Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 43,1% (138/320). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati vastavalt 23,1%-l (74/320) ja 0,9%-l (3/320) patsientidest. Hüpofüsiit tekkis 0,6%-l (2/320) patsientidest, kõik 2. raskusastme juhud. Neerupealiste puudulikkus (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus) tekkis 4,7%-l (15/320) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme neerupealiste puudulikkuse juhtudest teatati vastavalt 2,2%-l (7/320) ja 1,9%-l (6/320) patsientidest. Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 12,3 nädalat (vahemik: 2,0...89,7 nädalat). Seisund lahenes 50 patsiendil (35,2%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,9...132,0+ nädalat.

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 46,1% (1210/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 14,3%-l (375/2626), 4,6%-l (120/2626) ja 0,1%-l (3/2626) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 0,7 kuud (vahemik: 0,0...33,8 kuud). Seisund lahenes 843 patsiendil (70%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12,1 nädalat (vahemik: 0,1...268,7+ nädalat). Melanoomi vastu 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 65,2%, sealhulgas esines 2. raskusastme (20,3%) ja 3. raskusastme (7,8%) löövet.

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 62,8% (201/320). 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 23,1%-l (74/320) ja 10,6%-l (34/320) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 6,14 nädalat (vahemik: 0,1...104,4 nädalat). Seisund lahenes 137 patsiendil (68,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 18,1 nädalat (vahemik: 0,1...130,6+ nädalat). On täheldatud harvu SJS-i ja TEN-i juhtusid, millest mõned on olnud letaalsed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid (intravenoosne ravimvorm) Nivolumabiga monoteraapiat saanud patsientidel oli ülitundlikkuse/infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 4,0% (188/4646), sealhulgas üheksa 3. raskusastme ja kolm 4. raskusastme juhtu.

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 4,5% (118/2626). 1., 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 1,9%-l (49/2626), 2,4%-l (62/2626), 0,2%-l (6/2626) ja < 0,1%-l (1/2626) patsientidest. 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud maliigse pleuramesotelioomiga patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 12%.

Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 8,2% (148/1800). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 4,6%-l (83/1800), 1,1%-l (20/1800) ja 0,2%-l (3/1800) patsientidest. Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 2,5% (8/320). Kõigi 8 patsiendi puhul oli tegemist 1. või 2. raskusastmega. 2. raskusastme juhtudest teatati 0,3%-l (1/320) patsientidest.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Nivolumabi monoteraapiat saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnesid laboratoorsete näitajate 3. või 4. raskusastme muutused võrreldes lähteväärtusega, olid järgmised: 3,4% aneemia (kõik juhud 3. raskusastmega), 0,7% trombotsütopeenia, 0,7% leukopeenia, 8,7% lümfopeenia, 0,9% neutropeenia, 1,7% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 2,6% ASAT aktiivsuse suurenemine, 2,3% ALAT aktiivsuse suurenemine, 0,8% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 0,7% kreatiniinisisalduse suurenemine, 2,0% hüperglükeemia, 0,7% hüpoglükeemia, 3,8% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 6,9% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 4,7% hüponatreemia, 1,6% hüperkaleemia, 1,3% hüpokaleemia, 1,1% hüperkaltseemia, 0,6% hüpermagneseemia, 0,4% hüpomagneseemia, 0,6% hüpokaltseemia, 0,6% hüpoalbumineemia ja < 0,1% hüpernatreemia.

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (keemiaraviga või ilma) saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnes ravieelsega võrreldes laboratoorsete näitajate halvenemine kuni 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 4,8% aneemia, 1,8% trombotsütopeenia, 2,2% leukopeenia, 6,9% lümfopeenia, 3,3% neutropeenia, 2,7% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 9,8% ASAT aktiivsuse suurenemine, 9,3% ALAT aktiivsuse suurenemine, 2,3% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,8% kreatiniinisisalduse suurenemine, 1,4% hüpoalbumineemia, 7,1% hüperglükeemia, 0,7% hüpoglükeemia, 7,8% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 16,3% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 0,8% hüpokaltseemia, 0,2% hüpernatreemia, 0,8% hüperkaltseemia, 2,0% hüperkaleemia, 0,8% hüpermagneseemia, 0,4% hüpomagneseemia, 3,0% hüpokaleemia ja 8,7% hüponatreemia. Patsientide, kelle ALAT aktiivsus suurenes ravieelsega võrreldes kuni näitajate halvenemiseni 3. või 4. raskusastmeni, osakaal oli suurem melanoomi vastu 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (15,3%).

0,7% hüperkaltseemia, 1,8% hüpokaltseemia, 1,5% hüpermagneseemia, 2,9% hüpomagneseemia, 3,7% hüperglükeemia ja 0,6% hüpoglükeemia. Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsioonravi saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine algväärtusest 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 3,5% aneemia (kõik 3. raskusastme juhud), 0,3% trombotsütopeenia, 0,3% leukopeenia, 7,5% lümfopeenia, 3,5% neutropeenia, 3,2% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 8,2% ASAT aktiivsuse suurenemine, 10,1% ALAT aktiivsuse suurenemine, 1,3% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,3% kreatiniinisisalduse suurenemine, 11,9% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 15,6% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 3,5% hüperglükeemia, 0,8% hüpoglükeemia, 2,2% hüpokaltseemia, 0,3% hüperkaltseemia, 5,4% hüperkaleemia, 4,2% hüpermagneseemia, 1,9% hüpomagneseemia, 3,2% hüpokaleemia, 12,3% hüponatreemia ja 21,2% hüpofosfateemia.

Immunogeensus

Subkutaanne ravimvorm

202 patsiendist, keda raviti nivolumabi süstelahusega ja kelle puhul oli võimalik hinnata nivolumabivastaste antikehade olemasolu, said ligikaudu 23% (46/202) elektrokemoluminestsentsanalüüsis positiivse tulemuse ravitekkeliste nivolumabivastaste antikehade suhtes ja 1%-l (2/202) olid nivolumabi vastu neutraliseerivad antikehad. Ravitekkeliste rekombinantse inimese hüaluronidaasi PH20 (anti-recombinant human hyaluronidase PH20, anti-rHuPH20) vastaste antikehade esinemissagedus nivolumabi süstelahusega ravitud patsientidel oli 8,8% (19/215).

Intravenoosne ravimvorm

3529 patsiendist, kes said raviks nivolumabiga monoteraapiat 3 mg/kg või 240 mg iga 2 nädala järel ja kellel oli võimalik hinnata ravimivastaste antikehade olemasolu, olid 328 patsiendil (9,3%) ravi ajal tekkinud ravimivastased antikehad ning 21 patsiendil (0,6%) tuvastati neutraliseerivad antikehad.

Koos keemiaraviga manustamine ei mõjutanud nivolumabi immunogeensust. 1407 patsiendist, keda raviti nivolumabiga annuses 240 mg iga 2 nädala järel või 360 mg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ning kellel oli võimalik hinnata ravimivastaste antikehade olemasolu, tuvastati 7,2%-l ravist tingitud ravimivastased antikehad ja 0,5%-l neutraliseerivad antikehad.

Patsientide seas, kes said nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi ja kellel oli võimalik hinnata nivolumabi vastaste antikehade olemasolu, esines nivolumabi vastaseid antikehi 26,0%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 24,9%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel ning 37,8%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel. Neutraliseerivaid nivolumabi vastaseid antikehi tuvastati 0,8%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 1,5%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel ning 4,6%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel. Patsientide seas, kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 6,3...13,7%-l ja neutraliseerivaid ipilimumabi vastaseid antikehi 0...0,4%-l. Patsientide seas, keda raviti nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata nivolumabi vastaste antikehade või neutraliseerivate nivolumabi vastaste antikehade olemasolu, esines nivolumabi vastaseid antikehi 33,8%-l ja neutraliseerivaid antikehi 2,6%-l. Patsientide seas, keda raviti nivolumabi, ipilimumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade või neutraliseerivate ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 7,5%-l ja neutraliseerivaid antikehi 1,6%-l.

Kuigi nivolumabi vastaste antikehade olemasolu korral suurenes nivolumabi kliirens 20% võrra, puuduvad farmakokineetiliste ja ekspositsiooni/ravivastuse analüüside põhjal nii monoteraapia kui

kombinatsioonravi puhul tõendid efektiivsuse kadumise või toksilisuse profiili muutuste kohta nivolumabi antikehade olemasolu korral. Eakad

Maksa- või neerukahjustus

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1 / death ligand 1) inhibiitorid. ATC-kood: L01FF01.

OPDIVO süstelahus sisaldab toimeainet nivolumabi, mis tagab selle ravimi terapeutilise toime, ja rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20), mis on ensüüm, mida kasutatakse subkutaansel manustamisel segatud ainete dispersiooni ja imendumise suurendamiseks.

Toimemehhanism

ekspresseerida kasvajad või teised rakud kasvaja mikrokeskkonnas, annab tulemuseks T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni. Nivolumab potentseerib T-rakulist immuunvastust, sealhulgas kasvajavastaseid reaktsioone blokeerides PD-1 seondumise PD-L1 ja PD-L2 ligandidega Süngeensete hiirte mudelis tõi PD-1 aktiivsuse blokeerimine kaasa kasvaja kasvu aeglustumise. Kombineeritud nivolumabi (PD-1 aktiivsuse blokeerimise) ja ipilimumabi (CTLA-4 aktiivsuse blokeerimise) vahendatud inhibeerimine viib kasvajavastase ravivastuse paranemiseni metastaatilise melanoomi korral. Süngeensete hiirte kasvajamudelites oli PD-1 ja CTLA-4 kaksikblokaadi tulemuseks sünergistlik kasvajavastane aktiivsus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Subkutaanne ravimvorm Simulatsioonipõhise farmakokineetilise tugianalüüsi tulemused näitasid, et kõigi hinnatud soliidtuumori tüüpide puhul ei olnud nivolumabi subkutaansete annustamisskeemidega (600 mg iga 2 nädala järel ja 1200 mg iga 4 nädala järel) saadud ekspositsioonid halvemad (geomeetriline keskmine suhe > 1) kui heakskiidetud intravenoosse nivolumabi annustamisskeemide (240 mg iga 2 nädala järel ja 480 mg iga 4 nädala järel) puhul. Geomeetrilised keskmised ekspositsioonid olid samuti väiksemad kui nivolumabi 10 mg/kg iga 2 nädala järel intravenoosse manustamise korral, mis on kliinilistes uuringutes osutunud ohutuks.

Subkutaanse nivolumabi kliiniline ohutusprofiil oli võrreldav intravenoosse nivolumabi omaga.

Melanoom

Melanoomi adjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm

Randomiseeritud III faasi uuring – nivolumab vs. platseebo (CA20976K) III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (CA20976K) hinnati 480 mg nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust täielikult resetseeritud melanoomiga patsientidel. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ja täielikult kirurgiliselt resetseeritud AJCC (American Joint Committee on Cancer) 8. väljaande alusel IIB või IIC staadiumi histoloogiliselt kinnitatud melanoom. Uuringusse kaasamise tingimuseks oli esmase melanoomi täielik negatiivsete servadega resektsioon ja valvurlümfisõlme negatiivne biopsia 12 nädala jooksul enne randomiseerimist. Patsiendid kaasati uuringusse hoolimata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli silma-/uuvea või limaskesta melanoom, aktiivne autoimmuunhaigus või ükskõik milline haigus, mis vajas ravi kas süsteemse kortikosteroidi (igapäevaselt ≥ 10 mg prednisooni või selle ekvivalenti) või muude immunosupressiivsete ravimitega, samuti patsiente, kes olid eelnevalt saanud melanoomiravi (välja arvatud kirurgiline ravi). Kokku randomiseeriti 790 patsienti (2 : 1), kes said kas nivolumabi (n = 526), mida manustati iga nelja nädala järel 480 mg intravenoosselt 30 minuti jooksul, või platseebot (n = 264) kuni ühe aasta jooksul või kuni haiguse retsidiivini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Randomiseerimine stratifitseeriti AJCC 8. väljaande T-kategooria (T3b vs. T4a vs. T4b) alusel. Kasvaja hindamised viidi 1...3. aastal läbi iga 26 nädala järel, 3...5. aastal iga 52 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (recurrence-free survival, RFS). Uurija hinnatav RFS määratleti kui aeg randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalne, regionaalne või kaugmetastaas) või uue esmase melanoomi tekke või mis tahes põhjusel surma kuupäevani, mis tahes saabus esimesena. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja kaugmetastaasivaba elulemus (distant metastasis-free survival, DMFS).

Ravieelsed näitajad olid kahe ravirühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik 19...92 aastat), 61% patsientidest olid mehed ja 98% valge rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (94%) või 1 (6%). 60%-l oli IIB staadium ja 40%-l IIC staadium.

Esmane eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs (minimaalne järelkontroll 7,8 kuud) näitas RFS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi toimel võrreldes platseeboga; HR 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Ajakohastatud kirjeldav RFS-i analüüs (minimaalne järelkontroll 15,6 kuud) kinnitas RFS-i jätkuvat paranemist (HR 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). OS-i analüüs ei olnud veel valmis. Ajakohastatud kirjeldavas RFS-i analüüsis (minimaalne järelkontroll 26,9 kuud) näitas nivolumab RFS-i jätkuvat paranemist (HR 0,62 (95% CI: 0,47; 0,80). Järelkontrolli mediaankestus oli 34,25 kuud nivolumabi rühmas ja 33,92 kuud platseebo rühmas. Tulemused olid kooskõlas uuringuplaanijärgse vaheanalüüsi omadega. Tabelis 15 ja joonisel 1 on toodud analüüside tulemused minimaalse järelkontrolli kestusega 15,6 kuud. Tabel 15. Efektiivsuse tulemused (CA20976K) Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontroll 15,6 kuud Retsidiivivaba elulemus Juhud 102 (19,4%) 84 (31,8%) Riskimäärade suhea 0,53 95% CI (0,40; 0,71) Mediaan (95% CI) kuudes NR 36,14 (24,77; NR) Määr (95% CI) 12. kuulb 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) Määr (95% CI) 18. kuulb 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1)

Joonis 1. Retsidiivivaba elulemus (CA20976K)

Riskipatsientide arv Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Platseebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (juhte: 102/526), mediaan ja 95% CI: NR

- -- - - Platseebo (juhte: 84/264), mediaan ja 95% CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab vs. platseebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Andmete kogumise lõpp: 21. veebruar 2023, minimaalne järelkontroll 15,6 kuud.

Intravenoosne ravimvorm

Randomiseeritud III faasi uuring – nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238) III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (CA209238) hinnati nivolumabi 3 mg/kg monoteraapia ohutust ja efektiivsust täielikult resetseeritud melanoomiga patsientidel. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1, AJCC (American Joint Committee on Cancer) 7. väljaande alusel täielikult kirurgiliselt resetseeritud IIIB/C või IV staadiumi histoloogiliselt kinnitatud melanoom. AJCC 8. väljaande kohaselt vastab see lümfisõlmede haaratuse või metastaasidega patsientidele. Patsiendid kaasati uuringusse hoolimata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringusse ei kaasatud patsiente eelneva autoimmuunhaiguse või mis tahes haigusseisundiga, mis vajas süsteemset ravi kas kortikosteroidide (≥ 10 mg ööpäevas prednisolooni või ekvivalenti) või teiste immunosupressiivsete ravimitega, samuti patsiente, kes olid eelnevalt saanud melanoomi ravi (välja arvatud patsiendid, keda oli opereeritud, kes olid pärast kesknärvisüsteemi haiguskollete neurokirurgilist resektsiooni saanud adjuvantset kiiritusravi ning kes olid saanud eelnevat adjuvantset interferoonravi ≥ 6 kuud enne randomiseerimist), eelnevat ravi PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastase antikehaga (sealhulgas ipilimumab või ükskõik milline susoäneõt esumelule abaviviidisteR

muu antikeha või ravim, mis blokeerib spetsiifiliselt T-rakkude kostimulatsiooni või inhibeerib immuunkontrollpunkti radu). Kokku randomiseeriti 906 patsienti saama kas nivolumabi 3 mg/kg (n = 453) iga 2 nädala järel või ipilimumabi 10 mg/kg (n = 453) iga 3 nädala järel 4 annuse puhul ning seejärel iga 12 nädala järel alates 24. nädalast kuni 1 aastani. Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 5% vs. < 5%/mittemääratav) ning haiguse staadiumi järgi AJCC staadiumi määramise süsteemi alusel. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 12 nädala järel esimesel 2 aastal ning seejärel iga 6 kuu järel. Esmane tulemusnäitaja olid retsidiivivaba elulemus (recurrence-free survival, RFS). Uurija hinnatud RFS-i määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalne, regionaalne või kaugmetastaas), uue esmase melanoomi või mis tahes põhjusel tekkinud surma kuupäevani, ükskõik mis saabus esimesena.

Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik: 18...86 aastat), 58% patsientidest olid mehed ja 95% valge rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (90%) või 1 (10%). Enamikul patsientidest oli AJCC III staadiumi haigus (81%) ja 19%-l IV staadiumi haigus. Neljakümne kaheksal protsendil patsientidest olid makroskoopilised lümfisõlmed ja 32%-l esines kasvaja haavandumine. Neljakümne kahel protsendil patsientidest oli BRAF V600 mutatsioon, samal ajal kui 45%-l oli metsikut tüüpi BRAF ja 13%-l oli BRAF staatus teadmata. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni osas oli 34%-l patsientidest PD-L1 ekspressioon ≥ 5% ja 62%-l < 5%, mis määrati kindlaks kliinilise uuringu analüüsi abil. Määratava kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientide seas oli patsientide jaotus ravirühmade vahel tasakaalus. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Esmases eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsis (minimaalne järelkontroll 18 kuud) näidati RFS-i statistiliselt olulist paranemist nivolumabi toimel võrreldes ipilimumabiga; HR 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p < 0,0001). Ajakohastatud kirjeldavas RFS-i analüüsis, kus minimaalne järelkontroll kestis 24 kuud, leidis kinnitust RFS-i paranemine (HR 0,66; 95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) ja OS-i andmed ei olnud veel valmis. Tabelis 16 ning joonistel 2 ja 3 (kogu randomiseeritud populatsioon) on toodud efektiivsuse tulemused minimaalse järelkontrolli kestuse 36 kuud (RFS-i eelnevalt kindlaksmääratud lõplik analüüs) ja 48 kuud (OS-i eelnevalt kindlaksmääratud lõplik analüüs) puhul.

Tabel 16. Efektiivsuse tulemused (CA209238) Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontrolli kestus 36 kuud Juhud 188 (41,5%) 239 (52,8%) Riskimäärade suhea 0,68 95% CI (0,56; 0,82) p-väärtus p < 0,0001

Mediaan (95% CI) kuudes NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12) Retsidiivivaba elulemus, minimaalne järelkontrolli kestus 48 kuud

Juhud 212 (46,8%) 253 (55,8%) Riskimäärade suhea 0,71 95% CI (0,60; 0,86)

Juhud 100 (22,1%) 111 (24,5%) Riskimäärade suhea 0,87 95,03% CI (0,66; 1,14) p-väärtus 0,3148

Mediaan (95% CI) kuudes Saabumata Saabumata Määr (95% CI) 12. kuul 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9) Määr (95% CI) 18. kuul 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)

Joonis 2. Retsidiivivaba elulemus (CA209238)

Riskipatsientide arv Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

- -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

susoäneõt esumelule abaviviidisteR

Joonis 3. Üldine elulemus (CA209238)

Riskipatsientide arv Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Kaugelearenenud melanoomi ravi

Intravenoosne ravimvorm

oli 0 või 1. Aktiivse autoimmuunhaiguse, okulaarse melanoomi või aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaasidega patsiendid jäeti uuringust välja. Kokku randomiseeriti 418 patsienti saama kas nivolumabi (n = 210), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või dakarbasiini (n = 208) annuses 1000 mg/m2 iga 3 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti tuumori PD-L1 staatuse ja M staadiumi (M0/M1a/M1b versus M1c) alusel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Pärast haiguse progresseerumist oli lubatud ravida patsiente, kelle puhul saavutati kliiniline kasu ja kellel ei olnud olulisi ravimi kõrvaltoimeid vastavalt uurija hinnangule. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumite 1.1 versioonile 9 nädalat pärast randomiseerimist ja jätkati esimesel aastal iga 6 nädala järel ning seejärel iga 12 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Olulisimad teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatav PFS ja objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR).

Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 18...87), 59% olid mehed ja 99,5% valged. Enamikul patsientidest oli ECOG skoor 0 (64%) või 1 (34%). Kuuekümne ühel protsendil patsientidest oli haigus uuringuga liitudes M1c staadiumis. Seitsmekümne neljal protsendil patsientidest oli naha melanoom ja 11% oli limaskesta melanoom; 35% patsientidest oli PD-L1 positiivne melanoom (≥ 5% kasvaja rakumembraani ekspressiooni). Kuusteist protsenti patsientidest oli saanud eelnevalt adjuvantravi, kõige sagedam adjuvantravi oli interferoon (9%). Neljal protsendil patsientidest olid anamneesis aju metastaasid ja 37% patsientidest oli ravieelne LDH uuringuga liitumisel kõrgem kui ULN.

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 4.

Joonis 4. Kaplani-Meieri kõverad üldise elulemuse kohta (CA209066)

Riskipatsientide arv Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbasiin 208 177 123 82 22 3 0 -------- Nivolumab (juhte: 50/210), mediaan ja 95% CI: N.A.

- -- - - Dakarbasiin (juhte: 96/208), mediaan ja 95% CI: 10,84 (9,33, 12,09)

susoäneõt esumelulE

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 17.

Tabel 17. Efektiivsuse tulemused (CA209066) Üldine elulemus

Juhud 50 (23,8%) 96 (46,2%) Riskimäärade suhe 0,42 99,79% CI (0,25; 0,73) 95% CI (0,30; 0,60) p-väärtus < 0,0001

Mediaan (95% CI) ei saavutatud 10,8 (9,33; 12,09) Määr (95% CI)

6. kuul 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6)

12. kuul 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)

Progressioonivaba elulemus Juhud 108 (51,4%) 163 (78,4%) Riskimäärade suhe 0,43 95% CI (0,34; 0,56) p-väärtus < 0,0001

Mediaan (95% CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Määr (95% CI)

6. kuul 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)

12. kuul 41,8 (34,0; 49,3) NA

Objektiivne ravivastus 84 (40,0%) 29 (13,9%) (95% CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Šansside suhe (95% CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-väärtus < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Osaline ravivastus (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Stabiilne haigus (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) ei saavutatud (0+...12,5+) 6,0 (1,1...10,0+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,2...7,6) 2,1 (1,8...3,6) “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut.

Intravenoosne ravimvorm Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring keemiaraviga (CA209037) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209037) hinnati 3 mg/kg nivolumabi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi korral. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kelle haigus oli progresseerunud ipilimumabiga ravi ajal või pärast seda ja juhul kui BRAF V600 mutatsioon-positiivne haigus oli samuti progresseerunud ravi ajal BRAF kinaasi inhibiitoriga või pärast seda. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaigusega, silma melanoomiga, aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaasidega ja varasemas anamneesis teadaolevalt ipilimumabiga seotud raskete (CTCAE v4.0 kohaselt 4. raskusaste) kõrvaltoimetega patsiendid, välja arvatud lahenenud iivelduse, jõuetuse, infusioonireaktsioonide või endokrinopaatiatega patsiendid.

Kokku randomiseeriti 405 patsienti saama kas nivolumabi (n = 272), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või keemiaravi (n = 133), mis koosnes uurija valikul kas dakarbasiinist (1000 mg/m2 iga 3 nädala järel) või karboplatiinist (AUC 6 iga 3 nädala järel) ja paklitakseelist (175 mg/m2 iga 3 nädala järel). Randomiseerimine stratifitseeriti BRAF ja tuumori PD-L1 staatuse ja varem saadud ipilimumabi parima ravivastuse alusel.

Nivolumabiga ravitud esimese 120 patsiendi samaaegsed esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid kinnitatud objektiivse ravivastuse määr, mõõdetuna sõltumatu radioloogilise järelevalve komitee (independent radiology review committee, IRRC) poolt, kasutades RECIST versioon 1.1 kriteeriume, ja üldise elulemuse võrdlus nivolumabi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga. Täiendavate tulemusnäitajate hulka kuulusid ravivastuse kestus ja ajastus.

Kinnitatud objektiivne ravivastus (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (95% CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Täielik ravivastus (CR) 4 (3,3%) 0 Osaline ravivastus (PR) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Stabiilne haigus (SD) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) ei saavutatud 3,6 (Andmed puuduvad)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,6...7,4) 3,5 (2,1...6,1)

Olemasolevad andmed näitavad, et nivolumabi toime saabub viivitusega ning nivolumabi paremus võrreldes keemiaraviga võib ilmneda 2...3 kuu möödudes.

Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei olnud statistiliselt olulist erinevust nivolumabi ja keemiaravi rühma vahel. Esmane üldise elulemuse analüüs ei olnud kohandatud järgneva ravi järgi; keemiaravi rühma 54 (40,6%) patsienti said hilisemalt PD1 vastast ravi. Üldist elulemust võivad mõjutada uuringust väljalangemised, tasakaalu puudumine järgneva ravi osas ja ravieelsete tegurite erinevused. Halvad prognostilised tegurid (kõrgenenud LDH tase ja ajumetastaasid) esinesid suuremal arvul nivolumabi kui keemiaravi rühma patsientidest. Efektiivsus BRAF staatuse järgi: Objektiivset ravivastust nivolumabi suhtes (vastavalt kombineeritud esmase tulemusnäitaja määratlusele) täheldati patsientidel BRAF-mutatsiooniga või -mutatsioonita melanoomi korral. Objektiivse ravivastuse määr BRAF-mutatsiooniga patsientide alarühmas oli 17% (95% CI: 8,4; 29,0) nivolumabi ja 11% (95% CI: 2,4; 29,2) keemiaravi puhul ning metsikut tüüpi BRAF-iga patsientide alarühmas vastavalt 30% (95% CI: 24,0; 36,7) ja 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Üldise elulemuse riskimäärade suhe nivolumabi vs. keemiaravi puhul oli 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooniga < 1%.

Neid alarühma analüüse tuleb tõlgendada ettevaatusega alarühmade väikese suuruse ja üldise elulemuse statistiliselt olulise erinevuse puudumise tõttu kogu randomiseeritud populatsioonis.

Intravenoosne ravimvorm

Avatud annuse suurendamise 1 faasi uuring (MDX1106-03) Nivolumabi ohutust ja talutavust uuriti avatud annuse suurendamise I faasi uuringus erinevate kasvajaliikide, sealhulgas ka melanoom, korral. Uuringusse kaasatud 306-st eelnevat ravi saanud patsiendist oli 107-l melanoom ning said nivolumabi annuses 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg või 10 mg/kg maksimaalselt 2 aastat. Objektiivne ravivastus saavutati selles populatsioonis 33 patsiendil (31%), kusjuures ravivastuse saavutamise mediaan oli 22,9 kuud (95% CI: 17,0, NR). Progressioonivaba elulemuse mediaan oli 3,7 kuud (95% CI: 1,9, 9,3). Üldise elulemuse mediaan oli 17,3 kuud (95% CI: 12,5; 37,8) ning hinnanguline üldise elulemuse määr oli 42% (95% CI: 32; 51) kolmandal aastal, 35% (95% CI: 26; 44) neljandal aastal ja 34% (95% CI: 25; 43) viiendal aastal (minimaalne järelkontrolli kestus 45 kuud). Intravenoosne ravimvorm

Tabel 19. Ravivastuse määr 12. nädalal – kõik hinnatava ravivastusega patsiendid alarühmade järgi (CA209172) Kokku Silma/ ECOG KNS Autoimmuun- CTLA-4 N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 (%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a Ravivastust hinnati RECIST versiooni 1.1 alusel 588 patsiendil 1008-st (58,3%), kes jätkasid ravi 12 nädala jooksul ja kellele tehti 12. nädalal piltdiagnostika kontrolluuring. Intravenoosne ravimvorm Randomiseeritud III faasi uuring – nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga või nivolumabi monoteraapia vs. ipilimumabi monoteraapia (CA209067) Randomiseeritud III faasi topeltpimedas uuringus (CA209067) hinnati 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni või 3 mg/kg nivolumabi monoteraapia vs. 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi korral. Erinevusi kahe nivolumabi sisaldava rühma vahel hinnati kirjeldavalt. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli kinnitatud diagnoosiga mitteresetseeritav III või IV staadiumi melanoom. Patsientidel pidi olema ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Uuringusse kaasati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset vähiravi mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks. Eelnev adjuvant- või neoadjuvantravi oli lubatud, kui see lõppes vähemalt 6 nädalat enne randomiseerimist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne

autoimmuunhaigus, silma/ või soonkesta melanoom või aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid. Kokku randomiseeriti 945 patsienti saama nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 314), nivolumabi monoteraapiat (n = 316) või ipilimumabi monoteraapiat (n = 315). Kombinatsioonravi rühma patsiendid said nivolumabi 1 mg/kg 60 minuti jooksul ja ipilimumabi 3 mg/kg 90 minuti jooksul, manustatuna veenisiseselt iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul, millele järgnes nivolumabi monoteraapia annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Nivolumabi monoteraapia rühma patsiendid said nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Võrdlusrühma patsiendid said ipilimumabi 3 mg/kg ja nivolumabiga sarnast platseebot veenisiseselt iga 3 nädala järel 4 annuse puhul, millele järgnes platseebo manustamine iga 2 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni (≥ 5% vs. < 5% kasvaja rakumembraani ekspressiooni), BRAF staatuse ja M staadiumi järgi AJCC (American Joint Committee on Cancer) staadiumi määramise süsteemi alusel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised viidi läbi 12 nädalat pärast randomiseerimist, seejärel iga 6 nädala järel esimesel aastal ning edasi iga 12 nädala järel. Esmased tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus ja OS. Hinnati ka ORR-i ja ravivastuse kestust.

Esmase analüüsi põhjal (minimaalne järelkontroll 9 kuud) oli PFS-i mediaan nivolumabi rühmas 6,9 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,57, 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas oli PFS-i mediaan 11,5 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,42, 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Joonis 5. Progressioonivaba elulemus (CA209067)

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 189/314), mediaan ja 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 49% (44, 55), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 36% (32, 42), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 33% (27, 39) -------- Nivolumab (juhte: 208/316), mediaan ja 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 42% (36, 47), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 29% (24, 35), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 27% (22, 33) - -- - - Ipilimumab (juhte: 261/315), mediaan ja 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 18% (14, 23), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 8% (5, 12), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 7% (4, 11) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab – riskimäärade suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 6. Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067)

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 127/210), mediaan ja 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51) -------- Nivolumab (juhte: 139/208), mediaan ja 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) - -- - - Ipilimumab (juhte: 171/202), mediaan ja 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 36/68), mediaan ja 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07) -------- Nivolumab (juhte: 48/80), mediaan ja 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13) - -- - - Ipilimumab (juhte: 60/75), mediaan ja 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 7. Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067)

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 76/123), mediaan ja 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18) -------- Nivolumab (juhte: 85/117), mediaan ja 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - -- - - Ipilimumab (juhte: 94/113), mediaan ja 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 90/155), mediaan ja 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08) -------- Nivolumab (juhte: 102/171), mediaan ja 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) - -- - - Ipilimumab (juhte: 137/164), mediaan ja 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 8. Üldine elulemus (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 162/314), mediaan ja 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 182/316), mediaan ja 95% CI: 36,93 kuud (28,25; 58,71) - -- - - Ipilimumab (juhte: 235/315), mediaan ja 95% CI: 19,94 kuud (16,85; 24,61)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 9. Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 109/210), mediaan ja 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 121/208), mediaan ja 95% CI: 35,94 kuud (23,06; 60,91) - -- - - Ipilimumab (juhte: 157/202), mediaan ja 95% CI: 18,40 kuud (13,70; 22,51)

susoäneõt esumelule esidlÜ

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 33/68), mediaan ja 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 41/80), mediaan ja 95% CI: 64,28 kuud (33,64; N.A.) - -- - - Ipilimumab (juhte: 51/75), mediaan ja 95% CI: 28,88 kuud (18,10; 44,16)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 10. Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 66/123), mediaan ja 95% CI: 61,44 kuud (26,45; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 76/117), mediaan ja 95% CI: 23,46 kuud (13,01; 36,53) - -- - - Ipilimumab (juhte: 87/113), mediaan ja 95% CI: 18,56 kuud (13,67; 23,20)

susoäneõt esumelule esidlÜ

- -- - - Nivolumab + ipilimumab (juhte: 76/155), mediaan ja 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.) -------- Nivolumab (juhte: 86/171), mediaan ja 95% CI: 85,09 kuud. (39,00; N.A.) - -- - - Ipilimumab (juhte: 121/164), mediaan ja 95% CI: 21,49 kuud (16,85; 29,08)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Minimaalne järelkontrolli kestus ORR-i analüüsiks oli 90 kuud. Ravivastuste kokkuvõte on toodud tabelis 20.

Tabel 20. Objektiivne ravivastus (CA209067) Objektiivne ravivastus 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (95% CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Šansside suhe (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (95% CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Täielik ravivastus (CR) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%) Osaline ravivastus (PR) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%) Stabiilne haigus (SD) 38 (12%) 29 (9%) 69 (22%) Ravivastuse kestus Mediaan, kuud ≥ 12 kuud kestnud ravivastuse osakaal ≥ 24 kuud kestnud ravivastuse osakaal ORR (95% CI) kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi < 5% ≥ 5% < 1% ≥ 1% Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati olulist PFS ja OS kasu ja suuremat ORR-i võrreldes ainult ipilimumabiga. 18. järelkontrolli kuul täheldatud PFS-i tulemusi ning 28. järelkontrolli kuul täheldatud ORR-i ja OS-i tulemusi demonstreeriti järjekindlalt kõikides patsientide alarühmades, sealhulgas ravieelse ECOG sooritusvõime, BRAF staatuse, M staadiumi, vanuse, ajumetastaaside anamneesi ja ravieelse LDH taseme alarühmas. See tähelepanek püsis OS-i tulemuste puhul, kui minimaalne järelkontrolli kestus oli 90 kuud. 131 patsiendi seas, kes lõpetasid kombinatsioonravi kõrvaltoimete tõttu pärast 28 kuud kestnud järelkontrolli, oli ORR 71% (93/131), kus 20% (26/131) saavutas täieliku ravivastuse ja OS-i mediaani ei saavutatud. Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati suuremaid objektiivse ravivastuse määrasid kui ipilimumabi puhul hoolimata PD-L1 ekspressiooni tasemest. ORR-id olid suuremad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi puhul võrreldes nivolumabi monoteraapiaga kõikide kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemete puhul (tabel 19) pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli, kus parim üldine ravivastus (täielik ravivastus) oli korrelatsioonis elulemuse määra paranemisega. Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli oli patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemega ≥ 5% ravivastuse kestuse mediaan kombinatsioonravi rühmas 78,19 kuud (vahemik: 18,07…N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas 77,21 kuud (vahemik: 26,25...N.A.) ja ipilimumabi rühmas 31,28 kuud (vahemik: 6,08…N.A.). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme < 5% puhul kombinatsioonravi rühmas ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (vahemik: 61,93…N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 90,84 kuud (vahemik: 50,43…N.A.) ja ipilimumabi monoteraapia rühmas 19,25 kuud (vahemik: 5,32…47,44).

Kasvaja ravivastuse ning PFS-i ja OS-i oluliste tulemusnäitajate hindamisel ei saa usaldusväärselt kindlaks määrata PD-L1 lõikepunkti. Uurivate mitme muutujaga analüüside tulemused on tuvastanud patsiendi ja kasvaja tunnused (ECOG sooritusvõime, M staadium, ravieelne LDH tase, BRAF mutatsiooni staatus, PD-L1 staatus ja sugu), mis võivad mõjutada elulemuse lõpptulemust. Efektiivsus BRAF staatuse järgi: Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi, oli PFS-i mediaan 16,76 kuud (95% CI: 8,28; 32,0) ja 11,7 kuud (95% CI: 7,0; 19,32), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli PFS-i mediaan vastavalt 5,62 kuud (95% CI: 2,79; 9,46) ja 8,18 kuud (95% CI: 5,13; 19,55). BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli PFS-i mediaan vastavalt 3,09 kuud (95% CI: 2,79; 5,19) ja 2,83 kuud (95% CI: 2,76; 3,06).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi, oli ORR 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) ja 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli ORR vastavalt 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) ja 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli ORR 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) ja 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaani kombinatsioonravi rühmas ei saavutatud ja nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 45,5 kuud. Ipilimumabi monoteraapia rühmas oli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaan 24,6 kuud. BRAF metsiktüüpi patsientidel oli OS-i mediaan kombinatsioonravi rühmas 39,06 kuud, nivolumabi monoteraapia rühmas 34,37 kuud ja ipilimumabi monoteraapia rühmas 18,5 kuud. OS-i riskimäärade suhted olid nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi vs. nivolumabi monoteraapia puhul 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel ja 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) BRAF metsiktüüpi patsientidel.

Intravenoosne ravimvorm

Randomiseeritud II faasi uuring – nivolumab kombinatsioonis ipilimumabiga ja ipilimumab (CA209069) Uuring CA209069 oli randomiseeritud topeltpime II faasi uuring, mis võrdles nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ainult ipilimumabiga 142-l kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomiga patsiendil ja kus olid sarnased uuringusse kaasamise kriteeriumid nagu uuringus CA209067 ning esmane analüüs viidi läbi BRAF metsikut tüüpi melanoomiga patsientidel (77% patsientidest). Uurija hinnatud ORR oli kombinatsioonravi rühmas (n = 72) 61% (95% CI: 48,9; 72,4) ja ipilimumabi rühmas (n = 37) 11% (95% CI: 3,0; 25,4). Hinnangulised 2 ja 3 aasta OS-i määrad olid vastavalt 68% (95% CI: 56, 78) ja 61% (95% CI: 49, 71) kombinatsioonravi (n = 73) ning vastavalt 53% (95% CI: 36, 68) ja 44% (95% CI: 28, 60) ipilimumabi (n = 37) puhul. Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm

Randomiseeritud avatud III faasi uuring nivolumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsiooni võrdlemiseks plaatinapõhise keemiaraviga (CA209816) Randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA209816) hinnati nivolumabi ja 3 tsükli plaatinapõhise keemiaravi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1, haigus oli mõõdetav (RECIST-i versiooni 1.1 alusel) ja kelle kasvaja oli resetseeritav, histoloogiliselt kinnitatud IB (≥ 4 cm), II või IIIA staadiumi mitteväikerakk-

kopsuvähk (AJCC 7. väljaande / Rahvusvahelise vähivastase võitluse ühenduse (Union for International Cancer Control, UICC) hindamiskriteeriumide alusel). Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiiviriskiga patsiendid, kellele ravi on näidustatud ja kes kuuluvad patsiendirühma, kellel on AJCC 7. väljaande / UICC hindamiskriteeriumide kohaselt II kuni IIIA staadiumi haigus: kõik patsiendid, kelle kasvaja suurus ≥ 5 cm; kõik patsiendid, kellel on N1 või N2 haigus (sõltumata primaarse kasvaja suurusest); patsiendid, kellel on mitu kasvajasõlme kas samas sagaras või erinevates ipsilateraalsetes sagarates; patsiendid, kelle kasvaja on levinud rindkere kudedesse (levinud vistseraalsesse pleurasse, parietaalsesse pleurasse, rindkereseina, diafragmasse, vahelihasenärvi, mediastinaalsesse pleurasse, parietaalsesse perikardi, mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehadesse, hingetorukiilu (carina tracheae)), või kelle kasvaja haarab peabronhi, või kelle kasvajat seostatakse atelektaasi või obstruktiivse pneumoniidiga, mis ulatub kopsuväratini või haarab kogu kopsu.

Uuring ei hõlmanud patsiente, kellel oli N2 staatus ja mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehadesse või hingetorukiilu (carina tracheae) levinud kasvaja, ega neid, kellel olid eraldi kasvajasõlmed erinevates ipsilateraalsetes sagarates.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli mitteresetseeritav või metastaatiline mitteväikerakk- kopsuvähk, teadaolevad EGFR-i mutatsioonid või ALK translokatsioonid (testimine EGFR-i mutatsioonide ega ALK translokatsioonide suhtes ei olnud uuringuga liitumisel kohustuslik), 2. või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni nõudvad haigusseisundid. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittehinnatav), haiguse staadiumi (IB/II vs. IIIA) ja soo (mehed vs. naised) alusel. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Kokku randomiseeriti 358 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga (n = 179) või plaatinapõhist keemiaravi (n = 179). Nivolumabi ja plaatinapõhise keemiaravi kombinatsioonravi rühma patsiendid said 360 mg nivolumabi, mis manustati 30 minuti jooksul intravenoosselt, kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga iga 3 nädala tagant kuni 3 tsüklit. Keemiaravirühma patsiendid said plaatinapõhist keemiaravi iga 3 nädala tagant kuni 3 tsüklit. Plaatinapõhine keemiaravi koosnes uurija äranägemisel kas paklitakseelist annuses 175 mg/m2 või 200 mg/m2 ja karboplatiinist AUC 5 või AUC 6 (igasugune histoloogia); pemetrekseedist annuses 500 mg/m2 ja tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 (mittelamerakuline histoloogia); või gemtsitabiinist annuses 1000 mg/m2 või 1250 mg/m2 ja tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 (lamerakuline histoloogia). Keemiaravi rühmas hõlmasid kaks täiendavat raviskeemivalikut vinorelbiini annuses 25 mg/m2 või 30 mg/m2 ja tsisplatiini annuses 75 mg/m2; või dotsetakseeli annuses 60 mg/m2 või 75 mg/m2 ja tsisplatiini annuses 75 mg/m2 (igasugune histoloogia). Kasvajat hinnati ravieelselt, 14 päeva enne operatsiooni, 2 aasta vältel pärast operatsiooni iga 12 nädala järel ja seejärel 3 aastat iga 6 kuu järel ning 5 aasta vältel kord aastas, kuni haiguse taastekke või progresseerumiseni. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid sündmustevaba elulemus (event- free survival, EFS) BICR-i alusel ning täielik patoloogiline ravivastus (pathological complete response rate, pCR) pimendatud sõltumatu patoloogia hindamise (blinded independent pathology review, BIPR) alusel. Üldine elulemus (overall survival, OS) oli peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja ja uurimuslikud tulemusnäitajad hõlmasid operatsiooni võimalikkust.

Ravieelsed näitajad olid ravikavatsuslikus populatsioonis ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 34...84), 51% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 7% ≥ 75-aastased, 50% olid aasialased, 47% europiidse rassi esindajad ja 71% mehed. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (67%) või 1 (33%); 50%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 43%-l oli PD-L1 < 1%, 5%-l oli IB, 17%-l oli IIA, 13%-l oli IIB ja 64%-l IIIA staadiumi haigus; 51% oli kasvaja lamerakulise ja 49% oli kasvaja mittelamerakulise histoloogiaga ning 89% olid endised/praegused suitsetajad. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni rühmas tehti tervistav

operatsioon 83%-le patsientidest ning keemiaravi rühmas 75%-le patsientidest. Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni rühmas said süsteemset adjuvantravi 14,8% patsientidest, keemiaravi rühmas 25% patsientidest. Kõigi randomiseeritud patsientide täieliku patoloogilise ravivastuse (pCR) lõppanalüüs ja uuringuplaanijärgne sündmustevaba elulemuse (EFS) vaheanalüüs (minimaalne jälgimisperiood 21 kuud) näitasid statistiliselt pCR-i ja EFS-i olulist paranemist patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes ainult keemiaravi saanud patsientidega. pCR oli nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni rühmas 24% ning keemiaravi rühmas 2,2% (pCR-i erinevus 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; pCR-i šansside suhe 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; stratifitseeritud p-väärtus < 0,0001). Nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni rühmas oli EFS-i mediaan 31,6 kuud ning keemiaravi rühmas 20,8 kuud (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0052). Uuringuplaanijärgses vaheanalüüsis oli OS-i HR nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,57% (99,67% CI: 0,30; 1,07) (minimaalne järelkontroll 21 kuud).

Lõplikus OS-i analüüsis minimaalse järelkontrolliga 59,9 kuud oli OS-i HR nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) statistiliselt olulise p-väärtusega 0,0479 (stratifitseeritud logaritmiline astaktest).

Alarühma esialgne analüüs kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja haiguse staadiumi järgi Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja haiguse II...IIIA staadiumiga patsientide alarühma peamised efektiivsustulemused esialgsest analüüsist minimaalselt 32,9-kuise järelkontrolliga on kokku võetud tabelis 21.

Tabel 21. Kasvaja PD-L1 ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigusega patsientide efektiivsustulemused* (CA209816) Sündmustevaba elulemus BICR-i järgi Juhud 22 (27,2%) 39 (45,3%) Riskimäärade suhea 0,49 (95% CI) (0,29; 0,83) Mediaan (kuudes)b NR 26,71 (95% CI) (44,42; NR) (13,40; NR) Täielik patoloogiline ravivastus BIPR-i järgi Ravivastused 26 (32,1%) 2 (2,3%) 95% CIc (22,2; 43,4) (0,3; 8,1) pCR-i erinevus (95% CI)d 29,8% (19,0; 40,7) a Põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Kaplani-Meieri hinnang. c Clopperi ja Pearsoni meetodi põhjal. d Kaalumata erinevuse kahepoolne 95% usaldusintervall arvutati Newcombe'i meetodiga. * AJCC 7. väljaande /UICC hindamiskriteeriumid. EFS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 32,9 kuud, andmete kogumise lõpp: 06.09.2022. pCR-i andmete kogumise lõpp: 28.07.2020. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühma EFS-i Kaplani-Meieri kõverad minimaalselt 32,9-kuise järelkontrolliga on esitatud joonisel 11.

Joonis 11. EFS-i Kaplani-Meieri kõverad kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühmas (CA209816)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 39/86), mediaan ja 95% CI: 26,71 (13,40; NR)

Andmete kogumise lõpp: 06.09.2022, minimaalne järelkontroll 32,9 kuud.

Ajakohastatud EFS-i analüüsi ajal viidi läbi OS-i vaheanalüüs (minimaalne jälgimisperiood 32,9 kuud). Esmases kirjeldavas analüüsis oli OS-i HR patsientidel, kellel oli kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigus, nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83). Lõppanalüüsis (minimaalne järelkontroll 59,9 kuud) oli OS-i HR patsientidel, kellel oli kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigus, nivolumabi ja keemiaravi kombinatsiooni vs. keemiaravi korral 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98). Joonisel 12 on toodud OS-i vastavad Kaplani-Meieri kõverad.

igräj i-RCIB susoäneõt esumelule abavetsumdnüS

Joonis 12. OS-i Kaplani-Meieri kõverad kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% ja II...IIIA staadiumi haigusega patsientide alarühmas (CA209816)

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 24/81), mediaan ja 95% CI: NR (71,59; NR)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 38/86), mediaan ja 95% CI: 73,72 (47,34; NR)

Andmete kogumise lõpp: 23.01.2025, minimaalne järelkontroll 59,9 kuud. Mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

kasvaja haarab peabronhi, või kelle kasvajat seostatakse atelektaasi või obstruktiivse pneumoniidiga, mis ulatub kopsuväratini või haarab kogu kopsu. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli mitteresetseeritav või metastaatiline mitteväikerakk- kopsuvähk, EGFR-i mutatsioonid või teadaolevad ALK translokatsioonid (testimine ALK translokatsioonide suhtes ei olnud uuringuga liitumisel kohustuslik), aju metastaasid, 2. või suurema raskusastme perifeerne neuropaatia, interstitsiaalne kopsuhaigus või aktiivne mittenakkav pneumoniit (sümptomaatiline ja/või ravi vajav), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajav haigusseisund.

Kokku randomiseeriti 461 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga, millele järgnes nivolumabi monoteraapia (n = 229), või plaatinapõhist keemiaravi, millele järgnes platseebo (n = 232). Neoadjuvantravi faasis said patsiendid kas 360 mg nivolumabi, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul, ja plaatinapõhist topeltkeemiaravi, mida manustati iga 3 nädala tagant, või platseebot ja plaatinapõhist topeltkeemiaravi iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 4 tsüklit. Mõlema uuringurühma patsiendid võisid standardravina saada operatsioonijärgset kiiritusravi (post-operative radiation therapy, PORT). Adjuvantravi faasis said patsiendid 90 päeva jooksul pärast operatsiooni intravenoosselt 480 mg nivolumabi 30 minuti jooksul iga 4 nädala järel või platseebot iga 4 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või taastekkeni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni kuni 13 tsüklit. Plaatinapõhine keemiaravi koosnes kas paklitakseelist annuses 175 mg/m2 või 200 mg/m2 ja karboplatiinist AUC 5 või AUC 6 (igasugune histoloogia); pemetrekseedist annuses 500 mg/m2 ja tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 või karboplatiinist AUC 5 või AUC 6 (mittelamerakuline histoloogia) või tsisplatiinist annuses 75 mg/m2 ja dotsetakseelist annuses 75 mg/m2 (lamerakuline histoloogia).

mediaani ei saavutatud nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga / nivolumabi rühmas (95% CI: 28,94; NE) ning platseebo ja keemiaravi / platseebo rühmas oli see 18,43 kuud (95% CI: 13,63; 28,06) (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,00025). Uuringuplaanijärgne vaheanalüüs, mis hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kelle järelkontrolli mediaan oli 41 kuud (vahemik: 31,3...59,8 kuud), näitas, et OS-i mediaani ei saavutatud ei nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga /nivolumabi rühmas ega platseebo koos keemiaraviga / platseebo rühmas (HR = 0,85; 97,63% CI: 0,58; 1,25). Alarühma esialgne analüüs kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi Kasvaja PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide alarühma EFS (järelkontrolli mediaan 41 kuud (vahemik: 31,3...59,8 kuud)) on toodud tabelis 22 ja joonisel 13.

Tabel 22. Kasvaja PD-L1-ga ≥ 1% patsientide efektiivsuse tulemused (CA20977T) Sündmusevaba elulemus BICR-i järgi Juhud (%) 47 (37%) 70 (55%)

Joonis 13. EFS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 on ≥ 1% (CA20977T)

- -- - - Platseebo + keemiaravi / platseebo (juhte: 70/128), mediaan ja 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41)

Põhineb 11. nov 2024 andmetel, minimaalne järelkontroll 31,3 kuud.

igräj i-RCIB susoäneõt esumelule abavetsumdnüS

Joonis 14. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 oli ≥ 1% (CA20977T)

- -- - - Platseebo + keemiaravi / platseebo (juhte: 46/128), mediaan ja 95% CI: NR (38,08; NE)

Põhineb 11. nov 2024 andmetel, minimaalne järelkontroll 31,3 kuud.

Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast eelnevat keemiaravi

Lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk

Intravenoosne ravimvorm

Kokku 272 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi, manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul annusena 3 mg/kg (n = 135) iga 2 nädala järel, või dotsetakseeli (n = 137) annusena 75 mg/m2 iga 3 nädala järel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST versioonile 1.1 9 nädalat pärast randomiseerimist ja seejärel iga 6 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Olulisimad teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatavad ORR ja PFS. Lisaks hinnati sümptomite

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

paranemist ja üldist tervislikku seisundit vastavalt LCSS (Lung Cancer Symptom Score) sümptomitega seotud haiguskoormuse keskmise indeksi alusel ja EQ-5D visuaal-analoogskaalal (EQ-VAS). Ravieelsed näitajad olid kahes ravirühmas üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 39…85), sealhulgas 44% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 11% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valgest rassist (93%) ja meessoost (76%). Kolmekümne ühel protsendil patsientidest oli progresseeruv haigus vastavalt nendel kõige viimase raviskeemi parimale ravivastusele ja 45% said nivolumabi 3 kuu jooksul pärast kõige viimase raviskeemi lõpetamist. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (24%) või 1 (76%).

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 15.

Joonis 15. Kaplani-Meieri kõverad üldise elulemuse kohta (CA209017)

Riskipatsientide arv Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Dotsetakseel 137 103 68 45 30 14 7 2 0

-------- Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 86/135), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 9,23 (7,33; 13,27)

- -- - - Dotsetakseel (juhte: 113/137), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 6,01 (5,13; 7,33)

Uuringus CA209017 osales väike arv patsiente vanuses ≥ 75 aasta (11 nivolumabi rühmas ja 18 doksetakseeli rühmas). Nivolumabi mõju üldisele elulemusele oli numbriliselt väiksem (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) ja ORR (9,1% vs. 16,7%). Valimi väiksuse tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 23.

susoäneõt esumelulE

Tabel 23. Efektiivsuse tulemused (CA209017) Üldine elulemus Juhud 86 (63,7%) 113 (82,5%) Riskimäärade suhe 0,59 96,85% CI (0,43; 0,81) p-väärtus 0,0002

Mediaan (95% CI) kuudes 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Määr (95% CI) 12. kuul 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

Kinnitatud objektiivne 27 (20,0%) 12 (8,8%) ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Šansside suhe (95% CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-väärtus 0,0083

Täielik ravivastus (CR) 1 (0,7%) 0 Osaline ravivastus (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Stabiilne haigus (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) Ei saavutatud (2,9...20,5+) 8,4 (1,4+...15,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,2 (1,6…11,8) 2,1 (1,8...9,5)

Progressioonivaba elulemus Juhud 105 (77,8%) 122 (89,1%) Riskimäärade suhe 0,62 95% CI (0,47; 0,81) p-väärtus < 0,0004

Mediaan (95% CI) (kuudes) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Määr (95% CI) 12. kuul 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Üldine elulemusa Juhud 110 (81,4%) 128 (93,4%) Riskimäärade suhe 0,62 95% CI (0,47; 0,80) Määr (95% CI) 24. kuul 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

Kinnitatud objektiivne 20,0% 8,8% ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 25,2 (2,9…30,4) 8,4 (1,4+...18,0+)

Kinnitatud objektiivne 20,0% 8,8% ravivastus (95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 25,2 (2,9...70,6+) 7,5 (0,0+...18,0+)

Progressioonivaba elulemus Määr (95% CI) 60. kuul 9,4 (4,8; 15,8) Kõikidel patsientidel oli kas a Dotsetakseeli saama randomiseeritud kuus patsienti (4%) läksid mis tahes ajal üle ravile nivolumabiga. „+“ Tähistab tsenseeritud vaatlust. Haigusega seotud sümptomite paranemise määr mõõdetuna LCSS-i abil oli nivolumabi rühmas (18,5%) ja dotsetakseeli rühmas (21,2%) sarnane. Keskmine EQ-VAS suurenes aja jooksul mõlemas ravirühmas, mis viitas ravi jätkavate patsientide paremale üldisele tervislikule seisundile.

Intravenoosne ravimvorm

Ühe ravirühmaga II faasi uuring (CA209063) Uuring CA209063 oli ühe ravirühmaga avatud uuring, milles osales 117 patsienti lokaalselt levinud või metastaatilise lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast kahte või enamat raviliini; kaasamiskriteeriumid olid sarnased nagu ka uuringus CA209017. Nivolumab 3 mg/kg ORR oli 14,5% (95% CI: 8,7…22,2%), üldise elulemuse mediaan 8,21 kuud (95% CI: 6,05…10,9) ja progressioonivaba elulemuse mediaan oli 1,87 kuud (95% CI 1,77…3,15. PFS mõõdeti vastavalt RECIST versioonile 1.1. Hinnanguline üheaastase elulemuse määr oli 41%.

Intravenoosne ravimvorm

oli alarühmade lõikes sarnane. Tabelis 24 on toodud efektiivsuse tulemused, mis põhinevad uurija hinnatud ORR-il.

Tabel 24. ORR hinnatava ravivastusega patsientide põhjal – kokku ja alarühmade järgi (CA209171) Tulemused Kokku ECOG < 75-aastased ≥ 75-aastased Ravivastuse saavutanute N / hinnatud patsientide Na 66/671 1/64 55/568 11/103 (%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) 95% CIb (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12,4) (5,5; 18,3) a sisaldab kinnitatud ja kinnitamata ravivastuseid, piltdiagnostika uuring oli nõutav ainult nädalal 8/9 ja nädalal 52. b CR+PR, usaldusvahemik Clopperi ja Pearsoni meetodi põhjal

Mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk

Intravenoosne ravimvorm

Randomiseeritud III faasi võrdlusuuring dotsetakseeliga (CA209057) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209057) hinnati 3 mg/kg nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud või metastaatilise mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Uuringusse kaasati (18-aastased ja vanemad) patsiendid, kelle haigus oli progresseerunud ühe varasema plaatinapreparaadil põhineva keemiaravi skeemi (mis võis sisaldada säilitusravi) ajal või pärast seda ja kellel ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Teadaoleva EGFR mutatsiooni või ALK translokatsiooniga patsientidel oli lubatud täiendavalt kasutada TKI ravi. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivse autoimmuunhaiguse, sümptomaatilise interstitsiaalse kopsuhaiguse või aktiivsete ajumetastaasidega patsiendid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid sobisid uuringusse, kui nende neuroloogiline seisund oli taastunud ravieelsele tasemele vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist ja kortikosteroide ei kasutatud või kasutati stabiilse või vähendatava annusena, mis oli < 10 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas. Kokku 582 patsienti randomiseeriti saama kas 3 mg/kg nivolumabi, manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel (n = 292), või 75 mg/m2 dotsetakseeli iga 3 nädala järel (n = 290). Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Kasvaja hindamisi tehti vastavalt RECIST versioonile 1.1. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS). Lisaks viidi läbi eelnevalt kavandatud alarühma analüüsid, et hinnata efektiivsust tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi ettemääratud tasemetel 1%, 5% ja 10%. Eelnevalt kavandatud analüüsid ei sisaldanud hindamist PD-L1 ekspressiooni intervallidele järgi väikeste valimi suuruste tõttu intervallide piires.

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 16.

Joonis 16. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209057)

Riskipatsientide arv Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Dotsetakseel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

-------- Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 190/292), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 12,19 (9,66; 14,98)

- -- - - Dotsetakseel (juhte: 223/290), mediaan ja 95% usaldusvahemik: 9,36 (8,05; 10,68)

Üldine elulemus Juhud 190 (65,1%) 223 (76,9%) Riskimäärade suhea 0,73 (95,92% CI) (0,59; 0,89) p-väärtusb 0,0015

Mediaan (95% CI) kuudes 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Määr (95% CI) 12. kuul 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 56 (19,2%) 36 (12,4%) (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Šansside suhe (95% CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-väärtus 0,0246

susoäneõt esumelulE

Täielik ravivastus (CR) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Osaline ravivastus (PR) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Stabiilne haigus (SD) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 17,15 (1,8...22,6+) 5,55 (1,2+...15,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,10 (1,2...8,6) 2,61 (1,4...6,3)

Progressioonivaba elulemus Juhud 234 (80,1%) 245 (84,5%) Riskimäärade suhe 0,92 95% CI (0,77; 1,11) p-väärtus 0,3932

Mediaan (95% CI) (kuudes) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Määr (95% CI) 12. kuul 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

Üldine elulemusc Juhud 228 (78,1%) 247 (85,1%) Riskimäärade suhea 0,75 (95% CI) (0,63; 0,91) Määr (95% CI) 24. kuul 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 19,2% 12,4% (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Ravivastuse kestuse mediaan

Kuud (vahemik) 17,2 (1,8…33,7+) 5,6 (1,2+...16,8)

Kinnitatud objektiivne ravivastus 19,5% 12,4% (95% CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 17,2 (1,8...70,4+) 5,6 (0,0+...33,4)

Tabelis 26 on toodud kokkuvõte objektiivse ravivastuse määra ja üldise elulemuse tulemustest tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi.

Tabel 26. ORR ja OS tuumori PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209057) PD-L1 ekspressioon nivolumab dotsetakseel < 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22; 1,48) ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60; 6,71) ≥ 1% kuni < 10%a 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35; 6,85) ≥ 10% kuni < 50%a 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26; 5,48) ≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68; 54,09) < 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82) ≥ 1% kuni < 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24) ≥ 10% kuni < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23) ≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

PD-L1 ekspressioon nivolumab dotsetakseel < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

Neerurakk-kartsinoom

Intravenoosne ravimvorm

Uuringus randomiseeriti kokku 1096 patsienti, kellest 847 keskmise/halva riskitasemega neerurakk- kartsinoomiga patsienti said kas nivolumabi 3 mg/kg (n = 425), mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul, kombinatsioonis 1 mg/kg ipilimumabiga, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul, iga 3 nädala järel kokku 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või sunitiniibi (n = 422) 50 mg ööpäevas, mida manustati suukaudselt 4 nädala jooksul, millele järgnes 2 ravivaba nädalat (iga tsükli puhul). Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Esimesed kasvaja hindamised tehti 12 nädalat pärast randomiseerimist ja need jätkusid iga 6 nädala järel esimesel aastal ning seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus hiljem. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat haiguse progresseerumist oli ravi

lubatud juhul, kui täheldati kliinilist kasu ja uuringuravim oli uurija hinnangul patsiendi poolt talutav. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad keskmise/halva riskitasemega patsientidel olid üldine elulemus (OS), objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS), mis põhinesid BICR-il. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 21…85), sh 38% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 8% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (73%) ja valgest rassist (87%) ning 31%-l ja 69%-l patsientidest oli ravieelne KPS vastavalt 70...80% ja 90...100%. Ajavahemiku mediaan esmasest diagnoosimisest randomiseerimiseni oli 0,4 aastat nii 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooni kui sunitiniibi rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 7,9 kuud (vahemik: 1 päev...21,4+ kuud) nivolumabi ja ipilimumabiga ravitud patsientidel ja 7,8 kuud (vahemik: 1 päev...20,2+ kuud) sunitiniibiga ravitud patsientidel. Pärast haiguse progresseerumist jätkas ravi nivolumabi ja ipilimumabiga 29% patsientidest.

Keskmise/halva riskitasemega patsientide kohta saadud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 27 (esmane analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 17,5 kuud puhul ja ajakohastatud analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 60 kuud puhul) ning joonisel 17 (minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud).

Üldise elulemuse tulemused, mis saadi täiendava kirjeldava analüüsi käigus minimaalse 60-kuulise järelkontrolli kestuse puhul, on kooskõlas esmase analüüsi tulemustega.

Tabel 27. Efektiivsuse tulemused keskmise/halva riskitasemega patsientidel (CA209214) Üldine elulemus Juhud 140 (33%) 188 (45%) Riskimäärade suhea 0,63 99,8% CI (0,44; 0,89) p-väärtusb, c < 0,0001

Mediaan (95% CI) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1, NE) Määr (95% CI)

6. kuul 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

12. kuul 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Progressioonivaba elulemus Juhud 228 (53,6%) 228 (54,0%) Riskimäärade suhea 0,82 99,1% CI (0,64; 1,05) p-väärtusb,h 0,0331

Mediaan (95% CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) Kinnitatud objektiivne 177 (41,6%) 112 (26,5%) ravivastus (BICR) (95% CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) ORR-i erinevus (95% CI)d 16,0 (9,8; 22,2) p-väärtuse,f < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Osaline ravivastus (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Stabiilne haigus (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (1,4+...25,5+) 18,17 (1,3+...23,6+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,8 (0,9…11,3) 3,0 (0,6…15,0) Üldine elulemus Juhud 242 (57%) 282 (67%) Riskimäärade suhea 0,68

95% CI (0,58; 0,81)

Mediaan (95% CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Määr (95% CI)

24. kuul 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1)

36. kuul 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

48. kuul 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5)

60. kuul 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

Progressioonivaba elulemus Juhud 245 (57,6%) 253 (60,0%)

Täielik ravivastus (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Osaline ravivastus (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Stabiilne haigus (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (50,89...NE) 19,38 (15,38...25,10)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,8 (0,9…35,0) 3,1 (0,6…23,6) a Põhineb stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelil. b Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. c Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,002-ga. d Kihtide järgi kohandatud erinevus. e Põhineb stratifitseeritud DerSimonian-Laird’i testil. f Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,001-ga. g Arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. h Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,009-ga. „+“ tähistab tsenseeritud vaatlust. NE = mittehinnatav * Kirjeldava analüüsi andmekogumise lõpp: 26. veebruar 2021.

Joonis 17. Keskmise/halva riskitasemega patsientide üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209214) – minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitiniib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 -------- Nivolumab + ipilimumab (juhte: 242/425), mediaan ja 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- -- - - Sunitiniib (juhte: 282/422), mediaan ja 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

susoäneõt esumelulE

Nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni vs. sunitiniibi randomiseeritud III faasi uuring (CA2099ER) Randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA2099ER) hinnati 240 mg nivolumabi ja 40 mg kabosantiniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk- kartsinoomi esmavaliku ravis. Uuringusse kaasati kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli Karnofsky sooritusvõime skoor (KPS) ≥ 70% ja mõõdetav haigus RECIST versiooni 1.1 kriteeriumide alusel, sõltumata sellest, milline oli nende PD-L1 staatus või IMDC riskikategooria. Uuringust jäeti välja autoimmuunhaiguse või teiste süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid, samuti patsiendid, kes olid eelnevalt saanud PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 või CTLA-4 vastaseid antikehasid, kelle hüpertensioon ei allunud antihüpertensiivsele ravile või kellel olid aktiivsed ajumetastaasid või ravile allumatu neerupealiste puudulikkus. Patsiendid stratifitseeriti IMDC prognostilise skoori, kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja piirkonna alusel.

Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 28…90), sh 38,4% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9,5% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (73,9%) ja europiidse rassi esindajad (81,9%). 8% patsientidest olid asiaadid, 23,2%-l ja 76,5%-l patsientidest oli KPS algväärtus vastavalt 70...80% ja 90...100%. Patsientide jaotus vastavalt IMDC riskikategooriatele oli 22,6%-l soodne, 57,6%-l keskmine ja 19,7%-l halb. 72,5%-l patsientidest oli kasvaja PD-L1 ekspressioon alla 1% või mittemääratav ja 24,9%-l oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. 11,5%-l patsientidest oli tegu sarkomatoidse tuumoriga. Ravi kestuse mediaan oli nivolumabi ja kabosantiniibi ravirühmas 14,26 kuud (vahemik: 0,2…27,3 kuud) ja sunitiniibi ravirühmas 9,23 kuud (vahemik: 0,8…27,6 kuud). Patsientidel, kes olid randomiseeritud nivolumabi ja kabosantiniibi ravirühma, näitas uuring statistiliselt olulist kliinilist kasu nii progressioonivabas elulemuses, üldises elulemuses ja objektiivses ravivastuse määras võrreldes sunitiniibi rühmaga. Esmase analüüsi efektiivsuse tulemused (minimaalne järelkontroll 10,6 kuud, järelkontrolli mediaan 18,1 kuud) on toodud tabelis 28.

Tabel 28. Efektiivsuse tulemused (CA2099ER) Progressioonivaba elulemus Juhud 144 (44,6%) 191 (58,2%) Riskimäärade suhea 0,51 95% CI (0,41; 0,64) p-väärtusb, c < 0,0001

Mediaan (95% CI)d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Üldine elulemus Juhud 67 (20,7%) 99 (30,2%)

Riskimäärade suhea 0,60 98,89% CI (0,40; 0,89) p-väärtusb,c,e 0,0010 Mediaan (95% CI) NE NE (22,6, NE) Määr (95% CI)

6. kuul 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Kinnitatud objektiivne 180 (55,7%) 89 (27,1%) ravivastus (BICR) (95% CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) ORR-i erinevus (95% CI)g 28,6 (21,7; 35,6) p-väärtush < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Osaline ravivastus (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabiilne haigus (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

Ravivastuse kestuse mediaand Kuud (vahemik) 20,17 (17,31, NE) 11,47 (8,31; 18,43)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,83 (1,0…19,4) 4,17 (1,7…12,3) a Stratifitseeritud kasutades Coxi võrdeliste riskide mudelit. Nivolumabi ja kabosantiniibi riskimäärade suhe ületab sunitiniibi oma. b Logaritmiline astaktest stratifitseeritud IMDC prognostilise riskiskoori (0, 1…2, 3…6), kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) ja regiooni (USA/Kanada/Lääne-Euroopa/Põhja-Euroopa, ülejäänud maailm) (vastavalt IRT andmetele) alusel. c 2-poolsed p-väärtused stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel. d Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. e Statistilise olulisuse piir: p-väärtus < 0,0111. f Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. g Kihtide järgi kohandatud erinevus objektiivses ravivastuse määras (nivolumab + kabosantiniib - sunitiniib) vastavalt DerSimonian ja Laird’ile. h 2-poolne p-väärtus CMH testi alusel. NE = mittehinnatav PFS-i esmane analüüs hõlmas tsenseerimist uue vähiravi järgi (tabel 28). PFS-i tulemused uue vähiravi järgi tsenseerimisega või ilma olid ühesugused. Pikemat PFS-i täheldati nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas vs. sunitiniibi rühmas sõltumata IMDC riskikategooriast. PFS-i mediaani soodsa riski rühmas ei saavutatud nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul ning sunitiniibi rühmas oli see 12,81 kuud (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). PFS-i mediaan keskmise riski rühmas oli nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul 17,71 kuud ning sunitiniibi rühmas 8,38 kuud (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73).

PFS-i mediaan halva riski rühmas oli nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni puhul 12,29 kuud ning sunitiniibi rühmas 4,21 kuud (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58). Pikemat PFS-i täheldati nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas vs. sunitiniibi rühmas sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% puhul oli PFS-i mediaan nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas 13,08 kuud ning sunitiniibi rühmas 4,67 kuud (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni < 1% puhul oli PFS-i mediaan nivolumabi ja kabosantiniibi kombinatsiooni rühmas 19,84 kuud ning sunitiniibi rühmas 9,26 kuud (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Ajakohastatud PFS-i ja OS-i analüüs viidi läbi, kui kõiki patsiente oli jälgitud minimaalselt 16,0 kuud ja jälgimisaja mediaan oli 23,5 kuud (vt joonised 18 ja 19). PFS-i riskimäärade suhe oli 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). OS-i riskimäärade suhe oli 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Ajakohastatud efektiivsusandmed (PFS ja OS) IMDC riskikategooriate ja PD-L1 ekspressiooni tasemete järgi määratletud alarühmades kinnitasid esialgseid tulemusi. Ajakohastatud analüüsis saavutati PFS-i mediaan soodsa riski rühmas.

Joonis 18. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (CA2099ER)

Riskipatsientide arv Nivolumab + kabosantiniib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitiniib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 -------- Nivolumab + kabosantiniib (juhte: 175/323), mediaan ja 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- -- - - Sunitiniib (juhte: 206/328), mediaan ja 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 19. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõverad (CA2099ER)

Riskipatsientide arv Nivolumab + kabosantiniib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitiniib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 -------- Nivolumab + kabosantiniib (juhte: 86/323), mediaan ja 95% CI: NE

- -- - - Sunitiniib (juhte: 116/328), mediaan ja 95% CI: 29,47 (28,35; NE)

Subkutaanne ravimvorm

Randomiseeritud, avatud III faasi uuring vs. intravenoosne nivolumab (CA20967T) Nivolumabi subkutaanse ravimvormi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise neerurakk- kartsinoomiga patsientidel (CA20967T). 18-aastased või vanemad patsiendid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud kaugelearenenud või metastaatiline heledarakuline neerurakk-kartsinoom, sealhulgas sarkomatoidsete tunnustega, ja kes olid saanud maksimaalselt 2 varasemat süsteemset ravikuuri, randomiseeriti saama subkutaanset nivolumabi 1200 mg iga 4 nädala järel või intravenoosset nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid ravimata sümptomaatilised kesknärvisüsteemi metastaasid; leptomeningeaalsed metastaasid; samaaegsed ravi vajavad pahaloomulised kasvajad või varasem pahaloomuline kasvaja eelneva 2 aasta jooksul; aktiivne teadaolev autoimmuunhaigus või selle kahtlus, või kes olid varem saanud ravi kontrollpunkti inhibiitoriga. Patsiendid, kellel olid asümptomaatilised stabiilsed kesknärvisüsteemi metastaasid, mis ei vajanud viivitamatut ravi, võisid osaleda, kui neil ei esinenud 28 päeva jooksul enne uuritava ravimi esimese annuse manustamist tõendeid progresseerumise kohta. Randomiseerimise stratifitseerimistegurid olid kehakaal (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) ja rahvusvahelise metastaatilise neerurakk-kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) riskiklassifikatsioon (soodne vs. keskmine vs. halb).

susoäneõt esumelulE

Uuringu esmane eesmärk oli näidata seerumi C ja C -i mittehalvemust nivolumabi subkutaanse manustamise korral võrreldes nivolumabi intravenoosse manustamisega (vt lõik 5.2). Uuringu peamine teisene eesmärk oli näidata ORR-i mittehalvemust nivolumabi subkutaanse manustamise korral võrreldes nivolumabi intravenoosse manustamisega, hinnatuna sõltumatu keskse pimendatud hindamise (blinded independent central review, BICR) abil. Täiendavad teisesed eesmärgid hõlmasid ravivastuse kestuse (DOR), progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) hindamist. Kokku randomiseeriti 495 patsienti saama kas subkutaanset nivolumabi (n = 248) või intravenoosset nivolumabi (n = 247). Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 20...93), 51% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 14% ≥ 75-aastased, 85% europiidse rassi esindajad, 0,8% aasialased, 0,4% mustanahalised ja 68% olid mehed. 57% patsientidest kaalusid < 80 kg ja 43% kaalusid ≥ 80 kg. Ravieelne Karnofsky sooritusvõime skoor oli 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) või 100 (39%). Patsientide jaotus vastavalt IMDC riskikategooriatele oli 21%-l soodne, 62%-l keskmine ja 17%-l halb. Uuring näitas 1200 mg subkutaanselt manustatava nivolumabi mittehalvemust võrreldes 3 mg/kg intravenoosselt manustatava nivolumabiga (vt lõik 5.2). Esmases analüüsis (minimaalne jälgimine 8 kuud) oli ORR 24,2% (95% CI: 19,0; 30,0) subkutaanse nivolumabi puhul ja 18,2% (95% CI: 13,6; 23,6) intravenoosse nivolumabi puhul. Objektiivse ravivastuse riskisuhte hinnang oli 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Mittehalvemuse näitamiseks pidi objektiivse ravivastuse riski suhte kahepoolse 95% CI alumine piir olema ≥ 0,60. Tabelis 29 on esitatud ajakohastatud efektiivsustulemused vähemalt 14,9 kuu pikkuse jälgimisperioodiga (andmete kogumise lõpp 21. veebruar 2024).

Tabel 29. Efektiivsuse tulemused (CA20967T) ORRa BICR-i järgi % (n/N) 26,6% (66/248) 20,6% (51/247)

95% CIb (21,2; 32,6) (15,8; 26,2) Hinnanguline objektiivsete ravivastuste riskide suhe 1,28 (0,93; 1,77) (95% CI)c, d DORa BICR-i järgi Mediaan (kuudes) (95% CI)e 13,57 (8,57, NE) NR (15,7; NE) NR = ei saavutatud, NE = ei ole hinnatav. a Kirjeldav analüüs b Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. c Stratifitseeritud kehakaalu (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) ja IMDC riskirühma (soodne vs. keskmine vs. halb) järgi. d Kihtide suhtes korrigeeritud riskide suhe (subkutaanne nivolumab võrreldes intravenoosse nivolumabiga), kasutades Manteli-Haenszeli meetodit. e Mediaan on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. Intravenoosne ravimvorm

Kokku 821 patsienti randomiseeriti saama kas 3 mg/kg nivolumabi (n = 410), manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel, või everoliimust (n = 411) 10 mg ööpäevas, manustatuna suu kaudu. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talunud. Esimesed kasvaja hindamised tehti 8 nädalat pärast randomiseerimist ja need jätkusid iga

8 nädala järel esimesel aastal ja seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus varem. Kasvaja hindamisi jätkati pärast ravi lõpetamist patsientidel, kes lõpetasid ravi muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat haiguse progresseerumist oli ravi lubatud juhul, kui täheldati kliinilist kasu ja uuringuravim oli uurija hinnangul patsiendi poolt talutav. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Teisesed tulemusnäitajad olid uurija poolt hinnatud ORR ja PFS. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 18…88), sh 40% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (75%) ja valgest rassist (88%), esindatud olid kõik Memorial Sloan Kettering Cancer Centeri riskirühmad ning 34%-l ja 66%-l patsientidest oli ravieelne KPS vastavalt 70...80% ja 90...100%. Enamik patsientidest (72%) olid eelnevalt saanud ühte antiangiogeenset ravi. Ajavahemiku mediaan esmasest diagnoosimisest randomiseerimiseni oli 2,6 aastat nii nivolumabi kui everoliimuse rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 0...29,6+ kuud) nivolumabiga ravitud patsientidel ja 3,7 kuud (vahemik 6 päeva...25,7+ kuud) everoliimusega ravitud patsientidel.

Pärast haiguse progresseerumist jätkas ravi nivolumabiga 44% patsientidest.

Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 20.

Joonis 20. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209025)

Riskipatsientide arv Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everoliimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 -------- Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 183/410), mediaan ja 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.)

- -- - - Everoliimus 10 mg (juhte: 215/411), mediaan ja 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Uuringus näidati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel everoliimusega võrreldes eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi põhjal, mis viidi läbi siis, kui oli jälgitud 398 juhtu (70% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust) (tabel 30 ja joonis 20). Paremaid üldise elulemuse tulemusi täheldati vaatamata tuumori PD-L1 ekspressiooni tasemele.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 30.

susoäneõt esumelulE

Tabel 30. Efektiivsuse tulemused (CA209025) Üldine elulemus Juhud 183 (45%) 215 (52%) Riskimäärade suhe 0,73 98,52% CI (0,57; 0,93) p-väärtus 0,0018

Mediaan (95% CI) 25,0 (21,7, NE) 19,6 (17,6; 23,1) Määr (95% CI)

6. kuul 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

12. kuul 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

Objektiivne ravivastus 103 (25,1%) 22 (5,4%) (95% CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Šansside suhe (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-väärtus < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Osaline ravivastus (PR) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Stabiilne haigus (SD) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 11,99 (0,0...27,6+) 11,99 (0,0+...22,2+)

Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 3,5 (1,4...24,8) 3,7 (1,5...11,2)

Progressioonivaba elulemus Juhud 318 (77,6%) 322 (78,3%) Riskimäärade suhe 0,88

95% CI (0,75; 1,03) p-väärtus 0,1135 Mediaan (95% CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+“ tähistab tsenseeritud vaatlust. NE = mittehinnatav Mediaanaeg objektiivse ravivastuse tekkeni oli 3,5 kuud (vahemik: 1,4...24,8 kuud) pärast nivolumabiga ravi alustamist. Neljakümne üheksal (47,6%) ravile reageerinud patsiendil püsis ravivastus kestusega vahemikus 0,0...27,6+ kuud.

Intravenoosne ravimvorm

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk

Intravenoosne ravimvorm

vastavalt 45%, 34% ja 20% olid saanud 1, 2 või 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi ning 25% olid HPV-16 suhtes positiivsed. Minimaalse 11,4-kuulise järelkontrolli kestusega uuring näitas üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist nivolumabi saama randomiseeritud patsientidel uurija valikuga võrreldes. Joonisel 21 on toodud üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 31.

Joonis 21. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209141)

Riskipatsientide arv Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Uurija valik 121 88 51 32 22 9 4 3 0  Nivolumab 3 mg/kg (juhte: 184/240), mediaan ja 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- -- - - Uurija valik (juhte: 105/121), mediaan ja 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabel 31. Efektiivsuse tulemused (CA209141) Üldine elulemus Juhud 184 (76,7%) 105 (86,8%) Riskimäärade suhea 0,71

(95% CI) (0,55; 0,90) p-väärtusb 0,0048 Mediaan (95% CI) (kuudes) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24) Määr (95% CI) 6. kuul 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7) Määr (95% CI) 12. kuul 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3) Määr (95% CI) 18. kuul 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

susoäneõt esumelulE

(95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Šansside suhe (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82) Täielik ravivastus (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Osaline ravivastus (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Stabiilne haigus (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 2,1 (1,8...7,4) 2,0 (1,9…4,6) Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) 9,7 (2,8...20,3+) 4,0 (1,5+...8,5+) a Saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudeli põhjal. b p-väärtus on saadud eelneva tsetuksimabiga ravi alusel stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal; vastav O’Brieni-Flemingi efektiivsuspiiri olulisuse nivoo on 0,0227. c Nivolumabi rühmas oli kaks täieliku ravivastusega ja seitse osalise ravivastusega patsienti, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon oli < 1%. Hinnatav kasvaja PD-L1 ekspressioon mõõdeti 67%-l nivolumabi rühma patsientidest ja 82%-l uurija valiku rühma patsientidest. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni tase oli kahe ravirühma (nivolumab vs. uurija valik) vahel tasakaalus iga eelnevalt kindlaksmääratud kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme puhul: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) või ≥ 10% (27% vs. 34%).

Tabel 32. Üldine elulemus kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209141) PD-L1 ekspressioon nivolumab uurija valik < 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29) ≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80) ≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95)

Mittevalideeritud testi kasutanud uurivas post-hoc analüüsis analüüsiti nii kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni kui ka kasvajaga seotud immuunrakkude (tumour-associated immune cell, TAIC) PD-L1 ekspressiooni seost nivolumabi ravitoime ulatusega võrreldes uurija valikuga. Analüüs näitas, et nivolumabist saadava kasuga ei ole seotud ainult kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon, vaid ka TAIC PD-L1 ekspressioon võrreldes uurija valikuga (vt tabel 33). Alarühmadesse kuulunud patsientide väikese arvu ja analüüsi uuriva iseloomu tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Tabel 33. Efektiivsus kasvajarakkude ja TAIC PD-L1 ekspressiooni järgi (CA209141) Üldise elulemuse mediaana Progressioonivaba Objektiivse ravivastuse nivolumab uurija valik nivolumab uurija valik nivolumab uurija valik PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 PD-L1+ TAIC 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5) rohked (61 nivolumab, 47 uurija valik) PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 PD-L1+ TAIC 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9) vähened (27 nivolumab, 14 uurija valik) PD-L1 < 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 PD-L1+ TAIC 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2) rohked (43 nivolumab, 25 uurija valik) PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 PD-L1+ TAIC 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5) vähened (27 nivolumab, 10 uurija valik) a Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus arvutati Kaplani-Meieri meetodil. b Riskimäärade suhe igas alarühmas, mis saadi Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, kus ainus kaasmuutuja oli ravi. c Objektiivse ravivastuse määra usaldusvahemik arvutati Clopper-Pearsoni meetodil. d PD-L1+ kasvajaga seotud immuunrakkude (TAIC) leidu kasvaja mikrokeskkonnas hinnati kvalitatiivselt ja iseloomustati kui „arvukat“, „vahepealset“ ja „vähest“, mis põhines patoloogi hinnangul. „Arvukas“ ja „vahepealne“ rühm kombineeriti rühmaks „rohke“. HPV suhtes testiti (p16 immunohistokeemiline hindamine) patsiente, kellel oli uurija hinnangul esmaseks vähiks orofarüngeaalne vähk. Üldise elulemuse kasu täheldati hoolimata HPV staatusest (HPV-positiivsed: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04, HPV-negatiivsed: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03 ja HPV-teadmata: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10). Patsientide raporteeritud ravitulemuste hindamiseks olid kasutusel EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 ja 3-tasemeline EQ-5D. 15 järelkontrolli nädala jooksul olid nivolumabiga ravitud patsientide raporteeritud ravitulemused stabiilsed, samal ajal kui uurija valitud ravi saanutel ilmnes funktsioneerimise (nt füüsilise, sotsiaalse, rolliga toimetuleku) ja terviseseisundi oluline halvenemine ning sümptomite esinemissageduse suurenemine (nt väsimus, hingeldus, isutus, valu, sensoorsed häired, sotsiaalse kontakti probleemid). Neid andmeid tuleb tõlgendada uuringu avatud ülesehituse kontekstis ja seetõttu ettevaatusega. Uroteliaalne kartsinoom

Uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm Randomiseeritud III faasi uuring – adjuvantravi nivolumabiga vs. platseebo (CA209274) Nivolumabi monoravi ohutust ja efektiivust uroteliaalse kartsinoomi adjuvantravis hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud platseeboga kontrollitud topeltpimedas uuringus (CA209274). Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellele oli tehtud kusepõiest või ülemistest kuseteedest (neeruvaagnast või kusejuhast) pärineva lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi radikaalne resektsioon ning kellel oli suur retsidiveerumise risk. Lihasinvasiivse uroteliaalse kartsinoomi patoloogilise staadiumi kriteeriumid, mille alusel määratleti suure riskiga patsiente, olid

ypT2-ypT4a või ypN+ täiskasvanud patsientidel, kes said neoadjuvantset keemiaravi tsisplatiiniga, ning pT3-pT4a või pN+ täiskasvanud patsientidel, kes ei saanud neoadjuvantset keemiaravi tsisplatiiniga ja kellele ei sobinud või kes keeldusid adjuvantsest keemiaravist tsisplatiiniga. Uuringusse kaasati patsiendid sõltumata nende PD-L1 staatusest, kellel oli ECOG sooritusvõime staatuse skoor 0 või 1 (ECOG sooritusvõime skoor 2 oli lubatud nende patsientide puhul, kellele ei sobinud neoadjuvantne keemiaravi tsisplatiiniga). Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni hindamiseks kasutati uuringut PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne, teadaolev või arvatav autoimmuunhaigus; patsiendid, kes said mis tahes keemiaravi, radioteraapiat, bioloogilist vähiravi, intravesikaalset ravi või uurivat ravi 28 päeva kestel uuringuravi esmakordsest manustamisest. Kokku 709 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi 240 mg (n = 353) iga 2 nädala järel või platseebot (n = 356) iga 2 nädala järel kuni haiguse retsidiivi või mittevastuvõetava toksilisuse tekkeni, maksimaalse ravi kestusega 1 aasta. Neist 282 patsiendil oli kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 1%: 140 nivolumabi rühmas ja 142 platseebo rühmas. Randomiseerimine stratifitseeriti patoloogiliste lümfisõlmede staatuse (N+ vs. N0/x ja < 10 eemaldatud lümfisõlme vs. N0 ja ≥ 10 eemaldatud lümfisõlme), kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1%/mittemääratav) ning neoadjuvantse tsisplatiini keemiaravi kasutamise järgi. Kasvaja hindamiseks tehti piltuuringuid iga 12 nädala järel alates esimese annuse kuupäevast kuni 96. nädalani, seejärel iga 16 nädala järel alates 96. nädalast kuni 160. nädalani, ning siis iga 24 nädala järel kuni mitte-uroteliaaltrakti retsidiivi tekkeni või ravi lõpetamiseni (kumb esines hiljem), kokku maksimaalselt 5 aastat. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid haigusevaba elulemus (disease-free survival, DFS) kõigi randomiseeritud patsientide seas ning DFS randomiseeritud patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. DFS määratleti kui aega alates randomiseerimisest kuni esmakordse dokumenteeritud retsidiivini uurija hinnangul (paikne uroteliaaltrakti, paikne mitte-uroteliaaltrakti või kaugmetastaas) või surmani (igal põhjusel), mis esines esimesena. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulus üldine elulemus (OS).

Sellest kirjeldavast ajakohastatud analüüsist saadud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 34 ja joonisel 22.

Tabel 34. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209274) Haigusevaba elulemus Minimaalne järelkontroll 11,4 kuud Juhud (%) 56 (40,0) 85 (59,9) Riskimäärade suhe (95% CI)a 0,53 (0,38; 0,75) Mediaan (95% CI) (kuudes)b NR (22,11; NE) 8,41 (5,59; 20,04)

Määr (95% CI) 6. kuul 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6) Määr (95% CI) 12. kuul 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5) Määr (95% CI) 24. kuul 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8) NR: ei saabunud, NE: ei ole hinnatav. a Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. Riskimäärade suhe näitab nivolumabi paremust platseebo suhtes. b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. Joonis 22. Haigusevaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% (CA209274)

Riskipatsientide arv Platseebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

- -- - - Platseebo (juhte: 85/142), mediaan ja 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)

susoäneõt esumelule abavesugiaH

Joonis 23. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (CA209274)

Riskipatsientide arv Platseebo

Nivolumab

- -- - - Platseebo

 Nivolumab Minimaalne järelkontroll 52,9 kuud

susoäneõt esumelule esidlÜ

Kaugelearenenud uroteliaalse kartsinoomi ravi

Intravenoosne ravimvorm Randomiseeritud avatud III faasi uuring: nivolumabi ja keemiaravi kombinatsioonravi vs. keemiaravi (CA209901) Nivolumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga, millele järgnes nivolumabi monoteraapia, hinnati randomiseeritud avatud uuringus CA209901 mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel, kellele sobis ravi tsisplatiiniga. Uuringus osalesid (18-aastased või vanemad) patsiendid, kellel oli histoloogiliselt või tsütoloogiliselt tõendatud metastaatiline või kirurgiliselt mitteresetseeritav uroteeli transitoorrakuline kartsinoom (transitional cell carcinoma, TCC), mis hõlmas neeruvaagnat, kusejuha, põit või kusitit, ja kellele sobis ravi tsisplatiini ja gemtsitabiiniga. Vähene histoloogiline varieeruvus (kokku < 50%) oli lubatud (TCC pidi olema domineeriv histoloogia). Kõikidel uuritavatel pidi olema kompuutertomograafia (KT) või magnetresonantstomograafia (MRT) abil mõõdetav haigus vastavalt RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidele. Metastaatilise või kirurgiliselt mitteresetseeritava uroteliaalse kartsinoomi varasem süsteemne vähiravi ei olnud lubatud. Lubatud oli varasem neoadjuvantne keemiaravi või varasem adjuvantne plaatinapõhine keemiaravi pärast radikaalset tsüstektoomiat, juhul kui haiguse taasteke toimus ≥ 12 kuud pärast ravi lõpetamist. Varasem intravesikaalne ravi oli lubatud, kui see oli lõpetatud vähemalt 4 nädalat enne uuringuravi alustamist. Lubatud oli kiiritusravi (koos keemiaraviga või ilma) kuratiivsel eesmärgil, kui ravi oli lõpetatud ≥ 12 kuud enne uuringusse kaasamist. Palliatiivne kiiritusravi oli lubatud, juhul kui see oli lõpetatud vähemalt 2 nädalat enne ravi.

Kokku randomiseeriti 608 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga (n = 304) või tsisplatiini ja gemtsitabiini (n = 304). Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) ja maksametastaaside (jah vs. ei) alusel. Mediaanne vanus oli 65 aastat (vahemik: 32 kuni 86), kusjuures 51% patsientidest oli ≥ 65-aastased ja 12% patsientidest ≥ 75-aastased, 23% olid aasialased, 72% olid valgenahalised, 0,3% mustanahalised, 77% olid mehed, 23% naised. ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (53%) või 1 (46%). Patsiente, kes olid nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga ravirühmas, raviti 360 mg nivolumabiga kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga iga kolme nädala järel kuni 6 tsükli jooksul, seejärel said patsiendid nivolumabi monoteraapiat 480 mg iga 4 nädala järel kokku kuni 24 kuu jooksul. Patsiendid said gemtsitabiini annuses 1000 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul 3-nädalase ravitsükli 1. ja 8. päeval ning tsisplatiini annuses 70 mg/m2 intravenoosselt 30...120 minuti jooksul 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Kokku 92 patsienti (49 patsienti nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga rühmas ning 43 patsienti tsisplatiini ja gemtsitabiini rühmas) läksid pärast vähemalt ühte tsüklit tsisplatiiniga tsisplatiinilt üle karboplatiinile.

Uuring näitas statistiliselt olulist kasu OS-i ja PFS-i osas patsientidel, kes randomiseeriti saama nivolumabi kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga, võrreldes ainult tsisplatiini ja gemtsitabiini saanud patsientidega. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 35 ning joonistel 24 ja 25. Tabel 35. Efektiivsuse tulemused (CA209901) Üldine elulemusa Juhud 172 (56,6) 193 (63,5) Mediaan (kuudes) 21,7 18,9 (95% CI) (18,6; 26,4) (14,7; 22,4) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,78 p-väärtusc 0,0171

Progressioonivaba elulemusa Juhud 211 (69,4) 191 (62,8) Mediaan (kuudes) 7,92 7,56 (95% CI) (7,62; 9,49) (6,05; 7,75) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,72 p-väärtusc 0,0012 Objektiivse ravivastuse määr Ravivastusega patsiendid 175 (57,6) 131 (43,1) (95% CI) (51,8; 63,2) (37,5; 48,9) a Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. b Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. c 2-poolsed p-väärtused stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel. Joonis 24. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209901)

 Nivolumab + keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 172/304), mediaan ja 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38)

- -- - - Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 193/304), mediaan ja 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44)

Andmete kogumise lõpp: 09. mai 2023, minimaalne järelkontroll 7,4 kuud.

susoäneõt esumelulE

Joonis 25. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209901)

- -- - - Keemiaravi gemtsitabiini-tsisplatiiniga (juhte: 191/304), mediaan ja 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Andmete kogumise lõpp: 09. mai 2023, minimaalne järelkontroll 7,4 kuud.

PFS-i esmane analüüs hõlmas tsenseerimist uue vähiravi järgi enne haiguse progresseerumist (tabel 33). PFS-i tulemused uue vähiravi järgi tsenseerimisega või ilma olid ühesugused. Intravenoosne ravimvorm

Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli tekkinud haiguse progresseerumine kaugelearenenud või metastaatilise haiguse raviks plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi saamise ajal või pärast seda või kellel oli tekkinud haiguse progresseerumine 12 kuu jooksul pärast plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse keemiaravi saamist. Patsientidel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ja nad kaasati uuringusse hoolimata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivsete aju- või leptomeningeaalsete metastaaside, aktiivse autoimmuunhaiguse või süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid. Uuringust jäeti välja üle 2 eelneva keemiaravi kuuri saanud maksametastaasidega patsiendid.

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Efektiivsust hinnati kokku 270 patsiendil, kes said 3 mg/kg nivolumabi manustatuna intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel, minimaalse järelkontrolli kestusega 8,3 kuud. Ravi jätkati senikaua, kui täheldati kliinilist kasu või kuni ravi ei olnud enam talutav. Esimesed kasvaja hindamised tehti 8 nädalat pärast ravi alustamist ja need jätkusid iga 8 nädala järel kuni 48. nädalani, seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus hiljem. Kasvaja hindamisi jätkati pärast ravi lõpetamist patsientidel, kes lõpetasid ravi muudel põhjustel kui haiguse progresseerumine. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat progresseerumist oli ravi lubatud juhul, kui patsient sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu, tal ei esinenud kiiret haiguse progresseerumist ja ta talus uuringuravimit. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr, mis põhines sõltumatu tsentraalse pimehindamise tulemustel (BICR). Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus (vt tabel 36). Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 38...90), 55% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 14% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valge rassi esindajad (86%) ja mehed (78%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (54%) või 1 (46%).

Tabel 36. Efektiivsuse tulemused (CA209275)a Kinnitatud objektiivne ravivastus 54 (20,0%) (95% CI) (15,4; 25,3) Täielik ravivastus (CR) 8 (3,0%)

Osaline ravivastus (PR) 46 (17,0%) Stabiilne haigus (SD) 60 (22,2%) Ravivastuse kestuse mediaanb Kuud (vahemik) 10,4 (1,9+...12,0+) Mediaanaeg ravivastuse tekkeni Kuud (vahemik) 1,9 (1,6; 7,2) Progressioonivaba elulemus Juhud (%) 216 (80) Mediaan (95% CI) kuudes 2,0 (1,9; 2,6) Määr (95% CI) 6. kuul 26,1 (20,9; 31,5)

Üldine elulemusc Juhud (%) 154 (57) Mediaan (95% CI) kuudes 8,6 (6,05; 11,27) Määr (95% CI) 12. kuul 41,0 (34,8; 47,1) Kinnitatud objektiivne ravivastus (95% CI) Ravivastuse kestuse mediaan Kuud (vahemik) Progressioonivaba elulemus Mediaan (95% CI) kuudes 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7) Määr (95% CI) 6. kuul 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Üldine elulemus Mediaan (95% CI) kuudes 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10, NE) Määr (95% CI) 12. kuul 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. a järelkontrolli mediaan 11,5 kuud. b ebakindlad andmed ravivastuse piiratud kestuse tõttu. c hõlmas 4 ravimiga seotud surmajuhtu: 1 pneumoniiidi, 1 ägeda hingamispuudulikkuse, 1 hingamispuudulikkuse ja 1 kardiovaskulaarse puudulikkuse juhtu. NE: mittehinnatav Post-hoc uurivate analüüside tulemused näitavad, et madala (nt < 1%) kuni puuduva kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientidel võivad kliinilist tulemust mõjutada patsiendi muud näitajad (nt maksametastaasid, vistseraalsed metastaasid, ravieelne hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl ja ECOG sooritusvõime skoor = 1).

Intravenoosne ravimvorm Avatud I/II faasi uuring (CA209032) CA209032 oli I/II faasi avatud multikohortuuring, kus osales 78 patsiendist koosnev kohort (sh 18 isikut, kes said kavandatud üleminekuravi 3 mg/kg nivolumabi pluss 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsiooniga) ning kus kehtisid uuringuga CA209275 sarnased uuringusse kaasamise kriteeriumid ja kus uroteliaalse kartsinoomi raviks kasutati 3 mg/kg nivolumabi monoteraapiat. Minimaalse 9-kuulise järelkontrolli kestuse puhul oli uurija hinnatud kinnitatud objektiivse ravivastuse määr 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (vahemik: 4,4...16,6+ kuud). Üldise elulemuse mediaan oli 9,7 kuud (95% CI: 7,26; 16,16) ning hinnangulised üldise elulemuse määrad olid 69,2% (CI: 57,7; 78,2) 6. kuul ja 45,6% (CI: 34,2; 56,3) 12. kuul.

dMMR või MSI-H kolorektaalvähk

Intravenoosne ravimvorm

3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Keemiaravi rühma patsiendid said: mFOLFOX6 (oksaliplatiin, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: oksaliplatiin 85 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena, millele järgnes fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga 2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2 enne mFOLFOX6 manustamist iga 2 nädala järel või FOLFIRI (irinotekaan, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: irinotekaan 180 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena ning fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga 2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2 enne FOLFIRI manustamist iga 2 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni puhul kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine RECIST versiooni 1.1 alusel viidi esimese 24 nädala jooksul läbi iga 6 nädala tagant, seejärel iga 8 nädala tagant kuni 96. nädalani, siis iga 16 nädala tagant kuni 146. nädalani ning seejärel iga 24 nädala tagant. Kõikide randomiseeritud, eelnevalt metastaatilise haiguse tõttu ravi mittesaanud patsientide ravieelsed andmed olid järgmised: vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 21...87), kusjuures 46% olid ≥ 65-aastased ja 18% ≥ 75-aastased; 46% olid mehed ja 86% olid valgenahalised. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (54%) või ≥ 1 (46%); kasvaja paiknes 68%-l paremal ja 32%-l vasakul; ning 39 patsiendil 223-st teadaoleva staatusega patsiendist oli kinnitatud Lynchi sündroom. Varem metastaatilises faasis ravi mittesaanud, keskselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega patsientide ravieelsed näitajad olid kooskõlas kõigi randomiseeritud varem ravi mittesaanud patsientide näitajatega. 101 patsiendist, kes randomiseeriti saama keemiaravi, said uuringuplaani järgset keemiaravi 88 patsienti, sh oksaliplatiini sisaldava raviskeemi (58%) ja irinotekaani sisaldava raviskeemi (42%) järgi. Lisaks said 66 patsienti sihtmärkravimit, kas bevatsizumabi (64%) või tsetuksimabi (11%).

Uuringu esmane tulemusnäitaja saavutati kavandatud vaheanalüüsi ajaks, mis näitas tsentraalselt BICR-i alusel hinnatud PFS-i statistiliselt olulist paranemist kinnitatud MSI-H/dMMR-iga patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga. BICR-i alusel hinnatud PFS-i tulemused on esitatud tabelis 37 ja joonisel 26. Vaheanalüüsi ajal ei analüüsitud hierarhilisuse tõttu teisi tulemusnäitajaid, sh nivolumabi monoteraapia rühma andmeid.

Tabel 37. Esmavalikuravi efektiivsuse tulemused keskselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähi korral (CA2098HW)a Progressioonivaba elulemus Juhud 48 (28%) 52 (62%) Riskimäärade suhe 0,21 95% CI (0,14; 0,32) p-väärtusb < 0,0001

Mediaan (95% CI) (kuudes) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Järelkontrolli kestuse mediaan oli 31,5 kuud (vahemik: 6,1...48,4 kuud). b Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil.

Joonis 26. PFS-i Kaplani-Meieri kõver esmavalikuravi patsientidel, kellel oli keskselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähk (CA2098HW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Keemiaravi 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (juhte: 48/171), mediaan ja 95% CI: N.A. (38,44; N.A.)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 52/84), mediaan ja 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Uuringusse kaasati lokaalselt kindlaks määratud dMMR või MSI-H staatusega patsiendid (18-aastased või vanemad), kelle haigus oli progresseerunud eelneva ravi ajal või pärast eelnevat ravi fluoropürimidiini ja oksaliplatiini või irinotekaaniga või kes ei talunud seda ravi. Patsientidel, kes said kõige viimast eelnevat ravi adjuvantravina, pidi haiguse progresseerumine tekkima adjuvantse keemiaravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõppu. Patsientide ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1 ning nad kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivsete ajumetastaaside, aktiivse autoimmuunhaiguse või süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid.

Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik: 21...88), 32% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9% ≥ 75-aastased, 59% olid mehed ja 92% europiidse rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

skoor oli 0 (45%) või 1 (55%), 25%-l patsientidest olid BRAF mutatsioonid, 37%-l KRAS mutatsioonid ja 12% olid teadmata. 119 ravitud patsiendist 109 olid saanud eelnevat fluoropürimidiinipõhist keemiaravi metastaatilise haiguse raviks ja 9 adjuvantravina. Enne uuringusse kaasamist olid 119 ravitud patsiendist 118 (99%) saanud eelnevate ravide käigus fluorouratsiili, 111 (93%) oksaliplatiini, 87 (73%) irinotekaani; 82 (69%) olid saanud eelnevat ravi fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaaniga. Kakskümmend kolm protsenti, 36%, 24% ja 16% olid saanud vastavalt 1, 2, 3 või 4 või enamat eelnevat ravi ning 29% patsientidest olid saanud EGFR inhibiitorit. Efektiivsuse tulemused (minimaalne järelkontroll 46,9 kuud; järelkontrolli mediaan 51,1 kuud) on toodud tabelis 38.

Tabel 38. Efektiivsuse tulemused (CA209142)*

Söögitoru lamerakuline kartsinoom

Intravenoosne ravimvorm

geograafilise piirkonna (Ida-Aasia vs. ülejäänud Aasia vs. ülejäänud maailm), ECOG sooritusvõime staatuse (0 vs. 1) ning metastaasidega organite arvu (≤ 1 vs. ≥ 2) järgi. Kokku 970 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 325), nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga (n = 321) või keemiaravi (n = 324). Neist 473 patsiendil oli kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 1%: 158 nivolumabi ja ipilimumabi rühmas, 158 nivolumabi ja keemiaravi rühmas ning 157 keemiaravi rühmas. Nivolumabi ja ipilumabi rühma patsientidele manustati nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg iga 6 nädala järel ning nivolumabi ja keemiaravi rühma patsientidele manustati nivolumabi 240 mg iga 2 nädala järel 1. ja 15. päeval, fluorouratsiili 800 mg/m2 ööpäevas intravenoosselt 1. kuni 5. päeval (5 päeva) ning tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosselt (4-nädalase tsükli) 1. päeval. Keemiaravi rühma patsientidele manustati fluorouratsiili 800 mg/m2 ööpäevas intravenoosselt 1. kuni 5. päeval (5 päeva) ja tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosselt (4-nädalase tsükli) 1. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mittevastuvõetava toksilisuseni või kuni 24 kuud. Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabi kõrvaltoimete tõttu, oli lubatud jätkata monoravi ainult nivolumabiga. Nivolumabi ja keemiaravi rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi fluorouratsiili ja/või tsisplatiiniga, oli lubatud jätkata ravi teiste raviskeemi komponentidega.

Ravieelsed omadused olid ravirühmades üldiselt tasakaalus. Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 26…85), 8,2% olid ≥ 75-aastased, 81,8% olid mehed, 73,1% asiaadid ning 23,3% valgenahalised. Patsientidel oli histoloogiliselt kinnitatud söögitoru lamerakuline kartsinoom (98,9%) või adenolamerakuline kartsinoom (1,1%). Ravieelne ECOG sooritusvõime staatus oli 0 (45,2%) või 1 (54,8%).

Nivolumab kombinatsioonis keemiaraviga vs. keemiaravi Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS (BICR-i järgi) ja OS patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Teisesed tulemusnäitajad eelnevalt määratletud hierarhilise testimise alusel olid OS, PFS (BICR-i järgi) ja ORR (BICR-i järgi) kõigil randomiseeritud patsientidel. Kasvaja hindamised RECIST versiooni 1.1 alusel viidi läbi iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud), seejärel iga 12 nädala järel.

Uuringu eelnevalt määratletud esmases analüüsis minimaalse järelkontrolliga 12,9 kuud näidati OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 39.

Tabel 39. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648) Üldine elulemus Juhud 98 (62,0%) 121 (77,1%) Riskimäärade suhe (99,5% CI)b 0,54 (0,37; 0,80) p-väärtusc < 0,0001 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Määr (95% CI) 12. kuuld 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) Progressioonivaba elulemuse Juhud 117 (74,1%) 100 (63,7%)

Riskimäärade suhe (98,5% CI)b 0,65 (0,46; 0,92) p-väärtusc 0,0023 Mediaan (95% CI) (kuudes)d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Määr (95% CI) 12. kuuld 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8) Üldine ravivastuse määr, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7) (95% CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Täielik ravivastus 26 (16,5) 8 (5,1) Osaline ravivastus 58 (36,7) 23 (14,6)

Ravivastuse kestuse Mediaan (95% CI) (kuudes)d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67) Vahemik 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+ a Fluorouratsiil ja tsisplatiin. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. d Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. e Kinnitatud BICR-i teel. Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis minimaalse järelkontrolliga 20 kuud oli OS-i paranemine kooskõlas esmase analüüsiga. OS-i mediaan oli 15,05 kuud (95% CI: 11,93; 18,63) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 9,07 kuud (95% CI: 7,69; 10,02) keemiaravi rühmas (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). PFS-i mediaan oli 6,93 kuud (95% CI: 5,68; 8,35) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 4,44 kuud (95% CI: 2,89; 5,82) keemiaravi rühmas (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR oli 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) nivolumabi ja keemiaravi rühmas vs. 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) keemiaravi rühmas.

Üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad minimaalse järelkontrolliga 20 kuud on esitatud joonistel 27 ja 28.

Joonis 27. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Keemiaravi 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- -- - - Nivolumab + keemiaravi (juhte: 118/158), mediaan ja 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)
- -- - - Keemiaravi (juhte: 130/157), mediaan ja 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

susoäneõt esumelulE

Joonis 28. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Keemiaravi 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- -- - - Nivolumab + keemiaravi (juhte: 123/158), mediaan ja 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)
- -- - - Keemiaravi (juhte: 101/157), mediaan ja 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

Intravenoosne ravimvorm

Nivolumabi monoteraapia III faasi randomiseeritud uuring varem ravitud patsientidel (ONO-4538-24/ CA209473) Nivolumabi 240 mg monoteraapia ohutust ja efektiivsust mitteresetseeritava kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakulise kartsinoomi (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) ravis on hinnatud III faasi randomiseeritud aktiivkontrolliga avatud uuringus (ONO-4538-24/CA209473). Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid (20-aastased või vanemad), kes olid refraktaarsed või esines talumatus vähemalt ühe fluoropürimidiinil ja plaatinal põhineva kombinatsioonravi skeemi suhtes, ning patsiendid kaasati uuringusse sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid refraktaarsed või esines talumatus taksaanide suhtes, kellel esinesid sümptomaatilised või ravi vajavad ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ning ilmne kasvaja invasioon söögitoru lähedalasuvatesse organitesse (nt aorti või hingamisteedesse). Kokku 419 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas nivolumabi 240 mg intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel (n = 210) või uurija valitud taksaanipõhist keemiaravi: kas dotsetakseeli (n = 65) 75 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel või paklitakseeli (n = 144) 100 mg/m2 intravenoosselt üks kord nädalas 6 nädala jooksul, millele järgnes 1 ravivaba nädal. Randomiseerimine stratifitseeriti asukoha (Jaapan vs. ülejäänud maailm), metastaasidega elundite arvu (≤ 1 vs. ≥ 2) ja kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav) järgi. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mida hindas uurija RECIST versioon 1.1 alusel, või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 6 nädala järel 1 aasta jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel. Ravi jätkamine pärast esialgset uurija hinnatud progressiooni oli lubatud

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

nivolumabi saavatel patsientidel, kellel ei esinenud kiiret progressiooni, kes said uurija hinnangul ravist kasu, kes talusid ravi, kellel oli stabiilne sooritusvõime või kellel ei lükanud progressioonile järgnev ravi edasi haiguse progressiooniga seotud tõsiste tüsistuste (nt ajumetastaasid) ennetamiseks vajalikku sekkumist. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS). Viidi läbi täiendavad eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsid, et hinnata efektiivsust kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi eelnevalt kindlaksmääratud tasemel 1%. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi. Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 33...87), 53% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 10% ≥ 75-aastased, 87% olid mehed, 96% asiaadid ja 4% europiidse rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (50%) või 1 (50%).

Tabel 40. Efektiivsuse tulemused (ONO-4538-24/CA209473) Üldine elulemusa Juhud 160 (76%) 173 (83%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,77 (0,62; 0,96) p-väärtusc 0,0189 Mediaan (95% CI) (kuudes) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

Objektiivse ravivastuse määrd, e 33 (19,3%) 34 (21,5%) (95% CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8) Täielik ravivastus 1 (0,6%) 2 (1,3%) Osaline ravivastus 32 (18,7%) 32 (20,3%) Stabiilne haigus 31 (18,1%) 65 (41,1%) Ravivastuse kestuse mediaan (95% CI) (kuudes) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2) Progressioonivaba elulemusa Juhud 187 (89%) 176 (84%) Mediaan (95% CI) (kuudes) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2) Riskimäärade suhe (95% CI)b 1,1 (0,9; 1,3) a ITT analüüsi põhjal. b Stratifitseeritud võrdeliste riskide mudeli põhjal. c Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. d Hinnatava ravivastusega kogumi (RES) analüüsi põhjal, n = 171 nivolumabi rühmas ja n = 158 uurija valiku rühmas. e Mitteoluline, p-väärtus 0,6323.

Joonis 29. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (ONO-4538-24/CA209473)

Riskipatsientide arv Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 Uurija valik 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  Nivolumab - - - - - - Uurija valik

419 patsiendist 48%-l oli kasvaja PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. Ülejäänud 52%-l patsientidest oli kasvaja PD-L1 ekspressioon < 1%. Kasvaja PD-L1 positiivses alarühmas oli OS-i riskimäärade suhe (HR) 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) elulemuse mediaaniga 10,9 ja 8,1 kuud vastavalt nivolumabi ja uurija valitud taksaanipõhise keemiaravi rühmas. Kasvaja PD-L1 negatiivses OSCC alarühmas oli OS-i HR 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) elulemuse mediaaniga 10,9 ja 9,3 kuud vastavalt nivolumabi ja keemiaravi rühmas.

Söögitoruvähi või mao ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (CA209577) hinnati nivolumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust söögitoruvähi või mao ja söögitoru ühenduskoha vähi adjuvantravina. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kes olid saanud kemoradioteraapiat, millele järgnes kartsinoomi täielik kirurgiline resektsioon 16 nädala jooksul enne randomiseerimist, ning kellel esines uurija kinnitatud jääkhaigus ning vähemalt ypN1 või ypT1. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, kes ei saanud enne operatsiooni samaaegset kemoradioteraapiat, kellel esines IV staadiumi resetseeritav haigus, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajav haigusseisund. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemest.

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ

Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või mittemääratav või mittehinnatav), lümfisõlmede haaratuse (positiivne ≥ ypN1 vs. negatiivne ypN0) ja histoloogilise leiu (lamerakuline vs. adenokartsinoom) alusel. Ravi jätkati kuni haiguse retsidiivi või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kokku kuni 1 aasta. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS), mida määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni esimese retsidiivi (lokaalse või regionaalse retsidiivi või esmasest resetseeritud paikmest eemalasuva kaugmetastaasi) või mis tahes põhjusel surma kuupäevani, ükskõik kumb saabus esimesena. Ravi saavatele patsientidele tehti kuvauuring kasvaja retsidiivi tuvastamiseks iga 12 nädala järel 2 aasta jooksul ja minimaalselt üks uuring iga 6…12 kuu järel 3. kuni 5. aastal. Algnäitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 26...86), 36% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 5% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid europiidse rassi esindajad (82%) ja mehed (85%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (58%) või 1 (42%).

Tabel 41. Efektiivsuse tulemused (CA209577)

Juhud (%) 268 (50) 171 (65) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,67 (0,55; 0,81) Mediaan (95% CI) (kuudes) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Määr (95% CI) 6. kuul 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1) Määr (95% CI) 12. kuul 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4) Määr (95% CI) 24. kuul 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0) a Põhineb kõigil randomiseeritud patsientidel. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Kirjeldava analüüsi andmete kogumise lõpp: 18. veebruar 2021.

Joonis 30. Haigusvaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (CA209577)

- -- - - Platseebo (juhte: 171/262), mediaan ja 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Andmete kogumise lõpp: 18. veebruar 2021, minimaalne järelkontroll 14 kuud.

susoäneõt esumelule abavsugiaH

Joonis 31. OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA209577)

- -- - - Platseebo (juhte: 162/262), mediaan ja 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76)

Andmete kogumise lõpp: 17. detsember 2024, minimaalne järelkontroll 60 kuud.

Mao, mao-söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom

Intravenoosne ravimvorm III faasi randomiseeritud avatud uuringus (CA209649) hinnati nivolumabi 240 mg iga 2 nädala järel või 360 mg iga 3 nädala järel ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga (nivolumabi annus ja manustamisskeem valiti sõltuvalt kasutatud keemiaravi skeemist, vt allpool). Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli eelnevalt ravimata kaugelearenenud või metastaatiline mao, mao- ja söögitoru ühenduskoha või söögitoru adenokartsinoom, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi (sh HER2-inhibiitoreid) saanud ja kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvajarakkude PD-L1 staatusest ja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasvajarakkudel kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi. Patsiendi kasvaja PD-L1 staatuse retrospektiivseks uuesti hindamiseks kombineeritud positiivse skoori (combined positive score, CPS) alusel kasutati randomiseerimiseks kasutatud PD-L1-värvitud kasvajaproove. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli teadaolev HER2-positiivne kasvaja, ECOG sooritusvõime algskoor ≥ 2, esinesid ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid või aktiivne, teadaolev või kahtlustatav autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid. Uuringusse kaasati kokku 643 patsienti, kelle HER2 staatus oli kindlaks määramata (40,3% uuringu populatsioonist). Randomiseerimine stratifitseeriti kasvajarakkude PD-L1 staatuse (≥ 1% vs. < 1% või kindlaks määramata), piirkonna (Aasia vs. USA vs. ülejäänud maailm), ECOG sooritusvõime skoori (0 vs. 1) ja keemiaravi skeemi alusel. Keemiaravi oli FOLFOX (fluorouratsiil, leukovoriin ja oksaliplatiin) või CapeOX (kapetsitabiin ja oksaliplatiin).

susoäneõt esumelule esidlÜ

Kokku 1581 patsienti randomiseeriti saama kas nivolumabi kombinatsioonis keemiaraviga või keemiaravi. Nendest 955 patsiendil oli PD-L1 CPS ≥ 5; 473-l nivolumabi pluss keemiaravi rühmas ja 482-l keemiaravi rühmas. Nivolumabi pluss keemiaravi rühma patsiendid said kas 240 mg nivolumabi intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul kombinatsioonis FOLFOX-iga (oksaliplatiin 85 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ning fluorouratsiil 1200 mg/m2 intravenoosselt püsiinfusioonina 24 tunni jooksul ööpäevas või vastavalt kohalikule tavapraktikale 1. ja 2. päeval) iga 2 nädala järel või 360 mg nivolumabi intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul kombinatsioonis CapeOX-iga (oksaliplatiin 130 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval ja kapetsitabiin 1000 mg/m2 suukaudselt kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval) iga 3 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ainult nivolumabi puhul. Patsientidel, kes said nivolumabi pluss keemiaravi ja kellel keemiaravi katkestati, oli lubatud nivolumabi monoteraapia annuses 240 mg iga 2 nädala järel, 360 mg iga 3 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel kuni 24 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud) ning pärast seda iga 12 nädala järel. Algnäitajad olid ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. PD-L1 CPS-iga ≥ 5 patsientide vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 18...90), 11% olid ≥ 75-aastased, 71% mehed, 25% asiaadid ja 69% europiidse rassi esindajad. ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (42%) või 1 (58%). Kasvaja paikmed olid magu (70%), mao ja söögitoru ühenduskoht (18%) ja söögitoru (12%).

Tabel 42. Efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle PD-L1 CPS oli ≥ 5 (CA209649) Üldine elulemus Juhud 344 (73%) 397 (82%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,69 (0,60; 0,81) Mediaan (95% CI) (kuudes)c 14,4 (13,1; 16,3) 11,1 (10,0; 12,1) Määr (95% CI) 12. kuul 57,3 (52,6; 61,6) 46,4 (41,8; 50,8) Progressioonivaba elulemusd Juhud 342 (72,3%) 366 (75,9%) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,68 (0,59; 0,79) Mediaan (95% CI) (kuudes)c 8,31 (7,03; 9,26) 6,05 (5,55; 6,90) Määr (95% CI) 12. kuul 36,3 (31,7; 41,0) 21,9 (17,8; 26,1) Objektiivse ravivastuse määr, nd,e 227/378 (60%) 176/390 (45%) (95% CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2)

Täielik ravivastus 12,2% 6,7% Osaline ravivastus 47,9% 38,5%

Ravivastuse kestusd,e Mediaan (95% CI) (kuudes)c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a Kirjeldava analüüsi andmete kogumise lõpp: 04. jaanuar 2021. b Põhineb stratifitseeritud pikal Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Kaplani-Meieri hinnang. d Kinnitatud BICR-i teel. e Põhineb ravieelselt mõõdetava haigusega patsientidel. Joonis 32. OS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 (CA209649)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Keemiaravi 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 344/473), mediaan ja 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 397/482), mediaan ja 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09)

Minimaalne järelkontroll 19,4 kuud

susoäneõt esumelulE

Joonis 33. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad patsientidel PD-L1 CPS-iga ≥ 5 (CA209649)

Riskipatsientide arv Nivolumab + keemiaravi 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Keemiaravi 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

 Nivolumab + keemiaravi (juhte: 342/473), mediaan ja 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- -- - - Keemiaravi (juhte: 397/482), mediaan ja 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Minimaalne järelkontroll 19,4 kuud Hepatotsellulaarne kartsinoom

Intravenoosne ravimvorm

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

vs. HCV vs. mitteviiruslik), makrovaskulaarse invasiivsuse ja/või maksavälistesse kudedesse leviku (olemasolu või puudumine) ning alfafetoproteiini sisalduse (≥ 400 või < 400 ng/ml) järgi. Kokku randomiseeriti 668 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga (n = 335) või uurija äranägemisel kas lenvatiniibi või sorafeniibi (n = 333). Uurija valiku rühmas said 85% ravitud patsientidest lenvatiniibi ja 15% sorafeniibi. Nivolumabi ja ipilimumabi rühma patsiendid said nivolumabi 1 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis ipilimumabiga 3 mg/kg iga 3 nädala järel maksimaalselt kuni 4 annusena, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Uurija valiku rühmas said patsiendid suukaudselt lenvatiniibi kas 8 mg ööpäevas (kui kehakaal< 60 kg) või 12 mg ööpäevas (kui kehakaal ≥ 60 kg) või suukaudselt sorafeniibi 400 mg kaks korda ööpäevas. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine viidi läbi enne ravi alustamist, pärast randomiseerimist 9. ja 16. nädalal, seejärel iga 8 nädala järel kuni 48. nädalani ja seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi lõpetamise või järgneva ravi alustamiseni.

Ravieelsed näitajad olid ravirühmade lõikes üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 20...89), 53% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 16% ≥ 75-aastased, 53% olid europiidse rassi esindajad, 44% aasialased, 2,2% mustanahalised ja 82% mehed. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (71%) või 1 (29%). 34%-l patsientidest oli HBV-infektsioon, 28%-l HCV-infektsioon ja 36%-l ei olnud tõendeid HBV- ega HCV-infektsiooni esinemise kohta. 19%-l patsientidest oli alkohoolne maksahaigus ja 11%-l mittealkohoolne rasvmaks. Enamikul patsientidest (73%) oli enne ravi alustamist BCLC C-staadium, 19%-l oli B-staadium ja 6%-l A-staadium. Patsiente, kelle Childi-Pugh’ skoor oli 5, 6 või ≥ 7, oli vastavalt 77%, 20% ja 3%. Kokku 54%-l patsientidest oli haigus levinud maksavälistesse kudedesse, 25%-l oli makrovaskulaarne invasiivsus ja 33%-l oli AFP-sisaldus ≥ 400 μg/l.

Tabel 43. Hepatotsellulaarne kartsinoomi esmavalikuravi efektiivsuse tulemused (CA2099DW)a Üldine elulemus Juhud 194 (58%) 228 (68%) Mediaan (kuudes) 23,7 20,6 (95% CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5) Riskimäärade suhe (95% CI)b 0,79 (0,65; 0,96) p-väärtusc 0,0180 Üldine ravivastuse määr, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (95% CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3) p-väärtuse < 0,0001

Joonis 34. OS-i Kaplani-Meieri kõver hepatotsellulaarse kartsinoomiga esmavalikuravi patsientidel (CA2099DW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Uurija valik 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– Nivolumab + ipilimumab (juhud: 194/335), mediaan ja 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- -+- - - Lenvatiniib või sorafeniib (juhud: 228/333), mediaan ja 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Lapsed

Subkutaanne ravimvorm OPDIVO süstelahusega ei ole lastel spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama OPDIVO subkutaanse süstelahusega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kesknärvisüsteemi kasvajad, vereloomekoe ja lümfikoe kasvajad, välja arvatud Hodgkini lümfoom) ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ohutus ja efektiivsus eakatel

5.2 Farmakokineetilised omadused

Nivolumabi süstelahuse farmakokineetikat (FK) hinnati populatsioonifarmakokineetika meetodil. Uuriti 1200 mg annuse, mida manustati korduvalt iga 4 nädala järel, FK-d.

Nivolumabi ajaliselt keskmistatud seerumikontsentratsioon 28 päeva jooksul (C ) näitas subkutaanse nivolumabi (77,4 μg/ml) mittehalvemust võrreldes intravenoosse nivolumabiga susoäneõt esumelule esidlÜ

(36,9 μg/ml), geomeetriliste keskmiste suhe oli 2,098 (90% CI: 2,001; 2,200). Nivolumabi minimaalne seerumi tasakaalukontsentratsioon (C ) näitas subkutaanse nivolumabi (122,2 μg/ml) mittehalvemust võrreldes intravenoosse nivolumabiga (68,9 μg/ml), geomeetriliste keskmiste suhe oli 1,774 (90% CI: 1,633; 1,927). Imendumine Nivolumabi süstelahuse keskmine imendumise kiiruskonstant (Ka) ja biosaadavus (F) on vastavalt 0,0123 h-1 (või 0,295 päeva-1) ja 78,8%. Tippkontsentratsioonid tekkisid ligikaudu 6 päeva jooksul.

Jaotumine

Geomeetriline keskmine (CV%) jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (V ) korral on 6,32 l (21,3%). Eritumine

Nivolumabi süstelahuse kliirens (CL) inimesel väheneb aja jooksul, kusjuures keskmine maksimaalne vähenemine algväärtustest (CV%) on 24,6% (15,8%), mille tulemuseks on RCC-ga patsientidel geomeetriline keskmine (CV%) kliirens (CL ) tasakaalukontsentratsiooni korral 7,18 ml/h (52,3%); CL -i vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. ss Geomeetriline keskmine (CV%) eritumise poolväärtusaeg (t ) on 26,5 päeva (32,1%). Erirühmad Nivolumabi süstelahuse biosaadavusele ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju järgmised tegurid: sugu ja sooritusvõime staatus. Nivolumabi süstelahuse kliirensit ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral järgmised tegurid: kehakaal (35 kuni 153 kg), sugu, eGFR (24 kuni 124 ml/min/1,73 m2) ega sooritusvõime staatus.

Neerukahjustus Intravenoosse nivolumabi populatsioonifarmakokineetika analüüsides hinnati neerukahjustuse mõju nivolumabi kliirensile kerge (GFR < 90 ja ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), keskmise (GFR < 60 ja ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ja raske (GFR < 30 ja ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) patsientidega. Kerge või mõõduka neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Andmed raske neerupuudulikkusega patsientide kohta on vähesed tegemaks järeldusi selle populatsiooni kohta (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Intravenoosse nivolumabi populatsioonifarmakokineetika analüüsides hinnati maksakahjustuse mõju nivolumabi kliirensile eri kasvajatüüpidega (mitteväikerakk-kopsuvähk, väikerakk-kopsuvähk, melanoom, neerurakk-kartsinoom, pea- ja kaelapiirkonna lamerakuline vähk, uroteeli kartsinoom, mao kartsinoom ja klassikaline Hodgkini lümfoom) kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin 1,0...1,5 × ULN või ASAT > ULN vastavalt Ameerika Ühendriikide Rahvusliku Vähiinstituudi maksa funktsioonihäire kriteeriumitele; n = 351) ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1,5 × kuni 3 × ULN ja ASATmis tahes väärtus; n = 10) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (üldbilirubiin ja ASAT ≤ ULN; n = 3096). Kerge või mõõduka maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Sarnaseid tulemusi täheldati ka hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel (kerge maksakahjustus: n = 152; mõõdukas maksakahjustus: n = 13). Nivolumabi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 3 korda kõrgem normaalse väärtuse ülempiirist ja ASAT mis tahes väärtus) (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tiinuse hiire mudelites on näidatud, et PD-L1 signaaliedastuse blokeerumine häirib tolerantsi loote suhtes ja suurendab loote aborteerumiste sagedust. Nivolumabi toimeid prenataalsele ja postnataalsele arengule hinnati ahvidel, kes said nivolumabi kaks korda nädalas, alates organogeneesist tiinuse esimesel trimestril kuni poegimiseni kas 8 või 35 korda suurema ekspositsiooni juures kui on täheldatud nivolumabi kliinilise annusega 3 mg/kg (AUC alusel). Annusest sõltuvat sagenenud loote kaotust ja järglaste neonataalset suremust täheldati alates kolmandast trimestrist. Ülejäänud nivolumabiga ravitud emasloomade järglased pidasid vastu kuni plaanilise poegimiseni ja ühtegi raviga seotud kliinilist nähtu, mõju normaalsele arengule, elundite kaalule ning makroskoopilisi või mikroskoopilisi patoloogilisi muutusi ei täheldatud. Kasvuga seotud näitajad, samuti teratogeensed, neuroloogilis-käitumuslikud, immunoloogilised ja kliinilise patoloogia näitajad olid 6-kuulise postnataalse perioodi jooksul võrreldavad kontrollgrupiga. Selle toimemehhanismi põhjal võib loote ekspositsioon nivolumabile suurendada immuunsüsteemiga seotud häirete tekkeriski või mõjutada normaalset immuunvastust ja immuunsüsteemiga seotud häireid on täheldatud hiirtel, kellel PD-1 on välja lülitatud.

Nivolumabiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

Subkutaanne ravimvorm

Hüaluronidaasi leidub enamikus inimkeha kudedes. Rekombinantse inimese hüaluronidaasi korduvtoksilisuse, sealhulgas farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajad, mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rHuPH20-ga näitasid hiirtel suure süsteemse ekspositsiooni korral embrüofetaalset toksilisust, kuid ei näidanud teratogeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Penteethape Polüsorbaat 80 (E433) Metioniin Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Säilitamine süstlas

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast viaalist süstlasse tõmbamist ära kasutada, kuna see ei sisalda mikroobivastaseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid. Kui OPDIVO süstlasse tõmmatud süstelahust ei kasutata kohe, võib seda säilitada külmkapis temperatuuril

2 °C kuni 8 °C valguse eest kaitstult kuni 7 päeva ja/või toatemperatuuril 20 °C kuni 25 °C ja toavalguses kuni 8 tundi. Kui säilitamisaeg ületab neid piire, tuleb ravim ära visata. Süstla ettevalmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast süstla ettevalmistamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPDIVO 300 mg süstelahus: I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 2,5 ml süstelahust ja millel on butüülkummist punnkork ja alumiiniumsulgur ning äratõmmatav lilla plastkork.

OPDIVO 600 mg süstelahus: I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 5 ml süstelahust ja millel on butüülkummist punnkork ja alumiiniumsulgur ning äratõmmatav oranž plastkork.

Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi peab ette valmistama vastava väljaõppe saanud personal kooskõlas heade tavadega, pöörates erilist tähelepanu aseptika nõuetele.

Süstla ettevalmistamine

OPDIVO süstelahus on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja on kasutusvalmis.

OPDIVO süstelahust EI TOHI lahjendada ega segada teiste ravimitega.

OPDIVO süstelahusega kasutamiseks sobivad polüpropüleen, polükarbonaat, polüetüleen, polüuretaan, polüvinüülkloriid, fluoritud etüleenpropüleen ja roostevaba teras.

OPDIVO süstelahus peab olema selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollane lahus. Enne kasutamist tuleb ravimit visuaalselt kontrollida ja ravim ära visata, kui see on värvi muutnud või sisaldab peale mõne poolläbipaistva kuni valge tahke osakese lisaks muid võõrosakesi. Ärge raputage viaali.

Arvutage välja vajalik OPDIVO süstelahuse viaalide arv vastavalt määratud annusele.

Enne annuse süstlasse tõmbamist laske viaali(de)l soojeneda toatemperatuurini.

Ravimpreparaadi väljatõmbamiseks viaalist on vaja süstalt ja ülekandenõela. OPDIVO süstelahust võib manustada subkutaanselt, kasutades 23...25 G hüpodermilist süstenõela või subkutaanse manustamise komplekti (nt tiibadega/liblikas).

Tõmmake süstlasse vajalik kogus, kas 5 ml (600 mg), 7,5 ml (900 mg) või 10 ml (1200 mg), vastavalt soovitatud annusele.

Hüpodermiline süstenõel tuleb süstlale kinnitada vahetult enne manustamist, et vältida selle ummistumist.

Ettevalmistatud annus on soovitatav kasutada kohe.

Kui on vaja säilitada (vt lõik 6.3), kinnitada enne säilitamist süstlale otsakork. Külmkapis säilitamise korral lasta lahusel enne manustamist soojeneda toatemperatuurini.

Hävitamine Hävitada viaali jäänud kasutamata lahus.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/005 EU/1/15/1014/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuni 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon, 21987 Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus OPDIVO’t turustatakse, on kõik tervishoiutöötajad ning patsiendid/hooldajad, kes võivad OPDIVO’t välja kirjutada või kasutada, saanud patsiendikaardi.

Patsiendikaart peab sisaldama järgmist teavet:

Teave et OPDIVO ravi võib suurendada riske: Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit o Immuunsüsteemiga seotud koliit o Immuunsüsteemiga seotud hepatiit o Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerupuudulikkus o Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia o Immuunsüsteemiga seotud naha kahjustused o Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed o
Ohutusega seotud nähud ja sümptomid ning soovitused millal pöörduda tervishoiutöötaja poole.
OPDIVO väljakirjutaja kontaktandmed
Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev 1. Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring (PAES): Et täiendavalt 28. veebruar 2027 selgitada ipilimumabi rolli nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi efektiivsuses ja toksilisuses, peab müügiloa hoidja läbi viima randomiseeritud kliinilises uuringu, mis võrdleb nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust nivolumabi monoteraapiaga eelnevalt ravimata täiskasvanud patsientidel, kellel on keskmise/halva riskitasemega kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom ja sobiv PD-L1 ekspressiooni tase, ning esitama selle tulemused. Antud uuring viiakse läbi vastavalt kooskõlastatud uuringuplaanile. 2. Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring (PAES): Et täiendavalt 31. detsember 2027 kirjeldada nivolumabi efektiivsust lihasivasiivse uroteliaalse kartsinoomiga täiskasvanud patsientide adjuvantravina, peab müügiloa hoidja esitama III faasi uuringu CA209274 teisest vaheanalüüsist ja lõplikust üldise elulemuse analüüsist saadud üldise elulemuse andmed PD-L1 ≥ 1% populatsioonis.

3. Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring (PAES): Et täiendavalt 31. mai 2027

kirjeldada nivolumabi efektiivsust adjuvantravina IIB või IIC staadiumi melanoomiga täiskasvanutel või vähemalt 12-aastastel noorukitel, peab müügiloa hoidja esitama III faasi uuringu CA20976K üldise elulemuse 5 aasta analüüsi andmed. 4. Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring (PAES): Et täiendavalt 30. juuni 2027 kirjeldada OPDIVO pikaajalist efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga (neoadjuvantravi), millele järgneb OPDIVO monoteraapiana (adjuvantravi), resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähki suure retsidiiviriskiga täiskasvanute raviks, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon on ≥ 1%, peab müügiloa hoidja esitama uuringu CA20977T (III faasi randomiseeritud topeltpime uuring) lõpliku üldise elulemuse analüüsi tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat nivolumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 10 mg nivolumabi. Üks 4 ml viaal sisaldab 40 mg nivolumabi. Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg nivolumabi. Üks 12 ml viaal sisaldab 120 mg nivolumabi. Üks 24 ml viaal sisaldab 240 mg nivolumabi.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraatdihüdraat, naatriumkloriid, mannitool (E421), penteethape, polüsorbaat 80 (E433), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

Lisainformatsiooni vt pakendi infolehtelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat.

40 mg/4 ml 100 mg/10 ml 120 mg/12 ml 240 mg/24 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Ainult ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/001 40 mg viaal EU/1/15/1014/002 100 mg viaal EU/1/15/1014/003 240 mg viaal EU/1/15/1014/004 120 mg viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 300 mg süstelahus nivolumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg nivolumabi 2,5 ml lahuses. Üks ml süstelahust sisaldab 120 mg nivolumabi.

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, penteethape, polüsorbaat 80, metioniin, süstevesi. Enne ravimi kasutamist vt lisainfot infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

300 mg/2,5 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 600 mg süstelahus nivolumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 600 mg nivolumabi 5 ml lahuses. Üks ml süstelahust sisaldab 120 mg nivolumabi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

600 mg/5 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OPDIVO 10 mg/ml steriilne kontsentraat nivolumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 10 mg nivolumabi. Üks 12 ml viaal sisaldab 120 mg nivolumabi. Üks 24 ml viaal sisaldab 240 mg nivolumabi.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraatdihüdraat, naatriumkloriid, mannitool (E421), penteethape, polüsorbaat 80 (E433), naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Steriilne kontsentraat

120 mg/12 ml 240 mg/24 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Ainult ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1014/003 240 mg viaal EU/1/15/1014/004 120 mg viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

OPDIVO 10 mg/ml steriilne kontsentraat nivolumab i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutuseks.

Opdivo - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

2. kuni 6. tsüklis tuleb OPDIVO’t anda samal päeval vähemalt 30 minutit pärast

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

24. kuul (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

24. kuul (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7)

6. kuul 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

6. kuul 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

12. kuul 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. SAMM

2. SAMM

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

6. kuul 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6)

12. kuul 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)

6. kuul 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)

12. kuul 41,8 (34,0; 49,3) NA

6. kuul 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

12. kuul 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

24. kuul 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1)

36. kuul 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

48. kuul 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5)

60. kuul 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

6. kuul 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

6. kuul 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

12. kuul 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV