ATC Kood: L04AG08

Toimeaine: okrelizumab

Tootja: Roche Registration GmbH

Artikli sisukord

Näidustus: Ocrevus on näidustatud ägenemistega kulgeva sclerosis multiplexi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kliiniliselt või piltdiagnostika abil määratletud aktiivne haigus (vt lõik 5.1). Ocrevus on näidustatud haiguse kestuse ja puude astme järgi varajases staadiumis primaarselt progresseeruva sclerosis multiplexi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad piltdiagnostiliselt põletikulisele aktiivsusele iseloomulikud tunnused (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ocrevus ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Ocrevus

Ocrevus sisaldab toimeainena okrelizumabi. See on teatud tüüpi valk, mida nimetatakse monoklonaalseks antikehaks. Toime avaldamiseks kinnituvad antikehad kindlate sihtmärkide külge organismis.

Milleks Ocrevus’t kasutatakse

Ocrevus’t kasutatakse täiskasvanute raviks, kellel on:

ägenemistega kulgev hulgiskleroos (ehk sclerosis multiplex);
varajases staadiumis primaarselt progresseeruv hulgiskleroos (sclerosis multiplex).

Ocrevus’t kasutatakse ägenemistega kulgeva hulgiskleroosiga (sclerosis multiplex) laste ja noorukite (10-aastased ja vanemad) raviks.

Mis on sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex (SM) kahjustab kesknärvisüsteemi, eriti närve ajus ja seljaajus. SM-i korral ei tööta immuunsüsteem (organismi kaitsesüsteem) õigesti ning ründab närvikiude ümbritsevat kaitsekihti (nimetatakse müeliinkestaks) ja põhjustab põletikku. Müeliinkesta lagunemine takistab närvide õiget talitlust.

SM-i sümptomid sõltuvad sellest, milline kesknärvisüsteemi osa on kahjustatud ning nendeks võivad olla kõndimis- ja tasakaaluhäired, nõrkus, tuimus, kahelinägemine ja ähmane nägemine, koordinatsioonihäired ja põieprobleemid.

Ägenemistega kulgeva SM-i korral esineb patsiendil korduv sümptomite taasteke

(ägenemised). Sümptomid võivad tekkida järsku (mõne tunni jooksul) või aeglaselt (mitme päeva jooksul). Ägenemiste vahepeal sümptomid kaovad või paranevad, kuid kahjustus võib süveneda ja viia püsiva puude tekkeni.

Primaarselt progresseeruva SM-i korral sümptomid üldjuhul süvenevad püsivalt alates haiguse algusest.

Kuidas Ocrevus toimib Ocrevus kinnitub kindlate B-rakkude külge – need on teatud tüüpi vere valgelibled, mis on osa immuunsüsteemist ja millel on roll SM-i korral. Ocrevus on suunatud nende kindlate B-rakkude vastu, kõrvaldades need rakud. See vähendab põletikku ja rünnakuid müeliinkesta vastu, ägenemise tekke tõenäosust ja aeglustab haiguse süvenemist.

Ägenemistega kulgeva SM-i korral aitab Ocrevus oluliselt vähendada ägenemiste arvu ning märkimisväärselt aeglustada haiguse süvenemist. Ocrevus suurendab ka oluliselt tõenäosust, et patsiendil ei esine haiguse aktiivsuse ilminguid (haiguskolded ajus, ägenemised ja puude süvenemine).

Primaarselt progresseeruva SM-i korral aitab Ocrevus aeglustada haiguse süvenemist ja vähendab kõndimiskiiruse aeglustumist.

2. Mida on vaja teada enne Ocrevus’e manustamist

Ocrevus’t ei tohi teile manustada

kui olete okrelizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui teil on praegu mõni infektsioon.
kui teile on öeldud, et teie immuunsüsteemi talitlus on tugevalt häiritud.
kui teil on vähk.

Kui te ei ole kindel, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Kui midagi järgnevalt loetletust kehtib teie kohta, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või ei määra teile seda ravi:

kui teil on infektsioon. Enne Ocrevus’e manustamist ootab arst, kuni infektsioon on taandunud.
kui te olete kunagi põdenud B-hepatiiti või olete B-hepatiidi viiruse kandja. Ocrevus’e taoliste ravimite toimel võib B-hepatiidi viirus uuesti aktiivseks muutuda. Enne Ocrevus’ega ravi kontrollib arst, kas teil on oht B-hepatiidi tekkeks. Patsientidele, kes on põdenud B-hepatiiti või kes on B-hepatiidi viiruse kandjad, tehakse vereanalüüs ja arst jälgib neid B-hepatiidi nakkuse sümptomite suhtes.
kui teil on vähk või olete vähki põdenud kunagi varem. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi.

Toime immuunsüsteemile:

Immuunsüsteemi kahjustavad haigused: kui teil on mõni muu immuunsüsteemi kahjustav haigus. Ravi Ocrevus’ega ei pruugi teile sobida.
Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid: kui te olete kunagi võtnud, võtate praegu või kavatsete võtta immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid– siia kuuluvad keemiaravi, immunosupressandid või teised SM-i ravimid. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või palub teil enne Ocrevus’ega ravi alustamist lõpetada nimetatud ravimite kasutamise. Lisateave vt „Muud ravimid ja Ocrevus“ allpool.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonid on Ocrevus’ega ravi kõige sagedasem kõrvaltoime.

Kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele (infusiooniga seotud reaktsioonide loetelu vt lõik 4). Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida infusiooni ajal või kuni 24 tunni jooksul pärast infusiooni.
Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkeriski vähendamiseks annab arst teile enne igat Ocrevus’e infusiooni teisi ravimeid (vt lõik 3) ning teid jälgitakse hoolikalt infusiooni ajal ja vähemalt üks tund pärast infusiooni lõppu.

Infektsioonid

Kui arvate, et teil on infektsioon, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga. Arst ootab enne Ocrevus’e manustamist, kuni infektsioon on taandunud.
Ocrevus’ega ravi ajal võivad teil kergemini tekkida infektsioonid, sest immuunrakud, mille vastu on Ocrevus’e toime suunatud, aitavad samuti infektsiooni vastu võidelda.
Enne Ocrevus’ega ravi alustamist ja enne järgnevaid infusioone võib arst paluda teil anda vereanalüüsi, et kontrollida teie immuunsüsteemi seisundit, sest tõsiste immuunsüsteemi häirete korral võivad sagedamini tekkida infektsioonid.
Kui te saate Ocrevus’t primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i raviks ja teil esinevad neelamisraskused, võib Ocrevus’e toimel suureneda oht raske kopsupõletiku tekkeks.
Kui teil tekib Ocrevus’ega ravi ajal või pärast ravi mõni järgnevalt loetletud infektsiooninähtudest, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele: palavik või külmavärinad; köha, mis ei taandu; herpes (nt külmavillid, vöötohatis või genitaalherpes).
Kui te arvate, et teie SM süveneb või kui märkate uusi sümptomeid, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele. See on vajalik sellepärast, et tekkida võib väga harva esinev ja eluohtlik ajunakkus, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML), mis võib põhjustada SM-iga sarnaseid sümptomeid. PML võib tekkida patsientidel, kes saavad Ocrevus’t.
Rääkige oma partnerile või hooldajale Ocrevus’ega ravist. Ta võib märgata PML-i sümptomeid, mida te ise ei märka, näiteks mäluhäireid, mõtlemisraskusi, kõndimisraskusi, nägemise kaotust, rääkimise muutusi, mida arstil võib vaja olla uurida.

Vaktsineerimine

Rääkige oma arstile, kui teid on hiljuti vaktsineeritud või on vaktsineerimine lähiajal plaanis.
Ocrevus’ega ravi saamise ajal ei tohi teile manustada elusvaktsiine ega nõrgestatud elusvaktsiine (nt tuberkuloosi [BCG] vaktsiin või kollapalaviku vaktsiinid).
Arst võib teil soovitada lasta teha hooajalise gripi vaktsiini.
Arst kontrollib, kas te vajate enne Ocrevus’ega ravi alustamist mõnda vaktsiini. Kõik vaktsineerimised tuleb teha vähemalt 6 nädalat enne Ocrevus’ega ravi alustamist.

Maksakahjustus

Arst teeb teile enne ravi alustamist Ocrevus’ega vereanalüüsid ja kordab neid analüüse 2 nädala pärast. Kui teil esineb ravi ajal mis tahes maksakahjustuse sümptomeid, teeb arst teile vereanalüüsid, et kontrollida uuesti teie maksafunktsiooni.
Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib ravi ajal Ocrevus’ega või pärast seda mõni järgmistest sümptomitest: uus või süvenev väsimus; söögiisu kadumine; iiveldus; oksendamine; ebamugavustunne kõhus;

uriini ebatavaline tumenemine; naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi).

Lapsed ja noorukid

Ocrevus ei ole mõeldud kasutamiseks alla 10-aastastel lastel, sest ravimi kasutamist antud vanuserühmas ei ole uuritud.

Muud ravimid ja Ocrevus

Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti tähtis on arsti teavitada sellest:

kui te olete kunagi võtnud, võtate praegu või kavatsete võtta immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid – siia kuuluvad keemiaravi, immunosupressandid või teised SM-i ravimid. Nende ravimite toime immuunsüsteemile koos Ocrevus’ega võib olla liiga tugev. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või palub teil enne Ocrevus’ega ravi alustamist lõpetada nimetatud ravimite kasutamise.
kui te võtate kõrgvererõhutõve ravimeid. Ocrevus võib põhjustada vererõhu langust. Arst võib paluda, et lõpetaksite vererõhuravimite võtmise 12 tundi enne igat Ocrevus’e infusiooni.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga.

Rasedus

Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi manustamist nõu oma arstiga, sest Ocrevus võib läbida platsenta ja avaldada mõju lapsele.
Ärge kasutage Ocrevus’t raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui olete seda arutanud oma arstiga. Arst kaalub Ocrevus’ega ravist saadavat kasu teile ja ohtu lapsele.
Enne lapse vaktsineerimist pidage nõu arstiga.

Rasestumisvastaste vahendite kasutamise nõue naistele

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid:

Ocrevus’ega ravi ajal ja
4 kuu jooksul pärast Ocrevus’e viimast infusiooni.

Imetamine

Ocrevus’t võib kasutada imetamise ajal. Pidage oma arstiga nõu, milline on parim viis lapse toitmiseks sel ajal, kui te saate Ocrevus’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ei ole teada, kas Ocrevus võib mõjutada autojuhtimise ja tööriistade või masinatega töötamise võimet. Arst ütleb teile, kas teie SM võib mõjutada autojuhtimise ja tööriistade või masinatega ohutu töötamise võimet.

Ocrevus sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Ravim valmistatakse manustamiseks ette naatriumi sisaldava lahusega, mida tuleb arvesse võtta patsiendi poolt ööpäevas kõikidest allikatest saadava naatriumi üldkoguse puhul.

Ocrevus sisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 2 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Ocrevus’t manustatakse

Ocrevus’t manustab teile arst või meditsiiniõde, kellel on selle raviga kogemus. ● Seda manustatakse veeni tilkinfusioonina, mida nimetatakse intravenoosseks infusiooniks. ● Teid jälgitakse hoolikalt Ocrevus’e infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni jooksul pärast seda. See on vajalik juhuks, kui teil esineb infusiooniga seotud kõrvaltoimeid. Kui teil tekib infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, võidakse infusiooni aeglustada, peatada või katkestada. See sõltub reaktsiooni raskusest; teave infusiooniga seotud kõrvaltoimete kohta: vt lõigud 2 ja 4.

Ravimid, mida te saate enne Ocrevus’e manustamist

Enne Ocrevus’e manustamist saate te teisi ravimeid, mis aitavad ära hoida või vähendada võimalikke kõrvaltoimeid, näiteks infusiooniga seotud reaktsioone (teave infusiooniga seotud reaktsioonide kohta vt lõigud 2 ja 4).

Te saate enne igat infusiooni kortikosteroidi ja antihistamiini ning võite saada ka palavikku alandavaid ravimeid.

Kui palju ja kui sageli Ocrevus’t manustatakse

Täiskasvanud

Teile manustatakse Ocrevus’e 600 mg koguannus iga 6 kuu järel.

Ocrevus’e esimene 600 mg annus manustatakse kahe eraldi infusioonina (kumbki 300 mg) 2-nädalase vahega. Iga infusioon kestab ligikaudu 2 tundi ja 30 minutit.
Ocrevus’e järgnevad 600 mg annused manustatakse ühe infusioonina. Sõltuvalt järgneva infusiooni kiirusest kestab iga infusioon kas ligikaudu 3 tundi ja 30 minutit või 2 tundi.

Lapsed ja noorukid (10-aastased ja vanemad)

Annus sõltub kehakaalust.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga alla 35 kg: ● Neile manustatakse 300 mg Ocrevus’e annus iga 6 kuu järel. ● Ocrevus’e esimene 300 mg annus manustatakse kahe eraldi infusioonina (kumbki 150 mg) 2-nädalase vahega. Iga infusioon kestab ligikaudu 2 tundi ja 30 minutit. ● Ocrevus’e järgnevad 300 mg annused manustatakse ühe infusioonina. Iga infusioon kestab ligikaudu 2 tundi ja 30 minutit. ● Lapsed, kes alustavad ravi 300 mg annusega ning saavutavad seejärel stabiilse kehakaalu 35 kg või rohkem, tuleb üle viia 600 mg annusele. Lapsed ja noorukid kehakaaluga 35 kg või üle selle: ● Neile manustatakse 600 mg Ocrevus’e annus iga 6 kuu järel. ● Ocrevus’e esimene 600 mg annus manustatakse kahe eraldi infusioonina (kumbki 300 mg) 2-nädalase vahega. Iga infusioon kestab ligikaudu 2 tundi ja 30 minutit. ● Ocrevus’e järgnevad 600 mg annused manustatakse ühe infusioonina. Iga infusioon kestab ligikaudu 3 tundi ja 30 minutit.

Kui Ocrevus’e infusioon jääb vahele

Kui Ocrevus’e infusioon jääb vahele, rääkige oma arstiga ja leppige kokku selle manustamine

niipea kui võimalik. Ärge oodake järgmise ettenähtud infusiooni manustamise ajani.

Ocrevus’ega ravist täieliku kasu saamiseks on tähtis saada iga infusioon õigel ajal.

Kui te lõpetate ravi Ocrevus’ega

Tähtis on ravi jätkata senikaua, kui olete koos arstiga arvamusel, et see aitab teid.
Mõned kõrvaltoimed võivad olla seotud madala B-rakkude arvuga. Pärast Ocrevus’ega ravi

lõpetamist võivad endiselt tekkida kõrvaltoimed, kuni B-rakkude normaalne arv on taastunud. B-rakkude normaalne arv taastub järk-järgult. Selleks võib kuluda kuus kuud kuni kaks ja pool aastat ning harvadel juhtudel isegi mitu aastat.

Enne kui alustate mis tahes muude ravimite võtmist, öelge oma arstile, millal saite viimase Ocrevus’e infusiooni.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Ocrevus’e kasutamisel on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Tõsised kõrvaltoimed:

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonid on Ocrevus’ega ravi kõige sagedam kõrvaltoime (väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st). Enamikel juhtudel on tegemist kergete reaktsioonidega, kuid mõned reaktsioonid võivad olla tõsised.
Kui teil tekivad infusiooniga seotud reaktsiooni nähud või sümptomid infusiooni ajal või kuni 24 tunni jooksul pärast infusiooni, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele. Sümptomid võivad olla järgmised (kuid mitte ainult): naha sügelus; lööve; nõgestõbi; naha punetus; kurguärritus või -valu; hingeldus; kõriturse; õhetus; madal vererõhk; palavik; väsimus; peavalu; pearinglus; iiveldus; kiire südametegevus.
Kui teil tekib infusiooniga seotud reaktsioon, antakse teile selle vastu ravimeid ning infusioonikiirust võib olla vaja aeglustada või infusioon peatada. Reaktsiooni taandumise järgselt võib infusiooni jätkata. Kui infusiooniga seotud reaktsioon on eluohtlik, lõpetab arst Ocrevus’ega ravi alaliselt.

Infektsioonid

Ocrevus’ega ravi ajal võivad teil kergemini tekkida infektsioonid. Järgmisi infektsioone on

täheldatud Ocrevus’e kasutamisel SM-i raviks:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st) kurguvalu ja nohu (ülemiste hingamisteede infektsioon); COVID-19; gripp. Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st) ninakõrvalkoobaste põletik; bronhiit (bronhide ehk kopsutorude põletik); herpesnakkus (külmavillid või vöötohatis); mao- ja soolepõletik (gastroenteriit); hingamisteede infektsioon; COVID-19 viiruse poolt põhjustatud kopsupõletik (pneumoonia); viirusinfektsioon; nahainfektsioon (tselluliit).

Mõned neist võivad olla tõsised.

Kui märkate mõnda järgnevalt loetletud infektsiooninähtudest, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele: palavik või külmavärinad; köha, mis ei taandu; herpes (nt külmavillid, vöötohatis ja genitaalherpes).

Muud kõrvaltoimed:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

teatud veres leiduvate valkude (immunoglobuliinide), mis aitavad infektsiooni vastu võidelda, sisalduse langus.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st)

eritis silmast koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit);
köha;
tihke lima kogunemine ninas, neelus või rindkeres;
teatud tüüpi vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia).

Teadmata (ei ole teada, kui tihti neid kõrvaltoimeid esineb)

vere valgeliblede arvu vähenemine, mis võib tekkida hiljem;
maksakahjustus, mis võib põhjustada sümptomeid, nagu uus või süvenev väsimus, söögiisu kadumine, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus, uriini ebatavaline tumenemine või naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ocrevus’t säilitada

Ocrevus’t säilitavad tervishoiutöötajad haiglas või kliinikus vastavalt järgmistele tingimustele:

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „Kõlblik kuni“ (EXP). Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.

Ocrevus tuleb enne manustamist lahjendada. Ravimit lahjendab tervishoiutöötaja. Ravim on soovitatav ära kasutada kohe pärast lahjendamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest tervishoiutöötaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja järgnevalt 8 tundi toatemperatuuril. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ocrevus sisaldab

Toimeaine on okrelizumab. Iga viaal sisaldab 300 mg okrelizumabi 10 ml-s kontsentratsiooniga 30 mg/ml.
Teised koostisosad on naatriumatsetaattrihüdraat (vt lõik 2 „Ocrevus sisaldab naatriumi“), jää-äädikhape, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.

Kuidas Ocrevus välja näeb ja pakendi sisu

Ocrevus on selge kuni kergelt veiklev ja värvitu kuni kahvatupruun lahus.
Ravimit tarnitakse infusioonilahuse kontsentraadina.
Ravim on saadaval 1 või 2 viaali (1 viaal sisaldab 10 ml kontsentraati) sisaldavate pakenditena. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Tootja

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Luxembourg/Luxemburg UAB “Roche Lietuva” N.V. Roche S.A. Tel: +370 5 2546799 België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Magyarország Roche s. r. o. Roche (Magyarország) Kft. Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 1 279 4500

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Nederland Roche Pharma AG Roche Nederland B.V. Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438000

Eesti Norge Roche Eesti OÜ Roche Norge AS Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα, Κύπρος Österreich Roche (Hellas) A.E. Roche Austria GmbH Ελλάδα Tel: +43 (0) 1 27739 Τηλ: +30 210 61 66 100

España Polska Roche Farma S.A. Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88

France Portugal Roche Roche Farmacêutica Química, Lda Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska România Roche d.o.o. Roche România S.R.L. Tel: +385 1 4722 333 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland, Malta Slovenija Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o. Ireland/L-Irlanda Tel: +386 - 1 360 26 00 Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Slovenská republika Roche Pharmaceuticals A/S Roche Slovensko, s.r.o. c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201 Sími: +354 540 8000

Italia Suomi/Finland Roche S.p.A. Roche Oy Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele: Lisateabe saamiseks lugege ravimi omaduste kokkuvõtet.

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Annustamine

Algannus

Täiskasvanutele manustatakse 600 mg algannus kahe eraldi intravenoosse infusioonina; esimene 300 mg infusioonina, millele 2 nädalat hiljem järgneb teine 300 mg infusioon (vt tabel 3).

Lastele (10-aastased ja vanemad) manustatakse algannus vastavalt patsiendi kehakaalule (vt tabel 4): ● Lapsed kehakaaluga alla 35 kg: 300 mg algannus manustatakse kahe eraldi intravenoosse infusioonina: kõigepealt 150 mg infusioon, millele järgneb 2 nädalat hiljem teine 150 mg infusioon. ● Lapsed kehakaaluga 35 kg või rohkem: 600 mg algannus manustatakse kahe eraldi intravenoosse infusioonina: kõigepealt 300 mg infusioon, millele järgneb 2 nädalat hiljem teine 300 mg infusioon.

Järgnevad annused

Täiskasvanutele manustatakse seejärel okrelizumabi järgnevad annused ühe 600 mg intravenoosse infusioonina iga 6 kuu järel (vt tabel 3).

Lastele (10-aastased ja vanemad) manustatakse seejärel okrelizumabi järgnevad annused ühekordsete intravenoossete infusioonidena iga 6 kuu järel vastavalt patsiendi kehakaalule (vt tabel 4): ● Lapsed kehakaaluga alla 35 kg: 300 mg. ● Lapsed kehakaaluga 35 kg või rohkem: 600 mg.

Lapsed, kes alustavad ravi 300 mg annusega ning saavutavad seejärel stabiilse kehakaalu 35 kg või rohkem, tuleb üle viia 600 mg annusele.

Esimene järgnev annus tuleb manustada kuus kuud pärast algannuse esimest infusiooni. Okrelizumabi annuste manustamise vaheline intervall peab olema vähemalt 5 kuud.

Joonis 1. Ocrevus’e annus ja manustamisskeem täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga 35 kg või rohkem

Joonis 2. Ocrevus’e annus ja manustamisskeem lastel kehakaaluga alla 35 kg

ESIMENE ANNUS JÄRGNEVAD ANNUSED

1. PÄEV 15. PÄEV IGA 6 KUU JÄREL

150 150 300 mg mg mg

Infusiooniga seotud reaktsioonide (IRR-id) ohjamine enne infusiooni

Ravi peab alustama ja jälgima vastava kogemusega tervishoiutöötaja, kellel on juurdepääs vajalikele vahenditele raskete reaktsioonide, näiteks tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide, ülitundlikkusreaktsioonide ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks.

Premedikatsioon IRR-ide vältimiseks

Kahte järgmist ravimit tuleb manustada premedikatsiooniks enne igat okrelizumabi infusiooni, et vähendada IRR-ide esinemissagedust ja raskust (tabel 1):

intravenoosne metüülprednisoloon (või ekvivalent); antihistamiin.

Lisaks võib kaaluda ka antipüreetikumi (nt paratsetamooli) manustamist premedikatsiooniks enne igat infusiooni.

Infusioonide ajal võib tekkida hüpotensioon kui IRR-i sümptom. Seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivse ravi mitte manustamist 12 tundi enne igat Ocrevus’e infusiooni ja selle ajal. Uuritud ei ole patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [NYHA] III ja IV klass).

Tabel 1. Premedikatsioon enne Ocrevus’e intravenoosset infusiooni

Kaaluda võib antipüreetikumi (nt ligikaudu 30...60 minutit enne Ocrevus’e atseetaminofeen/paratsetamool) kasutamist intravenoosset infusiooni Lahjendamisjuhised

Ravimpreparaadi peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades. Viaali ei tohi loksutada. Lahjendatud infusioonilahuse ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.
Preparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kontsentraat võib sisaldada peeneid poolläbipaistvaid ja/või peegelduvaid osakesi, mis on seotud suurenenud opalestsentsiga. Ärge kasutage kontsentraati, mille värvus on muutunud või kui kontsentraat sisaldab võõrosakesi.

Ravimpreparaati tuleb enne manustamist lahjendada. Lahused intravenoosseks manustamiseks valmistatakse, lahjendades kontsentraadi infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust, vastavalt tabelile 2.
Viaali jäänud kasutamata ravim tuleb ära visata.
Lahjendatud infusioonilahus tuleb manustada infusioonisüsteemi kaudu, mis sisaldab 0,2- või 0,22-mikronilist süsteemisisest filtrit.
Enne intravenoosse infusiooni alustamist peab infusioonikoti sisu olema toatemperatuuril, et vältida madalal temperatuuril lahuse manustamisest tingitud infusioonireaktsiooni.

Tabel 2. Ocrevus’e lahjendamine

Ocrevus’e annus Ocrevus’e maht 0,9% Lõplik kontsentratsioon 150 mg 5 ml 250 ml 0,6 mg/ml 300 mg 10 ml 250 ml 1,2 mg/ml 600 mg 20 ml 500 ml 1,2 mg/ml

Manustamisviis

Pärast lahjendamist manustatakse ravim intravenoosse infusiooni teel selleks loodud veenitee kaudu.
Infusioonilahust ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena.

Tabel 3. Annus ja manustamisskeem täiskasvanud patsientidel

Algannus Infusioon 1 300 mg 250 ml-s • Alustada infusiooni (600 mg) Infusioon 2 300 mg 250 ml-s kiirusega 30 ml/tunnis jaotatuna (2 nädalat hiljem) 30 minuti jooksul. 2 infusiooniks • Infusioonikiirust võib

Järgnevad Variant 1 600 mg 500 ml-s • Alustada infusiooni annused kiirusega 40 ml/tunnis (600 mg) Ligikaudu 30 minuti jooksul. üks infusioon 3,5 tundi kestev • Infusioonikiirust võib üks kord iga 6 kuu infusioon suurendada iga 30 minuti järel järel 40 ml/tunnis kuni Tabel 4. Annus ja manustamisskeem lastel (10-aastased ja vanemad)

Kehakaal < 35 kg

Algannus Infusioon 1 150 mg • Alustada infusiooni kiirusega jaotatuna 250 ml-s 30 ml/tunnis 2 infusiooniks • Seejärel võib kiirust suurendada Järgnevad Üks infusioon üks 300 mg annused kord iga 6 kuu järel 250 ml-s

Kehakaal ≥ 35 kg Algannus Infusioon 1 300 mg • Alustada infusiooni kiirusega jaotatuna 250 ml-s 30 ml/tunnis 2 infusiooniks Infusioon 2 300 mg • Seejärel võib kiirust suurendada Järgnevad Üks infusioon üks 600 mg • Alustada infusiooni kiirusega annused kord iga 6 kuu järel 500 ml-s 40 ml/tunnis IRR-ide ohjamine infusiooni ajal ja pärast infusiooni

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja vähemalt ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Infusiooni ajal

Infusiooni kohandamine IRR-ide korral

IRR-ide ilmnemisel ükskõik millise infusiooni ajal vt järgnevaid soovitusi.

Eluohtlikud IRR-id

Kui infusiooni ajal tekivad eluohtliku või invaliidistava IRR-i ilmingud, näiteks äge ülitundlikkus või äge respiratoorne distress-sündroom, tuleb infusioon otsekohe lõpetada ja patsient peab saama sobivat ravi. Nendel patsientidel tuleb infusioon alaliselt lõpetada.

Rasked IRR-id

Kui patsiendil tekib raske IRR (näiteks hingeldus) või õhetuse, palaviku ja kurguvalu sümptomite koosesinemine, tuleb infusioon otsekohe katkestada ja patsient peab saama sümptomaatilist ravi. Infusiooni tohib uuesti alustada alles pärast kõigi sümptomite taandumist. Uuesti alustamisel peab esialgne infusioonikiirus olema poole väiksem reaktsiooni ilmnemise ajal kasutatud infusioonikiirusest. Järgnevate uute infusioonide puhul ei ole vaja infusiooni kohandada, välja arvatud juhul, kui patsiendil tekib IRR.

Kerged kuni mõõdukad IRR-id

Kui patsiendil tekib kerge kuni mõõdukas IRR (nt peavalu), tuleb infusioonikiirust vähendada poole võrra reaktsiooni ilmnemise ajal kasutatust. Väiksemat kiirust tuleb kasutada vähemalt 30 minutit. Kui see on talutav, võib infusioonikiirust uuesti suurendada vastavalt patsiendi esialgsele infusioonikiirusele. Järgnevate uute infusioonide puhul ei ole vaja infusiooni kohandada, välja arvatud juhul, kui patsiendil tekib IRR.

Patsientidel, kellel tekivad rasked kopsusümptomid nagu bronhospasm või astma ägenemine, tuleb infusioon otsekohe ja alaliselt katkestada. Pärast sümptomaatilise ravi manustamist tuleb

patsienti jälgida kuni kopsusümptomite taandumiseni, sest kliiniliste sümptomite esialgsele paranemisele võib järgneda uus halvenemine.

Sümptomite põhjal ei pruugi ülitundlikkus olla kliiniliselt eristatav IRR-ist. Kui infusiooni ajal kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb infusioon otsekohe ja alaliselt lõpetada.

Pärast infusiooni

Patsiente tuleb jälgida vähemalt 1 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu IRR-i võimalike sümptomite suhtes.
Arstid peavad patsiente hoiatama, et IRR võib tekkida 24 tunni jooksul pärast infusiooni.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat

Lahjendatud lahus intravenoosseks infusiooniks

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 ºC ja järgneva 8 tunni jooksul toatemperatuuril.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja järgnevalt 8 tundi toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Kui intravenoosset infusiooni ei saa samal päeval lõpuni viia, tuleb järelejäänud lahus minema visata.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ocrevus ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Ocrevus

Ocrevus sisaldab toimeainena okrelizumabi. See on teatud tüüpi valk, mida nimetatakse monoklonaalseks antikehaks. Toime avaldamiseks kinnituvad antikehad kindlate sihtmärkide külge organismis.

Milleks Ocrevus’t kasutatakse

Ocrevus’t kasutatakse täiskasvanute raviks, kellel on:

ägenemistega kulgev hulgiskleroos (ehk sclerosis multiplex);
varajases staadiumis primaarselt progresseeruv hulgiskleroos (sclerosis multiplex).

Mis on sclerosis multiplex

Ägenemistega kulgeva SM-i korral esineb patsiendil korduv sümptomite taasteke (ägenemised). Sümptomid võivad tekkida järsku (mõne tunni jooksul) või aeglaselt (mitme päeva jooksul). Ägenemiste vahepeal sümptomid kaovad või paranevad, kuid kahjustus võib süveneda ja viia püsiva puude tekkeni.

Primaarselt progresseeruva SM-i korral sümptomid üldjuhul süvenevad püsivalt alates haiguse algusest.

Ägenemistega kulgeva SM-i korral aitab Ocrevus oluliselt vähendada ägenemiste arvu ning märkimisväärselt aeglustada haiguse süvenemist. Ocrevus suurendab ka oluliselt tõenäosust, et patsiendil ei esine haiguse aktiivsuse ilminguid (haiguskolded ajus, ägenemised ja puude süvenemine).

Primaarselt progresseeruva SM-i korral aitab Ocrevus aeglustada haiguse süvenemist ja vähendab kõndimiskiiruse aeglustumist.

2. Mida on vaja teada enne Ocrevus’e manustamist

Ocrevus’t ei tohi teile manustada

kui olete okrelizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui teil on praegu mõni infektsioon.
kui teile on öeldud, et teie immuunsüsteemi talitlus on tugevalt häiritud.
kui teil on vähk.

Kui te ei ole kindel, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Kui midagi järgnevalt loetletust kehtib teie kohta, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või ei määra teile seda ravi:

kui teil on infektsioon. Enne Ocrevus’e manustamist ootab arst, kuni infektsioon on taandunud.
kui te olete kunagi põdenud B-hepatiiti või olete B-hepatiidi viiruse kandja. Ocrevus’e taoliste ravimite toimel võib B-hepatiidi viirus uuesti aktiivseks muutuda. Enne Ocrevus’ega ravi kontrollib arst, kas teil on oht B-hepatiidi tekkeks. Patsientidele, kes on põdenud B-hepatiiti või kes on B-hepatiidi viiruse kandjad, tehakse vereanalüüs ja arst jälgib neid B-hepatiidi nakkuse sümptomite suhtes.
kui teil on vähk või olete vähki põdenud kunagi varem. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi.

Toime immuunsüsteemile:

Immuunsüsteemi kahjustavad haigused: kui teil on mõni muu immuunsüsteemi kahjustav haigus. Ravi Ocrevus’ega ei pruugi teile sobida.
Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid: kui te olete kunagi võtnud, võtate praegu või kavatsete võtta immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid– siia kuuluvad keemiaravi, immunosupressandid või teised SM-i ravimid. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või palub teil enne Ocrevus’ega ravi alustamist lõpetada nimetatud ravimite kasutamise. Lisateave vt „Muud ravimid ja Ocrevus“ allpool.

Süstimisega seotud reaktsioonid

Süstimisega seotud reaktsioonid on nahaaluse süstena (subkutaanne süste) manustatava

Ocrevus’e kõige sagedasem kõrvaltoime.

Kui teil tekib süstimisega seotud reaktsioon, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele (süstimisega seotud reaktsioonide loetelu vt lõik 4). Süstimisega seotud reaktsioonid võivad tekkida süstimise ajal või kuni 24 tunni jooksul pärast süstimist.
Süstimisega seotud reaktsioonide tekkeriski vähendamiseks annab arst teile enne igat Ocrevus’e süstet teisi ravimeid (vt lõik 3) ning teid jälgitakse süstimise ajal ja vähemalt üks tund pärast esimese süste tegemist.

Infektsioonid

Kui arvate, et teil on infektsioon, pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga. Arst ootab enne Ocrevus’e manustamist, kuni infektsioon on taandunud.
Ocrevus’ega ravi ajal võivad teil kergemini tekkida infektsioonid, sest immuunrakud, mille vastu on Ocrevus’e toime suunatud, aitavad samuti infektsiooni vastu võidelda.
Enne Ocrevus’ega ravi alustamist ja enne järgnevaid süsteid võib arst paluda teil anda vereanalüüsi, et kontrollida teie immuunsüsteemi seisundit, sest tõsiste immuunsüsteemi häirete korral võivad sagedamini tekkida infektsioonid.
Kui te saate Ocrevus’t primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i raviks ja teil esinevad neelamisraskused, võib Ocrevus’e toimel suureneda oht raske kopsupõletiku tekkeks.
Kui teil tekib Ocrevus’ega ravi ajal või pärast ravi mõni järgnevalt loetletud infektsiooninähtudest, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele: palavik või külmavärinad; köha, mis ei taandu; herpes (nt külmavillid, vöötohatis või genitaalherpes).
Kui te arvate, et teie SM süveneb või kui märkate uusi sümptomeid, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele. See on vajalik sellepärast, et tekkida võib väga harva esinev ja eluohtlik ajunakkus, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML), mis võib põhjustada SM-iga sarnaseid sümptomeid. PML võib tekkida patsientidel, kes saavad Ocrevus’t.
Rääkige oma partnerile või hooldajale Ocrevus’ega ravist. Ta võib märgata PML-i sümptomeid, mida te ise ei märka, näiteks mäluhäireid, mõtlemisraskusi, kõndimisraskusi, nägemise kaotust, rääkimise muutusi, mida arstil võib vaja olla uurida.

Vaktsineerimine

Rääkige oma arstile, kui teid on hiljuti vaktsineeritud või on vaktsineerimine lähiajal plaanis.
Ocrevus’ega ravi saamise ajal ei tohi teile manustada elusvaktsiine ega nõrgestatud elusvaktsiine (nt tuberkuloosi [BCG] vaktsiin või kollapalaviku vaktsiinid).
Arst võib teil soovitada lasta teha hooajalise gripi vaktsiini.
Arst kontrollib, kas te vajate enne Ocrevus’ega ravi alustamist mõnda vaktsiini. Kõik vaktsineerimised tuleb teha vähemalt 6 nädalat enne Ocrevus’ega ravi alustamist.

Maksakahjustus

Arst teeb teile enne ravi alustamist Ocrevus’ega vereanalüüsid ja kui teil esineb ravi ajal mis tahes maksakahjustuse sümptomeid, teeb arst teile uuesti vereanalüüsid, et kontrollida teie maksafunktsiooni.

Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib ravi ajal Ocrevus’ega või pärast seda mõni järgmistest sümptomitest: uus või süvenev väsimus; söögiisu kadumine; iiveldus; oksendamine; ebamugavustunne kõhus; uriini ebatavaline tumenemine; naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi).

Lapsed ja noorukid

Subkutaanne Ocrevus ei ole mõeldud kasutamiseks alla 18-aastastel lastel ja noorukitel, sest ravimi kasutamist antud vanuserühmas ei ole veel uuritud.

Muud ravimid ja Ocrevus

Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti tähtis on arsti teavitada sellest:

kui te olete kunagi võtnud, võtate praegu või kavatsete võtta immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid – siia kuuluvad keemiaravi, immunosupressandid või teised SM-i ravimid. Nende ravimite toime immuunsüsteemile koos Ocrevus’ega võib olla liiga tugev. Arst võib otsustada, et lükkab Ocrevus’ega ravi edasi või palub teil enne Ocrevus’ega ravi alustamist lõpetada nimetatud ravimite kasutamise.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Ocrevus’e manustamist nõu oma arstiga.

Rasedus

Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi manustamist nõu oma arstiga, sest Ocrevus võib läbida platsenta ja avaldada mõju lapsele.
Ärge kasutage Ocrevus’t raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui olete seda arutanud oma arstiga. Arst kaalub Ocrevus’ega ravist saadavat kasu teile ja ohtu lapsele.
Enne lapse vaktsineerimist pidage nõu arstiga.

Rasestumisvastaste vahendite kasutamise nõue naistele

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid:

Ocrevus’ega ravi ajal ja
4 kuu jooksul pärast Ocrevus’e viimast annust.

Imetamine

Ocrevus’t võib kasutada imetamise ajal. Pidage oma arstiga nõu, milline on parim viis lapse toitmiseks sel ajal, kui te saate Ocrevus’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ocrevus sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ocrevus sisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 13,8 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,6 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Ocrevus’t manustatakse

Ravimid, mida te saate enne Ocrevus’e manustamist

Enne Ocrevus’e manustamist saate te teisi ravimeid, mis aitavad ära hoida või vähendada võimalikke kõrvaltoimeid, näiteks süstimisega seotud reaktsioone (teave süstimisega seotud reaktsioonide kohta vt lõigud 2 ja 4).

Te saate enne igat süstet kortikosteroidi ja antihistamiini ning võite saada ka palavikku alandavaid ravimeid.

Kui palju ja kui sageli Ocrevus’t manustatakse

Teile manustatakse Ocrevus’e 920 mg koguannus iga 6 kuu järel.

Kuidas Ocrevus’t manustatakse

Ocrevus’t manustab teile arst või meditsiiniõde. Ravimit manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste).
Ravimit süstitakse kõhupiirkonda ligikaudu 10 minuti jooksul.
Teie arst või meditsiiniõde veendub, et iga süste tehakse kõhupiirkonda kohas, kus nahk ei ole punetav, verevalumiga, hell ega kõva ja kus ei ole sünnimärke ega arme.
Teid jälgitakse Ocrevus’e manustamise ajal ja vähemalt üks tund pärast esimese süste manustamist võimalike kõrvaltoimete, näiteks süstimisega seotud reaktsioonide suhtes. Süstimisega seotud reaktsiooni tekkimisel võidakse selle raskusest sõltuvalt süstimine ajutiselt või alaliselt lõpetada (teave süstimisega seotud reaktsioonide kohta vt lõigud 2 ja 4).

Kui Ocrevus’e süste jääb vahele

Kui Ocrevus’e süste jääb vahele, rääkige oma arstiga ja leppige kokku selle manustamine niipea kui võimalik. Ärge oodake järgmise ettenähtud süste manustamise ajani.
Ocrevus’ega ravist täieliku kasu saamiseks on tähtis saada iga süste õigel ajal.

Kui te lõpetate ravi Ocrevus’ega

Tähtis on ravi jätkata senikaua, kui olete koos arstiga arvamusel, et see aitab teid.
Mõned kõrvaltoimed võivad olla seotud madala B-rakkude arvuga. Pärast Ocrevus’ega ravi lõpetamist võivad endiselt tekkida kõrvaltoimed, kuni B-rakkude normaalne arv on taastunud. B-rakkude normaalne arv taastub järk-järgult. Selleks võib kuluda kuus kuud kuni kaks ja pool aastat ning harvadel juhtudel isegi mitu aastat.
Enne kui alustate mis tahes muude ravimite võtmist, öelge oma arstile, millal saite viimase Ocrevus’e annuse.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Ocrevus’e kasutamisel on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Tõsised kõrvaltoimed: Süstimisega seotud reaktsioonid

Süstimisega seotud reaktsioonid on nahaaluse süstena manustatava Ocrevus’e kõige sagedam kõrvaltoime (väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st). Enamikel juhtudel on tegemist kergete või mõõdukate reaktsioonidega, kuid Ocrevus’e manustamisel veeniinfusioonina (intravenoosne infusioon) on tekkinud tõsised reaktsioonid.
Kui teil tekivad süstimisega seotud reaktsiooni nähud või sümptomid süstimise ajal või kuni 24 tunni jooksul pärast süstimist, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele. Sümptomid võivad olla järgmised (kuid mitte ainult): naha sügelus; lööve; nõgestõbi; naha punetus; valu või turse süstekohas; kurguärritus või -valu; hingeldus; kõri turse; õhetus; madal vererõhk; palavik; väsimus; peavalu; pearinglus; iiveldus; kiire südametegevus.
Kui teil tekib süstimisega seotud reaktsioon, võite saada selle vastu ravimeid ning süstimine võib olla vaja lõpetada. Kui süstimisega seotud reaktsioon on eluohtlik, lõpetab arst Ocrevus’ega ravi alaliselt.

Infektsioonid

Ocrevus’ega ravi ajal võivad teil kergemini tekkida infektsioonid. Järgmisi infektsioone on täheldatud Ocrevus’e kasutamisel SM-i raviks: Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st) kurguvalu ja nohu (ülemiste hingamisteede infektsioon); COVID-19; gripp. Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st) ninakõrvalkoobaste põletik; bronhiit (bronhide ehk kopsutorude põletik); herpesnakkus (külmavillid või vöötohatis); mao- ja soolepõletik (gastroenteriit); hingamisteede infektsioon; COVID-19 viiruse poolt põhjustatud kopsupõletik (pneumoonia); viirusinfektsioon; nahainfektsioon (tselluliit).

Mõned neist võivad olla tõsised.

Kui märkate mõnda järgnevalt loetletud infektsiooninähtudest, rääkige sellest otsekohe oma arstile või meditsiiniõele: palavik või külmavärinad; köha, mis ei taandu;

herpes (nt külmavillid, vöötohatis ja genitaalherpes).

Muud kõrvaltoimed: Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

teatud veres leiduvate valkude (immunoglobuliinide), mis aitavad infektsiooni vastu võidelda, sisalduse langus.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st)

eritis silmast koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit);
köha;
tihke lima kogunemine ninas, neelus või rindkeres;
teatud tüüpi vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia).

Teadmata (ei ole teada, kui tihti neid kõrvaltoimeid esineb)

vere valgeliblede arvu vähenemine, mis võib tekkida hiljem;
maksakahjustus, mis võib põhjustada sümptomeid, nagu uus või süvenev väsimus, söögiisu kadumine, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus, uriini ebatavaline tumenemine või naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ocrevus’t säilitada

Ocrevus’t säilitavad tervishoiutöötajad haiglas või kliinikus vastavalt järgmistele tingimustele:

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult. Mitte loksutada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ocrevus sisaldab

Toimeaine on okrelizumab. Iga viaal sisaldab 920 mg okrelizumabi 23 ml-s (40 mg/ml).
Teised koostisosad on rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), naatriumatsetaattrihüdraat (vt lõik 2 „Ocrevus sisaldab naatriumi“), jää-äädikhape, α,α-trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20, metioniin ja süstevesi.

Kuidas Ocrevus välja näeb ja pakendi sisu

Ocrevus on selge kuni kergelt veiklev ja värvitu kuni kahvatupruun lahus.
Ravimit tarnitakse süstelahusena.
Ocrevus’e pakendis on 1 klaasviaal.

Müügiloa hoidja Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Tootja

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Luxembourg/Luxemburg UAB “Roche Lietuva” N.V. Roche S.A. Tel: +370 5 2546799 België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Magyarország Roche s. r. o. Roche (Magyarország) Kft. Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 1 279 4500

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Nederland Roche Pharma AG Roche Nederland B.V. Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438000

Eesti Norge Roche Eesti OÜ Roche Norge AS Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα, Κύπρος Österreich Roche (Hellas) A.E. Roche Austria GmbH Ελλάδα Tel: +43 (0) 1 27739 Τηλ: +30 210 61 66 100

España Polska Roche Farma S.A. Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88

France Portugal Roche Roche Farmacêutica Química, Lda Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska România Roche d.o.o. Roche România S.R.L. Tel: +385 1 4722 333 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland, Malta Slovenija Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o. Ireland/L-Irlanda Tel: +386 - 1 360 26 00 Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Slovenská republika Roche Pharmaceuticals A/S Roche Slovensko, s.r.o. c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201 Sími: +354 540 8000 Italia Suomi/Finland Roche S.p.A. Roche Oy Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Lisateabe saamiseks lugege ravimi omaduste kokkuvõtet.

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tähtis on ravimpreparaadi etikettidelt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle välja kirjutatud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne) õige manustamistee kaudu.

Ravimpreparaati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes.

Ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks ja selle peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades.

Selle ravimpreparaadi ning polüpropüleeni (PP), polükarbonaadi (PC), polüetüleeni (PE), polüvinüülkloriidi (PVC), polüuretaani (PUR) ja roostevaba terase vahel ei ole sobimatust täheldatud.

Süstla ettevalmistamine

Enne kasutamist tuleb viaal külmkapist välja võtta ja lasta lahusel soojeneda toatemperatuurini.
Tõmmake kogu Ocrevus’e süstelahus viaalist ülekandenõela (soovitatav on 21G nõel) kaudu süstlasse.
Eemaldage ülekandenõel ja kinnitage süstla külge subkutaanne infusioonikomplekt (nt tiibadega/liblikas), mis sisaldab 24...26G süstenõela. Kasutage manustamiseks subkutaanset infusioonikomplekti, millesse jääv jääkkogus EI ületa 0,8 ml.
Eeltäitke subkutaanne infusioonisüsteem süstelahusega, et eemaldada infusioonisüsteemist õhk, ning peatuge enne vedeliku nõelani jõudmist.
Veenduge pärast eeltäitmist ja lahuse liia süstlast väljutamist, et süstal sisaldab täpselt 23 ml lahust.
Manustage ravim kohe, et vältida nõela ummistumist. Ärge säilitage ettevalmistatud süstalt nii, et selle külge on kinnitatud juba eeltäidetud subkutaanne infusioonikomplekt.

Kui annust ei manustata kohe, vt „Süstla säilitamine“ allpool.

Süstla säilitamine

Kui annust ei manustata kohe, kasutage aseptilist tehnikat kogu Ocrevus’e süstelahuse viaalist süstlasse tõmbamisel, võttes arvesse annuse mahtu (23 ml) ja subkutaanse infusioonikomplekti eeltäitmismahtu. Vahetage ülekandenõel süstla sulgurkorgi vastu. Ärge kinnitage subkutaanset infusioonikomplekti süstla külge säilitamise ajaks.
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja lisaks 8 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 °C valguse eest kaitsmata tingimustes.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe pärast selle viaalist süstlasse tõmbamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Kui süstalt on hoitud külmkapis, laske süstlal enne ravimi manustamist soojeneda toatemperatuurini.

Manustamisviis Ocrevus 920 mg süstelahus ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja selle peab alati manustama tervishoiutöötaja subkutaanse süstena.

Ravimpreparaat tuleb enne manustamist külmkapist välja võtta ja lasta lahusel soojeneda toatemperatuurini.

920 mg annus tuleb manustada subkutaanse süstena kõhupiirkonda ligikaudu 10 minuti jooksul. Soovitatav on subkutaanse infusioonisüsteemi (nt tiibadega/liblikas) kasutamine. Patsiendile ei tohi manustada subkutaansesse infusioonisüsteemi jäänud jääkkogust.

Süstekoht peab olema kõhupiirkonnas, välja arvatud 5 cm ulatuses ümber naba. Ravimit ei tohi kunagi süstida piirkonda, kus nahk on punetav, verevalumiga, hell või kõva, või sünnimärkide või armide piirkonda.

Ocrevus’e süstelahust peab alati manustama tervishoiutöötaja. Esimese annuse puhul on soovitatav patsienti jälgida vähemalt 1 tunni jooksul pärast süstimist tingimustes, kus on käepärast vajalik meditsiiniline tugi raskete reaktsioonide, näiteks IR-ide raviks. Järgnevate annuste puhul teeb otsuse süstimisjärgse jälgimise vajaduse kohta raviarst.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ocrevus 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 300 mg okrelizumabi 10 ml-s kontsentratsiooniga 30 mg/ml. Lõplik ravimpreparaadi kontsentratsioon pärast lahjendamist on ligikaudu 0,6 mg/ml või 1,2 mg/ml (vt lõik 6.6).

Okrelizumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes toodetud humaniseeritud monoklonaalne antikeha.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kuni kergelt opalestseeruv ja värvitu kuni kahvatupruun lahus, mille pH on ligikaudu 5,3 ja osmolaalsus ligikaudu 161 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ocrevus on näidustatud ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks täiskasvanud patsientidel ning 10-aastastel ja vanematel lastel, kellel on kliiniliselt või piltdiagnostika abil määratletud aktiivne haigus (vt lõik 5.1).

Ocrevus on näidustatud haiguse kestuse ja puude astme järgi varajases staadiumis primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad piltdiagnostiliselt põletikulisele aktiivsusele iseloomulikud tunnused (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima neuroloogiliste haiguste diagnoosimis- ja ravikogemusega erialaarst, kellel on juurdepääs vajalikele vahenditele raskete reaktsioonide, näiteks tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion-related reactions, IRR-id) raviks. Premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide vältimiseks

Järgmist kahte ravimit tuleb manustada premedikatsiooniks enne igat okrelizumabi infusiooni, et vähendada IRR-ide esinemissagedust ja raskust (täiendavad meetmed IRR-ide vähendamiseks vt lõik 4.4) (tabel 1):

intravenoosne metüülprednisoloon (või ekvivalent);
antihistamiin.

Lisaks võib kaaluda ka antipüreetikumi (nt paratsetamool) manustamist premedikatsiooniks enne igat infusiooni.

Tabel 1. Premedikatsioon enne Ocrevus’e intravenoosset infusiooni

Premedikatsioon Ajastus Intravenoosne metüülprednisoloon ligikaudu 30 minutit enne Ocrevus’e (või ekvivalent) intravenoosset infusiooni Antihistamiin ligikaudu 30...60 minutit enne Ocrevus’e (nt difenhüdramiin) intravenoosset infusiooni Kaaluda võib antipüreetikumi (nt ligikaudu 30...60 minutit enne Ocrevus’e atseetaminofeen/paratsetamool) kasutamist intravenoosset infusiooni

Annustamine

Algannus

Täiskasvanutele manustatakse 600 mg algannus kahe eraldi intravenoosse infusioonina; esimene 300 mg infusioonina, millele 2 nädalat hiljem järgneb teine 300 mg infusioon (vt tabel 2).

Lastele (10-aastased ja vanemad) manustatakse algannus vastavalt patsiendi kehakaalule (vt tabel 3): ● Lapsed kehakaaluga alla 35 kg: 300 mg algannus manustatakse kahe eraldi intravenoosse infusioonina: kõigepealt 150 mg infusioon, millele järgneb 2 nädalat hiljem teine 150 mg infusioon. ● Lapsed kehakaaluga 35 kg või rohkem: 600 mg algannus manustatakse kahe eraldi intravenoosse infusioonina: kõigepealt 300 mg infusioon, millele järgneb 2 nädalat hiljem teine 300 mg infusioon. Järgnevad annused

Täiskasvanutele manustatakse seejärel okrelizumabi järgnevad annused ühe 600 mg intravenoosse infusioonina iga 6 kuu järel (vt tabel 2).

Lastele (10-aastased ja vanemad) manustatakse seejärel okrelizumabi järgnevad annused ühekordsete intravenoossete infusioonidena iga 6 kuu järel vastavalt patsiendi kehakaalule (vt tabel 3): ● Lapsed kehakaaluga alla 35 kg: 300 mg. ● Lapsed kehakaaluga 35 kg või rohkem: 600 mg.

Lapsed, kes alustavad ravi 300 mg annusega ning saavutavad seejärel stabiilse kehakaalu 35 kg või rohkem, tuleb üle viia 600 mg annusele.

Esimene järgnev annus tuleb manustada 6 kuud pärast algannuse esimest infusiooni.

Okrelizumabi annuste manustamise vaheline intervall peab olema vähemalt 5 kuud.

Infusiooni kohandamine IRR-ide korral

Eluohtlikud IRR-id

Rasked IRR-id

infusioonikiirusest. Järgnevate uute infusioonide puhul ei ole vaja infusiooni kohandada, välja arvatud juhul, kui patsiendil tekib IRR. Kerged kuni mõõdukad IRR-id

Annuse muutmine ravi ajal

Ülaltoodud infusiooni katkestamise ja infusioonikiiruse aeglustamise näidete (kergete/mõõdukate ja raskete IRR-ide) puhul muutub infusioonikiirus ja pikeneb infusiooni kogukestus, kuid koguannus ei muutu. Annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui infusioon jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise ettenähtud annuseni. Annuste manustamise vaheline intervall peab olema 6 kuud (minimaalselt 5 kuud) (vt tabel 2).

Patsientide erirühmad

Üle 55-aastased täiskasvanud

Olemasolevate piiratud andmete põhjal (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ei ole üle 55-aastastel patsientidel vaja annust muuta. Käimasolevatesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsiendid saavad pärast 55-aastaseks saamist endiselt 600 mg okrelizumabi iga kuue kuu järel.

Neerukahjustus

Okrelizumabi ohutust ja efektiivsust neerukahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kliinilistesse uuringutesse kaasati kerge neerukahjustusega patsiendid. Puudub ravimi kasutamise kogemus mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel. Okrelizumab on monoklonaalne antikeha, mis eritub katabolismi (st peptiidideks ja aminohapeteks lagunemise) teel ning neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Maksakahjustus

Okrelizumabi ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kliinilistesse uuringutesse kaasati kerge maksakahjustusega patsiendid. Puudub ravimi kasutamise kogemus mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel. Okrelizumab on monoklonaalne antikeha, mis eritub katabolismi (mitte maksas toimuva metabolismi) teel ning maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Okrelizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Vähem kui 40 kg kaaluvate laste kohta on olemas piiratud kliinilised andmed. Soovitatav annustamine põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Ocrevus 300 mg infusioonilahuse kontsentraat ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina.

Tähtis on ravimpreparaadi etiketilt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle määratud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne).

Täiskasvanud patsiendid võivad alustada ravi intravenoosse või subkutaanse okrelizumabiga. Lapsi (10-aastased ja vanemad) võib ravida ainult intravenoosse okrelizumabiga.

Pärast lahjendamist manustatakse ravimit intravenoosse infusiooni teel selleks loodud veenitee kaudu. Infusioonilahust ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena.

Kui täiskasvanud patsiendil ei tekkinud ühegi eelneva okrelizumabi infusiooni puhul tõsist infusiooniga seotud reaktsiooni (infusion-related reaction, IRR), võib järgnevate annuste manustamisel kasutada lühemat (2-tunnist) infusiooni kestust (vt tabel 2, variant 2). Lastel ei ole lühemat (2-tunnist) infusiooni uuritud.

Tabel 2. Annus ja manustamisskeem täiskasvanud patsientidel

Algannus Infusioon 1 300 mg 250 ml-s • Alustada infusiooni (600 mg) jaotatuna Infusioon 2 300 mg 250 ml-s 30 ml/tunnis 2 infusiooniks (2 nädalat hiljem)

Järgnevad annused Variant 1 600 mg 500 ml-s • Alustada infusiooni (600 mg) üks infusioon üks kord iga 6 kuu järel

Tabel 3. Annus ja manustamisskeem lastel (10-aastased ja vanemad)

Kehakaal < 35 kg Algannus Infusioon 1 150 mg • Alustada infusiooni kiirusega jaotatuna 250 ml-s 30 ml/tunnis 2 infusiooniks • Seejärel võib kiirust suurendada Järgnevad Üks infusioon üks 300 mg annused kord iga 6 kuu järel 250 ml-s Kehakaal ≥ 35 kg Algannus Infusioon 1 300 mg • Alustada infusiooni kiirusega jaotatuna 250 ml-s 30 ml/tunnis 2 infusiooniks Infusioon 2 300 mg • Seejärel võib kiirust suurendada Järgnevad Üks infusioon üks 600 mg • Alustada infusiooni kiirusega annused kord iga 6 kuu järel 500 ml-s 40 ml/tunnis Intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks lahjendatakse kontsentraat infusioonikotti, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust, okrelizumabi lõpliku kontsentratsioonini ligikaudu 0,6 ml/ml või 1,2 mg/ml. Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Patsiente peab jälgima infusiooni ajal ja vähemalt üks tund pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Olemasolev aktiivne infektsioon (vt lõik 4.4).
Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsiendid (vt lõik 4.4).
Teadaolevad aktiivsed pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR-id) Okrelizumabiga seostatakse IRR-ide teket, mis võib olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega.

IRR-ide sümptomid võivad ilmneda okrelizumabi iga infusiooni ajal, kuid neid on sagedamini kirjeldatud esimese infusiooni ajal. IRR-id võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast infusiooni (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid võivad avalduda kiheluse, lööbe, urtikaaria, punetuse, kurguärrituse, suuneelu valu, hingelduse, neelu- või kõriturse, õhetuse, hüpotensiooni, palaviku, väsimuse, peavalu, pearingluse, iivelduse, tahhükardia ja anafülaksiana.

Enne infusiooni

Raskete reaktsioonide ravi

Käepärast peavad olema sobivad vahendid raskete reaktsioonide, näiteks tõsise IRR-i, ülitundlikkusreaktsioonide ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks.

Hüpotensioon

Infusioonide ajal võib tekkida hüpotensioon kui IRR-i sümptom. Seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivse ravi mitte manustamist 12 tundi enne igat infusiooni ja selle ajal. Uuritud ei ole patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [NYHA] III ja IV klass).

Premedikatsioon

IRR-ide esinemissageduse ja raskuse vähendamiseks peavad patsiendid saama premedikatsiooni (vt lõik 4.2).

Infusiooni ajal Patsientide puhul, kellel tekivad rasked kopsusümptomid nagu bronhospasm või astma ägenemine, tuleb rakendada järgmisi meetmeid:

infusioon tuleb otsekohe ja alaliselt katkestada;
manustada tuleb sümptomaatilist ravi;
patsienti tuleb jälgida kuni kopsusümptomite taandumiseni, sest kliiniliste sümptomite esialgsele paranemisele võib järgneda uus halvenemine.

Sümptomite põhjal ei pruugi ülitundlikkus olla kliiniliselt eristatav IRR-ist. Kui infusiooni ajal kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb infusioon otsekohe ja alaliselt lõpetada (vt „Ülitundlikkusreaktsioonid“ allpool).

Pärast infusiooni Patsiente tuleb jälgida vähemalt 1 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu IRR-i võimalike sümptomite suhtes.

Arstid peavad patsiente hoiatama, et IRR võib tekkida 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Infusiooni kohandamisega seotud juhised IRR-i korral vt lõik 4.2.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tekkida võib ka ülitundlikkusreaktsioon (äge allergiline reaktsioon ravimpreparaadi suhtes). I tüüpi ägedad ülitundlikkusreaktsioonid (IgE-vahendatud) ei pruugi olla kliiniliselt eristatavad IRR-i sümptomitest.

sümptomid või uued rasked sümptomid, tuleb kohe arvestada ülitundlikkusreaktsiooni võimalusega. Ravida ei tohi patsiente, kellel esineb teadaolev IgE-vahendatud ülitundlikkus okrelizumabi või mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.3). Infektsioon

Ägeda infektsiooniga patsientidel tuleb okrelizumabi manustamine edasi lükata kuni infektsiooni taandumiseni.

Enne ravi on soovitatav kindlaks teha patsiendi immuunstaatus, sest tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsiente (nt kellel esineb lümfopeenia, neutropeenia, hüpogammaglobulineemia) ei tohi ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Tõsise infektsiooniga patsientide üldine osakaal oli sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga (vt lõik 4.8). 4. raskusastme (eluohtlike) ja 5. raskusastme (surmaga lõppevate) infektsioonide esinemissagedus oli väike kõikides ravirühmades, kuid primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga (SM) patsientidel oli eluohtlike (1,6% vs. 0,4%) ja surmaga lõppevate (0,6% vs. 0%) infektsioonide esinemissagedus suurem okrelizumabi kui platseebo puhul. Kõik eluohtlikud infektsioonid taandusid ilma okrelizumabiga ravi lõpetamata.

Primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel, kellel esinevad neelamisraskused, on suurem risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks. Ravi okrelizumabiga võib nendel patsientidel veelgi suurendada raske pneumoonia tekkeriski. Pneumooniaga patsientide puhul peavad arstid koheselt tegutsema.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

PML-i põhjustavat John Cunninghami viiruse (JCV) infektsiooni on CD20-vastaste antikehade (sh okrelizumab) puhul täheldatud väga harva ning enamasti seoses riskifaktoritega (patsiendipopulatsioon, nt lümfopeenia, suurem vanus, polüteraapia immunosupressantidega).

Arstid peavad olema tähelepanelikud PML-i varajaste nähtude ja sümptomite suhtes, milleks võivad olla igasugused uued või süvenevad neuroloogilised nähud või sümptomid, sest need võivad sarnaneda SM-iga.

PML-i kahtluse korral tuleb okrelizumabi manustamine katkestada. Kaaluda tuleb järgmiste uuringute tegemist: magnetresonantstomograafia (MRT), eelistatavalt kontrastainega (võrreldes ravieelse MRT-ga), kinnitav JCV desoksüribonukleiinhappe (DNA) määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised. Kui PML leiab kinnitust, tuleb ravi alaliselt lõpetada. B-hepatiidi reaktiveerumine

CD20-vastaste antikehadega ravitud patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumist, mis mõningatel juhtudel viib fulminantse hepatiidi, maksapuudulikkuse ja surma tekkeni.

Enne ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha HBV skriining vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse HBV-infektsiooniga patsiente (st aktiivset infektsiooni kinnitavad HBsAg ja anti-HB testi positiivsed tulemused) ei tohi okrelizumabiga ravida (vt lõik 4.3). Positiivse seroloogiaga patsiendid (st negatiivne HBsAg leid ja positiivne B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastaste antikehade leid [HBcAb+]); HBV kandjad (positiivne B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni leid, HBsAg+) peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhenditele, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

Hilist tüüpi neutropeenia

Teatatud on hilist tüüpi neutropeenia juhtudest vähemalt 4 nädalat pärast okrelizumabi viimast infusiooni (vt lõik 4.8). Kuigi mõnede juhtude puhul oli tegemist 3. või 4. astmega, olid enamik 1. või

2. astme juhud. Infektsiooni nähtude ja sümptomitega patsientidel on soovitatav määrata neutrofiilide arvu veres. Pahaloomulised kasvajad

Oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil on okrelizumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatud pahaloomuliste kasvajate (sealhulgas rinnavähkide) suuremat arvu võrreldes kontrollrühmadega. Esinemissagedus jäi SM-i populatsioonis oodatava tavasageduse piiridesse. Pärast ligikaudu 10 aastat kestnud pidevat ravi okrelizumabiga oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil ja avatud jätkufaasis (Open-Label Extension, OLE) jäi pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus SM-i populatsioonis oodatava tavasageduse piiridesse. Teadaoleva aktiivse pahaloomulise kasvajaga patsiente ei tohi okrelizumabiga ravida (vt lõik 4.3). Patsientide puhul, kellel esinevad pahaloomuliste kasvajate teadaolevad riskitegurid, samuti patsientide puhul, keda jälgitakse aktiivselt pahaloomulise kasvaja retsidiveerumise suhtes, tuleb kaaluda individuaalset kasu ja riski suhet. Patsiendid peavad läbima standardse rinnavähi sõeluuringu vastavalt kohalikele juhistele.

Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsientide ravi

Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsiente ei tohi ravida kuni selle seisundi taandumiseni (vt lõik 4.3).

Teiste autoimmuunhaiguste korral viis okrelizumabi samaaegne kasutamine koos immunosupressantidega (nt pikaajaline ravi kortikosteroididega, mittebioloogilised ja bioloogilised haigust modifitseerivad antireumaatilised ravimid [HMR-id], mükofenolaatmofetiil, tsüklofosfamiid, asatiopriin) tõsiste infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide sagenemiseni. Infektsioonideks olid (kuid mitte ainult) atüüpiline pneumoonia ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia, Varicella pneumoonia, tuberkuloos, histoplasmoos. Harvadel juhtudel lõppesid mõned neist infektsioonidest surmaga. Uuriv analüüs tuvastas järgmised tegurid, mis on seotud tõsiste infektsioonide tekkeriskiga: soovitatust suuremate okrelizumabi annuste kasutamine SM-i korral, muud kaasuvad haigused ja immunosupressantide/kortikosteroidide pikaajaline kasutamine.

Teiste immunosupressantide kasutamine koos okrelizumabiga ei ole soovitatav, välja arvatud kortikosteroidide kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks. Selle kohta, kas steroidide samaaegne kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks on kliinilises praktikas seotud suurenenud infektsiooniohuga, on teadmisi vähe. Okrelizumabi olulistes SM-i uuringutes täiskasvanud patsientidel ei olnud kortikosteroidide manustamine ägenemise raviks seotud tõsise infektsiooni suurema tekkeriskiga.

Kui okrelizumabi manustamist alustatakse pärast immunosupressiivset ravi või immunosupressiivset ravi alustatakse pärast okrelizumabi, tuleb arvesse võtta osaliselt kattuvate farmakodünaamiliste toimete võimalust (vt lõik 5.1). Okrelizumabi määramisel peab rakendama ettevaatust, võttes arvesse teiste haigust modifitseerivate SM-i ravimite farmakodünaamikat. Vaktsineerimine

Elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimise ohutust pärast ravi okrelizumabiga ei ole uuritud ning vaktsineerimine nõrgestatud elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja mitte enne B-rakkude arvu taastumist. Kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel oli B-rakkude arvu taastumise mediaanne aeg 72 nädalat (vt lõik 5.1).

Randomiseeritud avatud uuringus saavutasid ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’iga täiskasvanud patsiendid humoraalse immuunvastuse (kuigi nõrgema) teetanuse toksoidile, 23-valentsele pneumokokivastasele polüsahhariidvaktsiinile (nii revaktsineerimisega kui ka ilma), meriteo hemotsüaniini neoantigeenile ja hooajalise gripi vaktsiinidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Okrelizumabiga ravitud patsiente on soovitatav hooajalise gripi vastu vaktsineerida inaktiveeritud vaktsiinidega. Arstid peavad üle vaatama immuniseerimise staatuse patsientidel, kellel kaalutakse ravi okrelizumabiga. Vaktsineerimist vajavad patsiendid peavad laskma ennast vaktsineerida vähemalt 6 nädalat enne ravi alustamist.

Kokkupuude okrelizumabiga in utero ning vastsündinute ja imikute vaktsineerimine elusvaktsiinide ja nõrgestatud elusvaktsiinidega

Raseduse ajal okrelizumabi saanud emade laste võimaliku B-rakkude vähenemise tõttu on soovitatav elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimisega oodata, kuni B-rakkude arv on taastunud; seepärast on vastsündinutel ja imikutel soovitatav enne vaktsineerimist määrata CD19-positiivsete B-rakkude arv.

On soovitatav, et kõik muud vaktsiinid peale elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustatakse kohaliku immuniseerimiskava järgi. Kuna vaktsineerimise efektiivsus võib olla vähenenud, tuleb kaaluda tiitri järgi vaktsiinindutseeritud immuunvastuse hindamist, et kontrollida, kas inimesel on tekkinud kaitsev immuunvastus.

Vaktsineerimise ohutusest ja ajakavast tuleb rääkida lapse arstiga (vt lõik 4.6).

Ravimindutseeritud maksakahjustus

Okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldati turuletulekujärgselt ravimindutseeritud maksakahjustust, sealhulgas rasked ja eluohtlikud juhud. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas maksaensüümide märkimisväärselt suurenenud aktiivsus seerumis koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega esinesid mõni päev kuni mõni kuu pärast esimese annuse manustamist.

Enne okrelizumabiga ravi alustamist ja enne teist esialgset infusiooni tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Patsiente tuleb ravi ajal jälgida mis tahes maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidel, kes teatavad võimalikule maksakahjustusele viitavatest sümptomitest, nagu uus või süvenev väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne paremal pool ülakõhus, tume uriin või ikterus, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Kui maksakahjustus on kinnitust leidnud, tuleb katkestada ravi okrelizumabiga. Ravi ei tohi uuesti alustada, välja arvatud juhul, kui maksakahjustuse nähtudel ja sümptomitel tuvastatakse muu usutav etioloogia. Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Ravimpreparaat valmistatakse manustamiseks ette naatriumi sisaldava lahusega, mida tuleb arvesse võtta patsiendi poolt ööpäevas kõikidest allikatest saadava naatriumi üldkoguse puhul.

Polüsorbaat 20 Ravim sisaldab 2 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, sest ei ole oodata koostoimed tsütokroom P450 ensüümide, teiste metaboliseerivate ensüümide või transporterite vahendusel.

Vaktsineerimine Ravile okrelizumabiga järgnenud elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud.

Olemas on andmed teetanuse toksoidi, 23-valentse pneumokokivastase polüsahhariidvaktsiini, meriteo hemotsüaniini neoantigeeni ja hooajalise gripi vaktsiini toime kohta okrelizumabi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravijärgse kahe aasta jooksul oli täiskasvanud patsientide protsent, kellel oli positiivne antikehade tiiter S. pneumoniae, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vastu, üldiselt sarnane ravieelse patsientide protsendiga.

Immunosupressandid

Muu immunosupressiivse ravi kasutamine koos okrelizumabiga ei ole soovitatav, välja arvatud kortikosteroidide kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid okrelizumabi saamise ajal ja 4 kuu jooksul pärast okrelizumabi viimast manustatud annust.

Rasedus

Okrelizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Okrelizumab on immunoglobuliin G (IgG). IgG läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri. Kaaluda tuleb nende vastsündinute ja imikute elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimise edasilükkamist, kes on ema kaudu olnud in utero eksponeeritud okrelizumabile. Okrelizumabiga kokku puutunud vastsündinutelt ega imikutelt ei ole kogutud andmeid B-rakkude arvu kohta ning B-rakkude arvu vähenemise võimalik kestus vastsündinutel ja imikutel on teadmata (vt lõik 4.4).

Raseduse ajal teisi CD20-vastaseid antikehi saanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist perifeerses veres ja lümfotsütopeeniat. B-rakkude arvu vähenemine in utero tuvastati ka loomkatsetes.

Loomkatsed (embrüo/loote toksilisuse uuringud) ei näita teratogeenseid toimeid. Pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb okrelizumabi kasutamist vältida, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

On teada, et inimese IgG-d erituvad rinnapiima esimestel päevadel pärast sünnitust (ternespiima periood). Seejärel väheneb nende sisaldus peagi väikeste kontsentratsioonideni.

Prospektiivses mitmekeskuselises avatud uuringus MN42989 (SOPRANINO) said 13 imetavat naist okrelizumabi mediaanse kestusega 2,0 kuud pärast sünnitust (vahemik 0,5...5,0 kuud). 60 päeva jooksul pärast ema esimest sünnitusjärgset infusiooni oli tuvastatav okrelizumabi väike kontsentratsioon rinnapiimas (suhtelise imiku annuse mediaan 0,27% [vahemik 0,0…1,8%]), mis näitas okrelizumabi minimaalset ülekannet rinnapiima. 30 päeva pärast ema esimest sünnitusjärgset infusiooni oli okrelizumab määramatu kõigis rinnapiimaga toidetud imikutelt saadud seerumiproovides (n = 9) ning imikute B-rakkude arv jäi normivahemiku piiridesse kõigis olemasolevates vereanalüüsides (n = 10). Rinnapiimaga toidetud imikute seas ei täheldatud

okrelizumabil mõju tervisele, kasvamisele ja arengule 44,6-nädalase (vahemik 8,6...62,7 nädalat) järelkontrolli perioodi kestel. Kuigi puuduvad kliinilised andmed imikute kohta, kes võisid potentsiaalselt okrelizumabiga kokku puutuda rinnapiima kaudu ning kellele manustati elusvaktsiine või nõrgestatud elusvaktsiine, ei ole mingeid riske oodata, kuna neil lastel on täheldatud normaalseid B-rakkude sisaldusi ja okrelizumabi sisaldus seerumis ei olnud neil määratav.

Eraldi prospektiivses kliinilises uuringus täheldati okrelizumabi väikeseid kontsentratsioone rinnapiimas (suhtelise imiku annuse mediaan 0,1% [vahemik 0,07…0,7%]) 90 päeva jooksul pärast ema esimest sünnitusjärgset infusiooni 29 imetaval naisel, kes said okrelizumabi mediaanse kestusega 4,3 kuud (vahemik 0,1...36 kuud) pärast sünnitust. 21 vähemalt 2 nädala jooksul rinnapiimaga toidetud imiku järelkontroll näitas normaalset kasvamist ja arengut kuni 1 aasta jooksul.

Okrelizumabi võib kasutada imetamise ajal, alustades mõni päev pärast sünnitust.

Fertiilsus

Makaakidega läbi viidud isas- ja emasloomade fertiilsusuuringutest saadud mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ocrevus ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tähtsamad ja sageli teatatud kõrvaltoimed on infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR-id) (34,3%, 40,1% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral) ja infektsioonid (58,5%, 72,2% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral) (vt lõik 4.4). Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on COVID-19 (16,0% primaarselt progresseeruva SM-i korral) ja immunoglobuliin M sisalduse vähenemine veres (16,5%, 15,5% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 allpool on loetletud kliinilistes uuringutes teatatud ja spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-i oluliste uuringute kontrollitud perioodil ja primaarselt progresseeruva SM-i uuringu WA40404 kontrollitud perioodil. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate alusel. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Teadmata organsüsteemi klass Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Sinusiit, infestatsioonid infektsioon, COVID-19, bronhiit, Vere ja Neutropeenia Hilist tüüpi lümfisüsteemi neutropeenia2 häired Respiratoorsed, Köha, rindkere ja katarr mediastiinumi häired Maksa ja Ravimindutseeritud sapiteede häired maksakahjustus2 Uuringud Immunoglobuliin M Immunoglobuliin G Vigastus, Infusiooniga seotud mürgistus ja reaktsioonid1 protseduuri tüsistused 1 Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 2 Täheldatud turuletulekujärgselt. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Täiskasvanud

Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR)

Ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i uuringutes olid IRR-idega seotud sümptomid järgmised (kuid mitte ainult): kihelus, lööve, urtikaaria, punetus, õhetus, hüpotensioon, palavik, väsimus, peavalu, pearinglus, kurguärritus, suuneelu valu, hingeldus, neelu- või kõriturse, iiveldus, tahhükardia. Kontrollitud uuringutes surmaga lõppenud IRR-e ei esinenud. Turuletulekujärgselt esines IRR-i sümptomite hulgas ka anafülaksiat.

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga (ägenemistega kulgeva SM-i) kliinilistes uuringutes oli IRR kõige sagedam kõrvaltoime okrelizumabi ravirühmas üldise esinemissagedusega 34,3% võrreldes esinemissagedusega 9,9% beeta-1a-interferooni ravirühmas (platseebo infusioon). IRR-ide esinemissagedus oli suurim esimese annuse esimese infusiooni ajal (27,5%) ja vähenes aja jooksul alla 10% neljanda annuse manustamise ajaks. Enamik IRR-e mõlemas ravirühmas olid kerged kuni mõõdukad. Kergeid ja mõõdukaid IRR-e esines vastavalt 21,7%-l ja 10,1%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest. 2,4%-l tekkisid rasked ja 0,1%-l eluohtlikud IRR-id. Olulises platseebokontrolliga (primaarselt progresseeruva SM-i) kliinilises uuringus oli IRR kõige sagedam kõrvaltoime okrelizumabi ravirühmas üldise esinemissagedusega 40,1% võrreldes

esinemissagedusega 25,5% platseeborühmas. IRR-ide esinemissagedus oli suurim esimese annuse esimese infusiooni ajal (27,4%) ja vähenes järgnevate annuste puhul alla 10% neljanda annuse manustamise ajaks. IRR-id tekkisid kummaski rühmas suuremal protsendil patsientidest iga annuse esimese infusiooni ajal vastava annuse teise infusiooniga võrreldes. Enamik IRR-e olid kerged kuni mõõdukad. Kergeid ja mõõdukaid IRR-e esines vastavalt 26,7%-l ja 11,9%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest, 1,4%-l tekkisid rasked IRR-id. Eluohtlikke IRR-e ei esinenud. Vt lõik 4.4. Ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-i oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil ja OLE-faasis manustati patsientidele ligikaudu 20 okrelizumabi annust. IRR-ide esinemissagedus vähenes ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidel OLE-faasi 4. annuse ajaks < 4%-ni ja primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel avatud jätkufaasi 5. annuse ajaks < 5%-ni. OLE-faasi jooksul manustatud järgnevate annuste puhul püsis IRR-ide esinemissagedus väike. OLE-faasis olid enamik IRR-e kerged.

Järgnevate annuste alternatiivne lühema kestusega infusioon

Uuringus (MA30143 lühema infusiooni alamuuring), mille eesmärk oli iseloomustada lühema kestusega (2-tunniste) okrelizumabi infusioonide ohutusprofiili ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel, olid IRR-ide esinemissagedus, raskus ja sümptomite tüübid sarnased 3,5 tunni jooksul manustatud infusioonide puhul täheldatutele (vt lõik 5.1). Vajalike sekkumiste üldarv oli mõlemas infusioonigrupis väike, kuid IRR-ide haldamiseks oli lühema kestusega (2-tunnises) infusioonigrupis vaja rohkem sekkumisi (aeglustamist või ajutisi katkestamisi), võrreldes 3,5-tunnise infusioonigrupiga (vastavalt 8,7% vs 4,8%).

Infektsioonid

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes ägenemistega kulgeva SM-i korral tekkisid infektsioonid 58,5%-l okrelizumabi ja 52,5%-l beeta-1a-interferooni saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid tekkisid 1,3%-l okrelizumabi ja 2,9%-l beeta-1a-interferooni saanud patsientidest. Olulises platseebokontrolliga uuringus primaarselt progresseeruva SM-i korral tekkisid infektsioonid 72,2%-l okrelizumabi ja 69,9%-l platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid tekkisid 6,2%-l okrelizumabi ja 6,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Nii ägenemistega kulgeva SM-i kui ka primaarselt progresseeruva SM-i oluliste uuringute OLE-faasis viidi kõik patsiendid üle okrelizumabile. Oluliste uuringute OLE-faasi jooksul ei suurenenud ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel tõsiste infektsioonide üldine risk võrreldes kontrolliga perioodil täheldatuga. Nagu täheldati ka kontrolliga perioodil, püsis tõsiste infektsioonide esinemissagedus primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel suurem ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidel täheldatust. Kooskõlas tõsiste infektsioonide riskitegurite eelneva analüüsiga muude autoimmuunhaiguste korral kui SM (vt lõik 4.4) viidi oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodi ja OLE-faasi käigus ligikaudu 10 aasta jooksul saadud kumulatiivsete kokkupuuteandmetega läbi tõsiste infektsioonide riskitegurite mitme muutujaga analüüs. Tõsiste infektsioonide riskitegurid ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidel hõlmavad vähemalt ühe kaasuva haiguse esinemist, hiljutist kliinilist ägenemist ja laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoori ≥ 6,0. Tõsiste infektsioonide riskitegurid primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel hõlmavad kehamassiindeksit üle 25 kg/m2, vähemalt kahe kaasuva haiguse esinemist, EDSS skoori ≥ 6,0 ja IgM < LLN. Kaasuvateks haigusteks olid näiteks (kuid mitte ainult) südame-veresoonkonna, neerude ja kuseteede haigused, eelnevad infektsioonid ja depressioon.

Hingamisteede infektsioonid

Hingamisteede infektsioonide esinemissagedus oli suurem okrelizumabiga ravitud patsientidel kui beeta-1a-interferooni ja platseebot saanutel.

Ägenemistega kulgeva SM-i kliinilistes uuringutes tekkis ülemiste hingamisteede infektsioon 39,9%-l okrelizumabiga ravitud ja 33,2%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest ning alumiste hingamisteede infektsioon 7,5%-l okrelizumabiga ravitud ja 5,2%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Primaarselt progresseeruva SM-i olulises kliinilises uuringus tekkis ülemiste hingamisteede infektsioon 48,8%-l okrelizumabiga ravitud ja 42,7%-l platseebot saanud patsientidest ning alumiste hingamisteede infektsioon 9,9%-l okrelizumabiga ravitud ja 9,2%-l platseebot saanud patsientidest. Okrelizumabiga ravitud patsientidel kirjeldatud hingamisteede infektsioonid olid enamasti kerged kuni mõõdukad (80...90%).

COVID-19 ja COVID-19 pneumoonia

Primaarselt progresseeruva SM-iga patsientide platseebokontrolliga IIIb faasi uuringus (uuring WA40404) täheldati COVID-19 sagedamini okrelizumabiga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel. COVID-19 täheldati 16,0%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 11,3%-l platseebot saanud patsientidest. Okrelizumabiga ravitud patsientidel oli COVID-19 enamasti raskusastmelt kerge kuni mõõdukas (14,2%).

COVID-19 pneumooniat täheldati sagedamini okrelizumabiga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel. COVID-19 pneumooniat täheldati 3,2%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 1,8%-l platseebot saanud patsientidest. COVID-19 pneumooniat täheldati enamasti tõsise infektsioonina, mida esines 2,6%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 1,6%-l platseebot saanud patsientidest. COVID-19 pneumoonia tagajärjel esines aeg-ajalt surmajuhtusid: 0,8%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 0,2%-l platseebot saanud patsientidest; mõlemas harus seostati neid teadaolevate riskiteguritega.

Herpes

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga (ägenemistega kulgeva SM-i) kliinilistes uuringutes kirjeldati herpesinfektsioone sagedamini okrelizumabiga ravitud kui beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidel, sh herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), herpes simplex (0,7% vs. 0,1%), suu herpes (3,0% vs. 2,2%), genitaalherpes (0,1% vs. 0%) ja herpesviirusinfektsioon (0,1% vs. 0%). Kõik infektsioonid olid kerge kuni mõõduka raskusega, välja arvatud üks 3. astme juht, ja patsiendid paranesid tavaraviga.

Olulises platseebokontrolliga (primaarselt progresseeruva SM-i) kliinilises uuringus täheldati okrelizumabi ravirühmas suuremal protsendil patsientidest suu herpest (2,7% vs. 0,8%).

Ravimindutseeritud maksakahjustus Turuletulekujärgselt on teatatud ravimindutseeritud maksakahjustusest ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Immunoglobuliinid

Ravi okrelizumabiga viis immunoglobuliinide sisalduse üldise vähenemiseni oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodi jooksul, mis oli tingitud peamiselt IgM-i langusest.

Oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodi ja OLE-faasi jooksul saadud andmed on näidanud seost IgG (ja vähemal määral IgM või IgA) sisalduse vähenemise ja tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemise vahel. 2,1%-l ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidest ja 2,3%-l primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidest tekkis tõsine infektsioon ajal, mil IgG oli < LLN. Tõsiste infektsioonide esinemissageduse erinevus patsientide vahel, kellel oli IgG < LLN ja ≥ LLN, aja jooksul ei suurenenud. Tõsiste infektsioonide tüüp, raskus, peiteaeg, kestus ja lõpptulemus ajal, mil immunoglobuliinide sisaldus oli väiksem kui LLN, olid kooskõlas kontrolliga perioodil ja OLE-faasis

okrelizumabiga ravitud patsientidel tõsiste infektsioonide puhul üldiselt täheldatuga. Kogu 10-aastase pideva ravi kestel okrelizumabiga püsis keskmine IgG sisaldus ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel suurem kui LLN. Lümfotsüüdid

Ägenemistega kulgeva SM-i puhul täheldati lümfotsüütide hulga vähenemist < LLN 20,7%-l okrelizumabiga ravitud ja 32,6%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Primaarselt progresseeruva SM-i olulises kliinilises uuringus täheldati lümfotsüütide hulga vähenemist < LLN 26,3%-l okrelizumabiga ravitud ja 11,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Enamiku okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldatud juhtude raskusaste oli 1 (< LLN...800 rakku/mm3) või 2 (500...800 rakku/mm3). Ligikaudu 1%-l okrelizumabi rühma patsientidest esines 3. raskusastme lümfopeenia (200...500 rakku/mm3). Ühelgi patsiendil ei teatatud 4. raskusastme lümfopeeniast (< 200 rakku/mm3).

Olulistes uuringutes täheldati okrelizumabiga ravitud patsientidel ilmnenud kinnitatud lümfotsüütide üldarvu vähenemise episoodide ajal tõsiste infektsioonide suuremat esinemissagedust. Tõsiste infektsioonide arv oli liiga väike lõplike järelduste tegemiseks.

Neutrofiilid

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga (ägenemistega kulgeva SM-i) raviperioodil täheldati neutrofiilide hulga vähenemist < LLN 14,7%-l okrelizumabiga ravitud ja 40,9%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Olulises platseebokontrolliga (primaarselt progresseeruva SM-i) kliinilises uuringus oli neutrofiilide hulga vähenemise esinemissagedus okrelizumabi rühma patsientidel suurem (12,9%) kui platseeborühma patsientidel (10,0%); nende seas tekkis 2. või suurema raskusastme neutropeenia suuremal protsendil patsientidest (4,3%) okrelizumabi rühmas võrreldes 1,3%-ga platseeborühmas; ligikaudu 1%-l okrelizumabi rühma patsientidest esines 4. raskusastme neutropeenia võrreldes 0%-ga platseeborühmas.

Enamasti oli neutrofiilide hulga vähenemine mööduv (vastavatel okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldati seda ühekordselt) ning tegemist oli 1. (< LLN…1500 rakku/mm3) ja 2. raskusastme (1000....1500 rakku/mm3) juhtudega. Üldiselt tekkis 3. või 4. astme neutropeenia ligikaudu 1%-l okrelizumabi rühma patsientidest. Üks 3. raskusastme (500...1000 rakku/mm3) ja üks 4. raskusastme (< 500 rakku/mm3) neutropeeniaga patsient vajasid spetsiifilist ravi granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga ning pärast seda episoodi jätkasid ravi okrelizumabiga. Neutropeenia võib tekkida mitmeid kuid pärast okrelizumabi manustamist (vt lõik 4.4).

Üks patsient, kes sai 2000 mg okrelizumabi, suri ebaselge etioloogiaga süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) tõttu, mis tekkis 12 nädalat pärast viimast infusiooni tehtud magnetresonantstomograafia (MRT) uuringu järgselt; SIRS-i teket võis soodustada MRT gadoliiniumi sisaldava kontrastaine suhtes tekkinud anafülaktoidne reaktsioon.

Lapsed

Randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrollrühmaga paindliku kestusega (vähemalt 24 nädalat; ravi kestuse mediaan 76,7 nädalat) uuringus osalenud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-iga lapsi vanuses 10 aastat kuni < 18 aastat (n = 14 vanuses 11 aastat kuni < 14 aastat ja n = 79 vanuses 14 aastat kuni < 18 aastat; kokku n = 93 okrelizumabi harus) raviti intravenoosse okrelizumabiga annuses 600 mg iga 24 nädala järel (1. annus manustati kahe 300 mg intravenoosse infusioonina, mille vahele jäi 2 nädalat, ning seejärel jätkati järgmiste annuste manustamist ühekordsete 600 mg intravenoossete infusioonidena) (vt lõik 5.1). Laste ohutusprofiil oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Lastel olid kõige sagedamad IRR-idega seotud sümptomid peavalu, kurguärritus, sügelus, lööve, erüteem ja iiveldus. IRR-id olid kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest lastel teatati. IRR-idest teatati 48,4%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 23,9%-l fingolimodiga ravitud patsientidest (platseebo infusioon). IRR-ide esinemissagedus oli suurim 1. annuse 1. infusiooni ajal (31,2%) ja vähenes 8,6%-ni 1. annuse 2. infusiooni ajaks (15. päeval). 2. annuse ajal esines IRR 16,3%-l patsientidest. Järgnevate infusioonide puhul IRR-ide esinemissagedus ja intensiivsus vähenesid. Enamik IRR-idest olid kerged kuni mõõdukad. Teatati ühest tõsisest IRR-ist (3. astme intensiivsus, 1. annuse ajal). Infektsioone esines 73,1%-l okrelizumabiga ravitud patsientidest (1,5 infektsiooni patsiendiaasta kohta) ja 58,7%-l fingolimodiga ravitud patsientidest (1,2 infektsiooni patsiendiaasta kohta). Ülemiste hingamisteede infektsioonidest, nasofarüngiidist ja gripist teatati sagedamini okrelizumabiga ravitud patsientidel ning kõik juhud olid kerged kuni mõõdukad. Okrelizumabiga seotud tõsiste infektsioonide esinemissagedus lastel ei suurenenud (tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli sarnane fingolimodi rühmaga).

Ravi okrelizumabiga põhjustas immunoglobuliinide üldise vähenemise uuringu kontrolliga perioodi jooksul, peamiselt IgM-i vähenemise tõttu. Sarnaselt täiskasvanutel täheldatud mustriga vähenes IgM võrreldes IgG ja IgA-ga varem ja suuremal osal patsientidest.

Okrelizumabiga ravitud patsientidel neutrofiilide arvu vähenemist ei täheldatud, võrreldes 3,3%-ga fingolimodiga ravitud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Okrelizumabi heaks kiidetud annusest suuremate annuste kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus on vähene. Seni suurim SM-iga patsientidel uuritud annus on 2000 mg, mis manustati kahe 1000 mg intravenoosse infusioonina 2-nädalase vahega (II faasi annuse leidmise uuring primaarselt progresseeruva SM-i korral), ja 1200 mg, mis manustati subkutaanse süstena (Ib faasi annuse leidmise uuring). Kõrvaltoimed ühtisid olulistes kliinilistes uuringutes täheldatud okrelizumabi ohutusprofiiliga.

Üleannustamise korral spetsiifiline antidoot puudub; infusioon tuleb otsekohe katkestada ja jälgida patsienti IRR-ide tekke suhtes (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG08.

Toimemehhanism

Okrelizumab on rekombinantne humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mille toime on suunatud selektiivselt CD20 esitlevatele B-rakkudele.

CD20 on rakupinna antigeen, mida leidub pre-B-lümfotsüütidel, küpsetel B-lümfotsüütidel ja mälu-B-rakkudel, kuid ei leidu lümfoidsetel tüvirakkudel ja plasmarakkudel.

Okrelizumabi terapeutilise kliinilise toime täpne mehhanism SM-i korral ei ole täielikult välja selgitatud, kuid arvatakse, et see hõlmab immunomodulatsiooni läbi CD20 esitlevate B-rakkude arvu

ja funktsiooni vähendamise. Pärast seondumist raku pinnale vähendab okrelizumab selektiivselt CD20 esitlevate B-rakkude arvu antikehast sõltuva rakulise fagotsütoosi (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) ja apoptoosi teel. Säilib B-rakkude taastumisvõime ja olemasolev humoraalne immuunsus. Lisaks puudub mõju kaasasündinud immuunsusele ja T-rakkude üldarvule. Farmakodünaamilised toimed

Ravi okrelizumabiga viib oodatava farmakoloogilise toimena CD19+ B-rakkude arvu kiire vähenemiseni veres 14. ravijärgseks päevaks (esimene hindamise ajamoment). See jäi püsima kogu raviperioodi vältel. B-rakkude arvu määramiseks kasutatakse CD19, sest okrelizumabi olemasolu takistab CD20 määramist analüüsi teel.

III faasi uuringutes täiskasvanutel ilmnes okrelizumabi annuste manustamise vahepeal kuni 5%-l patsientidest B-rakkude arvu suurenemine (> LLN või ravieelse väärtuse) vähemalt ühel hindamise ajamomendil. B-rakkude arvu vähenemise ulatus ja kestus olid ühesugused primaarselt progresseeruva ja ägenemistega kulgeva SM-i uuringutes.

Pikim järelkontrolli aeg pärast viimast infusiooni (II faasi uuring WA21493, N=51) näitab, et mediaanaeg B-rakkude arvu taastumiseni (ravieelse tasemeni/LLN-ni, ükskõik kumb saabus varem) oli 72 nädalat (vahemik 27…175 nädalat). 90%-l kõikidest patsientidest taastus B-rakkude arv LLN-ni või ravieelse tasemeni ligikaudu kaks ja pool aastat pärast viimast infusiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel

Ägenemistega kulgev sclerosis multiplex

Okrelizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus (WA21092 ja WA21093), millel oli identne ülesehitus ja kus osalesid ägenemistega kulgeva SM-iga (vastavalt 2010. a McDonaldi kriteeriumidele) patsiendid, kellel olid eelneva kahe aasta jooksul esinenud (kliiniliselt või piltdiagnostika abil määratletud) haiguse aktiivsuse ilmingud. Tabelis 5 on toodud kokkuvõte uuringu ülesehitusest ja uuringupopulatsiooni ravieelsetest näitajatest.

Demograafilised ja ravieelsed näitajad olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Okrelizumabi saavatele patsientidele (rühm A) manustati 600 mg iga 6 kuu järel (esimene annus 2 × 300 mg intravenoosse infusioonina 2-nädalase vahega ning järgnevad annused ühe 600 mg intravenoosse infusioonina). Rühma B kuuluvatele patsientidele manustati beeta-1a-interferooni 44 µg subkutaanse süstena 3 korda nädalas.

Tabel 5. Uuringu ülesehitus, demograafilised ja ravieelsed näitajad

Uuringu nimetus WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)

Uuringu populatsioon Ägenemistega kulgeva SM-iga patsiendid Haiguse anamnees skriiningu Vähemalt kaks ägenemist eelneva kahe aasta jooksul või üks ajal ägenemine eelneva aasta jooksul; EDSS* 0...5,5 (kaasa Uuringu kestus 2 aastat

Ravirühmad Rühm A: okrelizumab 600 mg Ravieelsed näitajad Okrelizumab IFN Okrelizumab IFN

Keskmine vanus (aastates) 37,1 36,9 37,2 37,4 Vanusevahemik (aastates) 18...56 18...55 18...55 18...55 uuringusse kaasamisel Sooline jaotus (meeste %/ 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 naiste %)

Haiguse keskmine/ 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 mediaankestus alates diagnoosimisest (aastates) Varem haigust modifitseerivat 73,4 71,0 72,7 74,9 ravi mittesaanud patsiendid (%)** Keskmine ägenemiste arv 1,31 1,33 1,32 1,34 viimase aasta jooksul Gd-kontrasteeruvate 42,5 38,1 39,0 41,4 T1 kolletega patsientide protsent Keskmine EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

* Laiendatud puude staatuse skaala ** Patsiendid, kes ei olnud randomiseerimisele eelneva 2 aasta jooksul saanud haigust modifitseerivat ravi (HMR). Põhilised kliinilised ja MRT efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 6 ja joonisel 1.

Nende uuringute tulemused näitavad, et okrelizumab vähendas oluliselt ägenemisi, MRT põhjal mõõdetavat subkliinilist haiguse aktiivsust ja haiguse progresseerumist võrreldes subkutaanselt manustatava 44 µg beeta-1a-interferooniga.

Tabel 6. Põhilised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad uuringutest WA21092 ja WA21093 (ägenemistega kulgev SM)

Tulemusnäitajad Okrelizumab IFN Okrelizumab IFN Kliinilised tulemusnäitajad Aastapõhine ägenemiste määr (ARR, esmane tulemusnäitaja)8 0,156 0,292 0,155 0,290 Suhteline vähenemine 46% (p<0,0001) 47% (p<0,0001)

Patsientide protsent, kellel esines 12 nädala jooksul kinnitatud 9,8% okrelizumab vs. 15,2% IFN puude süvenemine (Confirmed Disability Progression, CDP)3 Riski vähenemine (liitanalüüs1) Riski vähenemine (eraldi uuringud2) Patsientide protsent, kellel esines 24 nädala jooksul kinnitatud 7,6% okrelizumab vs. 12,0% IFN puude süvenemine3 40% (p=0,0025)7 Riski vähenemine (liitanalüüs1) Riski vähenemine (eraldi uuringud2) Patsientide protsent, kellel esines vähemalt 12 nädala jooksul 20,7% okrelizumab vs. 15,6% IFN kinnitatud puude vähenemine4 Suhteline suurenemine (liitanalüüs1) 33% (p=0,0194) Suhteline suurenemine (eraldi uuringud2) 61% (p=0,0106) 14% (p=0,4019) Ägenemiste vabade patsientide protsent 96. nädalal2 Patsientide protsent, kellel puudusid haiguse aktiivsuse ilmingud 48% 29% 48% 25% (NEDA)5 Suhteline suurenemine2 64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001) MRT tulemusnäitajad T1 Gd-kontrasteeruvate kollete keskmine arv MRT uuringu kohta 0,016 0,286 0,021 0,416 Suhteline vähenemine 94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001) Uute ja/või suurenevate T2-hüperintensiivsete kollete keskmine 0,323 1,413 0,325 1,904 arv MRT uuringu kohta Suhteline vähenemine 77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001) Ajumahu protsentuaalne muutus 24. nädalast kuni 96. nädalani -0,572 -0,741 -0,638 -0,750

Ajumahu kaotuse suhteline vähenemine 22,8% (p=0,0042)6 14,9% (p=0,0900) 1 Uuringutest 1 ja 2 saadud prospektiivselt liidetud andmed. 2 Mittekinnitav p-väärtuse analüüs; ei kuulu eelnevalt kindlaksmääratud analüüside hulka. 3 CDP-d määratletakse kui ravieelse laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoori suurenemist ≥ 1,0 punkti võrra patsientidel, kelle ravieelne skoor on 5,5 või madalam, või ≥ 0,5 punkti võrra, kui ravieelne skoor on > 5,5; Kaplani-Meieri hinnangväärtused 96. nädalal. 4 Määratletakse kui ravieelse EDSS skoori vähenemist ≥ 1,0 punkti võrra patsientidel, kelle ravieelne EDSS skoor on ≥ 2 ja ≤ 5,5, või ≥ 0,5 punkti võrra, kui ravieelne skoor on > 5,5. Ravieelse skooriga < 2 patsiente uuringusse ei kaasatud. 5 NEDA (No Evidence of Disease Activity): määratletakse kui uuringuplaanis määratletud ägenemiste, 12 nädala jooksul esinenud CDP ja igasuguse MRT aktiivsuse (Gd-kontrasteeruvate T1 kollete või uute või suurenevate T2 kollete) puudumist kogu 96-nädalase ravi jooksul. Uuriv tulemus põhines täielikul ITT populatsioonil. 6 Mittekinnitav p-väärtus; hierarhiline testimise protseduur lõpetati enne tulemusnäitaja saavutamist. 7 Logaritmiline astaktest 8 Kinnitatud ägenemised (millega kaasneb kliiniliselt oluline EDSS skoori muutus).

Joonis 1. Vähemalt 12 nädalat püsinud kinnitatud puude süvenemise tekkeni kulunud aja Kaplani-Meieri graafik, kui neuroloogilise seisundi halvenemise esialgne ilming tekkis topeltpimeda raviperioodi jooksul (liidetud WA21092 ja WA21093 ITT populatsioon)*

*WA21092 ja WA21093 eelnevalt kindlaksmääratud liitanalüüs.

Vähemalt 12 nädalat püsinud kinnitatud puude süvenemise tekkeni kulunud aja eelnevalt kindlaksmääratud liitanalüüside tulemused (40% riski vähenemine okrelizumabi puhul võrreldes beeta-1a-interferooniga, p=0,0006) olid täpselt kooskõlas vähemalt 24 nädalat püsinud tulemustega (40% riski vähenemine okrelizumabi puhul võrreldes beeta-1a-interferooniga, p=0,0025).

Uuringutesse kaasati aktiivse haigusega patsiendid. Nende hulka kuulusid nii aktiivset ravi mittesaanud kui eelnevalt ravitud ja ebapiisava ravivastuse saavutanud patsiendid, määratletuna kliiniliselt või piltdiagnostika abil. Erineva ravieelse haiguse aktiivsusega, sh aktiivse ja väga aktiivse haigusega patsientide analüüs näitas, et okrelizumabi efektiivsus aastapõhisele ägenemiste määrale ja 12 nädala jooksul esinenud kinnitatud puude süvenemisele oli ühesugune kogu populatsioonis.

Primaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Okrelizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel (uuring WA25046), kelle haigus oli varajases staadiumis vastavalt põhilistele uuringusse kaasamise kriteeriumidele, st vanus 18...55 aastat (kaasa arvatud); EDSS skriiningu ajal 3,0...6,5 punkti; haiguse kestus SM-i sümptomite algusest vähem kui 10 aastat patsientidel skriiningu aegse EDSS skooriga ≤ 5,0 või vähem kui 15 aastat patsientidel skriiningu aegse EDSS skooriga > 5,0. Mis puutub haiguse aktiivsusesse, võivad põletikulisele aktiivsusele iseloomulikud tunnused, isegi progresseeruva SM-i korral, olla tuvastatavad piltdiagnostika abil (st T1 Gd-kontrasteeruvad kolded ja/või aktiivsed [uued või suurenevad] T2 kolded). Kõikidel patsientidel tuleb põletikulise aktiivsuse kinnitamiseks kasutada MRT andmeid. Üle 55-aastaseid patsiente ei uuritud. Uuringu ülesehitus ja uuringupopulatsiooni ravieelsed näitajad on esitatud tabelis 7.

Demograafilised ja ravieelsed näitajad olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Kraniaalne MRT näitas põletikulisele aktiivsusele iseloomulikke tunnuseid, milleks olid T1 Gd-kontrasteeruvad kolded või T2 kolded.

III faasi primaarselt progresseeruva SM-i uuringus said patsiendid kogu raviperioodi jooksul 600 mg okrelizumabi iga 6 kuu järel kahe 2-nädalase vahega manustatud 300 mg infusioonina. 600 mg infusioonid ägenemistega kulgeva SM-i ja 2 × 300 mg infusioonid primaarselt progresseeruva SM-i korral viisid ühesuguse farmakokineetilise/farmakodünaamilise profiili saavutamiseni. IRR-i esinemus infusiooni kohta oli samuti sarnane sõltumata sellest, kas 600 mg annus manustati ühe 600 mg infusioonina või kahe 2-nädalase vahega manustatud 300 mg infusioonina (vt lõigud 4.8 ja 5.2), ent kuna 2 × 300 mg raviskeemiga kaasnes kokku rohkem infusioone, oli ka IRR-ide koguarv suurem. Seetõttu on pärast esimest annust soovitatav manustada okrelizumabi ühe 600 mg infusioonina (vt lõik 4.2), et vähendada infusioonide koguarvu (koos sellega kaasneva profülaktilise metüülprednisolooni ja antihistamiini manustamisega) ning nendega seotud infusioonireaktsioone. Tabel 7. Uuringu ülesehitus, demograafilised ja ravieelsed näitajad uuringus WA25046

Uuringu nimetus Uuring WA25046 ORATORIO (n=732)

Uuringu populatsioon Primaarselt progresseeruva SM-iga patsiendid

Uuringu kestus Juhupõhine (minimaalselt 120 nädalat ja 253 kinnitatud Haiguse anamnees skriiningu Vanus 18...55 aastat, EDSS 3,0...6,5 ajal Ravirühmad Rühm A: okrelizumab 600 mg

Ravieelsed näitajad Okrelizumab 600 mg (n=488) Platseebo (n=244) Keskmine vanus (aastates) 44,7 44,4 Vanusevahemik (aastates) 20...56 18...56 uuringusse kaasamisel Sooline jaotus (meeste %/ 51,4/48,6 49,2/50,8 naiste %)

Haiguse keskmine/ mediaanne 2,9/1,6 2,8/1,3 kestus alates primaarselt progresseeruva SM-i diagnoosimisest (aastates) Keskmine EDSS 4,7 4,7

Põhilised kliinilised ja MRT efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 8 ja joonisel 2.

Selle uuringu tulemused näitavad, et okrelizumab lükkab oluliselt edasi haiguse progresseerumist ja vähendab kõndimiskiiruse aeglustumist võrreldes platseeboga.

Tabel 8. Põhilised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad uuringust WA25046 (primaarselt progresseeruv SM)

Tulemusnäitajad Kliinilised tulemusnäitajad Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 30,2% 34,0% Patsientide protsent, kellel esines 12 nädala jooksul kinnitatud puude süvenemine1 (esmane tulemusnäitaja) Riski vähenemine 24% Patsientide protsent, kellel esines 24 nädala jooksul 28,3% 32,7% kinnitatud puude süvenemine 1 Riski vähenemine 25%

Kõndimistesti, 25 jala läbimise aja protsentuaalne 38,9 55,1 muutus ravi algusest kuni 120. nädalani Kõndimisaja pikenemise suhteline vähenemine 29,4%

MRT tulemusnäitajad T2 hüperintensiivsete kollete mahu protsentuaalne -3,4 7,4 muutus ravi algusest kuni 120. nädalani

Ajumahu protsentuaalne muutus 24. nädalast kuni -0,902 -1,093 120. nädalani Ajumahu kaotuse kiiruse suhteline vähenemine 17,5%

1 Määratletakse kui ravieelse EDSS skoori suurenemist ≥ 1,0 punkti võrra patsientidel, kelle ravieelne skoor on 5,5 või madalam, või ≥ 0,5 punkti võrra, kui ravieelne skoor on > 5,5; Kaplani-Meieri hinnangväärtused 120. nädalal.

Joonis 2. Vähemalt 12 nädalat püsinud kinnitatud puude süvenemise tekkeni kulunud aja Kaplani-Meieri graafik, kui neuroloogilise seisundi halvenemise esialgne ilming tekkis topeltpimeda raviperioodi jooksul (WA25046 ITT populatsioon)*

* Kõigi antud analüüsi kaasatud patsientide minimaalne jälgimisaeg oli 120 nädalat. Esmane analüüs põhineb kõigil ilmnenud juhtudel.

Esmase tulemusnäitaja eelnevalt kindlaksmääratud võimendamata alarühma analüüs näitab, et nooremad või ravieelsete T1 Gd-kontrasteeruvate kolletega patsiendid saavad ravist suuremat kasu kui vanemad või ilma T1 Gd-kontrasteeruvate kolleteta patsiendid (≤ 45 aastat: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 aastat: HR 0,88 [0,62; 1,26]; ravieelsete T1 Gd-kontrasteeruvate kolletega: HR 0,65 [0,40...1,06], ilma ravieelsete T1 Gd-kontrasteeruvate kolleteta: HR 0,84 [0,62...1,13]). Lisaks näitasid post-hoc analüüsid, et ravieelsete T1 Gd-kontrasteeruvate kolletega nooremad patsiendid saavutavad parema ravitoime (≤ 45 aastat: HR 0,52 [0,27...1,00]; ≤ 46 aastat [uuringu WA25046 mediaanne vanus]: HR 0,48 [0,25...0,92]; < 51 aastat: HR 0,53 [0,31…0,89]).

Post-hoc analüüsid viidi läbi kontrollitud jätkuperioodil (Extended Controlled Period, ECP), mis hõlmab topeltpimedat ravi ja ligikaudu 9 lisakuud kontrollitud jälgimist enne üleminekut avatud jätku-uuringusse (Open-Label Extension, OLE) või kuni uuringuravi lõpetamiseni. Patsientide osakaal, kellel esines 24 nädala jooksul kinnitatud puude süvenemine EDSS skooriga ≥ 7,0 (24W-CDP, EDSS skoor ≥ 7,0, aeg ratastooli sattumiseni), oli 144. nädalal platseeborühmas 9,1% ja okrelizumabi rühmas 4,8%, mille tulemusena vähenes ECP jooksul ratastooli sattumise aja risk 47% võrra (HR 0,53, [0,31; 0,92]). Kuna need tulemused olid oma olemuselt eksperimentaalsed ja sisaldasid pimemenetluse lõppemise järgseid andmeid, peab tulemusi tõlgendama ettevaatusega.

Lühema infusiooni alamuuring

Lühema kestusega (2-tunnise) okrelizumabi infusiooni ohutust hinnati uuringu MA30143 (Ensemble) prospektiivses mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga paralleelsete rühmadega alamuuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kes ei olnud teisi haigust modifitseerivaid ravimeid saanud. Okrelizumabi esimene annus manustati kahe 300 mg infusioonina (kokku 600 mg) 14-päevase vahega. Patsiendid randomiseeriti alates teisest annusest (annused 2…6) vahekorras 1 : 1 kas tavapärase infusiooni rühma, kus okrelizumabi infusioon kestis ligikaudu 3,5 tundi iga 24 nädala järel, või lühema infusiooni rühma, kus okrelizumabi infusioon

kestis ligikaudu 2 tundi iga 24 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti piirkonna ja esimese randomiseeritud annuse järgi. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel tekkisid IRR-id okrelizumabi esimese randomiseeritud infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda. Esmane analüüs viidi läbi siis, kui randomiseeritud oli 580 patsienti. Patsientide osakaal, kellel tekkisid IRR-id Ocrevus’e esimese randomiseeritud infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda, oli lühema infusiooni rühmas 24,6% ja tavapärase infusiooni rühmas 23,1%. Stratifitseeritud rühmade erinevus oli sarnane. Üldiselt olid kõigi randomiseeritud annuste puhul täheldatud IRR-id enamasti kerged või mõõdukad ning ainult kaks IRR-i olid rasked, üks raske IRR kummaski rühmas. Eluohtlikke, surmaga lõppenud või tõsiseid IRR-e ei täheldatud.

Immunogeensus

SM-i uuringutes (WA21092, WA21093 ja WA25046) osalenud patsiente testiti korduvalt (uuringu alguses ja iga 6 kuu järel pärast ravi kogu uuringu kestel) ravimivastaste antikehade (ADA-d) suhtes. 1311-st okrelizumabiga ravitud patsiendist 12-l (~1%) oli ravist tingitud ADA-de leid positiivne ja neist 2 patsiendil oli positiivne neutraliseerivate antikehade leid. Kahel uuringus WN42086 osalenud lapsel 90-st (2,2%) esinesid ravist tingitud ADA-d. Okrelizumabiga seotud ADA madala esinemissageduse tõttu ei saa hinnata ravist tingitud ADA-de mõju ohutusele ja efektiivsusele.

Immuniseerimised

Randomiseeritud avatud uuringus ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel (n = 102) oli immuunvastus teetanusevaktsiinile kaheksa nädalat pärast vaktsineerimist okrelizumabi rühmas 23,9% võrreldes 54,5%-ga kontrollrühmas (ei saanud haigust modifitseerivat ravi ega beetainterferooni). Teetanuse toksoidile spetsiifiliste antikehade tiitrite geomeetrilised keskmised olid 8. nädalal vastavalt 3,74 ja 9,81 IU/ml. Neli nädalat pärast vaktsineerimist 23-PPV-ga oli positiivne immuunvastus ≥ 5 serotüübi suhtes 71,6% okrelizumabi rühmas ja 100% kontrollrühmas. Okrelizumabiga ravitud patsientide revaktsineerimine (13-PCV) neli nädalat pärast 23-PPV manustamist ei tugevdanud märkimisväärselt immuunvastust 12 23-PPV-ga ühise serotüübi suhtes. Gripiviiruse viie tüve suhtes seroprotektiivsete tiitritega patsiente oli okrelizumabi rühmas ja kontrollrühmas enne vaktsineerimist vastavalt 20,0…60,0% ja 16,7…43,8% ning neli nädalat pärast vaktsineerimist vastavalt 55,6…80,0% ja 75,0…97,0%. Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Lapsed

Okrelizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus (WN42086) 10-aastastel ja vanematel ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga (vastavalt McDonaldi kriteeriumitele 2017) lastel, kellel esines eelnenud kahe aasta jooksul tõendeid haiguse aktiivsuse (määratletud kliiniliste või piltdiagnostiliste meetoditega) kohta. Tabelis 9 on esitatud kokkuvõte uuringu ülesehitusest ja uuringupopulatsiooni algtaseme näitajatest. Demograafilised ja algtaseme näitajad olid kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud. Okrelizumabi saanud patsientidele manustati 600 mg iga 6 kuu järel (1. annus 2 × 300 mg intravenoosse infusioonina, manustatuna 2-nädalase vahega, ning järgnevad annused manustati ühekordsete 600 mg intravenoossete infusioonidena). Fingolimodi saavatele patsientidele manustati suukaudset annust 0,5 mg ööpäevas.

Tabel 9. Uuringu ülesehitus, demograafilised ja algtaseme näitajad

Uuringu nimetus Uuring WN42086 (Operetta 2) Uuringupopulatsioon Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga Haiguse anamnees skriiningu Vähemalt kaks ägenemist kahe eelneva aasta jooksul või üks ajal ägenemine eelnenud aasta jooksul või tõendid vähemalt ühe Uuringu kestus Paindlik kestus, kuni viimane uuringusse kaasatud patsient on

Ravirühmad Rühm A: okrelizumab 600 mg Algtaseme näitajad Okrelizumab 600 mg (n = 93) Fingolimod 0,5 mg (n = 94) Keskmine vanus (aastates) 15,0 15,0 Vanusevahemik (aastates) 11,0…17,0 12,0…17,0 uuringusse kaasamise hetkel Sooline jagunemine (meeste % / 28,0/72,0 34,0/66,0 naiste %)

Kehakaalu mediaan, kg 63,1 63,5 (vahemik) (50,0…154,2) (42,3…123,0) Haiguse kestuse 0,6/0,4 0,7/0,5 keskmine/mediaan alates RRMS-i diagnoosimisest (aastates) Ägenemiste keskmine arv 1,4 1,5 viimasel aastal T1 Gd-kontrastreeruvate 47,3% 46,8% kolletega patsientide osakaal Keskmine T2 kollete arv 57,4 57,4 1 Laiendatud puude staatuse skaala 2 Ravi kestuse mediaan nädalates (vahemik) oli 76,7 (32,1...159,7) okrelizumabi saanud patsientidel ja 73,9 (11,0...145,0) fingolimodi saanud patsientidel.

Põhilised kliinilised ja MRT efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 10.

Selle uuringu tulemused näitavad okrelizumabi samaväärsust fingolimodiga aastase ägenemiste määra vähendamisel ning paremust võrreldes fingolimodiga uute/suurenevate T2 kollete aastase tekkemäära vähendamisel topeltpimedal perioodil ja T1 Gd-kontrastreeruvate kollete arvu vähendamisel 12. nädalal.

Tabel 10. Uuringu WN42086 (RRMS) peamised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad

Tulemusnäitajad Ocrevus 600 mg Fingolimod 0,5 mg Kliinilised tulemusnäitajad Aastane ägenemiste määr (esmane tulemusnäitaja)1 0,070 0,135 Suhteline vähenemine 48,3% Määrade suhe 0,517 MRT tulemusnäitajad Uute ja/või suurenevate T2 hüperintensiivsete 3,827 7,275 kollete aastane tekkemäär MRT skaneeringu kohta1 Suhteline vähenemine 47,8%

T1 Gd-kontrastreeruvate kollete keskmine arv 0,054 0,375

12. nädalal

Suhteline vähenemine 87,2% 1 Topeltpimeda ravi perioodil 2 95% CI ülempiir oli väiksem kui eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtus 3.

5.2 Farmakokineetilised omadused

SM-i uuringutes kirjeldati okrelizumabi farmakokineetikat ajast sõltuva kliirensiga kahekambrilise mudeli ning IgG1 monoklonaalsele antikehale tüüpiliste farmakokineetiliste näitajate abil.

Üldine ekspositsioon (AUC 24-nädalase manustamisintervalli jooksul) oli identne 2 × 300 mg (primaarselt progresseeruv SM) ja 1 × 600 mg (ägenemistega kulgev SM) uuringutes, nagu oli oodata sama annuse manustamisel. Kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUCτ) pärast okrelizumabi neljanda 600 mg annuse manustamist oli 3510 µg/ml•ööpäev ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon (C ) oli 212 µg/ml ägenemistega kulgeva SM-i (600 mg infusioon) ja 141 µg/ml max primaarselt progresseeruva SM-i (300 mg infusioonid) korral. Imendumine

Okrelizumabi manustatakse intravenoosse infusioonina.

Jaotumine

Tsentraalse jaotusruumala populatsiooni farmakokineetiline näitaja oli 2,78 l. Perifeerne ruumala ja kambrite vaheline kliirens olid hinnanguliselt 2,68 l ja 0,294 l/ööpäevas.

Biotransformatsioon

Okrelizumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud, sest antikehad erituvad põhiliselt katabolismi teel (st lagunedes peptiidideks ja aminohapeteks).

Eritumine

Püsiv kliirens oli hinnanguliselt 0,17 l/ööpäevas ja esialgne ajast sõltuv kliirens 0,0489 l/ööpäevas, mis vähenes 33-nädalase poolväärtusajaga. Okrelizumabi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 26 päeva.

Patsientide erirühmad Lapsed

600 mg (kehakaal 35 kg või rohkem) või 300 mg (kehakaal alla 35 kg) okrelizumabi saanud 10-aastastel ja vanematel ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lastel oli AUC mediaan esimese 24-nädalase annustamisintervalli jooksul 3130 µg/ml ööpäevas ja C 147 µg/ml. Soovitatav annustamine on tuletatud farmakokineetika (FK) mudelist, mis põhines kliinilistel andmetel 110 patsiendilt, kelle kehakaal oli 40 kg või rohkem ja kes said 600 mg okrelizumabi, ning II faasi uuringus osalenud 6 patsiendilt, kelle kehakaal oli alla 40 kg ja kes said 300 mg okrelizumabi (vt lõik 4.2).

Alla 10-aastastel lastel ei ole okrelizumabi farmakokineetikat uuritud.

Eakad

Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei ole 55-aastastel ja vanematel patsientidel okrelizumabiga spetsiaalseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nõuetekohast farmakokineetika uuringut ei ole läbi viidud. Kerge neerukahjustusega patsiendid osalesid kliinilistes uuringutes ja nendel patsientidel ei täheldatud okrelizumabi farmakokineetika muutust. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Nõuetekohast farmakokineetika uuringut ei ole läbi viidud. Kerge maksakahjustusega patsiendid osalesid kliinilistes uuringutes ja nendel patsientidel ei täheldatud Ocrevus’e farmakokineetika muutust. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja embrüo/loote arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Okrelizumabiga ei ole kartsinogeensus- ega mutageensusuuringuid läbi viidud. Kahes pre- ja postnataalse arengu uuringus makaakidel oli okrelizumabi manustamine alates 20. gestatsioonipäevast kuni vähemalt poegimiseni seotud glomerulopaatia, luuüdis lümfifolliikulite moodustumise, lümfoplasmatsüütilise neerupõletiku ja munandite kaalu vähenemisega järglastel. Neis uuringutes emasloomale manustatud annused viisid maksimaalsete keskmiste seerumikontsentratsioonideni (C ), mis olid kliiniliselt saavutatavast 4,5 kuni 21 korda suuremad. Täheldati viit vastsündinu surmaga lõppenud juhtu, millest üks oli tingitud enneaegsusega seotud nõrkusest, millega kaasnes oportunistlik bakteriaalne infektsioon, teine oli tingitud ägeda bakteriaalse infektsiooniga (mastiit) emasloomalt saadud vastsündinu väikeaju haaravast infektsioossest meningoentsefaliidist ja kolmel juhul esinesid ikteruse ja maksakahjustuse tunnused, kahtlusega viiruslikule etioloogiale (võimalik polüoomiviirus). Nende viie kinnitatud või arvatava infektsiooni kulgu võis potentsiaalselt mõjutada B-rakkude arvu vähenemine. Okrelizumabi saanud emasloomade vastsündinud järglastel täheldati B-rakkude arvu vähenemist postnataalses faasis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat (E262) Jää-äädikhape Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat

Lahjendatud intravenoosne infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 ºC ja järgneva 8 tunni jooksul toatemperatuuril.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja järgnevalt 8 tundi toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kui intravenoosset infusiooni ei saa samal päeval lõpuni viia, tuleb järelejäänud lahus minema visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati viaalis (värvitu I tüüpi klaas). Pakendis 1 või 2 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamisjuhised

Seda ravimpreparaati peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades. Viaali ei tohi loksutada. Lahjendatud infusioonilahuse ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.

Preparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ärge kasutage kontsentraati, mille värvus on muutunud või mis sisaldab võõrosakesi (vt lõik 3).

Ravimpreparaati tuleb enne manustamist lahjendada. Lahused intravenoosseks manustamiseks valmistatakse, lahjendades kontsentraadi infusioonikotis, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust, vastavalt tabelile 11. Viaali jäänud kasutamata ravim tuleb ära visata.

Selle ravimpreparaadi ja polüvinüülkloriidist (PVC) või polüolefiinist (PO) kottide ja intravenoossete manustamissüsteemide vahel ei ole sobimatust täheldatud.

Lahjendatud infusioonilahus tuleb manustada infusioonisüsteemi kaudu, mis sisaldab 0,2- või 0,22-mikronilist süsteemisisest filtrit.

Enne intravenoosse infusiooni alustamist peab infusioonikoti sisu olema toatemperatuuril.

Tabel 11. Ocrevus’e lahjendamine

Ocrevus’e annus Ocrevus’e maht 0,9% Lõplik kontsentratsioon 150 mg 5 ml 250 ml 0,6 mg/ml 300 mg 10 ml 250 ml 1,2 mg/ml 600 mg 20 ml 500 ml 1,2 mg/ml

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1231/001 EU/1/17/1231/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ocrevus 920 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 920 mg okrelizumabi 23 ml-s (40 mg/ml).

Okrelizumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes toodetud humaniseeritud monoklonaalne antikeha.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv ja värvitu kuni kahvatupruun lahus, mille pH on ligikaudu 5,3 ja osmolaalsus ligikaudu 328 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ocrevus on näidustatud ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kliiniliselt või piltdiagnostika abil määratletud aktiivne haigus (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima neuroloogiliste haiguste diagnoosimis- ja ravikogemusega erialaarst. Esimene manustamine peab toimuma kliinilise järelevalve all, kus on käepärast vajalik meditsiiniline tugi raskete reaktsioonide, näiteks süstimisega seotud tõsiste reaktsioonide, ülitundlikkusreaktsioonide ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks (vt lõik 4.4). Premedikatsioon süstimisega seotud reaktsioonide vältimiseks

Järgmist kahte ravimit tuleb manustada premedikatsiooniks vahetult enne igat okrelizumabi süstet, et vähendada lokaalsete ja süsteemsete süstimisega seotud reaktsioonide (injection reactions, IR-id) riski:

20 mg suukaudset deksametasooni (või ekvivalenti);
suukaudne antihistamiin (nt desloratadiin või ekvivalent).

Lisaks võib kaaluda ka antipüreetikumi (nt paratsetamool) manustamist premedikatsiooniks vahetult enne igat manustamist.

Annustamine

Soovitatav annus on 920 mg, manustatuna iga 6 kuu järel. Algannust ega järgnevaid annuseid ei ole vaja jaotada eraldi manustamiskordadeks. Okrelizumabi annuste manustamise vaheline intervall peab olema vähemalt 5 kuud.

Süstimise või ravi lõpetamine IR-ide korral Eluohtlikud IR-id

Eluohtliku IR-i nähtude tekkimisel tuleb süstimine otsekohe lõpetada ja patsient peab saama sobivat ravi. Nendel patsientidel tuleb ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.3).

Rasked IR-id

Kui patsiendil tekib raske IR, tuleb süstimine otsekohe katkestada ja patsient peab saama sümptomaatilist ravi. Süstimise tohib lõpule viia alles pärast kõigi sümptomite taandumist (vt lõik 4.4).

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui süste jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise ettenähtud annuseni. Annuste manustamise vaheline intervall peab olema 6 kuud (minimaalselt 5 kuud).

Patsientide erirühmad

Üle 55-aastased täiskasvanud

Intravenoosse okrelizumabi kohta olemasolevate piiratud andmete põhjal (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ei ole üle 55-aastastel patsientidel vaja annust muuta. Käimasolevatesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsiendid saavad pärast 55-aastaseks saamist endiselt 600 mg intravenoosset okrelizumabi iga kuue kuu järel. Üle 65-aastastel patsientidel ei ole subkutaanse okrelizumabi kasutamist uuritud.

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Subkutaanse okrelizumabi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ocrevus 920 mg süstelahus ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja selle peab alati manustama tervishoiutöötaja subkutaanse süstena.

Tähtis on ravimpreparaadi etiketilt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle määratud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne) õige manustamistee kaudu.

Patsiendid võivad alustada ravi intravenoosse või subkutaanse okrelizumabiga ning praegu intravenoosset okrelizumabi saavad patsiendid võivad jätkata ravi intravenoosse okrelizumabiga või üle minna Ocrevus 920 mg süstelahusele. 920 mg annus tuleb manustada subkutaanse süstena kõhupiirkonda ligikaudu 10 minuti jooksul. Soovitatav on subkutaanse infusioonisüsteemi (nt tiibadega/liblikas) kasutamine. Patsiendile ei tohi manustada subkutaansesse infusioonisüsteemi jäänud jääkkogust.

Ravimpreparaadi manustamiseelse kasutamise ja käsitsemise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Olemasolev aktiivne infektsioon (vt lõik 4.4).
Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsiendid (vt lõik 4.4).
Teadaolevad aktiivsed pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Süstimisega seotud reaktsioonid (IR-id)

Ravi subkutaanse okrelizumabiga seostatakse IR-idega, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. Arstid peavad patsiente hoiatama, et IR-id võivad tekkida ravimi manustamise ajal või 24 tunni jooksul pärast seda. IR-ide sümptomitest on sagedamini teatatud esimese süste puhul. IR-id võivad olla lokaalsed või süsteemsed. Lokaalsete IR-ide sagedad sümptomid süstekohal on punetus, valu, turse ja kihelus. Süsteemsete IR-ide sagedad sümptomid on peavalu ja iiveldus (vt lõik 4.8).

Vahetult enne ravimi süstimist peavad patsiendid saama premedikatsiooni, et vähendada IR-ide tekkeriski (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb jälgida vähemalt 1 tunni jooksul pärast ravimi esimese annuse manustamist raske IR-i võimalike sümptomite suhtes. Ravimpreparaadi esimese annuse manustamisel peavad olema käepärast vajalikud vahendid raskete IR-ide, ülitundlikkusreaktsioonide ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks. Järgnevate annuste puhul teeb otsuse süstimisjärgse jälgimise vajaduse kohta raviarst. IR-ide tekkimisel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Eluohtliku IR-i nähtude ilmnemisel tuleb süstimine otsekohe lõpetada ja patsient peab saama sobivat ravi. Nendel patsientidel tuleb ravi okrelizumabiga alaliselt lõpetada. Kui patsiendil tekib raske IR, tuleb süstimine otsekohe katkestada ja patsient peab saama sümptomaatilist ravi. Süstimise tohib lõpule viia alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

valu, hingelduse, neelu- või kõriturse, õhetuse, hüpotensiooni, palaviku, väsimuse, peavalu, pearingluse, iivelduse, tahhükardia ja anafülaksiana. Intravenoosse okrelizumabi kasutamisel on teatatud tõsistest IRR-idest, millest mõned on vajanud haiglaravi. Sümptomite põhjal ei pruugi ülitundlikkus olla kliiniliselt eristatav IR-ist või IRR-ist. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb süstimine otsekohe ja alaliselt lõpetada (vt „Ülitundlikkusreaktsioonid“ allpool).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioon võib avalduda iga manustamise ajal, kuigi tüüpiliselt ei teki see esimese manustamise ajal. Kui järgnevate manustamiste puhul tekivad varem esinenud sümptomitest raskemad sümptomid või uued rasked sümptomid, tuleb koheselt arvestada ülitundlikkusreaktsiooni võimalusega. Ravida ei tohi patsiente, kellel esineb teadaolev IgE-vahendatud ülitundlikkus okrelizumabi või mis tahes abiaine suhtes (vt lõik 4.3).

Infektsioon

Ägeda infektsiooniga patsientidel tuleb okrelizumabi manustamine edasi lükata kuni infektsiooni taandumiseni.

Intravenoosse okrelizumabi uuringutes oli tõsise infektsiooniga patsientide üldine osakaal sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga (vt lõik 4.8). 4. raskusastme (eluohtlike) ja 5. raskusastme (surmaga lõppevate) infektsioonide esinemissagedus oli väike kõikides ravirühmades, kuid primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga (SM) patsientidel oli eluohtlike (1,6% vs. 0,4%) ja surmaga lõppevate (0,6% vs. 0%) infektsioonide esinemissagedus suurem intravenoosse okrelizumabi kui platseebo puhul. Kõik eluohtlikud infektsioonid taandusid ilma okrelizumabiga ravi lõpetamata.

B-hepatiidi reaktiveerumine CD20-vastaste antikehadega ravitud patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumist, mis mõningatel juhtudel viib fulminantse hepatiidi, maksapuudulikkuse ja surma tekkeni.

Hilist tüüpi neutropeenia

Teatatud on hilist tüüpi neutropeenia juhtudest vähemalt 4 nädalat pärast intravenoosse okrelizumabi viimast infusiooni (vt lõik 4.8). Kuigi mõnede juhtude puhul oli tegemist 3. või 4. astmega, olid enamik 1. või 2. astme juhud. Infektsiooni nähtude ja sümptomitega patsientidel on soovitatav määrata neutrofiilide arvu veres.

Pahaloomulised kasvajad

Oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil on intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldatud pahaloomuliste kasvajate (sealhulgas rinnavähkide) suuremat arvu võrreldes kontrollrühmadega. Esinemissagedus jäi SM-i populatsioonis oodatava tavasageduse piiridesse. Pärast ligikaudu 10 aastat kestnud pidevat ravi okrelizumabiga oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil ja avatud jätkufaasis (Open-Label Extension, OLE) jäi pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus SM-i populatsioonis oodatava tavasageduse piiridesse. Teadaoleva aktiivse pahaloomulise kasvajaga patsiente ei tohi okrelizumabiga ravida (vt lõik 4.3). Patsientide puhul, kellel esinevad pahaloomuliste kasvajate teadaolevad riskitegurid, samuti patsientide puhul, keda jälgitakse aktiivselt pahaloomulise kasvaja retsidiveerumise suhtes, tuleb kaaluda individuaalset kasu ja riski suhet. Patsiendid peavad läbima standardse rinnavähi sõeluuringu vastavalt kohalikele juhistele.

Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsientide ravi

Tugevalt nõrgenenud immuunsusega patsiente ei tohi ravida kuni selle seisundi taandumiseni (vt lõik 4.3). Teiste autoimmuunhaiguste korral viis okrelizumabi samaaegne kasutamine koos immunosupressantidega (nt pikaajaline ravi kortikosteroididega, mittebioloogilised ja bioloogilised haigust modifitseerivad antireumaatilised ravimid [HMR-id], mükofenolaatmofetiil, tsüklofosfamiid, asatiopriin) tõsiste infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide sagenemiseni. Infektsioonideks olid (kuid mitte ainult) atüüpiline pneumoonia ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia, Varicella pneumoonia, tuberkuloos, histoplasmoos. Harvadel juhtudel lõppesid mõned neist infektsioonidest surmaga. Uuriv analüüs tuvastas järgmised tegurid, mis on seotud tõsiste infektsioonide tekkeriskiga: soovitatust suuremate okrelizumabi annuste kasutamine SM-i korral, muud kaasuvad haigused ja immunosupressantide/kortikosteroidide pikaajaline kasutamine.

Teiste immunosupressantide kasutamine koos okrelizumabiga ei ole soovitatav, välja arvatud kortikosteroidide kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks. Selle kohta, kas steroidide samaaegne kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks on kliinilises praktikas seotud suurenenud infektsiooniohuga, on teadmisi vähe. Intravenoosse okrelizumabi olulistes SM-i uuringutes ei olnud kortikosteroidide manustamine ägenemise raviks seotud tõsise infektsiooni suurema tekkeriskiga.

Elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimise ohutust pärast ravi okrelizumabiga ei ole uuritud ning vaktsineerimine nõrgestatud elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja mitte enne B-rakkude arvu taastumist. Kliinilistes uuringutes oli B-rakkude arvu taastumise mediaanne aeg 72 nädalat (vt lõik 5.1).

Randomiseeritud avatud uuringus saavutasid intravenoosse okrelizumabiga ravitud ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsiendid humoraalse immuunvastuse (kuigi nõrgema) teetanuse toksoidile, 23-valentsele pneumokokivastasele polüsahhariidvaktsiinile (nii revaktsineerimisega kui ka ilma), meriteo hemotsüaniini neoantigeenile ja hooajalise gripi vaktsiinidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Okrelizumabiga ravitud patsiente on soovitatav hooajalise gripi vastu vaktsineerida inaktiveeritud vaktsiinidega.

Arstid peavad üle vaatama immuniseerimise staatuse patsientidel, kellel kaalutakse ravi okrelizumabiga. Vaktsineerimist vajavad patsiendid peavad laskma ennast vaktsineerida vähemalt 6 nädalat enne ravi alustamist okrelizumabiga.

Kokkupuude okrelizumabiga in utero ning vastsündinute ja imikute vaktsineerimine elusvaktsiinide ja nõrgestatud elusvaktsiinidega

Vaktsineerimise ohutusest ja ajakavast tuleb rääkida lapse arstiga (vt lõik 4.6). Ravimindutseeritud maksakahjustus täheldati turuletulekujärgselt ravimindutseeritud maksakahjustust, sealhulgas rasked ja eluohtlikud juhud. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas maksaensüümide märkimisväärselt suurenenud aktiivsus seerumis koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega esinesid mõni päev kuni mõni kuu pärast esimese annuse manustamist.

Enne okrelizumabiga ravi alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Patsiente tuleb ravi ajal jälgida mis tahes maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidel, kes teatavad võimalikule maksakahjustusele viitavatest sümptomitest, nagu uus või süvenev väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne paremal pool ülakõhus, tume uriin või ikterus, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Teadaolevat toimet omavad abiained Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat 20 Ravim sisaldab 13,8 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,6 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, sest ei ole oodata koostoimed tsütokroom P450 ensüümide, teiste metaboliseerivate ensüümide või transporterite vahendusel.

Vaktsineerimine

Ravile okrelizumabiga järgnenud elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud.

Olemas on andmed teetanuse toksoidi, 23-valentse pneumokokivastase polüsahhariidvaktsiini, meriteo hemotsüaniini neoantigeeni ja hooajalise gripi vaktsiini toime kohta intravenoosset okrelizumabi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Pärast 2-aastast ravi intravenoosse okrelizumabiga oli patsientide protsent, kellel oli positiivne antikehade tiiter S. pneumoniae, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete vastu, üldiselt sarnane ravieelse patsientide protsendiga.

Immunosupressandid

Muu immunosupressiivse ravi kasutamine koos okrelizumabiga ei ole soovitatav, välja arvatud kortikosteroidide kasutamine ägenemiste sümptomaatiliseks raviks (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid okrelizumabi saamise ajal ja 4 kuu jooksul pärast okrelizumabi viimast manustatud annust. Rasedus

Loomkatsed (embrüo/loote toksilisuse uuringud) ei näita teratogeenseid toimeid. Pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal tuleb okrelizumabi kasutamist vältida, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Imetamine

On teada, et inimese IgG-d erituvad rinnapiima esimestel päevadel pärast sünnitust (ternespiima periood). Seejärel väheneb nende sisaldus peagi väikeste kontsentratsioonideni.

Kuigi puuduvad kliinilised andmed imikute kohta, kes võisid potentsiaalselt okrelizumabiga kokku puutuda rinnapiima kaudu ning kellele manustati elusvaktsiine või nõrgestatud elusvaktsiine, ei ole mingeid riske oodata, kuna neil lastel on täheldatud normaalseid B-rakkude sisaldusi ja okrelizumabi sisaldus seerumis ei olnud neil määratav.

Okrelizumabi võib kasutada imetamise ajal, alustades mõni päev pärast sünnitust.

Fertiilsus

Okrelizumabi saanud makaakidega läbi viidud isas- ja emasloomade fertiilsusuuringutest saadud mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ocrevus ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tähtsamad ja sageli teatatud kõrvaltoimed on IRR-id (34,3%, 40,1% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral) ja infektsioonid (58,5%, 72,2% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral) (vt lõik 4.4). Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on COVID-19 (16,0% primaarselt progresseeruva SM-i korral) ja immunoglobuliin M sisalduse vähenemine veres (16,5%, 15,5% vastavalt ägenemistega kulgeva ja primaarselt progresseeruva SM-i korral).

Ocrevus’e süstelahuse kasutamisel täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas allolevas tabelis 1 toodud intravenoosse okrelizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga, erandiks väga sage kõrvaltoime IR.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 allpool on loetletud intravenoosse okrelizumabi kliinilistes uuringutes teatatud ja spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-i oluliste uuringute kontrollitud perioodil ja primaarselt progresseeruva SM-i uuringu WA40404 kontrollitud perioodil. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate alusel. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Teadmata organsüsteemi klass Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Sinusiit, infestatsioonid infektsioon, COVID-19, bronhiit, Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Hilist tüüpi häired neutropeenia3 Respiratoorsed, Köha, rindkere ja katarr mediastiinumi häired Maksa ja sapiteede Ravimindutseeritud häired maksakahjustus3 Uuringud Immunoglobuliin M Immunoglobuliin G Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioonid1, 1 Täheldatud ainult intravenoosse okrelizumabi koondandmebaasis. 2 Täheldatud uuringus väljaspool intravenoosse okrelizumabi koondandmebaasi (subkutaanse manustamisega seotud). 3 Täheldatud turuletulekujärgselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstimisega seotud reaktsioonid (IR)

Täheldatud sümptomite põhjal liigitatakse IR-id süsteemseteks ja lokaalseteks IR-ideks.

Uuringus OCARINA II said 118 patsienti (varem okrelizumabi mittesaanud) ravimi esimese süste. Süsteemsete ja lokaalsete IR-ide puhul teatatud kõige sagedamad sümptomid olid peavalu (2,5%), iiveldus (1,7%), süstekoha punetus (29,7%), süstekoha valu (14,4%), süstekoha turse (8,5%) ja süstekoha kihelus (6,8%). 48,3%-l nendest patsientidest tekkisid IR-id pärast esimest süstet. 118 patsiendi seas tekkis 11,0%-l ja 45,8%-l vähemalt üks vastavalt süsteemse IR-i ja lokaalse IR-i

juht. IR-iga patsientide seas tekkis enamikel patsientidel (82,5%) IR 24 tunni jooksul pärast süste lõppu võrreldes süstimise ajal tekkimisega. Kõik IR-id olid mittetõsised ning kerge (71,9%) või mõõduka (28,1%) raskusega. IR-i kestuse mediaan oli 3 päeva süsteemsete IR-ide puhul ja 4 päeva lokaalsete IR-ide puhul. Kõigil patsientidel IR-id paranesid, 26,3% juhtudest vajas sümptomaatilist ravi. Uuringus OCARINA I said 125 patsienti ühe või rohkem okrelizumabi 1200 mg subkutaanset süstet. Esimese süste saanud 125 patsiendi seas tekkis 16,0%-l patsientidest vähemalt üks süsteemse IR-i juht ja 64,0%-l patsientidest vähemalt üks lokaalse IR-i juht. Teise süste saanud 104 patsiendi seas vähenes süsteemse IR-i ja lokaalse IR-i esinemissagedus vastavalt 7,7%-ni ja 37,5%-ni. Esimese süste puhul olid kõik IR-id mittetõsised ning kõik peale ühe IR-i olid kerge või mõõduka raskusega. Teise süste puhul olid kõik IR-id mittetõsised ja kerge või mõõduka raskusega. Pärast esimest ja teist süstet vajas sümptomaatilist ravi vastavalt 21,2% ja 17,9% IR-iga patsientidest.

Intravenoosse okrelizumabiga seostatakse infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion-related reactions, IRR-id) teket, mis võib olla seotud ka tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. IRR-id võivad avalduda kiheluse, lööbe, urtikaaria, punetuse, kurguärrituse, suuneelu valu, hingelduse, neelu- või kõriturse, õhetuse, hüpotensiooni, püreksia, väsimuse, peavalu, pearingluse, iivelduse, tahhükardia ja anafülaksiana. Intravenoosse okrelizumabi kasutamisel on teatatud tõsistest IRR-idest, millest mõned vajasid haiglaravi.

Infektsioon

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes ägenemistega kulgeva SM-i korral tekkisid infektsioonid 58,5%-l intravenoosset okrelizumabi ja 52,5%-l beeta-1a-interferooni saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid tekkisid 1,3%-l intravenoosset okrelizumabi ja 2,9%-l beeta-1a-interferooni saanud patsientidest. Olulises platseebokontrolliga uuringus primaarselt progresseeruva SM-i korral tekkisid infektsioonid 72,2%-l intravenoosset okrelizumabi ja 69,9%-l platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid tekkisid 6,2%-l intravenoosset okrelizumabi ja 6,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Nii ägenemistega kulgeva SM-i kui ka primaarselt progresseeruva SM-i oluliste intravenoosse okrelizumabiga läbi viidud uuringute OLE-faasis viidi kõik patsiendid üle intravenoossele okrelizumabile. Oluliste uuringute OLE-faasi jooksul ei suurenenud ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel tõsiste infektsioonide üldine risk võrreldes kontrolliga perioodil täheldatuga. Nagu täheldati ka kontrolliga perioodil, püsis tõsiste infektsioonide esinemissagedus primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel suurem ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidel täheldatust. Kooskõlas tõsiste infektsioonide riskitegurite eelneva analüüsiga muude autoimmuunhaiguste korral kui SM (vt lõik 4.4) viidi oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodi ja OLE-faasi käigus ligikaudu 10 aasta jooksul saadud kumulatiivsete kokkupuuteandmetega läbi tõsiste infektsioonide riskitegurite mitme muutujaga analüüs. Tõsiste infektsioonide riskitegurid ägenemistega kulgeva SM-iga patsientidel hõlmavad vähemalt ühe kaasuva haiguse esinemist, hiljutist kliinilist ägenemist ja laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoori ≥ 6,0. Tõsiste infektsioonide riskitegurid primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel hõlmavad kehamassiindeksit üle 25 kg/m2, vähemalt kahe kaasuva haiguse esinemist, EDSS skoori ≥ 6,0 ja IgM < LLN. Kaasuvateks haigusteks olid näiteks (kuid mitte ainult) südame-veresoonkonna, neerude ja kuseteede haigused, eelnevad infektsioonid ja depressioon.

Hingamisteede infektsioonid

Hingamisteede infektsioonide esinemissagedus oli suurem intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel kui beeta-1a-interferooni ja platseebot saanutel. Ägenemistega kulgeva SM-i kliinilistes uuringutes tekkis ülemiste hingamisteede infektsioon 39,9%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 33,2%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest ning

alumiste hingamisteede infektsioon 7,5%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 5,2%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Primaarselt progresseeruva SM-i olulises kliinilises uuringus tekkis ülemiste hingamisteede infektsioon 48,8%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 42,7%-l platseebot saanud patsientidest ning alumiste hingamisteede infektsioon 9,9%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 9,2%-l platseebot saanud patsientidest. Intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel kirjeldatud hingamisteede infektsioonid olid enamasti kerged kuni mõõdukad (80...90%). COVID-19 ja COVID-19 pneumoonia

Primaarselt progresseeruva SM-iga patsientide platseebokontrolliga IIIb faasi uuringus (uuring WA40404) täheldati COVID-19 sagedamini intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel. COVID-19 täheldati 16,0%-l intravenoossse okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 11,3%-l platseebot saanud patsientidest. Intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel oli COVID-19 enamasti raskusastmelt kerge kuni mõõdukas (14,2%).

COVID-19 pneumooniat täheldati sagedamini intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel. COVID-19 pneumooniat täheldati 3,2%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 1,8%-l platseebot saanud patsientidest. COVID-19 pneumooniat täheldati enamasti tõsise infektsioonina, mida esines 2,6%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 1,6%-l platseebot saanud patsientidest. COVID-19 pneumoonia tagajärjel esines aeg-ajalt surmajuhtusid: 0,8%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidest ja 0,2%-l platseebot saanud patsientidest; mõlemas harus seostati neid teadaolevate riskiteguritega.

Herpes

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga (ägenemistega kulgeva SM-i) kliinilistes uuringutes kirjeldati herpesinfektsioone sagedamini intravenoosse okrelizumabiga ravitud kui beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidel, sh herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), herpes simplex (0,7% vs. 0,1%), suu herpes (3,0% vs. 2,2%), genitaalherpes (0,1% vs. 0%) ja herpesviirusinfektsioon (0,1% vs. 0%). Kõik infektsioonid olid kerge kuni mõõduka raskusega, välja arvatud üks 3. astme juht, ja patsiendid paranesid tavaraviga.

Olulises platseebokontrolliga (primaarselt progresseeruva SM-i) kliinilises uuringus täheldati intravenoosse okrelizumabi ravirühmas suuremal protsendil patsientidest suu herpest (2,7% vs. 0,8%).

Ravimindutseeritud maksakahjustus Turuletulekujärgselt on teatatud ravimindutseeritud maksakahjustusest ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Immunoglobuliinid

Ravi okrelizumabiga viis immunoglobuliinide sisalduse üldise vähenemiseni intravenoosse okrelizumabi oluliste kliiniliste uuringute kontrolliga perioodi jooksul, mis oli tingitud peamiselt IgM-i langusest.

immunoglobuliinide sisaldus oli väiksem kui LLN, olid kooskõlas kontrolliga perioodil ja OLE-faasis okrelizumabiga ravitud patsientidel tõsiste infektsioonide puhul üldiselt täheldatuga. Kogu 10-aastase pideva ravi kestel okrelizumabiga püsis keskmine IgG sisaldus ägenemistega kulgeva SM-i ja primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel suurem kui LLN. Lümfotsüüdid

Ägenemistega kulgeva SM-i puhul täheldati lümfotsüütide hulga vähenemist < LLN 20,7%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 32,6%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Primaarselt progresseeruva SM-i olulises kliinilises uuringus täheldati lümfotsüütide hulga vähenemist < LLN 26,3%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 11,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Enamiku intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldatud juhtude raskusaste oli 1 (< LLN...800 rakku/mm3) või 2 (500...800 rakku/mm3). Ligikaudu 1%-l intravenoosse okrelizumabi rühma patsientidest esines 3. raskusastme lümfopeenia (200...500 rakku/mm3). Ühelgi patsiendil ei teatatud 4. raskusastme lümfopeeniast (< 200 rakku/mm3).

Olulistes uuringutes täheldati intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientidel ilmnenud kinnitatud lümfotsüütide üldarvu vähenemise episoodide ajal tõsiste infektsioonide suuremat esinemissagedust. Tõsiste infektsioonide arv oli liiga väike lõplike järelduste tegemiseks.

Neutrofiilid

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga (ägenemistega kulgeva SM-i) raviperioodil täheldati neutrofiilide hulga vähenemist < LLN 14,7%-l intravenoosse okrelizumabiga ravitud ja 40,9%-l beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidest. Olulises platseebokontrolliga (primaarselt progresseeruva SM-i) kliinilises uuringus oli neutrofiilide hulga vähenemise esinemissagedus intravenoosse okrelizumabi rühma patsientidel suurem (12,9%) kui platseeborühma patsientidel (10,0%); nende seas tekkis 2. või suurema raskusastme neutropeenia suuremal protsendil patsientidest (4,3%) intravenoosse okrelizumabi rühmas võrreldes 1,3%-ga platseeborühmas; ligikaudu 1%-l intravenoosse okrelizumabi rühma patsientidest esines 4. raskusastme neutropeenia võrreldes 0%-ga platseeborühmas.

Enamasti oli neutrofiilide hulga vähenemine mööduv (vastavatel okrelizumabiga ravitud patsientidel täheldati seda ühekordselt) ning tegemist oli 1. (< LLN…1500 rakku/mm3) ja 2. raskusastme (1000....1500 rakku/mm3) juhtudega. Üldiselt tekkis 3. või 4. astme neutropeenia ligikaudu 1%-l intravenoosse okrelizumabi rühma patsientidest. Üks 3. raskusastme (500...1000 rakku/mm3) ja üks 4. raskusastme (< 500 rakku/mm3) neutropeeniaga patsient vajasid spetsiifilist ravi granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga ning pärast seda episoodi jätkasid ravi okrelizumabiga. Neutropeenia võib tekkida mitmeid kuid pärast okrelizumabi manustamist (vt lõik 4.4).

Üks patsient, kes sai 2000 mg intravenoosset okrelizumabi, suri ebaselge etioloogiaga süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) tõttu, mis tekkis 12 nädalat pärast viimast infusiooni tehtud magnetresonantstomograafia (MRT) uuringu järgselt; SIRS-i teket võis soodustada MRT gadoliiniumi sisaldava kontrastaine suhtes tekkinud anafülaktoidne reaktsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral spetsiifiline antidoot puudub; süstimine tuleb otsekohe katkestada ja jälgida patsienti IR-ide tekke suhtes (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG08.

Toimemehhanism

Okrelizumab on rekombinantne humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mille toime on suunatud selektiivselt CD20 esitlevatele B-rakkudele.

CD20 on rakupinna antigeen, mida leidub pre-B-lümfotsüütidel, küpsetel B-lümfotsüütidel ja mälu-B-rakkudel, kuid ei leidu lümfoidsetel tüvirakkudel ja plasmarakkudel.

Okrelizumabi terapeutilise kliinilise toime täpne mehhanism SM-i korral ei ole täielikult välja selgitatud, kuid arvatakse, et see hõlmab immunomodulatsiooni läbi CD20 esitlevate B-rakkude arvu ja funktsiooni vähendamise. Pärast seondumist raku pinnale vähendab okrelizumab selektiivselt CD20 esitlevate B-rakkude arvu antikehast sõltuva rakulise fagotsütoosi (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) ja apoptoosi teel. Säilib B-rakkude taastumisvõime ja olemasolev humoraalne immuunsus. Lisaks puudub mõju kaasasündinud immuunsusele ja T-rakkude üldarvule.

Subkutaanne okrelizumab sisaldab rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20), ensüümi, mida kasutatakse sama ravimpreparaadi koostisse kuuluvate toimeainete dispersiooni ja imendumise suurendamiseks subkutaansel manustamisel. Farmakodünaamilised toimed

Ravi okrelizumabiga viib oodatava farmakoloogilise toimena CD19+ B-rakkude arvu kiire vähenemiseni veres 14. ravijärgseks päevaks (esimene hindamise ajamoment). See jäi püsima kogu raviperioodi vältel intravenoosse okrelizumabiga. B-rakkude arvu määramiseks kasutatakse CD19, sest okrelizumabi olemasolu takistab CD20 määramist analüüsi teel.

III faasi uuringutes ilmnes intravenoosse okrelizumabi annuste manustamise vahepeal kuni 5%-l patsientidest B-rakkude arvu suurenemine (> LLN või ravieelse väärtuse) vähemalt ühel hindamise ajamomendil. B-rakkude arvu vähenemise ulatus ja kestus olid ühesugused primaarselt progresseeruva ja ägenemistega kulgeva SM-i uuringutes.

Pikim järelkontrolli aeg pärast viimast intravenoosset infusiooni (II faasi uuring WA21493, N=51) näitab, et mediaanaeg B-rakkude arvu taastumiseni (ravieelse tasemeni/LLN-ni, ükskõik kumb saabus varem) oli 72 nädalat (vahemik 27...175 nädalat). 90%-l kõikidest patsientidest taastus B-rakkude arv LLN-ni või ravieelse tasemeni ligikaudu kaks ja pool aastat pärast viimast infusiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Subkutaanne ravimvorm

OCARINA II

Uuring CN42097 (OCARINA II) oli mitmekeskuseline randomiseeritud avatud paralleelsete rühmadega uuring, mis viidi läbi subkutaanse okrelizumabi farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse, immunogeensuse, radioloogiliste ja kliiniliste toimete hindamiseks võrreldes intravenoosse okrelizumabiga ägenemistega kulgeva või primaarselt progresseeruva SM-iga patsientidel. OCARINA II oli kavandatud demonstreerima subkutaanse okrelizumabi mittehalvemust võrreldes intravenoosse okrelizumabiga esmase farmakokineetilise tulemusnäitaja põhjal, milleks oli kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) kuni 12. nädalani pärast süstet/infusiooni (AUC ). N1...12 Kokku randomiseeriti vahekorras 1 : 1 subkutaansesse või intravenoossesse rühma 236 ägenemistega kulgeva või primaarselt progresseeruva SM-iga patsienti (213 patsiendil oli ägenemistega kulgev SM ja 23 patsiendil primaarselt progresseeruv SM). Kontrolliga perioodil (0-päevast kuni 24. nädalani) said patsiendid kas ühe 920 mg subkutaanse süste 1. uuringupäeval või kaks 300 mg intravenoosset infusiooni 1. ja 14. uuringupäeval. Pärast kontrolliga perioodi oli kõigil patsientidel võimalus saada täiendavaid 920 mg okrelizumabi subkutaanseid süsteid 24. ja 48. nädalal (vastavalt 2. ja 3. annus). Patsiendid jäeti uuringust välja, kui nad olid viimase 24 kuu jooksul saanud eelnevat ravi CD20-vastaste antikehade, sealhulgas okrelizumabiga.

Patsiendid olid vanuses 18...65 aastat ja EDSS skriiningu ajal oli 0...6,5. Demograafilised andmed olid sarnased ja algtunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalustatud. Keskmine vanus subkutaanses rühmas oli 39,9 aastat ja intravenoosses rühmas 40,0 aastat. 34,7% subkutaanses rühma patsientidest ja 40,7% intravenoosses rühma patsientidest olid meessoost. SM-i keskmine/mediaanne kestus alates diagnoosimisest oli subkutaanses rühmas 5,70/3,10 aastat ja intravenoosses rühmas 4,78/2,35 aastat.

Okrelizumabi ekspositsiooni mittehalvemust pärast 920 mg subkutaanse okrelizumabi manustamist võrreldes 600 mg intravenoosse okrelizumabiga demonstreeriti farmakokineetilise esmase tulemusnäitaja põhjal, milleks oli AUC kuni 12. nädalani (AUC ) pärast süstet (vt lõik 5.2). Intravenoosne ravimvorm

Ägenemistega kulgev sclerosis multiplex Okrelizumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus (WA21092 ja WA21093), millel oli identne ülesehitus ja kus osalesid ägenemistega kulgeva SM-iga (vastavalt 2010. a McDonaldi kriteeriumidele) patsiendid, kellel olid eelneva kahe aasta jooksul esinenud (kliiniliselt või piltdiagnostika abil määratletud) haiguse aktiivsuse ilmingud. Tabelis 2 on toodud kokkuvõte uuringu ülesehitusest ja uuringupopulatsiooni ravieelsetest näitajatest.

Demograafilised ja ravieelsed näitajad olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Okrelizumabi saavatele patsientidele (rühm A) manustati 600 mg iga 6 kuu järel (esimene annus 2 x 300 mg intravenoosse infusioonina 2-nädalase vahega ning järgnevad annused ühe 600 mg intravenoosse infusioonina). Rühma B kuuluvatele patsientidele manustati beeta-1a-interferooni 44 µg subkutaanse süstena 3 korda nädalas.

Tabel 2. Uuringu ülesehitus, demograafilised ja ravieelsed näitajad

Uuringu nimetus WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)

Ravirühmad Rühm A: okrelizumab 600 mg Ravieelsed näitajad Okrelizumab IFN Okrelizumab IFN

* Laiendatud puudestaatuse skaala ** Patsiendid, kes ei olnud randomiseerimisele eelneva 2 aasta jooksul saanud haigust modifitseerivat ravi (HMR). Põhilised kliinilised ja MRT efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 3 ja joonisel 1.

Tabel 3. Põhilised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad uuringutest WA21092 ja WA21093 (ägenemistega kulgev SM)

*WA21092 ja WA21093 eelnevalt kindlaksmääratud liitanalüüs.

Primaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

III faasi primaarselt progresseeruva SM-i uuringus said patsiendid kogu raviperioodi jooksul 600 mg okrelizumabi iga 6 kuu järel kahe 2-nädalase vahega manustatud 300 mg infusioonina. 600 mg infusioonid ägenemistega kulgeva SM-i ja 2 x 300 mg infusioonid primaarselt progresseeruva SM-i korral viisid ühesuguse farmakokineetilise/farmakodünaamilise profiili saavutamiseni. IRR-i esinemus infusiooni kohta oli samuti sarnane sõltumata sellest, kas 600 mg annus manustati ühe 600 mg infusioonina või kahe 2-nädalase vahega manustatud 300 mg infusioonina (vt lõigud 4.8 ja 5.2), ent kuna 2 x 300 mg raviskeemiga kaasnes kokku rohkem infusioone, oli ka IRR-ide koguarv suurem. Seetõttu on pärast esimest annust soovitatav manustada okrelizumabi ühe 600 mg infusioonina (vt lõik 4.2), et vähendada infusioonide koguarvu (koos sellega kaasneva profülaktilise metüülprednisolooni ja antihistamiini manustamisega) ning nendega seotud infusioonireaktsioone. Tabel 4. Uuringu ülesehitus, demograafilised ja ravieelsed näitajad uuringus WA25046

Uuringu nimetus Uuring WA25046 ORATORIO (n=732)

Uuringu populatsioon Primaarselt progresseeruva SM-iga patsiendid

Uuringu kestus Juhupõhine (minimaalselt 120 nädalat ja 253 kinnitatud Haiguse anamnees skriiningu Vanus 18...55 aastat, EDSS 3,0...6,5 ajal Ravirühmad Rühm A: okrelizumab 600 mg

Haiguse keskmine/ mediaanne 2,9/1,6 2,8/1,3 kestus alates primaarselt progresseeruva SM-i diagnoosimisest (aastates) Keskmine EDSS 4,7 4,7

Põhilised kliinilised ja MRT efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 5 ja joonisel 2.

Selle uuringu tulemused näitavad, et okrelizumab lükkab oluliselt edasi haiguse progresseerumist ja vähendab kõndimiskiiruse aeglustumist võrreldes platseeboga.

Tabel 5. Põhilised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad uuringust WA25046 (primaarselt progresseeruv SM)

Kõndimistesti, 25 jala läbimise aja protsentuaalne 38,9 55,1 muutus ravi algusest kuni 120. nädalani Kõndimisaja pikenemise suhteline vähenemine 29,4%

MRT tulemusnäitajad T2 hüperintensiivsete kollete mahu protsentuaalne -3,4 7,4 muutus ravi algusest kuni 120. nädalani

Ajumahu protsentuaalne muutus 24. nädalast kuni -0,902 -1,093 120. nädalani Ajumahu kaotuse kiiruse suhteline vähenemine 17,5%

* Kõigi antud analüüsi kaasatud patsientide minimaalne jälgimisaeg oli 120 nädalat. Esmane analüüs põhineb kõigil ilmnenud juhtudel.

Lisaks näitasid post-hoc analüüsid, et ravieelsete T1 Gd-kontrasteeruvate kolletega nooremad patsiendid saavutavad parema ravitoime (≤ 45 aastat: HR 0,52 [0,27...1,00]; ≤ 46 aastat [uuringu WA25046 mediaanne vanus]: HR 0,48 [0,25...0,92]; < 51 aastat: HR 0,53 [0,31…0,89]). Post-hoc analüüsid viidi läbi kontrollitud jätkuperioodil (Extended Controlled Period, ECP), mis hõlmab topeltpimedat ravi ja ligikaudu 9 lisakuud kontrollitud jälgimist enne üleminekut avatud jätku-uuringusse (Open-Label Extension, OLE) või kuni uuringuravi lõpetamiseni. Patsientide osakaal, kellel esines 24 nädala jooksul kinnitatud puude süvenemine EDSS skooriga ≥ 7,0 (24W-CDP, EDSS skoor ≥ 7,0, aeg ratastooli sattumiseni), oli 144. nädalal platseeborühmas 9,1% ja okrelizumabi rühmas 4,8%, mille tulemusena vähenes ECP jooksul ratastooli sattumise aja risk 47% võrra (HR 0,53, [0,31; 0,92]). Kuna need tulemused olid oma olemuselt eksperimentaalsed ja sisaldasid pimemenetluse lõppemise järgseid andmeid, peab tulemusi tõlgendama ettevaatusega.

Immunogeensus

Subkutaanne ravimvorm

Uuringutes OCARINA I ja OCARINA II ei esinenud ühelgi patsiendil ravist tingitud ravimivastaseid antikehi (ADA-d) okrelizumabile. Uuringus OCARINA II testiti patsiente ADA-de suhtes uuringu alguses ja iga 6 kuu järel pärast ravi kogu uuringu kestel. Seetõttu ei pruugitud avastada ajutisi ADA-sid, mis esinesid kindlaksmääratud ajahetkede vahel.

Uuringus OCARINA I subkutaanse okrelizumabiga ravitud patsientidel oli ravist tingitud rHuPH20 (hüaluronidaas) vastaste antikehade esinemissagedus 2,3% (3/132). Uuringus OCARINA II ei esinenud ühelgi patsiendil ravist tingitud rHuPH20 vastaseid antikehi. Intravenoosne ravimvorm

SM-i uuringutes (WA21092, WA21093 ja WA25046) osalenud patsiente testiti korduvalt (uuringu alguses ja iga 6 kuu järel pärast ravi kogu uuringu kestel) ADA-de suhtes. 1311-st okrelizumabiga ravitud patsiendist 12-l (~1%) oli ravist tingitud ADA-de leid positiivne ja neist 2 patsiendil oli positiivne neutraliseerivate antikehade leid. Okrelizumabiga seotud ADA madala esinemissageduse tõttu ei saa hinnata ravist tingitud ADA-de mõju ohutusele ja efektiivsusele.

Immuniseerimised

Randomiseeritud avatud uuringus ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel (n = 102) oli immuunvastus teetanusevaktsiinile kaheksa nädalat pärast vaktsineerimist intravenoosse okrelizumabi rühmas 23,9% võrreldes 54,5%-ga kontrollrühmas (ei saanud haigust modifitseerivat ravi ega beetainterferooni). Teetanuse toksoidile spetsiifiliste antikehade tiitrite geomeetrilised keskmised olid 8. nädalal vastavalt 3,74 ja 9,81 IU/ml. Neli nädalat pärast vaktsineerimist 23-PPV-ga oli positiivne immuunvastus ≥ 5 serotüübi suhtes 71,6% intravenoosse okrelizumabi rühmas ja 100% kontrollrühmas. Intravenoosse okrelizumabiga ravitud patsientide revaktsineerimine (13-PCV) neli nädalat pärast 23-PPV manustamist ei tugevdanud märkimisväärselt immuunvastust 12 23-PPV-ga ühise serotüübi suhtes. Gripiviiruse viie tüve suhtes seroprotektiivsete tiitritega patsiente oli intravenoosse okrelizumabi rühmas ja kontrollrühmas enne vaktsineerimist vastavalt 20,0…60,0% ja 16,7…43,8% ning neli nädalat pärast vaktsineerimist vastavalt 55,6…80,0% ja 75,0…97,0%. Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ocrevus’ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta sclerosis multiplex’i näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

SM-i uuringutes kirjeldati okrelizumabi farmakokineetikat ajast sõltuva kliirensiga kahekambrilise mudeli ning IgG1 monoklonaalsele antikehale tüüpiliste farmakokineetiliste näitajate abil.

Pärast 920 mg subkutaanse okrelizumabi manustamist oli prognoositud keskmine ekspositsioon (AUC 24-nädalase manustamisintervalli jooksul) 3730 µg/ml•ööpäev. Näidati uuringu OCARINA II esmase farmakokineetilise tulemusnäitaja (AUC ) mittehalvemust pärast 920 mg subkutaanse okrelizumabi manustamist võrreldes 600 mg intravenoosse okrelizumabiga. AUC geomeetriline keskmine suhe oli 1,29 (90% CI: 1,23...1,35). Imendumine Hinnanguline biosaadavus pärast 920 mg okrelizumabi subkutaanset manustamist oli 81%. Keskmine C oli 132 µg/ml ja t saabus ligikaudu 4 päeva möödudes (vahemik 2...13 päeva). max max Jaotumine Tsentraalse jaotusruumala populatsiooni farmakokineetiline näitaja oli 2,78 l. Perifeerne ruumala ja kambrite vaheline kliirens olid hinnanguliselt 2,68 l ja 0,294 l/ööpäevas.

Biotransformatsioon Okrelizumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud, sest antikehad erituvad põhiliselt katabolismi teel (st lagunedes peptiidideks ja aminohapeteks).

Eritumine

Patsientide erirühmad

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole subkutaanse okrelizumabi farmakokineetikat uuritud.

Eakad

Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei ole 55-aastastel ja vanematel patsientidel okrelizumabiga spetsiaalseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Maksakahjustus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja embrüo/loote arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Okrelizumabiga ei ole kartsinogeensus- ega mutageensusuuringuid läbi viidud. Kahes pre- ja postnataalse arengu uuringus makaakidel oli intravenoosse okrelizumabi manustamine alates 20. gestatsioonipäevast kuni vähemalt poegimiseni seotud glomerulopaatia, luuüdis lümfifolliikulite moodustumise, lümfoplasmatsüütilise neerupõletiku ja munandite kaalu vähenemisega järglastel. Neis uuringutes emasloomale manustatud annused viisid maksimaalsete keskmiste seerumikontsentratsioonideni (C ), mis olid kliiniliselt saavutatavast 4,5 kuni 21 korda suuremad. Täheldati viit vastsündinu surmaga lõppenud juhtu, millest üks oli tingitud enneaegsusega seotud nõrkusest, millega kaasnes oportunistlik bakteriaalne infektsioon, teine oli tingitud ägeda bakteriaalse infektsiooniga (mastiit) emasloomalt saadud vastsündinu väikeaju haaravast infektsioossest meningoentsefaliidist ja kolmel juhul esinesid ikteruse ja maksakahjustuse tunnused, kahtlusega viiruslikule etioloogiale (võimalik polüoomiviirus). Nende viie kinnitatud või arvatava infektsiooni kulgu võis potentsiaalselt mõjutada B-rakkude arvu vähenemine. Okrelizumabi saanud emasloomade vastsündinud järglastel täheldati B-rakkude arvu vähenemist postnataalses faasis.

Hüaluronidaas

Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud (sh farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajad) rekombinantse inimese hüaluronidaasiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hüaluronidaasi (rHuPH20) leidub enamikes inimese organismi kudedes. Paikse taluvuse uuringutes rottidel ja minisigadel oli okrelizumabi subkutaanne manustamine koos hüaluronidaasiga hästi talutav.

rHuPH20-ga läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes embrüo/loote toksilisus hiirtel soovitatavast kliinilisest annusest > 1100 korda suurema toimeta taseme puhul, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Naatriumatsetaattrihüdraat (E262) Jää-äädikhape α,α-trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E432) Metioniin Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat

Ettevalmistatud süstal

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja lisaks 8 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 °C valguse eest kaitsmata tingimustes.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe pärast selle viaalist süstlasse tõmbamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Mitte loksutada. Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Vajadusel võib avamata viaali hoida väljaspool külmkappi temperatuuril ≤ 25 °C kuni 12 tundi.

Viaalid võib külmkapist välja võtta ja sinna tagasi panna nii, et avamata viaali väljaspool külmkappi hoidmise aeg kokku ei ületa 12 tundi temperatuuril ≤ 25 °C. Säilitamistingimused pärast süstla ettevalmistamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

23 ml süstelahust viaalis (värvitu I tüüpi klaas). Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimpreparaati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes.

Ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks ja selle peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades.

Selle ravimpreparaadi ning polüpropüleeni (PP), polükarbonaadi (PC), polüetüleeni (PE), polüvinüülkloriidi (PVC), polüuretaani (PUR) ja roostevaba terase vahel ei ole sobimatust täheldatud.

Süstla ettevalmistamine

Enne kasutamist tuleb viaal külmkapist välja võtta ja lasta lahusel soojeneda toatemperatuurini.
Tõmmake kogu Ocrevus’e süstelahus viaalist ülekandenõela (soovitatav on 21G nõel) kaudu süstlasse.
Eemaldage ülekandenõel ja kinnitage süstla külge subkutaanne infusioonikomplekt (nt tiibadega/liblikas), mis sisaldab 24...26G süstenõela. Kasutage manustamiseks subkutaanset infusioonikomplekti, millesse jääv jääkkogus EI ületa 0,8 ml.
Eeltäitke subkutaanne infusioonisüsteem süstelahusega, et eemaldada infusioonisüsteemist õhk, ning peatuge enne vedeliku nõelani jõudmist.
Veenduge pärast eeltäitmist ja lahuse liia süstlast väljutamist, et süstal sisaldab täpselt 23 ml lahust.
Manustage ravim kohe, et vältida nõela ummistumist. Ärge säilitage ettevalmistatud süstalt nii, et selle külge on kinnitatud juba eeltäidetud subkutaanne infusioonikomplekt.

Kui annust ei manustata kohe, vt „Süstla säilitamine“ allpool.

Süstla säilitamine

Kui annust ei manustata kohe, kasutage aseptilist tehnikat kogu Ocrevus’e süstelahuse viaalist süstlasse tõmbamisel, võttes arvesse annuse mahtu (23 ml) ja subkutaanse infusioonikomplekti eeltäitmismahtu. Vahetage ülekandenõel süstla sulgurkorgi vastu. Ärge kinnitage subkutaanset infusioonikomplekti süstla külge säilitamise ajaks.
Kui süstalt on hoitud külmkapis, laske süstlal enne ravimi manustamist soojeneda toatemperatuurini.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1231/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza Manufacturing LLC 1000 New Horizons Way Vacaville CA 95688 Ameerika Ühendriigid

Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd 10 Tuas Bay Link 637394 Singapore Singapur

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Whylen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ocrevus 300 mg infusioonilahuse kontsentraat okrelizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg okrelizumabi 10 ml-s (30 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 300 mg/10 ml 1 viaal 2 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist Viaali ei tohi loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult Hoida viaalid karbis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1231/001 1 viaaliga pakend EU/1/17/1231/002 2 viaaliga pakend

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ocrevus 300 mg infusioonilahuse kontsentraat okrelizumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

300 mg/10 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ocrevus 920 mg süstelahus okrelizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 920 mg okrelizumabi 23 ml lahuses.

3. ABIAINED

Sisaldab ka rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20), naatriumatsetaattrihüdraati, jää-äädikhapet, α,α-trehaloosdihüdraati, polüsorbaat 20, metioniini, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 920 mg/23 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Ainult subkutaanne Viaali ei tohi loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult