Nevirapine accord - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nevirapine Accord 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg nevirapiini (veevaba). INN. Nevirapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 375 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Tabletid on valged kuni tuhmvalged, ovaalsed, suurusega ligikaudu 9,3 x 19,2 mm, kaksikkumerad, ühel küljel pimetrükk „H“ ja teisel küljel „N1“. Toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti ei tohi poolitada.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1 infektsiooni ravi täiskasvanutel, noorukitel ja 3-aastastel ning vanematel lastel, kes on võimelised tablette neelama (vt lõik 4.2).

Nevirapiinravi alustavatele patsientidele ei ole 14-päevaseks sissejuhatavaks faasiks sobivad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid. Sellisel juhul tuleb kasutada nevirapiini teisi ravimvorme, nt toimeainet kiiresti vabastavad tabletid või suukaudne suspensioon, kontrollida nende kättesaadavust ja kasutada vastavalt juhistele (vt lõik 4.2).

Peamine kogemus nevirapiini kasutamisel on saadud kombinatsioonis nukleosiidpöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Nevirapiinile järgneva ravi valikul tuleb lähtuda kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Nevirapine Accord’i peavad määrama arstid, kel on kogemusi HIV-infektsiooni ravis.

Annustamine

Täiskasvanud

Nevirapiini soovitatav annus patsientidele nevirapiin-ravi alustades on üks 200 mg toimeainet kiiresti vabastav tablett ööpäevas esimesed 14 päeva (seda sissejuhatavat perioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab lööbe esinemissagedust), millele järgneb üks 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett üks kord ööpäevas kombinatsioonis vähemalt kahe retroviirusvastase ainega.

Patsiendid, kelle raviskeemis on juba nevirapiini kiiresti vabastav ravimvorm kaks korda ööpäevas: Patsiendid, kes juba kasutavad toimeainet kiiresti vabastavat nevirapiini kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, saab lülitada Nevirapine Accord 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega ilma Nevirapine Accord toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi sissejuhatava perioodita.

Nevirapine Accord’i tuleb kasutada kombinatsioonis vähemalt kahe teise retroviirusvastase ravimiga. Samaaegselt manustatud ravi jaoks tuleb järgida tootja poolt soovitatud annust.

Kui patsient avastab 12 tunni jooksul, et annus jäi võtmata selleks ette nähtud ajal, peab ta vahelejäänud annuse võimalikult kiiresti manustama. Kui annus on vahele jäänud ning patsient avastab selle rohkem kui 12-tunnise hilinemisega, peab ta võtma järgmise annuse alles järgmisel plaanipärasel ajal.

Lapsed

3-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid

Vastavalt annustamissoovitustele pediaatrias võib Nevirapine Accord 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette anda ka lastele sarnaselt täiskasvanutega, kui nad on

• vähemalt 8aastased ja kaaluvad vähemalt 43,8 kg või
• alla 8 aasta vanused ja kaaluvad vähemalt 25 kg või
• kui nende kehapindala on Mostelleri valemi järgi vähemalt 1,17 m.

3-aastaste ja vanemate laste jaoks on saadaval 50 mg ja 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, kontrollida nende kättesaadavust.

Alla 3-aastased lapsed

Nevirapiini prolongeeritult vabastavate tablettide ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud alla 3 aasta vanustel lastel. Uuringuandmed puuduvad.

Alla 3 aasta vanuste patsientide ja kõigi teiste vanuserühmade jaoks on saadaval (kontrollida kättesaadavust) toimeainet kiirelt vabastava suukaudse suspensiooni ravimvorm (vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet).

Annuse määramise soovitused

Ühegi patsiendi ravi ühelgi perioodil ei tohi ööpäevane koguannus ületada 400 mg. Patsiente tuleb teavitada vajadusest võtta Nevirapine Accord’i iga päev vastavalt arsti ettekirjutusele.

Patsientidel, kellel tekib esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul lööbeid, ei tohi alustada ravi Nevirapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega enne, kui lööve on taandunud. Tekkinud lööbeid tuleb hoolega jälgida (vt lõik 4.4). Sissejuhatavat annustamisskeemi nevirapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Patsiendid, kes katkestavad nevirapiini kasutamise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi taasalustama, lähtudes soovitatavast annustamisskeemist, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi nevirapiini toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga.

Mõned toksilisused nõuavad Nevirapine Accord-ravi lõpetamist, vt lõik 4.4.

Patsientide erirühmad

Eakad

Nevirapiini ei ole üle 65-aastastel patsientidel spetsiaalselt uuritud.

Neerukahjustus

Dialüüsravi vajava neerufunktsiooni häirega täiskasvanud patsientidel soovitatakse pärast iga dialüüsi täiendavalt manustada 200 mg nevirapiini kiiresti vabastavat ravimvormi. Patsientidel, kelle CLcr on ≥ 20 ml/min, ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Dialüüsravi saavatel neerufunktsiooni häirega lastel soovitatakse pärast iga dialüüsi manustada täiendavalt nevirapiini suukaudset suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavaid tablette annusena, mis vastab nevirapiini suukaudse suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavate tablettide 50%-sele soovituslikule ööpäevasele annusele, mis aitaks kompenseerida dialüüsi toimeid nevirapiini kliirensile. Nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel uuritud, mistõttu tuleb kasutada nevirapiini kiirelt vabastavaid tablette. Kontrollida nende ravimvormide kättesaadavust.

Maksakahjustus

Nevirapiini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud, mistõttu tuleb kasutada nevirapiini kiirelt vabastavaid tablette. Kontrollida nende ravimvormide kättesaadavust.

Manustamisviis

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võetakse koos vedelikuga ning neid ei tohi purustada ega närida. Nevirapine Accord’i võib võtta kas koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi toimeaine või punktis 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes.

Ravi uuesti määramine patsientidele, kes on pidanud ravi alaliselt lõpetama nevirapiini poolt põhjustatud raske lööbe, koos üldsümptomitega lööbe, ülitundlikkusreaktsioonide või kliiniliselt avaldunud hepatiidi tõttu.

Raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ aste C), samuti kui ASAT või ALAT väärtus on ravieelselt suurem kui 5 kordne normi ülemine piir (upper limit of normal, ULN), kuni ASAT/ALAT algväärtused on stabiliseerunud < 5-kordse normi ülemise piiri juures.

Ravi uuesti määramine patsientidele, kellel varasema nevirapiini ravi korral oli ASAT või ALAT väärtus > 5 ULN ning kellel on nevirapiini taasmanustamise korral tekkinud uuesti maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine, kuna on oht, et nevirapiini plasmakontsentratsioon ja kliiniline mõju vähenevad (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nevirapine Accord’i tuleb kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega (vt lõik 5.1).

Nevirapine Accord’t ei tohi kasutada kui ainsat retroviirusvastast ravimit, kuna on selgunud, et monoteraapia mistahes retroviirusvastase ravimiga põhjustab viiruse resistentsust.

1. Nevirapiin-ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on vajalik patsientide tähelepanelik jälgimine, avastamaks võimalike raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide (sh Stevensi- Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)) ning raske hepatiidi/maksapuudulikkuse teke. Suurim risk maksa- ja nahareaktsioonide tekkeks esineb esimesel 6 ravinädalal. Siiski püsib risk igasuguste maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks ka pärast seda perioodi ning patsientide jälgimist tuleb jätkata sagedaste intervallidega. Naissugu ja suuremad CD4 arvud (>250/mm3 täiskasvanud naistel ja >400/mm3 täiskasvanud meestel)

nevirapiin-ravi alustamisel on seotud kõrgema maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st kontsentratsioon ≥50 koopiat/ml, nevirapiin-ravi algul. Kuna rasket ja eluohtlikku hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata uuringutes, eeskätt patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei tohi nevirapiin- ravi alustada täiskasvanud naistel, kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm, ega täiskasvanud meestel, kelle CD4 rakkude arv on üle 400 raku/mm, ja kel esineb HIV-1 RNA tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab riski.

Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud, vaatamata ravi lõpetamisele. Patsiendid, kel tekivad hepatiidi sümptomid, raske nahareaktsioon või ülitundlikkusreaktsioonid, peavad lõpetama nevirapiin-ravi ning laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Nevirapiin-ravi ei tohi pärast rasket maksa-, naha- ega ülitundlikkusreaktsiooni uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Annusest tuleb hoolikalt kinni pidada, seda eriti esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid

Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, nende seas ka surmaga lõppenud juhtumid on aset leidnud nevirapiin-ravi saavatel patsientidel peamiselt esimese 6 ravinädala jooksul. Selliste reaktsioonide hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja lööbe, üldsümptomite ja siseelundite häiretega ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid. Ravi esimese 18 nädala jooksul tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ka lööbe tekkimisel. Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite (nagu näiteks palavik, villid, suuhaavandid, konjunktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), samuti Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel tuleb nevirapiin-ravi patsiendil alatiseks lõpetada. Nevirapiin-ravi tuleb alatiseks lõpetada ka patsientidel, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid (mida iseloomustavad lööbed koos üldsümptomitega, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

Nevirapiini manustamine suuremates annustes kui on soovitatud, võib suurendada selliste nahareaktsioonide nagu Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimise sagedust ning raskust.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha- ja/või maksareaktsioonidega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

On leitud, et prednisooni samaaegne manustamine (40 mg/ööpäevas nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide võtmise esimese 14 päeva jooksul) ei vähenda nevirapiiniga seotud lööbe esinemissagedust ning seda võib seostada nevirapiin-ravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe sageduse ning raskusastme suurenemisega.

On kindlaks tehtud tõsiste nahareaktsioonide tekke mõned riskifaktorid, nende hulka kuuluvad suutamatus kinni pidada esialgsest annusest 200 mg ööpäevas harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe esmaste sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii nevirapiini sisaldava kui ka mitte sisaldava ravi korral. Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiini peamine toksiline ilming on lööve. Patsiente tuleb õpetada kohe teavitama oma arsti igasugusest löövest ning vältima viivitust esmaste sümptomite tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Suurem osa nevirapiinraviga seotud löövetest tekivad esimese 6 nädala jooksul peale ravi alustamist. Seega tuleb selle perioodi jooksul hoolikalt jälgida, kas patsientidel on tekkinud lööbeid.

Patsiente tuleb nõustada, et nad ei hakkaks võtma Nevirapine Accord’i toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette enne, kui igasugune lööve, mis esines 14-päevasel sissejuhataval perioodil nevirapiini kiirelt vabastavate tablettidega, on kadunud. Annustamisskeemi üks kord ööpäevas 200 mg

nevirapiini kiirelt vabastavate tablettidega ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite, nagu palavik, villid, suuhaavandid, konjunktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne, tekkimisel peab patsient ravimi kasutamise lõpetama ja laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Sellistel patsientidel ei tohi nevirapiinravi uuesti alustada.

Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt nevirapiiniga seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Mõõduka või kõrge ALAT/ASAT tõusuga (> 5 ULN) patsientidel tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni, mida iseloomustab lööve koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire, tekkimisel tuleb ravi nevirapiiniga lõpetada ning uuesti mitte alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid

Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sealjuures fataalne fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on oluline patsiendi hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekkerisk on suurim esimese 6 ravinädala jooksul. Siiski säilib risk ka peale seda perioodi ning jälgimist tuleks jätkata lühikeste intervallide tagant kogu ravi kestel.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha- ja/või maksareaktsioonidega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

Suurenenud ASAT või ALAT aktiivsust (> 2,5 ULN) ja/või kaasuvat B- või C-hepatiidi infektsiooni retroviirusvastase ravi alguses on üldiselt seostatud suurenenud riskiga maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks retroviirusvastase ravi, sh ka nevirapiini sisaldava ravi, ajal.

1. Naissugu ja suuremad CD4 arvud nevirapiin-ravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on seotud maksaga seotud kõrvaltoimete riski suurenemisega. Nevirapiini kiirelt vabastavate tablettidega läbiviidud kogutud kliiniliste uuringute retrospektiivne analüüs näitas, et naistel esines meestest kolm korda kõrgem risk sümptomaatiliste, sageli lööbega seotud maksahäirete tekkeks (5,8% vs 2,2%), ja varasemat ravi mitte saanud mõlemast soost patsientidel, kel esineb nevirapiin-ravi alguses tuvastatav HIV-1 RNA plasmas ja suurem CD4 arv, on nevirapiini puhul sümptomaatiliste maksahäirete kõrgem tekkerisk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi eelkõige patsiente, kelle HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kelle CD4 arvud olid üle 250 raku/mm, 12 korda kõrgem sümptomaatiliste maksaga seotud kõrvaltoimete risk kui neil naistel, kelle CD4 arvud olid alla 250 raku/mm3 (vastavalt 11,0% ja 0,9%). Kõrgenenud riski täheldati plasmas tuvastatava HIV-1 RNA kogusega meestel, kellel CD4 rakkude arv oli üle 400 raku/mm3 (6,3%; versus 1,2% meestel CD4 arvuga alla 400 raku/mm). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis põhineb CD4 arvu läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st <50 koopia/ml) viiruse kogus.

Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiin ravi esimese 18 nädala jooksul on maksareaktsioon peamine toksilisuse ilming, mis vajab hoolikat jälgimist. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate sümptomite ilmnemisel peavad nad nevirapiini kasutamise lõpetama ning esimesel võimalusel pöörduma raviasutusse meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni analüüse.

Maksafunktsiooni jälgimine

Enne nevirapiin-ravi algust ja ravi jooksul sobivate intervallide järel tuleb teostada kliinilise keemia analüüsid, sh maksafunktsiooni testid.

Nevirapiini kasutamisel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüside tulemustes,

mõningaid neist ka ravi esimeste nädalate jooksul.

Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud sageli ning see ei ole tingimata vastunäidustuseks nevirapiini kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni analüüse iga kahe nädala tagant, seejärel 3-ndal kuul ning edaspidi regulaarselt. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha siis, kui patsiendil ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad märgid või sümptomid.

Patsiendid, kes saavad juba nevirapiini toimeainet kiirelt vabastavat ravimvormi kaks korda ööpäevas ning lülituvad režiimile Nevirapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm üks kord ööpäevas, ei vaja muutusi nende jälgimisplaanis.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal ≥ 2,5 ULN, tuleb maksafunktsiooni analüüse teha sagedamini regulaarsete arstikülastuste käigus. Nevirapiin-ravi ei tohi määrata patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5 ULN, kuni ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5 ULN (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes nagu isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste märkide ilmnemisel kohe meditsiinilist abi

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul tõusnud > 5 ULN, tuleks nevirapiini võtmine kohe lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni ja kui patsiendil ei ole hepatiidi kliinilisi märke või sümptomeid, lööbeid, üldsümptomeid või teisi organite düsfunktsioonile viitavaid ilminguid, siis võib nevirapiin ravi järkjärguliselt taas alustada, võttes esimese 14 päeva jooksul nevirapiini kiirelt vabastavat ravimvormi 200 mg üks korda ööpäevas, seejärel Nevirapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette 400 mg üks kord ööpäevas. Sellistel juhtudel on vajalik maksafunktsiooni sagedamini jälgida. Kui maksafunktsiooni ebanormaalsed näitajad ilmnevad uuesti, tuleb nevirapiin-ravi alatiseks lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja laboratoorsed näitajad, nagu maksafunktsiooni näitajate mõõdukad või rasked kõrvalekalded (välja arvatud GGT), tuleb nevirapiin-ravi alatiseks lõpetada. Nevirapine Accord’i ei tohi uuesti manustada patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud hepatiidi tõttu ravi lõpetatud.

Maksahaigused

Nevirapiini ohutust ja efektiivsust olemasolevate märkimisväärsete maksahäiretega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Nevirapiini on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’ aste C, vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed osutavad, et nevirapiini kasutamisel mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel on krooniline B- või C-hepatiit ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusvastase teraapiaga, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Samaaegse hepatiit B või C viiruse vastase ravi korral uurige ka vastavate ravimite kohta käivat informatsiooni.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sh ägeda või kroonilise hepatiidiga patsientidel on kombineeritud antiretroviirusravi ajal maksafunktsiooni häirete sagedus suurem ja seega tuleb neid uurida vastavalt standardprotokollile. Kui sellistel patsientidel ilmneb maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused

Viirusekspositsioonijärgne profülaktika: On kirjeldatud tõsiste maksakahjustuste, sh maksa siirdamist vajava maksapuudulikkuse teket HIV- nakkuseta isikutel, kes on saanud nevirapiini korduvaid annuseid viirusekspositsiooni järgse profülaktika (PEP - post-exposure-prophylaxis) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata kasutamisviis. Nevirapiini kasutamist PEP-ks ei ole uuringus hinnatud, eelkõige ravi kestuse seisukohast ning on seetõttu kindlalt mittesoovitav.

Kombineeritud ravi nevirapiiniga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel võivad jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsiooniga seotud haigestumised, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid.

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale depoo-medroksüprogesteroonatsetaadi (DMPA) ei tohi Nevirapine Accord’i kasutavatel naistel ainsa kontratseptsioonimeetodina kasutada, kuna nevirapiin võib vähendada selliste preparaatide plasmakontsentratsiooni. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande riski vähendamiseks soovitatakse kasutada barjäärmeetodeid (nt kondoome). Lisaks, kui nevirapiin-ravi ajal kasutatakse postmenopausaalset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet jälgida.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes kaasnes nevirapiini kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus ning üldkolesterooli/HDL kolesterooli suhte paranemine. Siiski, kuna puuduvad spetsiifilised uuringud, ei ole nende leidude kliiniline tähendus siiski teada. Lisaks ei ole näidatud, et nevirapiin põhjustaks häireid glükoositasemes .

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi) esinemist, kuid aeg nende tekkeni on varieeruv ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja nevirapiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Lisaks ei soovitata Nevirapine Accord’i kombineerida järgmiste ainetega: efavirens, ketokonasool, delavirdiin, etraviriin, rilpiviriin, elvitegraviir (kombinatsioonis kobitsistaadiga), atasanaviir (kombinatsioonis ritonaviiriga), botsepreviir; fosamprenaviir (ilma samaaegse ritonaviiri väikeste annuste manustamiseta) (vt lõik 4.5).

Zidovudiini kasutamisega kaasneb sageli granulotsütopeenia. Seetõttu esineb granulotsütopeenia suurenenud risk patsientidel, kes saavad samaaegselt nevirapiini ja zidovudiini (eriti lastel ja suuremaid zidovudiini annuseid saavatel patsientidel) või luuüdi vähese reserviga patsientidel (eriti kaugelearenenud HIV-haigusega patsientidel). Sellistel patsientidel tuleb hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida.

Laktoos: Nevirapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad maksimaalse soovitusliku ööpäevase annuse kohta 375 mg laktoosi.

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse (nt galaktoseemia), laktaasi puudulikkuse või glükoosi- galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Mõned patsiendid, kes võtsid teisi nevirapiini prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, on täheldanud oma väljaheites jäänuseid, mis võivad meenutada terveid tablette. Tuginedes seni olemasolevatele andmetele ei ole tõestatud, et see mõjutaks ravivastust nendele ravimvormidele.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide kasutamisel saadi järgmised andmed, kuid arvatavasti kehtivad need kõigi ravimvormide puhul.

Nevirapiin on CYP3A ning võib-olla ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne indutseerimine toimub 2...4 nädalat pärast korduvate annustega ravi alustamist.

Manustamisel koos nevirapiiniga võivad seda metaboolset rada kasutavate ühendite kontsentratsioonid plasmas langeda. Kasutamisel koos nevirapiiniga soovitatakse P450 abil metaboliseeruvate ravimite terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Nevirapiini imendumist ei mõjusta toit, antatsiidid ega aluselise puhverainega koostatud ravimid.

Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% CI), kui need andmed on kättesaadavad. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb, ↔ = toime puudub.

KROONILISE B- JA C-HEPATIIDI VIIRUSVASTASED RAVIMID

Muu informatsioon:

Nevirapiini metaboliidid: inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et nevirapiini hüdroksüleeritud metaboliitide tekkimist ei mõjutanud dapsooni, rifabutiini, rifampitsiini ja trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid oluliselt nevirapiini hüdroksüleeritud lõpp-produktide tekkimist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised ei tohi kasutada ainsa eostumisvastase meetmena suukaudseid kontratseptiive, kuna nevirapiin võib nende ravimite kontsentratsioone plasmas alandada (vt lõike 4.4 ja 4.5).

Rasedus

1. Olemasolevad andmed rasedate kohta ei ole näidanud teratogeensust, embrüonaalset ega neonataalset toksilisust. Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed. Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud reproduktsiooniuuringutes ei leitud märgatavat teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedate naiste sobivaid ja hästi kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud. Nevirapiini määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kuna hepatotoksilisust esineb sagedamini naistel, kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt 50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel seda arvesse võtta (vt lõik 4.4). Puuduvad piisavad tõendid kinnitamaks, et suurenenud toksilisuse riski puudumine, mida täheldati nevirapiin-ravi alustamisel eelnevalt ravitud naistel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st alla 50 koopia/ml) viiruse kogus ja kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm, kehtiks ka rasedate naiste puhul. Kõik sellekohased randomiseeritud uuringud

välistasid rasedate naiste osalemise ja rasedad naised olid alaesindatud nii kohordiuuringutes kui ka meta-analüüsides.

Imetamine

Nevirapiin läbib platsentaarbarjääri ning eritub ka rinnapiima.

HIV-nakkusega emadel ei ole soovitatav toita oma lapsi rinnapiimaga, et vältida HIV sünnijärgse ülekande riski ning emad peavad nevirapiini võtmisel lõpetama imetamise.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel vähenrnud fertiilsut

Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad spetsiifilised uuringud autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta. Siiski tuleb patsiente teavitada, et nevirapiin-ravi ajal võivad neil esineda kõrvaltoimed nagu väsimus. Seega tuleb soovitada autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Kui patsiendid tunnevad väsimust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilises uuringus 1100.1486 (VERxVE) olid toimeainet prolongeeritult vabastava nevirapiin-raviga seotud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks eelnevat ravi mitte saanud (sh toimeainet kiirelt vabastava vormiga sissejuhatav faas) patsientidel lööve, iiveldus, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, peavalu, väsimus, hepatiit, kõhuvalu, kõhulahtisus ja palavik. Seoses Nevirapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ei ole täheldatud mingeid muid kõrvaltoimeid kui need, mis on eelnevalt selgunud nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide ja nevirapiini suukaudse suspensiooni kohta.

Nevirapiini turuletulekujärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kõrvaltoimed on: Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs, raske hepatiit/maksapuudulikkus ning reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustab lööve koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia and lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte

Kirjeldatud on järgnevaid kõrvaltoimeid, mis võivad olla põhjuslikus seoses nevirapiini prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisega. Allpool antud esinemissagedused põhinevad kõrvaltoimete esialgsetel esinemissageduse määradel, mida täheldati nevirapiini kiirelt vabastava (sissejuhatav faas, tabel 1) ja nevirapiini prolongeeritult vabastava (randomiseeritud faas/säilitusfaas, tabel 2) ravimvormi rühmades kliinilises uuringus 1100.1486, mis viidi läbi 1 068 patsiendil, kes olid eksponeeritud nevirapiinile tenofoviiri/emtritsitabiini foonil.

Sageduse määratlused põhinevad järgneval: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000)

Tabel 1: Sissejuhatav faas nevirapiini kiirelt vabastava ravimvormiga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt granulotsütopeenia

Harv aneemia

Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired

Sage peavalu

Seedetrakti häired

Sage kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus

Aeg-ajalt oksendamine

Maksa ja sapiteede häired

Uuringud

Aeg-ajalt kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; γ-glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide tõus; hüpertransaminaseemia), fosfori langus veres, vererõhu tõus

Tabel 2: Säilitusfaas nevirapiini prolongeeritult vabastava ravimvormiga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt aneemia, granulotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urikaaria); reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, anafülaktiline reaktsioon

Närvisüsteemi häired

Sage peavalu

Seedetrakti häired

Lihas-skeleti ja sidekoe kahustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage väsimus Aeg-ajalt palavik

Uuringud

Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; γ-glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide tõus; hüpertransaminaseemia), fosfori langus veres, vererõhu tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgmised kõrvaltoimed tehti kindlaks teistes nevirapiini uuringutes või turuletulekujärgse jälgimise käigus, kuid neid ei täheldatud randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus 1100.1486.

Kuna granulotsütopeeniat, reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, anafülaktilist reaktsiooni, ikterust, fulminantset hepatiiti (mis võib lõppeda letaalselt), urtikaariat, fosfori taseme langust veres ja vererõhu tõusu nevirapiini kiirelt vabastava vormi sissejuhatava faasi jooksul ei täheldatud uuringus 1100.1486, hinnati esinemissageduse kategooriat statistilise kalkulatsiooni alusel, mis põhines patsientide koguarvul, kes said nevirapiini kiirelt vabanevat vormi sissejuhatava faasi jooksul randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus 1100.1486 (n = 1 068). Vastavalt sellele – kuna aneemiat, granulotsütopeeniat, anafülaktilist reaktsiooni, ikterust, Stevensi- Johnsoni sündroomi/epidermise toksilist nekrolüüsi (mis võib lõppeda letaalselt), angioödeemi, fosfori taseme langust veres ja vererõhu tõusu nevirapiini prolongeeritult vabastava vormi säilitusfaasi jooksul ei täheldatud uuringus 1100.1486, hinnati esinemissageduse kategooriat statistilise kalkulatsiooni alusel, mis põhines patsientide koguarvul, kes said nevirapiini prolongeeritult vabanevat ravimvormi randomiseeritud, kontrollitud kliinilise uuringu 1100.1486 (n = 505) säilitusfaasi jooksul.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Nevirapiini kasutamisel koos teiste retroviirusvastaste ravimitega on teatatud ka järgmistest kõrvaltoimetest: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on sageli kaasnenud teiste retroviirusvastaste ravimitega ning nende avaldumist võib oodata nevirapiini kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega; siiski on ebatõenäoline, et need kõrvaltoimed on tingitud nevirapiin-ravist. Maksa-neerupuudulikkuse sündroomidest on teatatud harva.

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või järelejäänud oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Nende kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed

Kõige tavalisem nevirapiini kliiniline toksilisuse ilming on lööve. Lööbed on tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega, makulopapulaarsed erüteemsed nahalööbed, koos sügelemisega või ilma selleta, paiknedes kerel, näos ja jäsemetel. Kirjeldatud on ülitundlikkust (sh anafülaktilist reaktsiooni, angioödeemi ja urtikaariat). Lööbed tekivad üksi või reaktsioonina ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad üldsümptomid nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseorganite häired nagu hepatiit, eosinofiilia,

granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire.

Nevirapiinravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide tekkimist, nende hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. On registreeritud letaalse lõppega Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhte ning koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioone ravimile . Suurem osa rasketest löövetest tekkis ravi esimese 6 nädala jooksul, mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist, üks patsient vajas kirurgilist operatsiooni (vt lõik 4.4).

Uuringus 1100.1486 (VERxVE) said varasema retroviirusvastase ravita patsiendid 14 päeva jooksul sissejuhatavalt 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas (n=1 068) ning randomiseeriti seejärel kas annusele 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas või annusele 400 mg prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonraviks tenofoviiri + emtritsitabiini. Ohutusandmed hõlmasid kõiki patsiendivisiite kuni selle ajahetkeni, mil viimasel patsiendil täitus 144 uuringunädalat. Need hõlmavad ka patsiendivisiitide ohutusandmeid avatud jätku- uuringus pärast 144 nädalat (millesse võisid lülituda mõlema ravirühma patsiendid, kes olid läbinud 144-nädalase pimefaasi). Sissejuhatavas faasis kiirelt vabaneva nevirapiiniga esines 1,1%-l patsientidest rasket või eluohtlikku löövet, mida peeti seotuks nevirapiin-raviga. Randomiseeritud faasi jooksul esines raske nahalööve toimeainet kiiresti vabastava nevirapiini rühmas 1,4%-l ja toimeainet prolongeeritult vabastava nevirapiini rühmas 0,2%-l patsientidest. Selle uuringu randomiseeritud faasi kestel ei täheldatud eluohtliku (4. astme) lööbe juhtusid, mida oleks seostatud nevirapiiniga. Uuringus registreeriti kuus Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtumit, millest kõik peale ühe esinesid nevirapiinravi esimese 30 päeva jooksul.

Uuringus 1100.1526 (TRANxITION) randomiseeriti patsiendid, kes said vähemalt 18 nädala jooksul raviks 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas, kas prolongeeritult vabanevale nevirapiinile 400 mg üks kord ööpäevas (n=295) või jäeti endisele ravile kiirelt vabaneva nevirapiiniga (n=148). Selles uuringus ei täheldatud kummaski ravirühmas 3. või 4. astme löövet.

Maks ja sapiteed

Kõige sagedamini täheldatud laboratoorsete näitajate kõrvalekalded on maksafunktsiooni näitajate taseme tõusud, mille hulka kuuluvad ALAT, ASAT, GGT aktiivsus, üldbilirubiin ja aluseline fosfataas. Kõige sagedasem on asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus. Kirjeldatud on ikteruse juhte. Nevirapiin- ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hepatiidi juhte (raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, kaasa arvatud fataalne fulminantne hepatiit). Parimaks raske maksakahjustuse ennustajaks oli maksafunktsiooni näitajate kõrge tase enne ravi algust. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on oluline patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

1. Uuringus 1100.1486 (VERxVE) said varasema ravita patsiendid sissejuhatavalt 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul ning randomiseeriti seejärel saama kas 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas või 400 mg prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini. Nimistusse kantud naispatsientidel oli CD4 arv <250 raku/mm3 ja meespatsientidel <400 raku/mm. Selles uuringus koguti andmeid võimalike maksahäirete sümptomite kohta prospektiivselt. Ohutusandmed sisaldavad kõiki patsiendivisiite ajani, mil viimasel patsiendil täitus 144 uuringunädalat. Sümptomaatiliste maksahäirete esinemissagedus kiirelt vabaneva nevirapiini sissejuhatava faasi jooksul oli 0,5%. Pärast sissejuhatavat perioodi oli sümptomaatiliste maksahäirete esinemissagedus kiirelt vabaneva nevirapiini rühmas 2,4% ja prolongeeritult vabaneva nevirapiini rühmas 1,6%. Üldiselt oli VERxVE nimistusse kantud naistel ja meestel sümptomaatiliste maksahäirete esinemissagedus võrreldav.

Uuringus 1100.1526 (TRANxITION) ei täheldatud kummaski ravirühmas 3. ega 4. astme kliinilisi maksahäireid.

Lapsed

Kliiniline uuring nevirapiini kiiresti vabastavate tablettide ja suukaudse suspensiooniga viidi läbi 361

lapsel, kellest enamus sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga. Kõige sagedamini seoses nevirapiiniga täheldatud kõrvaltoimed olid samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat. Avatud kliinilises uuringus (ACTG 180) esines granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga, 5 patsiendil 37-st (13,5%). Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ACTG 245 oli ravimiga seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6%). Selles patsientide populatsioonis on kirjeldatud üksikuid Stevensi-Johnsoni sündroomi või Stevensi-Johnsoni sündroomi / toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhte.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nevirapiini üleannusele ei ole teada ühtegi antidooti. Kirjeldatud on üleannustamise juhte nevirapiini kiiresti vabastava ravimvormi kogustega 800 kuni 6000 mg ööpäevas kuni 15 päeva jooksul. Patsientidel on tekkinud turse, sõlmeline erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu infiltraadid, lööve, pearinglus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus. Kõik need nähud taandusid nevirapiini manustamise lõpetamisel.

Lapsed

Registreeritud on üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat, mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli lapse areng normaalne.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC kood J05AG01.

Toimemehhanism

Nevirapiin on HIV-1 NNRTI (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor). Nevirapiin on HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor, kuid ta ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, ja δ.

Viirusvastane toime invitro

1. Nevirapiinil ilmnes mediaanne EC50 väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63 nm A, B, C, D, F, G ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG ja CRF12_BF vastu. Kahte tuhandet üheksasada kahtekümmend kolme (2 923) peamiselt B alamtüübi HIV-1 kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC50 väärtus 90 nm. Samasugused EC50 väärtused saadakse, kui nevirapiini viirusvastast toimet mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või lümfoblastoidsetes rakuliinides. Nevirapiin ei avaldanud viirusvastast toimet rakukultuurides O rühma HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu.

Nevirapiinil koos efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro (vt lõik 4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi antagonistlike toimetega. Nevirapiin näitas summeeruvat või sünergistlikku HIV-1 vastast aktiivsust kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, sakvinaviiri ja tipranaviiri ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini,

stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1 vastasele aktiivsusele antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin.

Resistentsus

Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid. Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A, olenevalt kasutatud viirusetüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni kuluv aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga.

Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidelt, kel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n=71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga üks kord ööpäevas (n=25) või kaks korda ööpäevas (n=46) kombinatsioonis lamivudiini ja stavudiiniga, näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid vähemalt üht järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Genotüübi analüüs viidi läbi isolaatidega, mis olid võetud 86-lt varasemat retroviirusvastast ravi mitte saanud patsiendilt, kes olid katkestanud VERxVE uuringu (1100.1486) pärast viroloogilist ebaõnnestumist (tagasilöök, osaline vastus) või kõrvaltoime tõttu või kel esines uuringu käigus viiruse hulga ajutine tõus. Kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas või prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas koos tenofoviiri ja emtritsitabiiniga saanud patsientide proovide analüüs näitas, et 50 patsiendilt saadud isolaadid sisaldasid resistentsuse mutatsioone, mida võis oodata nevirapiinil põhineva raviskeemi puhul. Neist 50 patsiendist 28-l arenes resistentsus efavirensile ja 39-l etraviriinile (kõige sagedamini esilekerkiv resistentsuse mutatsioon oli Y181C). Kasutatud koostisest (toimeainet kiirelt vabastav kaks korda ööpäevas või toimeainet prolongeeritult vabastav üks kord ööpäevas) lähtuvalt erinevusi ei esinenud.

Ravi ebaõnnestumisel täheldatud mutatsioonid olid sellised, mida võis oodata nevirapiinipõhise raviskeemi puhul. Tuvastati kaks uut asendust koodonites, mis olid eelnevalt seotud nevirapiinresistentsusega: Y181I ühel patsiendil prolongeeritult vabaneva nevirapiini rühmast ja Y188N ühel patsiendil kiirelt vabaneva nevirapiini rühmast. Nevirapiiniresistentsust kinnitati fenotüübi alusel.

Ristuv resistentsus

In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTIde suhtes ristuvalt resistentsed. Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust delavirdiini ja efavirensi suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna selles osalevate ensüümide sihtmärgid on erinevad. Samuti on nevirapiini ja NRTIde vahelise ristuva resistentsuse võimalus väike, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad.

Kliinilised tulemused

Nevirapiini mõju on hinnatud nii eelnevat ravi saanud kui ka mitte saanud patsientidel.

Kliinilised uuringud toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega

Nevirapiini prolongeeritult vabastavate tablettide kliiniline efektiivsus põhineb 48 nädala andmetel, mis saadi randomiseeritud, topeltpimedast, topeltimitatsiooniga 3. faasi uuringust (VERxVE – uuring 1100.1486) varasemat ravi mitte saanud patsientidega, ning 24 nädala andmetel, mis saadi randomiseeritud, avatud uuringust patsientidega, kes viidi üle nevirapiini kiirelt vabastavatelt tablettidelt (kaks korda ööpäevas) nevirapiini prolongeeritult vabastavatele tablettidele (üks kord ööpäevas) (TRANxITION – uuring 1100.1526).

Varasemat ravi mitte saanud patsiendid

VERxVE (uuring 1100.1486) on 3. faasi uuring, milles said varasemat ravi mitte saanud patsiendid 14 päeva jooksul 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas ning randomiseeriti seejärel

saama kas 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas või 400 mg prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini. Randomiseerimine stratifitseeriti HIV-1 RNA taseme sõelumise abil (≤100 000 koopiat/ml ja >100 000 koopiat/ml). Valikulised demograafilised ja esialgsed haiguse karakteristikumid on esitatud tabelis 1.

Tabel 1: Demograafilised ja esialgsed haiguse karakteristikumid uuringus 1100.1486

* Hõlmab 2 patsienti, kes randomiseeriti, kuid ei saanud kordagi “pimedaid” ravimpreparaate. ** Hõlmab Ameerika indiaanlasi/Alaska põliselanikke ja Hawaii/Vaikse ookeani saarte elanikke.

Tabelis 2 on kirjeldatud VERxVE uuringu (1100.1486)48. nädala tulemused. Need tulemused hõlmavad kõiki patsiente, kes randomiseeriti pärast 14-päevast sissejuhatust toimeainet kiirelt vabastava nevirapiiniga ning said vähemalt ühe annuse “pimedat” uuringuravimit.

Tabel 2: Uuringu 1100.1486 48. nädala tulemused *

* Hõlmab patsiente, kes said pärast randomiseerimist vähemalt ühe annuse “pimedat” uuringuravimit. Sissejuhatava perioodi jooksul ravi lõpetanud patsiendid on välja jäetud.

** Hõlmab patsiente, kes olid jälgimiseks kadunud, võtsid nõusoleku tagasi, ei soostunud raviga, kellel toime puudus, kes rasestusid jms.

1. nädalal oli keskmine muutus esialgse CD4 rakkude arvus kiirelt vabaneva nevirapiini rühmas 184 rakku/mm3 ja prolongeeritult vabaneva nevirapiini rühmas 197 rakku/mm.

Tabelis 3 on esitatud 48-nädalase uuringu 1100.1486 tulemused (pärast randomiseerimist) esialgse viiruse hulga järgi.

Tabel 3: Uuringu 1100.1486 tulemused 48 nädala pärast esialgse viiruse koguse järgi*

* Hõlmab patsiente, kes said pärast randomiseerimist vähemalt ühe annuse “pimedat” uuringuravimit. Sissejuhatava perioodi jooksul ravi lõpetanud patsiendid on välja arvatud.

** Põhineb Cochrani statistikal jätkuvuse korrektsiooniga hälbe kalkuleerimise kohta

Uuringus 1100.1486 (sh sissejuhatavas faasis) vaadeldud ravivastusega patsientide koguprotsent, hoolimata kasutatud ravimvormist, on 793/1 068 = 74,3%. Nimetaja 1 068 hõlmab 55 patsienti, kes lõpetasid ravi sissejuhatavas faasis, ja kaht patsienti, kes randomiseeriti, kuid ei saanud kordagi randomiseeritud annust. Lugeja 793 kajastab arvuliselt patsiente, kel esines ravivastus 48 nädala pärast (384 toimeainet kiirelt vabastava ja 409 toimeainet prolongeeritult vabastava ravimi rühmast).

Lipiidid, muutus algväärtusest

Lipiidide koguse muutus algväärtusest tühja kõhu korral on näidatud tabelis 4.

Tabel 4: Kokkuvõte lipiidide laboratoorsetest väärtustest esialgselt (sõeluuring) ja 48-nädalase uuringu 1100.1486 lõpus

(mg/dl)

* Muutuse protsent on patsiendipuhune muutuste mediaan algnäidust patsientidel, kellel on nii algnäit kui 48. nädala näit ning ei ole lihtne algnäidu ja 48. nädala keskmiste väärtuste erinevus.

Patsientide üleviimine nevirapiini kiirelt vabastavalt ravimvormilt nevirapiini prolongeeritult vabastavale ravimvormile

TRANxITION (uuring 1100.1526) on 3. faasi uuring, milles hinnatakse ohutust ja viirusvastast aktiivsust patsientidel, kes lülituvad nevirapiini kiirelt vabastavalt vormilt nevirapiini prolongeeritult vabastavale vormile. Selles avatud uuringus randomiseeriti 443 patsienti, kelle viirusvastases raviskeemis oli juba 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas ja kelle HIV-1 RNA oli alla 50 koopia/ml, suhtes 2:1 saama 400 mg prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas või 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas. Ligikaudu pooled patsientidest said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini ning ülejäänud patsiendid said abakaviirsulfaati + lamivudiini või zidovudiini + lamivudiini. Ligikaudu pooled patsientidest olid enne uuringusse 1100.1526 lülitumist saanud vähemalt 3 aastat nevirapiini kiirelt vabanevat ravimvormi.

24 nädalat pärast randomiseerimist TRANxITION uuringusse tuvastati 92,6%-l 200 mg kiirelt vabanevat nevirapiini kaks korda ööpäevas ja 93,6%-l 400 mg prolongeeritult vabanevat nevirapiini üks kord ööpäevas saanud patsientidest jätkuvalt HIV-1 RNA tase < 50 koopia/ml.

Lapsed

Farmakokineetilised omadused

1. Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m2 olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat retroviirusvastast ravi mitte saanud lastel. Mõlema annuse rühmas täheldati 48 nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad annustamisskeemid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

Puuduvad andmed 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide vahetatavuse kohta.

Imendumine

Nevirapiini farmakokineetikat on uuritud prolongeeritult vabaneva nevirapiini ühekordse annuse uuringus (uuring 1100.1485) 17 tervel vabatahtlikul. Nevirapiini suhteline biosaadavus, pärast ühe 400 mg nevirapiini prolongeeritult vabastava tableti manustamist, võrrelduna kahe 200 mg nevirapiini kiirelt vabastava tabletiga, oli ligikaudu 75%. Nevirapiini keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas oli 2 060 ng/ml, mõõdetuna keskmiselt 24,5 tundi pärast 400 mg nevirapiini prolongeeritult vabastava tableti manustamist.

1. Nevirapiini prolongeeritult vabastava vormi farmakokineetikat on uuritud ka korduvannuste farmakokineetika uuringus (uuring 1100.1489), millesse oli kaasatud 24 HIV-1 infektsiooniga patsienti, kes lülitusid pikaajaliselt ravilt kiirelt vabaneva nevirapiiniga prolongeeritult vabanevale nevirapiinile. Nevirapiini AUC0-24,SS ja CMIN,SS, mida mõõdeti 19 päeva pärast 400 mg nevirapiini prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist tühja kõhuga üks kord ööpäevas, olid vastavalt ligikaudu 80% ja

90% -stSS0-24,AUC ja -st,SS,MINC mis tuvastati pärast 200 mg nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide manustamist kaks korda ööpäevas. Nevirapiini CMIN,SS geomeetriline keskmine oli 2 770 ng/ml.

Kui prolongeeritult vabanevat nevirapiini manustati koos rasvarikka toiduga, olid nevirapiini SS0-24,AUC

ja CMIN,SS vastavalt ligikaudu 94% ja 98% -stSS0-24,AUC ja -st,SS,MINC mis mõõdeti pärast nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide manustamist. Erinevust, mida täheldati nevirapiini farmakokineetikas, kui

nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette manustati tühja kõhu või täis kõhu tingimustes, ei peeta kliiniliselt oluliseks. Nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Mõned patsiendid, kes kasutasid teisi nevirapiini prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, on täheldanud oma väljaheites jäänuseid, mis võivad meenutada terveid tablette. Seni olemasolevatel andmetel tuginevalt ei ole tõestatud, et see mõjutaks ravivastust.

Jaotumine

Nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures põhiliselt mitteioniseeritud. Pärast tervetele vabatahtlikele intravenoosset manustamist oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, mis näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti platsenta ning seda leidub rinnapiimas. Nevirapiin on umbes 60% ulatuses seotut plasma valkudega, kui plasmakontsentratsioon on vahemikus 1...10 µg/ml. Nevirapiini kontsentratsioon inimese tserebrospinaalvedelikus (n = 6) oli 45% (± 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on enam-vähem võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Inimese in vivo ja inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud on näidanud, et nevirapiini biotransformeeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 (oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüleeritud metaboliitideks. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringutest on selgunud, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendab peamiselt tsütokroom P450 isosüümide perekond CYP3A, kuigi teistel ensüümidel võib olla selles sekundaarne roll. Üldtasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost vabatahtlikule kaks korda ööpäevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni, seejärel manustati ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini. Umbes 91,4 ± 10,5% radioaktiivse märgistusega annusest suudeti tuvastada, enamus väljutati uriiniga (81,3 ± 11,1%), esindades peamist ekskretsiooniteed võrreldes väljaheitega (10,1 ± 1,5%). Rohkem kui 80% uriini radioaktiivsusest moodustus hüdroksüleeritud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on tsütokroom P450 metabolism, glükuroniidsete konjugaatide ja glükuroniidsete metaboliitide ekskretsioon uriinis nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult väike fraktsioon (< 5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas vähem kui 3%-le koguannusest) koosnes algainest; seega on renaalsel ekskretsioonil algaine eliminatsioonis vaid väike osa.

On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija. Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab umbkaudu 1,5 kuni 2 kordne suukaudselt manustatud ravimi näiva kliirensi suurenemine, kui pärast ühekordse annuse manustamist minnakse üle annuse 200...400 mg/ööpäevas manustamisele 2...4 nädala jooksul . Autoinduktsioon põhjustab ka nevirapiini terminaalfaasi poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas umbes 45-lt tunnilt (ühekordse annuse korral) kuni umbes 25...30 tunnini pärast mitmekordset annust 200...400 mg/ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus: nevirapiini kiirelt vabastava vormi ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l patsiendil, nii kerge (50 ≤ CLCR < 80 ml/min), mõõduka (30 ≤ CLCR < 50 ml/min) kui ka raske (CLCR > 30 ml/min) neerudüsfunktsiooniga, neerupuudulikkusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse lõppfaasiga (end-stage renal disease - ESRD) ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLCR > 80 ml/min) patsiendil. Neerupuudulikkus (kerge, mõõdukas ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist muutumist.

Siiski, dialüüsi vajava ESRD-ga patsientidel ilmnes pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi nevirapiini AUC 43,5%-line vähenemine. Tekkis ka nevirapiini hüdroksü-metaboliitide kuhjumine plasmas. Need tulemused näitavad, et pärast iga dialüüsiprotseduuri täiskasvanutel nevirapiini ravi täiendamine 200 mg toimeainet kiirelt vabastava tabletiga aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu patsiendid, kellel on CLCR ≥ 20 ml/min, ei vaja nevirapiinii annuse muutmist. Dialüüsravi saavatel neerufunktsiooni häirega lastel soovitatakse pärast iga dialüüsi manustada täiendavalt nevirapiini suukaudset suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavaid tablette annusena, mis vastab nevirapiini suukaudse suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavate tablettide 50%-sele soovituslikule ööpäevasele annusele, mis aitaks kompenseerida dialüüsi toimeid nevirapiini kliirensile. Nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel uuritud ning

kasutada tuleks toimeainet kiiresti vabastavat nevirapiini.

Maksapuudulikkus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kellel esines maksakahjustuse näitajana

kerge (n=17; Ishaki skoor 1...2), mõõdukas (n=20; Ishaki skoor 3...4)

või raske (n=9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ aste A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’ kohaldatav) maksafibroos.

Uuritud patsiendid said retroviirusvastast ravi, mis sisaldas 200 mg nevirapiini kiirelt vabastavaid tablette kaks korda ööpäevas, vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures ravi kestuse mediaan oli 3,4 aastat. Selles mitmekordse annuse farmakokineetika uuringus nevirapiini ja viie oksüdatiivse metaboliidi farmakokineetika ei muutunud.

Siiski ligikaudu 15%-l maksafibroosiga patsientidest esinesid nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid üle 9 000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon). Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse ilmingute suhtes.

200 mg nevirapiini kiirelt vabastavate tablettide ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste A, n=6; Child-Pugh’ aste B, n=4) HIV- negatiivseid patsiente, täheldati ühel astsiidiga Child-Pugh’ aste B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab sellele, et halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel omaenda metabolismi, siis see ühekordse annuse uuring ei pruugi väljendada maksakahjustuse mõju korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4). Nevirapiini prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud ning kasutada tuleks kiiresti vabanevat nevirapiini.

Sugu

Rahvusvahelises 2NN uuringus nevirapiini kiirelt vabastava vormiga viidi 1077 patsiendiga läbi populatsiooni farmakokineetika alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naispatsientidel ilmnes 13,8% võrra väikesem nevirapiini kliirens kui meestel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt märkimisväärseks. Kuna kehakaal ega kehamassiindeks (KMI) ei mõjustanud nevirapiini kliirensit, siis soolist mõju ei saa seletada patsiendi suurusega.

Soolise kuuluvuse toimeid nevirapiini prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikale on uuritud uuringus 1100.1486. Nii prolongeeritult vabaneva nevirapiini kui kiirelt vabaneva nevirapiini ravigruppides on naispatsientidel tuvastatud kõrgemad (ligikaudu 20...30%) minimaalsed kontsentratsioonid.

Eakad

Näib, et nevirapiini farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel ei muutu seoses vanusega (vahemikus 18...68 eluaastat). Üle 65-aastastel patsientidel ei ole nevirapiini mõju uuringutes hinnatud. Uuringus 1100.1486 esinesid mustanahalistel patsientidel (n=80/rühm) ligikaudu 30% kõrgemad minimaalsed kontsentratsioonid kui europiidsetel patsientidel (250...325 patsienti/rühm) nii kiirelt vabaneva nevirapiinravi kui prolongeeritult vabaneva nevirapiinravi rühmas 48-nädalase ravi jooksul annusega 400 mg/ööpäevas.

Lapsed

Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest lastega läbiviidud uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmasid 123 HIV-1 positiivset, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid 495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

1. patsiendist (vanus 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse näidisrühma farmakokineetilised andmed näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas kehapindala suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast 2- nädalast sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 iga päev) kutsus esile nevirapiini geomeetrilise keskmise või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 µg/ml (mis on saavutatud ka täiskasvanuil). Lisaks olid täheldatud minimaalsed nevirapiini kontsentratsioonid kahe meetodi puhul võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356, 366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste laste (n=17) hindamist, kes olid kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas olid samasuguses vahemikus nagu täiskasvanuil ja ülejäänud laste populatsioonil, kuid individuaalsete patsientide võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul.

Prolongeeritult vabaneva nevirapiini farmakokineetikat hinnati uuringus 1100.1518. Kaheksakümmend viis patsienti (vanuses 3...18 eluaastat) said kehakaalu või kehapindalaga kohandatud kiirelt vabaneva nevirapiini annust vähemalt 18 nädala vältel ning viidi seejärel 10 päevaks üle nevirapiini prolongeeritult vabastavatele tablettidele (2 x 100 mg, 3 x 100 mg või 1 x 400 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Prolongeeritult vabaneva nevirapiini CMIN,SS ja AUCSS geomeetrilise keskmise suhted kiirelt vabaneva nevirapiini vastavatesse näitajatesse olid ~90%, kusjuures 90% usaldusintervallid olid vahemikus 80...125%. CMIN,SS suhtarv oli madalam ja kokkusobiv toimeainet prolongeeritult vabastava vormi annustamisega üks kord ööpäevas. Prolongeeritult vabaneva nevirapiini tasakaaluseisundi annustamiseelsete minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine oli 3 880 ng/ml. Vastavalt 3 310 ng/ml ja 5 350 ng/ml vanuserühmades 3...<6 eluaastat, 6...<12 eluaastat ja 12...<18 eluaastat. Üldiselt oli uuringus 1100.1486 prolongeeritult vabanevat nevirapiini saanud lastel tsirkuleeriva aine kogus sarnane täiskasvanutel täheldatule.

Ühekordse annuse paralleelrühmadega biosaadavuse uuringutes (uuringud 1100.1517 ja 1100.1531) näitasid nevirapiini 50 ja 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid pikenenud vabanemise karakteristikume aeglustunud imendumise ja madalamate maksimaalsete kontsentratsioonide osas, mis sarnanesid leidudele, mida täheldati 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ja 200 mg nevirapiini kiirelt vabastava tableti võrdlemisel. 200 mg koguannuse jaotamine neljaks 50 mg annuseks tõi kaasa 7...11% suurema üldise imendumise kui jaotamine kaheks 100 mg annuseks, kuid ravimi vabanemise määrad olid võrreldavad. Täheldatud farmakokineetiline erinevus nevirapiini 50 mg ja 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide vahel ei ole kliiniliselt oluline ning 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti võib kasutada veidi suurema 100 mg tableti alternatiivina.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutuse, farmakoloogia, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei näidanud inimesel mingite teistsuguste kahjustuste tekkimist peale nende, mida täheldati kliinilistes uuringutes. Kartsinogeensuse uuringutes tekitas nevirapiin rottidel ja hiirtel maksakasvajaid. Sellised leiud on tõenäoliselt põhjustatud sellest, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija ning mitte selle genotoksilisest mõjust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

HDPE pudel: ravimit võib kasutada 30 päeva jooksul pärast esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid (PVC)/alumiiniumfooliumblistrid. Karbis on 30 või 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel koos lapsekindla polüpropüleenist korgi ja tihendiga. Pudel on pappkarpis.

Pudelid sisaldavad 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravaimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017