Normeg 1000 mg - õhukese polümeerikattega tablett (1000mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Normeg 250 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Normeg 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Normeg 750 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Normeg 1000 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Normeg 250 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami. Normeg 500 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg levetiratsetaami. Normeg 750 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 750 mg levetiratsetaami.

Normeg 1000 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg levetiratsetaami.

INN: LEVETIRACETAMUM

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Normeg 250 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,28 mg naatriumi. Normeg 500 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,55 mg naatriumi. Normeg 750 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,83 mg naatriumi.

Normeg 1000 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,11 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Normeg 250 mg:

Sinised piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega ligikaudu 12,6 mm ja laiusega ligikaudu 6,1 mm, mõlemal küljel on poolitusjoon.

Normeg 500 mg:

Kollased piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega ligikaudu 16,1 mm ja laiusega ligikaudu 7,6 mm, mõlemal küljel on poolitusjoon.

Normeg 750 mg:

Oranžid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega ligikaudu 18,6 mm ja laiusega ligikaudu 8,6 mm, mõlemal küljel on poolitusjoon.

Normeg 1000 mg:

Valged kuni valkjad piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega ligikaudu 19,1 mm ja laiusega ligikaudu 10,1 mm, mõlemal küljel on poolitusjoon.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Levetiratsetaam on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.

Levetiratsetaam on näidustatud täiendava ravina:

Annustamine ja manustamisviis

• partsiaalsete krambihoogude korral, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele, noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest;
• müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia;
• primaarselt generaliseerunud toonilisklooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

Annustamine

•Monoteraapia

Täiskasvanud ja üle 16-aastased noorukid

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda ööpäevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest ravivastusest. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda ööpäevas.

•Täiendav ravi

Täiskasvanud (≥18-aastased) ja noorukid (12…17-aastased) kehakaaluga üle 50 kg

Esialgne annus on 500 mg kaks korda ööpäevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest, võib ööpäeva annust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi viia iga kahe kuni nelja nädala järel.

Ravi katkestamine

Kui on vajadus levetiratsetaam-ravi katkestamiseks, on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6-kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annuse vähendamine ületada 10 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel; alla 6-kuu vanustel imikutel ei tohi annuse vähendamine ületada 7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel).

Patsientide erigrupid

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohandamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus” allpool).

Neerukahjustus

Ööpäevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohandage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:

Seejärel kohandatakse CLcr keha pindalale (BSA) järgnevalt:

Annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg:

Lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsiendid käimasoleva dialüüsiga (1)

500…1500 mg kaks korda ööpäevas 500…1000 mg kaks korda ööpäevas 250…750 mg kaks korda ööpäevas 250…500 mg kaks korda ööpäevas

500…1000 mg üks kord ööpäevas (2)

(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.

(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.

Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.

1. Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):

Pikkus (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m) = -------------------------------------------

Seerumi kreatiniin (mg/dl)

ks= 0,45 (kuni 1-aastaste imikute puhul);

ks= 0,55 (alla 13-aastaste laste ja naissoost noorukite puhul); ks= 0,7 (meessoost noorukite puhul)

Annuse kohandamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg:

(1)suukaudset lahust kasutada annuses alla 250 mg ja olukorras, mil soovitatud annus ei ole saavutatav mitme 250 mg tableti koosmanustamisel ning patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.

(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) levetiratsetaami.

(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg (0,15 ml/kg) levetiratsetaami.

(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5…7 mg/kg (0,035…0,07 ml/kg).

(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg (0,05…0,10 ml/kg).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust.

Seetõttu on soovitav kreatiniini kliirensi korral <60 ml/min/1,73m2 ööpäevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.

Tabletid ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja alla 6-aastastel lastel. Selles vanuserühmas eelistada suukaudset lahust. Lisaks ei ole tabletid kohandatud kasutamiseks algannusena kehakaaluga alla 25 kg lastel, patsientidel, kellel on probleeme tableti neelamisega ning väiksemate annuste puhul kui 250 mg. Kõigil neil juhtudel on vajalik kasutada suukaudset lahust.

Monoteraapia

Levetiratsetaami monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Täiendav ravi imikutele (6...23-kuu vanused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17- aastased) kehakaaluga alla 50 kg

Suukaudne lahus on eelistatud ravimvorm imikute ja alla 6-aastaste laste jaoks.

6-aastastel ja vanematel lastel kasutada suukaudset lahust alla 250 mg annuse korral ja olukorras, mil soovitatud annus ei ole saavutatav mitme 250 mg tableti koosmanustamisel ning patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust. Lastel või noorukitel, kelle kehakaal on 25 kg, alustatakse ravi algannusega 250 mg kaks korda ööpäevas kuni maksimumannuseni 750 mg kaks korda ööpäevas. Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele (1…6-kuu vanused)

Imikutele on saadaval suukaudne lahus.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Pärast suukaudset manustamist võib tunda suus levetiratsetaami mõru maitset. Ööpäevane annus manustatakse kaheks võrdseks annuseks jagatuna.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus

Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohandamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel on soovitav enne annuse valimist hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Äge neerukahjustus

Levetiratsetaami kasutamist on väga harva seostatud ägeda neerukahjustusega, mis on tekkinud mõne päeva kuni mõne kuu jooksul.

Vererakkude arv

Levetiratsetaami manustamisega seoses on harvadel juhtudel kirjeldatud vähenenud vererakkude arvu (neutropeenia, agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia), mis esines üldjuhul ravi alguses. Täielik vererakkude analüüs soovitatakse teha patsientidel, kellel esineb väljendunud nõrkus, püreksia, korduvad infektsioonid või koagulatsioonihäired (lõik 4.8).

Suitsiid

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest tõusu. Mehhanism pole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte või käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.

Lapsed

Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja alla 6-aastastel lastel.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja võimele rasestuda.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis ja on seega praktiliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turuletulekueelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta. Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel (4...17- aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud samaaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuigi andmed viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Probenetsiid

Probenetsiid (500 mg neli korda ööpäevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks.

Metotreksaat

Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi langusest, mis viib suurenenud/pikenenud metotreksaadi kontsentratsioonini veres kuni võimaliku mürgistuseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Levetiratsetaam 1000 mg ööpäevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg ööpäevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

Lahtistid

Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1 tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.

Toit ja alkohol

Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad konsulteerima spetsialistiga. Kui naine planeerib rasedust, tuleb ravi levetiratsetaamiga üle vaadata. Nagu kõigi epilepsiaravimite puhul, tuleb vältida ka levetiratsetaamiga ravimise järsku lõpetamist, sest see võib kutsuda esile läbimurde krambihooge, millel võivad olla naisele ja lootele tõsised tagajärjed. Võimaluse korral tuleb eelistada monoteraapiat, sest ravi mitme epilepsiaravimiga võib, sõltuvalt kasutatavatest epilepsiaravimitest, olla seotud suurema kaasasündinud väärarengute riskiga kui monoteraapia.

Rasedus

Turuletulekujärgselt levetiratsetaami monoteraapiana kasutanud rasedate kohta saadud suur hulk andmeid (rohkem kui 1800 raseda andmed, kellest rohkem kui 1500 kasutasid ravimit esimesel trimestril) ei viita suurte kaasasündinud väärarengute suuremale riskile. Monoteraapiale levetiratsetaamiga in utero eksponeeritud laste neuroloogilise arengu kohta on saadaval vaid piiratud andmed. Olemasolevad epidemioloogilised uuringud (ligikaudu 100 lapsel) ei viita neuroloogilise arengu häirete ega peetuse suuremale riskile.

Kui pärast hoolikat hindamist leitakse, et see on kliiniliselt vajalik, võib levetiratsetaami raseduse ajal kasutada. Sellisel juhul on soovitatav kasutada väikseimat toimivat annust.

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile. Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% raseduseelse kontsentratsiooni tasemest). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga, tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam- ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravimi kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik risk inimesele on teadmata.

Toime reaktsioonikiirusele

Levetiratsetaam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu võivad mõned patsiendid, eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist, kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu on soovitav nimetatud patsientidel olla ettevaatlik tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel, nt autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel. Nimetatud andmeid on täiendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka turuletulekujärgsete andmetega. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.

Loetletud kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Kõrvaltoimed on esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras ja nende esinemissagedust määratleti järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

* Esinemissagedus on jaapani päritolu patsientidel tunduvalt kõrgem võrreldes mitte-jaapani päritolu patsientidega.

Pärast levetiratsetaami manustamist on harvadel juhtudel täheldatud entsefalopaatiat. Neil juhtudel ilmnes see kõrvaltoime üldjuhul ravi alguses (mõne päeva kuni mõne kuu jooksul peale ravi alustamist) ja oli pöörduv pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on suurem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist. Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.

Lapsed

Platseebokontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4- aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebokontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti platseebokontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said levetiratsetaami platseebokontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka levetiratsetaami kasutamise turuletulekujärgne kogemus.

Lisaks viidi läbi turuletulekujärgne ohutusuuring 101 imikul, vanuses alla 12 kuud. Alla 12-kuu vanustel epilepsiaga imikutel ei tuvastatud levetiratsetaami uusi ohutuse alaseid muutusi.

Levetiratsetaami kõrvaltoimete profiil on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebokontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%), agiteeritus (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage, 8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuu vanustel...4-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega 4…16-aastastel lastel. Järeldati, et levetiratsetaam ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Tulemused käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad levetiratsetaam-ravi saanud patsientide tervise halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja süstematiseeritult kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Patsientidel, kes said levetiratsetaam-ravi avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne käitumine halvenenud võrreldes algandmetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise depressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja

võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained ATC-kood: N03AX14.

Toimeaine, levetiratsetaam, on pürrolidooni derivaat (alfa-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi S- enantiomeer), mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole veel täielikult välja selgitatud. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt N-tüüpi Ca2+-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest. Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja beeta-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja glütsiinitundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A, mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete ja esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral (epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud farmakoloogilise profiili laia spektrit.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiendav ravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1 elukuu vanusest.

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg ööpäevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või suurema vähenemise võrreldes esialgsega oli levetiratsetaami 1000, 2000 või 3000 mg annuse grupis vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastased) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti, ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg ööpäevas (manustati kaks korda ööpäevas). 44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad vähemalt 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt 1 aasta.

Lastel (1-kuu kuni alla 4-aasta vanused) hinnati levetiratsetaami efektiivsust 5-päevase ravi kestvusega topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, millesse kaasati 116 patsienti. Selles uuringus määrati patsientidele ööpäevaannusteks 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg suukaudset lahust lähtuvalt nende vanusele sobivast tiitrimise skeemist. Uuringus kasutati 1…6-kuu vanustele imikutele annuse tiitrimist 20 mg/kg ööpäevas kuni annuseni 40 mg/kg ööpäevas ja 6-kuu kuni alla 4-aasta vanustele 25 mg/kg ööpäevas kuni annuseni 50 mg/kg ööpäevas. Ööpäevane koguannus manustati kaheks annuseks jagatuna.

Efektiivsuse esmane näitaja oli ravile reageerinute määr (patsientide protsent, kellel esines partsiaalsete krambihoogude igapäevase esinemissageduse langus ≥50 % võrreldes esialgsega), mida määrati pimendatud tsentraallugeja abil 48-tunnise EEG-video järgi. Efektiivsuse analüüsis kasutati 109 patsiendi andmeid, kellel oli vähemalt 24 tunni nii algtaseme kui hindamise perioodi EEG-video. Ravivastus esines 43,6 % levetiratsetaamiga ravitud ja 19,6 % platseeboga ravitud patsientidel. Tulemused olid kogu vanusegrupi piires ühtsed. Pikaajalise jätkuraviga saavutati 8,6% patsientidest krambivaba periood vähemalt 6 kuuks ja 7,8%-l vähemalt 1 aastaks.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales 35 alla 1-aastast partsiaalsete krampidega imikut, kellest ainult 13 olid alla 6-kuu vanused.

Monoteraapia partsiaalsete krambihoogude korral koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, esmaselt diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16 aasta vanusest.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 esmaselt või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg ööpäevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg ööpäevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt ravivastusest kuni 121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks (levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid.

Täiendav ravi müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia.

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste krambihoogudega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. 58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli

müoklooniliste krambihoogudega päevi nädala kohta vähemalt 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krambihoogusid vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendav ravi primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest.

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absaans-tüüpi

epilepsia, lapsea absaans-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood (PGTC).

Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite annuseks 3000 mg ööpäevas ning laste annuseks 60 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks.

72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC- krambihoogude enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krambihoogusid vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

Farmakokineetilised omadused

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu on võimalik ette aimata levetiratsetaami suukaudse annuse manustamise järgset plasmataset väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmataseme jälgimiseks.

Sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel leiti täiskasvanutel ja lastel oluline korrelatsioon (sülje/plasma kontsentratsioonide suhe oli suukaudse tableti jaoks ja 4 tunni järel suukaudse lahuse jaoks vahemikus 1…1,7).

Täiskasvanud ja noorukid

Imendumine

Levetiratsetaam imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on 100% lähedane.

Plasmakontsentratsiooni maksimum (CMAX) saabub 1,3 tundi pärast manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabub 2 päeva pärast manustamist 2 korda ööpäevas. Kontsentratsiooni maksimumid (CMAX) on tüüpiliselt 31 ja 43 mikrogrammi/ml pärast vastavalt ühekordset 1000 mg ööpäevaannust ja korduvat 1000 mg annust manustatuna kaks korda ööpäevas.

Imendumise määr on annusest sõltumatu, toit seda ei mõjuta.

Jaotumine

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ei ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%).

Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg. Peamine eritumistee oli uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus ainult 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel.

Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud ligikaudu 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4…12-aastased)

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30% kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg ööpäevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12- aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis 0,5…1,0 tund pärast annustamist. Plasmakontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala suurenesid

lineaarselt ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

Vastsündinud ja väikelapsed (1-kuu kuni 4-aasta vanused)

Pärast suukaudse lahuse (100 mg/ml) ühekordse annuse (20 mg/kg) manustamist epilepsiaga lastele (1-kuu kuni 4-aasta vanused) imendus levetiratsetaam kiiresti ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni täheldati ligikaudu 1 tund pärast annustamist. Farmakokineetilised tulemused näitavad, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja kliirens lühem (1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi 1-kuu kuni 16-aasta vanustel lastel, kehakaal korreleerus oluliselt kliirensi väärtusega (kliirens kiirenes kehakaalu suurenemisega) ning jaotusruumalaga. Samuti mõjutab mõlemat parameetrit patsiendi vanus. Toime oli väljendunum noorematel vastsündinutel, vähenes vanuse suurenedes ja muutus ebaoluliseks 4 eluaastaks.

Mõlema populatsiooni farmakokineetilises analüüsis esines ligikaudu 20% levetiratsetaami kliirensi tõus, kui seda manustati koos ensüümsüsteemi indutseerivate krambivastaste ravimitega.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja võimaliku kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes (rottidel ja vähemal määral hiirtel) inimeste raviannustele sarnaste annuste manustamisel ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse tõus plasmas.

1. Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg ööpäevas. Ainult ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg ööpäevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg ööpäevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg ööpäevas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg ööpäevas. 1800 mg/kg ööpäevane annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL oli emasloomadel <200 mg/kg ööpäevas ja loodetel 200 mg/kg ööpäevas (mis vastab soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).
2. Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg ööpäevas levetiratsetaami. NOAEL oli ≥ 1800 mg/kg ööpäevas F0 emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne ööpäevane annus inimesel mg/m2 kohta).
3. Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid ja koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne ööpäevane annus inimesel mg/m2 kohta) näitasid, et kõrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

Normeg 250 mg

Tableti sisu:

Povidoon 30

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Talk

Titaandioksiid (E171)

Simetikooni emulsioon (puhastatud vesi 67,4 %, simetikoon 30,0 %, metüültselluloos 2,5 %, sorbiinhape 0,1 %)

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Normeg 500 mg

Tableti sisu:

Povidoon 30

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Talk

Titaandioksiid (E171)

Simetikooni emulsioon (puhastatud vesi 67,4 %, simetikoon 30,0 %, metüültselluloos 2,5 %, sorbiinhape 0,1 %)

Kollane raudoksiid (E172)

Normeg 750 mg

Tableti sisu:

Povidoon 30

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Talk

Titaandioksiid (E171)

Simetikooni emulsioon (puhastatud vesi 67,4 %, simetikoon 30,0 %, metüültselluloos 2,5 %, sorbiinhape 0,1 %)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Normeg 1000 mg

Tableti sisu:

Povidoon 30

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate: Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Talk

Titaandioksiid (E171)

Simetikooni emulsioon (puhastatud vesi 67,4 %, simetikoon 30,0 %, metüültselluloos 2,5 %, sorbiinhape 0,1 %)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Al blistrid.

Blisterpakend: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120, 200 tabletti,

st ühes karbis on 1, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 20 blistrit, milles igaühes on 10 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

Normeg 250 mg: 774912

Normeg 500 mg: 775312

Normeg 750 mg: 775212

Normeg 1000 mg: 775112

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.12.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018