Nexium Control

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nexium Control, 20 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 20 mg esomeprasooli (magneesiumtrihüdraadina)

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 28 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett

Heleroosa, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikilega kaetud tablett, mille ühele küljele on sisse pressitud ‘20 mg’ ja teisele küljele A/EH.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nexium Control on näidustatud gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomite) lühiajaliseks raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 20 mg esomeprasooli (üks tablett) ööpäevas.

Sümptomite leevendamiseks võib osutuda vajalikuks võtta tablette 2...3 järjestikusel päeval. Ravi kestab kuni kaks nädalat. Ravi tuleb katkestada, kui sümptomid on täielikult kadunud.

Kui kahenädalase ravi järgselt sümptomid ei taandu, tuleb patsienti suunata arsti vastuvõtule.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientide ravi osas puudub vastav kliiniline kogemus, seetõttu tuleb neil ravimit kasutada erilise ettevaatlikkusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb enne ravi Nexium Controliga nõu pidada arstiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Annustamist ei ole eakatel vaja kohandada.

Lapsed3

Nexium Controli ei kasutata alla 18-aastastel lastel näidustusel: gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomite) lühiajaline ravi.

Manustamisviis

Tabletid tuleb koos poole klaasi vedelikuga tervelt alla neelata. Tablette ei tohi katki närida ega purustada.

Teise võimalusena võib tableti lahustada pooles klaasis karboniseerimata vees. Teisi vedelikke mitte kasutada, kuna enterokate võib lahustuda. Vett tuleb segada kuni tablett lahustub. Vesi koos pelletitega tuleb ära juua kohe või 30 minuti jooksul. Loputada klaas poole klaasi veega ja juua. Pelleteid ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus esomeprasooli, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Esomeprasooli ei tohi manustada samaaegselt koos nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Patsiente tuleb teavitada, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui:

• neil esineb tahtluseta märkimisväärne kehakaalu langus, korduv oksendamine, neelamisraskus, veriköha või veriroe ning kui kahtlustatakse või esineb teadaolev maohaavand, tuleb välistada selle pahaloomulisus, sest ravi esomeprasooliga võib leevendada sümptomeid ja edasi lükata diagnoosimist;

• neil on varasemast teadaolev maohaavand või teostatud mao-sooletrakti kirurgiline operatsioon;

• nad on pikaajaliselt – 4 või enam nädalat – olnud pideval sümptomaatilisel ravil seedehäirete või kõrvetiste tõttu;

• on ikterus või raske maksahaigus;

• nad on üle 55-aastased ning nende sümptomid on alles tekkinud või muutunud.

 

Seedehäirete ja kõrvetiste sümptomite tõttu pikaajalisel ravil olevad patsiendid peavad regulaarselt külastama oma arsti. Kindlasti peavad oma apteekrit või arsti teavitama üle 55-aastased patsiendid, kes kasutavad igapäevaselt käsimüügis olevaid seedehäirete ja kõrvetiste vastaseid ravimeid.

Nexium Control ei ole mõeldud pikaajaliseks profülaktikaks.

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide, sh Salmonella ja Campylobacter poolt põhjustatud infektsioonid, tekkeriski, tõenäoliselt ka Clostridium difficile poolt põhjustatud seedetrakti infektsiooni tekkeriski haiglapatsientidel (vt lõik 5.1).

Patsiendid peavad võtma ühendust oma raviarstiga, kui neil seisab ees endoskoopiline uuring või väljahingatava õhu uurea test.

Kombinatsioon teiste ravimitega

Esomeprasooli ja atasanaviiri samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsiooni peetakse vältimatuks, soovitatakse tähelepanelikku kliinilist jälgimist kombinatsiooni puhul, kus atasanaviiri annust suurendatakse kuni 400 mg koos 100 mg ritonaviiriga. 20 mg esomeprasooli annust ei tohi ületada.

Esomeprasool omab CYP2C19 pärssivat toimet. Esomeprasoolravi alustamisel või lõpetamisel tuleb tähelepanu pöörata võimalikele koostoimetele CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Klopidogreeli ja omeprasooli vahel on täheldatud koostoimet (vt lõik 4.5); selle kliiniline tähendus on 4

teadmata. Ennetava abinõuna tuleb esomeprasooli ja klopidogreeli koosmanustamist vältida (vt lõik 4.5).

Patsiendid ei tohi kasutada samaaegselt mõnda teist prootonpumba inhibiitorit või H₂-antagonisti.

Sahharoos

See ravim sisaldab suhkruterasid (sahharoosi). Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Toime laboratoorsetele analüüsidele

Tõusnud kromograniin A (CgA) tase võib segada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Toime vältimiseks tuleb esomeprasoolravi ajutiselt katkestada vähemalt viis päeva enne CgA mõõtmist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Esomeprasooli toime teiste ravimite farmakokineetikale

Kuna esomeprasool on omeprasooli enantiomeer, on toodud andmed omeprasooli koostoimete kohta.

Proteaasi inhibiitorid

On teada, et omeprasool omab koostoimet mõne proteaasi inhibiitoriga. Teatatud koostoimete kliiniline tähtsus ja toimemehhanism ei ole lõplikult selge. Mao happesuse vähenemine võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Teiseks võimalikuks koostoimemehhanismiks on CYP219 inhibiitorid.

Omeprasooliga koosmanustamisel on teatatud atasanaviiri ja nelfinaviiri sisalduse vähenemisest seerumis, mistõttu koosmanustamine ei ole soovitav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg) koosmanustamine tervetele vabatahtlikele tekitas atasanaviiri ekspositsiooni olulist langust (ligikaudu 75% järgmistes näitajates: AUC, C_max ja C_min). Atasanaviiri annuse tõstmine kuni 400 mg-le ei kompenseerinud omeprasooli toimet. Omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri/ritonaviiri (400 mg/100 mg) koosmanustamine tervetele vabatahtlikele tekitas atasanaviiri ekspositsiooni languse ligi 30% võrra võrreldes ekspositsiooniga atasanaviiri/ritonaviiri kasutamisel annuses 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas ilma omeprasoolita. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos nelfinaviiriga vähenesid nelfinaviiri AUC, C_max ja C_min 36…39% ning aktiivse metaboliidi M8 samad näitajad 75…92%. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste toimete ja farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri koosmanustamine soovitatav ning esomeprasooli ja nelfinaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Sakvinaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga) kohta on teateid tõusnud tasemest (80...100%) seerumis samaaegse omeprasoolravi (40 mg üks kord ööpäevas) puhul. Omeprasoolravil annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet darunaviiri ega amprenaviiri ekspositsioonidele (mõlemad ravimid kombinatsioonis ritonaviiriga).

Esomeprasoolravil annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet amprenaviiri ekspositsioonile (koos või ilma ritonaviirita). Omeprasoolravil annuses 40 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet lopinaviiri ekspositsioonile (koos ritonaviiriga).

Metotreksaat

Mõnedel juhtudel on teatatud metotreksaadi taseme tõusust, kui metotreksaati on kasutatud samaaegselt prootonpumba inhibiitoritega. Suures annuses metotreksaadi manustamisel võib osutuda vajalikuks esomeprasooli ravi ajutine katkestamine.

Takroliimus5

On teatatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni tõusust esomeprasooli samaaegsel manustamisel.

Jälgida tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni ning neerufunktsiooni (kreatiniiini kliirens) ning vastavalt sellele tuleb vajadusel kohandada takroliimuse annust.

pH-st sõltuva imendumisega ravimid

Maohappe pärssimine esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitorite ravi ajal võib vähendada või suurendada teiste mao pH tasemest sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Sarnaselt teiste happesekretsiooni pärssivate ravimitega väheneb esomeprasooli samaaegsel manustamisel ketokonasooli, itrakonasooli ja erlotiniibi imendumine, samal ajal kui digoksiini imendumine suureneb.

Samaaegne ravi omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga suurendas tervetel isikutel digoksiini biosaadavust 10% võrra (kuni 30% kahel isikul kümnest). Digoksiini toksilisust on harva teatatud. Siiski tuleb rakendada ettevaatust suures annuses digoksiini manustamisel eakatele patsientidele. Nendel juhtudel tuleb rakendada digoksiini ravi jälgimist.

CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvad ravimid

Esomeprasool inhibeerib CYP2C19 isoensüümi, mille kaudu ravim peamiselt metaboliseerub. Seega esomeprasooli kombineerimisel teiste CYP2C19 kaudu metaboliseeritavate ravimitega nagu varfariin, fenütoiin, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, diasepaam jt, võib viimaste plasmakontsentratsioon suureneda ning tekkida vajadus nende annuste vähendamiseks. Klopidogreeli, CYP2C19 vahendusel aktiivseks metaboliidiks muunduva eelravimi kasutamisel võib aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon langeda.

Varfariin

Kliinilises uuringus tervetel vabatahtlikel, kus manustati 40 mg esomeprasooli samaaegselt varfariiniga, täheldati, et koagulatsiooniajad jäid lubatud vahemikku. Siiski on suukaudse esomeprasooli kasutamisel samaaegselt varfariiniga üksikjuhtudel täheldatud kliiniliselt olulist INR-väärtuste tõusu. Soovitatav on varfariini ja teiste kumariini derivaatidega samaaegse ravi alustamisel ning lõpetamisel jälgida vastavaid näitajaid.

Klopidogreel

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes on ilmnenud farmakokineetiline/farmakodünaamiline koostoime klopidogreeli (300 mg algannuses/75 mg ööpäevases säilitusannuses) ja esomeprasooli (40 mg suukaudselt ööpäevas) vahel, mille korral langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon keskmiselt 40% võrra; sellest tulenevalt vähenes (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne pärssimine keskmiselt 14% võrra.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus, milles manustati klopidogreeli koos fikseeritud annuses esomeprasooli (20 mg) ja atsetüülsalitsüülhappega (81 mg) võrreldes ainult klopidogreeli saava rühmaga, langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon peaaegu 40%. Siiski, (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse pärssimise tase oli võrdne klopidogreeli ja klopidogreel+kombinatsiooni (esomeprasool ja atsetüülsalitsüülhape) rühmades.

Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud mittetäielikke andmeid selle farmakokineetilise/farmakodünaamilise koostoime tähendusest olulisematele südame-veresoonkonna tüsistustele. Ennetava abinõuna tuleks esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist vältida.

Fenütoiin

Samaaegsel fenütoiini ja 40 mg esomeprasooli manustamisel epileptikutele suurenes fenütoiini plasmasisaldus 13% võrra. Kui ravi esomeprasooliga on alustatud või lõpetatud, on soovitav jälgida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Vorikonasool

Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraadi) Cmax 15% ja AUC-d 41% võrra.6

Tsilostasool

Omeprasool ja esomeprasool omavad CYP2C19 pärssivat toimet. Tervetele vabatahtlikele annuses 40 mg manustatud omeprasool suurendas tsilostasooli Cmax ja AUC vastavalt 18% ja 26% ning samu näitajaid tsilostasooli aktiivsel metaboliidil vastavalt 29% ja 69%.

Tsisapriid

Kui tervetele vabatahtlikele manustati samaaegselt tsisapriidi ja 40 mg esomeprasooli, suurenes viimase plasmakontsentratsioon/aeg kõvera alune pindala (AUC) 32% ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes 31% võrra, kuid ei tekkinud tsisapriidi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Ainult tsisapriidi manustamisel täheldati vähest QT-intervalli pikenemist, kuid tsisapriidi ja esomeprasooli koosmanustamisel intervalli edasist pikenemist ei täheldatud.

Diasepaam

Tervetele vabatahtlikele diasepaami ja 30 mg esomeprasooli samaaegsel manustamisel vähenes diasepaami CYP2C19 kliirens 45% võrra.

Uuritud ravimid, millel puudub kliiniliselt oluline koostoime

Amoksitsilliin ja kinidiin

Esomeprasool ei oma kliiniliselt olulist toimet amoksitsilliini või kinidiini farmakokineetikale.

Naprokseen või rofekoksiib

Esomeprasooli samaaegsel manustamisel kas naprokseeni või rofekoksiibiga ei leitud lühiajalistes uuringutes ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet.

Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale

CYP2C19 ja/või CYP3A4 pärssivad ravimid

Esomeprasool metaboliseerub CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel. Samaaegsel esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel esomeprasooli AUC kahekordistub. Samaaegsel esomeprasooli ja CYP2C19 ning CYP3A4 kombineeritud inhibiitori, nagu vorikonasool, manustamisel võib esomeprasooli ekspositsioon (AUC) enam kui kahekordistuda. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas omeprasooli AUCτ-d 280% võrra. Esomeprasooli annuse kohandamine ei ole kummaski olukorras regulaarselt vajalik. Ometi tuleb annuse kohandamist kaalutleda raske maksakahjustusega patsientidel ja kui on näidustatud pikaajaline ravi.

CYP2C19 ja/või CYP3A4 indutseerivad ravimid

CYP2C19 või CYP3A4 ensüümide teadaolevad indutseerijad (nt rifampitsiin ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum)) võivad esomeprasooli ainevahetuse kiirendades langetada esomeprasooli taset seerumis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate (300-1000 sünnitusega lõppenud rasedust) jälgimisel kogutud andmed ei viita väärarengutele või loote/vastsündinu toksilisusele seoses esomeprasooliga.

Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset reproduktiivse toksilisusega seotud kahjustavat toimet (vt lõik 5.3).

Ennetava abinõuna on eelistatav raseduse ajal Nexium Controli mitte kasutada.

Imetamine

Pole teada, kas esomeprasool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Esomeprasooli toime kohta vastsündinutel/väikelastel puuduvad piisavad andmed. Esomeprasooli kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav.7

Fertiilsus

Ratseemilise suukaudse seguga tehtud loomkatsetes ei leitud kahjustavat toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esomeprasoolil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Aeg-ajalt võivad tekkida teatud kõrvaltoimed, nagu pearinglus või nägemishäired (vt lõik 4.8). Kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid kasutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kõige sagedasemateks teatatud kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes (ja turuletulekujärgselt) on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus ja iiveldus. Lisaks on kõrvaltoimete profiil sarnane erinevate ravimvormide, näidustuste, vanuse- ja patsiendirühmade korral. Annusega seotud kõrvaltoimeid ei ole täheldatud. 

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad. 280 mg annuse suukaudse manustamise järgselt ilmnesid seedetrakti sümptomid ja nõrkus. Ühekordsel 80 mg esomeprasooli suukaudsel kasutamisel ohtlikke tagajärgi ei ilmnenud.9

Spetsiifilist antidooti ravimile ei ole teada. Esomeprasool seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu dialüüsitav. Nii nagu igal üleannustamise juhtumil, peab ravi olema sümptomaatiline ning tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid, ATC-kood: A02BC05

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis vähendab maohappe sekretsiooni spetsiifilise toimemehhanismiga: parietaalrakkude prootonpumba inhibeerimisega. Nii omeprasooli R- kui S-isomeeril on sarnane farmakodünaamiline aktiivsus.

Toimemehhanism

Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreerub ning muutub aktiivvormiks parietaalrakkude sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus ta inhibeerib ensüüm H+K+-ATP-aasi – prootonpumpa ja inhibeerib sellega nii basaalset kui ka stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast esomeprasooli 20 mg ja 40 mg suukaudse annuse manustamist avaldub toime umbes 1 tunni möödudes. Pärast 20 mg esomeprasooli korduvat kasutamist üks kord päevas 5 päeva jooksul, vähenes pentagastriini stimuleerimise tagajärjel maksimaalne happesekretsioon 90%, mõõdetuna 6…7 tundi pärast 5. päeval manustatud annust.

Pärast viiepäevast suukaudset esomeprasooli manustamist annustes 20 mg ja 40 mg püsis gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel maokeskkonna pH üle 4 keskmiselt 13 tundi ja 17 tundi ööpäevas. Patsientide osakaal, kelle maokeskkonna pH 20 mg esomeprasooli manustamisel püsis üle 4 vähemalt 8 tundi, oli 76%, 12 tundi – 54% ja 16 tundi - 24%. Vastavad parameetrid 40 mg esomeprasooli manustamisel olid 97%, 92% ja 56%.

Kasutades plasmakontsentratsiooni asendusparameetrina AUC-d, on võimalik näidata, et happesekretsiooni pärssiva toime tugevnemine on seotud AUC suurenemisega.

Ravi ajal antisekretoorse preparaadiga suureneb seerumi gastriini hulk, vastusena alanenud happesekretsioonile. Samal põhjusel suureneb ka kromograniin A (CgA) tase seerumis.

Mõnedel esomeprasooli pikaajaliselt saavatel patsientidel on täheldatud ECL-rakkude arvu suurenemist, mis võib olla seotud gastriini seerumitaseme tõusuga.

Maohappesuse vähenemisel igasugusel põhjusel, kaasa arvatud prootonpumba inhibiitorite kasutamine, suureneb mao-sooletrakti normaalsesse mikrofloorasse kuuluvate bakterite hulk. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja Campylobacter, tekkeriski, tõenäoliselt ka Clostridium difficile seedetrakti infektsiooni tekkeriski haiglapatsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus raviti 4 nädala jooksul 20 mg esomeprasooliga 234 isikut, kes kaebasid sagedasi kõrvetisi. Happerefluksiga seotud sümptomeid (kõrvetised ja happe tagasivool) hinnati vastavalt standardmeetodile. Mõlemas uuringus oli 20 mg esomeprasooli saanud rühm oluliselt parem kui kontrollrühm esmase tulemusnäitaja (kõrvetiste täielik taandumine, p<0,001) ja teiseste tulemusnäitajate, nagu kõrvetiste leevenemine, päevi ilma kõrvetisteta ja keskmine kõrvetiste raskusastme skoor, saavutamisel. See tulemus saadi kõikidel ajahetkedel 1., 2. ja 4. ravinädalal nii päevasel kui öisel ajal, kusjuures toime süvenes aja jooksul. 10

Lisaks, ligikaudu 78% esomeprasooli saanud isikutest teatas kõrvetiste esmasest leevenemisest esimesel ravinädalal.

Öiste kõrvetiste esmase leevenemise mediaanaeg oli 1 päev. Ligikaudu 80% öödest olid kõrvetistevabad kõikidel uuringuperioodidel ning 90% öödest kummagi uuringu viimaseks nädalaks.

Uuringus osalenutel kadusid ka teised kõrvetiste sümptomid, nagu regurgitatsioon (58,5%- 63,6%-l ilmnes leevenemine 2. nädalal). Üldise hindamise käigus teatas 78,0% patsientidest 2. nädalal, et nende seisund oli paranenud. Enamus hindas seda muutust tähtsa või väga tähtsana igapäevase eluga toimetulekul (79 kuni 85% 2. nädalal).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Esomeprasool on happetundlik, mistõttu seda manustatakse suu kaudu sooles lahustuvate enterokattega graanulitena. In vivo muundumine R-isomeeriks on ebaoluline. Esomeprasooli imendumine seedetraktist on kiire, maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 1…2 tunni möödudes pärast ravimi manustamist. Absoluutne biosaadavus pärast ühekordset 40 mg annust on 64%, mis suureneb korduval üks-kord-päevas manustamisel 89%-ni. 20 mg esomeprasooli annuse korral on nimetatud väärtused vastavalt 50% ja 68%. Toit vähendab esomeprasooli imendumise määra ja kiirust, kuigi sellel pole olulist mõju esomeprasooli toimele maokeskkonna happesusele.

Jaotumine

Jaotusruumala oli tervetel vabatahtlikel puhkeolekus ligikaudu 0,22 l/kg. Keskmiselt 97% esomeprasoolist seondub vereplasma valkudega.

Biotransformatsioon

Esomeprasool metaboliseerub täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) vahendusel. Põhiosa esomeprasooli metabolismist sõltub isoensüümist CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide tekke eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isoensüümist, CYP3A4-st, mis on vastutav esomeprasoolsulfooni, peamise metaboliidi tekke eest.

Eritumine

Allpool toodud parameetrid peegeldavad peamiselt funktsioneeriva CYP2C19 isoensüümiga isikute farmakokineetikat, nn kiireid metaboliseerijaid.

Plasmakliirens on ligikaudu 17 l/t pärast ühekordse annuse ja ligikaudu 9 l/t korduval ravimi manustamisel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ravimi korduvat üks kord päevas manustamist on ligikaudu 1,3 tundi. Esomeprasool elimineerub plasmast täielikult ega kumuleeru manustamisel üks kord päevas. Esomeprasooli põhimetaboliidid ei oma toimet maohappe sekretsioonile.

Ligikaudu 80% suukaudu manustatud annusest eritub uriini kaudu metaboliitidena, ülejäänu roojaga. Toimeainet muutumatul kujul on uriinist leitud alla 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annuste juures kuni 40 mg kaks korda ööpäevas. Plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suureneb esomeprasooli korduval manustamisel ning annab tulemuseks suurema kui annusega proportsionaalse AUC tõusu. Selline AUC muutus on seotud esmase maksapassaaži käigus toimuva metabolismi aeglustumise ja seega süsteemse kliirensi vähenemisega, mille põhjuseks on ensüüm CYP2C19 aktiivsuse pärssimine esomeprasooli ja/või tema sulfoonmetaboliidi poolt.

Spetsiaalsed patsientide populatsioonid

Aeglased metaboliseerijad

Ligikaudu 3%-l populatsioonist puudub funktsioneeriv ensüüm CYP2C19, neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Sellistel inimestel metaboliseerub esomeprasool tõenäoliselt CYP3A4 vahendusel. Pärast korduvat 40 mg esomeprasooli manustamist üks kord päevas oli aeglastel 11

metaboliseerijatel ravimi keskmine plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 100% kõrgem kui funktsioneeriva CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiiretel metaboliseerijatel). Keskmine plasmakontsentratsioon suurenes umbes 60%. Nimetatud iseärasused ei mõjuta siiski esomeprasooli annustamisskeemi.

Sugu

Pärast ühekordset 40 mg esomeprasooliannust on naistel keskmine plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala 30% suurem kui meestel. Korduvmanustamisel üks kord ööpäevas soolisi erinevusi ei ole täheldatud. Ka need andmed ei mõjuta esomeprasooli annustamisskeemi.

Maksapuudulikkus

Keskmise ja mõõduka raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla aeglustunud. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientidel on esomeprasooli AUC kahekordistunud. Seetõttu ei tohi esomeprasooli päevast annust 20 mg raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide puhul ületada.

Manustamisel annuses üks kord ööpäevas ei kuhju esomeprasool ega tema peamised metaboliidid plasmas.

Neerupuudulikkus

Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kuna neerude kaudu erituvad peamiselt esomeprasooli inaktiivsed metaboliidid, siis neerufunktsiooni häirega patsientidel esomeprasooli metabolism arvatavasti ei muutu.

Eakad patsiendid

Esomeprasooli metabolism eakatel (71…80-aastastel) ei erine märkimisväärselt noorematest täiskasvanutest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised:

rottidel ratseemilise seguga teostatud kartsinogeensuse uuringud näitasid ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoidide teket maos. Sellised toimed olid ilmselt seotud maohappe produktsiooni vähenemise tõttu tekkinud väljendunud sekundaarse hüpergastrineemiaga, mis on jälgitav pärast pikaajalist maohappesuse vastast ravi rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütseroolmonostearaat 40-55

Hüdroksüpropüültselluloos

Hüpromelloos

Raudoksiid (punakaspruun) (E 172)

Raudoksiid (kollane) (E172)

Magneesiumstearaat

Metakrüülhappe etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30%-ne dispersioon

Mikrokristalliline tselluloos

Sünteetiline parafiin

Makrogool 6000

Polüsorbaat 80

Krospovidoon (A tüüp)

Naatriumstearüülfumaraat

Suhkrusfäärid (sahharoos)

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Trietüültsitraat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblisterpakend.

Pakendi suurused 7 ja 14 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/860/001

EU/1/13/860/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel