Noxafil

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

See ravimpreparaat sisaldab umbes 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge suspensioon

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafil on näidustatud kasutamiseks järgmiste seennakkuste ravis täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

- Invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga,

või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

- Fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiiniga B, või patsientidel, kes ei talu

amfoteritsiini B;

- Kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või

patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;

- Koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või

flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

- Orofarüngeaalne kandidoos: esimese rea ravimina raskekujulise haigusega patsientidel või

immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, kellel haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast

minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Noxafil on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks järgmistel patsientidel:

- Patsiendid, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müelogeense leukeemia

(AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida

pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;

- Vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) retsipiendid, kes saavad transplantaat-peremehevastu

haiguse puhul suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk

invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohivad alustada arstid, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga

patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine

Soovitatavad annused on näidatud Tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele

Näidustus Annus ja ravi kestus

(Vt lõik 5.2)

Ravile allumatud invasiivsed

seeninfektsioonid/invasiivset

seeninfektsiooni põdevad

patsiendid, kes ei talu

esmavaliku ravimeid

200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas. Alternatiivina võivad

patsiendid, kes taluvad toitu või toidulisandit, võtta 400 mg (10 ml)

kaks korda ööpäevas toidukorra või toidulisandi võtmise ajal või

otsekohe pärast seda.

Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest, immuunsupressioonist

taastumisest ning kliinilisest ravivastusest.

Orofarüngeaalne kandidoos Algannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval,

seejärel 100 mg (2,5 ml) üks kord ööpäevas 13 päeva vältel.

Imendumise parandamiseks suukaudsel manustamisel ning

adekvaatse toime tagamiseks tuleb iga Noxafil’i annus manustada

toidukorra või toidulisandi võtmise ajal või otsekohe pärast seda

neil patsientidel, kes ei talu toitu.

Invasiivsete seeninfektsioonide

profülaktika

200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise parandamiseks

suukaudsel manustamisel ning adekvaatse toime tagamiseks tuleb

iga Noxafil’i annus manustada toidukorra või toidulisandi võtmise

ajal või otsekohe pärast seda neil patsientidel, kes ei talu toitu. Ravi

kestus sõltub neutropeeniast või immuunsupressioonist

taastumisest. Ägeda müelogeense leukeemiaga või

müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel tuleb profülaktilist

ravi Noxafil’iga alustada mitu päeva enne neutropeenia eeldatavat

teket ja jätkata 7 päeva pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab

500 mm3 kohta.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei

ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Child-Pugh klass C) mõju

kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes

normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja

5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed

Noxafil’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad

andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne

Suukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist tugevalt loksutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini

või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib

QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt

lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel

puuduvad. Ettevaatusega tuleb Noxafil’i ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste

asoolide suhtes.

Hepatotoksilisus

Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (nt ALAT, ASAT, leeliselise

fosfataasi, üldbilirubiini taseme tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Tõusnud maksafunktsiooni

laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud

ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid

maksafunktsiooni häireid.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise

kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt

lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni jälgimine

Patsiente, kellel Noxafil-ravi ajal tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates,

tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt

jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Noxafil’i manustamine tuleb

lõpetada, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.

QTc-intervalli pikenemine

Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Noxafil’i ei tohi manustada

koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3

ja 4.5). Noxafil’i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid,

nagu:

• Kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine

• Kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral

• Siinusbradükardia

• Olemasolevad sümptomaatilised arütmiad

• Samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis

nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või

kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal.

Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse

CYP3A4 vahendusel, tuleks posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik4.5).

Gastrointestinaalne talitlushäire

Andmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse talitlushäirega (nagu raskekujuline

diarröa) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline diarröa või kes oksendavad,

tuleb hoolikalt jälgida seeninfektsioonide ulatusliku ilmnemise suhtes.

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained

(fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin

Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid

märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja

arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab umbes 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta. Patsiendid, kellel on

glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda preparaati kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on pglükoproteiini

(P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete

radade inhibiitorid (nt verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või

indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või

vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax (maksimaalne

plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57 %-ni ja

51 %-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (nt rifampitsiini) kooskasutamist

tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vaata ka allpool

posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.

Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax ja AUC-d vastavalt 45 % ja 50 %.

Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu

patsiendile kaalub üles riski.

Fosamprenaviir: Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli

plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida lisandunud

seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda

ööpäevas x 10 päeva) alandas posakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda

ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas x 8 päeva) Cmax ja AUC-d vastavalt 21 % ja 23 %.

Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole

teada.

Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax ja AUC-d vastavalt 41 % ja 50 %.

Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (nt karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni)

kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

H2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid: Posakonasooli plasmakontsentratsioonid

(Cmax ja AUC) vähenesid 39 %, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda

ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest (tõenäoliselt tänu maohappe produktsiooni

vähenemisele). Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos H2-retseptori

antagonistidega.

Sarnaselt vähenesid 400 mg posakonasooli manustamisel koos esomeprasooliga (40 mg ööpäevas)

keskmine Cmax ja AUC, vastavalt 46 % ja 32 %, võrreldes 400 mg posakonasooli annuse

manustamisega üksi. Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos prootonpumba

inhibiitoritega.

Toit: Toit suurendab oluliselt posakonasooli imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Alkohol: Puuduvad andmed koostoime kohta posakonasooliga.

Taimsed ravimid: Puuduvad andmed koostoime kohta posakonasooliga.

Suitsetamine: Puuduvad andmed koostoime kohta posakonasooliga.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega

võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud

toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik

posakonasooli ja CYP3A4 substraatide koosmanustamisel intravenoosselt ning CYP3A4 substraadi

annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on

manustatud suukaudselt ja mille suurenemine plasmakonsentratsioonis võib olla seotud kõrvaltoimete

tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida

ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimeuuringuid viidi läbi tervetel

vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud

patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam

kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt

erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4

substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata

rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2).

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid):

Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või

kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite

plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades

de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid: Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja

dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli

manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (nt simvastatiin,

lovastatiin ja atorvastatiin): Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel

metaboliseeritavate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel

posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, kuna

plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Vinca alkaloidid: Posakonasool võib suurendada Vinca alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin)

plasmakontsentratsiooni, mis võib tekitada neurotoksilisust. Seetõttu tuleb posakonasooli ja Vinca

alkaloidide kooskasutamist vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles

riski. Nende koosmanustamisel soovitatakse Vinca alkaloidide annust kohandada.

Rifabutiin: Posakonasool suurendab rifabutiini Cmax ja AUC-d vastavalt 31 % ja 72 %. Posakonasooli

ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile

kaalub üles riski (vt eespool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele). Kui neid ravimeid

manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini

plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (nt uveiit) tekkimist.

Siroliimus: Korduv posakonasooli suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg

kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja

AUC-d keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemik 3,1 kuni 17,5 korda). Posakonasooli

toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast

posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav

ning seda tuleks võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on

soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse

kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta

posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb

vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse

jääkkontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest

lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad

jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis

langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi märke

ja sümptomeid, laboratoorseid parameetreid ja koe biopsiaid.

Tsüklosporiin: Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini,

suurendas posakonasool annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni,

mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini

plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus

ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba

võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (nt umbes kolmveerandini hetkel

manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi

lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust

kohandada.

Takroliimus: Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena)

Cmax ja AUC-d vastavalt 121 % ja 358 %. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi

koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist.

Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust

vähendada (nt ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse

plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel

ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.

HIV proteaasi inhibiitorid: Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende

retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudne

manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele

vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja

3,7 korda (vahemik 1,2 kuni 26 korda). Posakonasooli suukaudne manustamine (400 mg kaks korda

ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele

7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda

(vahemik 0,9 kuni 4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviir-ravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile

seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4

substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete

toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid: Uuringus tervetel

vabatahtlikel suurendas posakonasool (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) i.v. manustatud

midasolaami (0,05 mg/kg) AUC-d 83 %. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv

posakonasooli suukaudne manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) i.v.

manustatud midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,3 ja

4,6 korda (vahemik 1,7 kuni 6,4 korda); posakonasooli manustamine 400 mg kaks korda ööpäevas

7 päeva jooksul suurendas i.v. manustatud midasolaami Cmax ja AUC-d vastavalt 1,6 ja 6,2 korda

(vahemik 1,6 kuni 7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami

(2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax ja AUC-d vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas

suukaudselt koosmanustatud posakonasool (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku

poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini.

Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi

CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam)

annuste kohandamist.

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, verapamiil,

nifedipiin, nisoldipiin): Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida

kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali

blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.

Digoksiin: Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib

posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja

lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread: Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi

manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi

kontsentratsioone veres.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei

tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski

lootele.

Imetamine

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima

ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 180 mg/kg (ületab tervetel

vabatahtlikel annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud püsikontsentratsiooni staadiumi

plasmasisaldust 1,7 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab annuse korral

400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud plasmasisaldust 2,2 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli

võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Posakonasooli toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi

viidud. Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus

jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise/masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Posakonasooli ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud

kliinilistesse uuringutesse ja turustamisjärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud

kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini

sisaldus. Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla,

kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata.

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

neutropeenia

trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia,

lümfadenopaatia

hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombotsütopeeniline

purpur, pantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt:

Harv:

allergiline reaktsioon

ülitundlikkusreaktsioon

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

Endokriinsüsteemi häired

Harv:

neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase

veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:

Aeg-ajalt:

elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia

hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Harv:

Teadmata:

psühhootiline häire, depressioon

segasusseisund

Närvisüsteemi häired

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu

konvulsioonid, neuropaatia, hüpoesteesia, treemor

tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne

neuropaatia, minestus

Silma kahjustused

Aeg-ajalt:

Harv:

hägune nägemine

diploopia, skotoom

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv:

kuulmiskahjustus

Südame häired

Aeg-ajalt:

Harv:

pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§,

palpitatsioonid, torsade de pointes, äkksurm, ventrikulaarne

tahhükardia,

kardiorespiratoorne seisak, südame seiskus, müokardiinfarkt

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt:

Harv:

hüpertensioon, hüpotensioon

kopsuemboolia, süvaveenitromboos

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Harv:

pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia,

pneumoniit

Seedetrakti häired

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia,

suukuivus, kõhupuhitus

pankreatiit

seedetrakti verejooks, soolesulgus

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT,

suurenenud ALAT, suurenenud bilirubiin, suurenenud

leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)

hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia

maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, kolestaas,

hepatosplenomegaalia, maksa hellus, motoorika häire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

lööve

suuhaavand, alopeetsia

Stevens-Johnsoni sündroom, villiline lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv:

seljavalu

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Harv:

äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere

kreatiniinisisaldus

neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Harv:

menstruatsioonihäire

rinnavalu

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage:

Aeg-ajalt:

Harv:

püreksia (palavik), asteenia, väsimus

turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne

keeleturse, näoturse

Uuringud

Harv:

ravimite plasmatasemete muutused

§ Vt lõik 4.4.

Maksa ja sapiteede häired

Turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik

4.4).

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli kuni 1600 mg ööpäevas,

kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel.

Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda

ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli

üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid,

ATC-kood: J02A C04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14α-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi

ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp.

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.

inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et

posakonasool on toimiv Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus liikide suhtes, kuigi kliinilised andmed on

veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes.

Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega

Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste

ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi

pakuks täiendavat eelist.

Farmakokineetilis-/farmakodünaamilised seosed

Täheldati korrelatsiooni ravimi üldise toime, jagatuna MIC-ga (AUC/MIC), ja kliinilise efektiivsuse

vahel. Aspergillus nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~200. On väga tähtis, et Aspergillus nakkusega

isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (vt lõigud 4.2 ja 5.2 soovitatavad

annustamisskeemid ja toidu mõju imendumisele).

Kliiniline kogemus

Invasiivne aspergilloos

Mittevõrdlevas päästva ravi uuringus hinnati posakonasooli manustatuna suukaudselt jaotatud

annustes 800 mg/ööpäevas invasiivse aspergilloosi ravis patsientidel, kes ei reageerinud ravile

amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei

talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi sõltumatu kontrollgrupiga, mis moodustati

meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Sõltumatu kontrollgrupp koosnes

86 patsiendist, kes said kättesaadavat ravi (nagu allpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades

uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii

posakonasooli grupis (88 %) kui ka sõltumatus kontrollgrupis (79 %) loeti eelnenud ravile

mitteallunuks.

Nagu näidatud Tabelis 3, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega)

42 % posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26 % sõltumatu kontrollgrupi patsientidega. Siiski,

kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi

sõltumatu kontrollgrupiga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi puhul võrreldes

sõltumatu kontrollgrupiga

Posakonasool Sõltumatu kontrollgrupp

Üldine ravile reageerimine 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)

Efektiivsus liigiti

Kõik mükoloogiliselt

kindlaks tehtud Aspergillus

spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)

A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)

A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)

A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)

Fusarium spp.

11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooliga 800 mg

ööpäevas jaotatud annustes keskmiselt 124 päeva ja kuni 212 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist,

kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B või itrakonasoolile, reageeris ravile

seitse patsienti.

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike

Kromoblastomükoos/mütsetoom

9-t patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooliga 800 mg/ööpäevas jaotatud annustega keskmiselt

268 päeva ja kuni 377 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud

kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos

11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik

või osaline taandumine) posakonasooliga 800 mg/ööpäevas jaotatud annustes keskmiselt 296 päeva ja

kuni 460 päeva.

Asooli tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidoosi (OFK) ravi

Randomiseeritud, pimedas (hindaja osas), kontrollitud uuringus osalesid asooli tüüpi ravimitele

tundlikku orofarüngeaalset kandidoosi põdevad HIV-nakkusega patsiendid (enamiku patsientide

analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus

(defineeritud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas

posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg

kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva vältel).

Ülaltoodud uuringu kliinilised ja mükoloogilised tulemused on näidatud allpool Tabelis 4.

Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14-ndal päeval ega

4 nädalat pärast ravi lõppu.

Tabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidoosi korral

Tulemusnäitaja Posakonasool Flukonasool

Kliinilise tulemuse näitaja 14-ndal päeval 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)

Kliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)

Kliinilise tulemuse näitaja oli defineeritud kui juhtude arv, mille puhul saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik

paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899)

Kahes randomiseeritud, kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk

invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise

(HSCT) retsipientidel, kellel oli transplantaat-peremehe-vastu haigus ning kes said posakonasooli

suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses

400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide

(tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas

pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete

seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi

esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikel uuringusse kaasatud patsientidest (377/600,

[63 %]) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik transplantaat-peremehe-vastu

haigus (195/600, [32,5 %]). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva

flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud pimeuuring (hindaja osas) neutropeeniaga patsientidel, kes said

ägeda müelogeense leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks tsütotoksilist kemoteraapiat

ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või

flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust

annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete

seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil

sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide

(tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus

(435/602, [72 %]) oli uus ägeda müelogeense leukeemia (AML) diagnoos. Keskmine ravi kestus oli

29 päeva posakonasooli rühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem lisandunud infektsioon aspergilloos. Mõlema

uuringu tulemused on toodud Tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati

Aspergillus-infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused.

Uuring Posakonasool Kontrollrühma P-väärtus

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)

Raviperioodb

1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009

316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Määratud ajaperioodc

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = flukonasool; ITZ = itrakonasool; POS = posakonasool.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva; uuringus 316

ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist; uuringus 316 ajavahemik

uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d: Kõik randomiseeritud patsiendid.

e: Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused.

Uuring Posakonasool Kontrollrühma

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)

Raviperioodb

1899d 2/304 (1) 20/298 (7)

316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Määratud ajaperioodc

1899d 4/304 (1) 26/298 (9)

316 d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = flukonasool; ITZ = itrakonasool; POS = posakonasool.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva; uuringus 316

ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist; uuringus 316 ajavahemik

uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d: Kõik randomiseeritud patsiendid.

e: Kõik ravitud patsiendid.

Uuringus 1899 ilmnes oluline kogusuremuse vähenemine posakonasoolirühmas [POS 49/304 (16 %)

vs FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100-

nda päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel; parem

elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P= 0,0354) kui ka invasiivsete

seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P= 0,0209).

Uuringus 316 oli kogusuremus sarnane (POS, 25 %; FLU, 28 %); kuid invasiivsete

seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes

flukonasoolirühmaga (12/299; P= 0,0413).

Lapsed

Invasiivsete seeninfektsioonide uuringus said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat ravimit

800 mg/ööpäevas. Nende 16 pediaatrilise patsiendi kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et

ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.

Lisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg ravimit ööpäevas invasiivsete

seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel

patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud

farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastaste

ja vanemate patsientide puhul täheldatud farmakokineetikaga.

Ravimi ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Elektrokardiogrammi hindamine

Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult

meessoost ja naissoost isikult vanuses 18 kuni 85 aastat enne posakonasooli (400 mg kaks korda

ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi

muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Posakonasooli imendumise keskmine aeg tmax on ~ 3 tundi (toidetud patsiendid). Posakonasooli

farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui

ravimit võeti koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei

täheldatud, kui 800 mg ööpäevas manustati patsientidele ja tervetele vabatahtlikele. Tühja kõhuga,

AUC suurenes vähem võrreldes annusega 200 mg. Tervetel vabatahtlikel suurenes tühja kõhu

tingimustes kogu päevase annuse (800 mg) jagamisel 200 mg annusteks, mis manustati neli korda

ööpäevas, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas posakonasooli

plasmakontsentratsioon 2,6 korda.

Toidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel

Posakonasooli imendumine suurenes märkimisväärselt, kui 400 mg posakonasooli (üks kord

ööpäevas) manustati rasvarikka (~ 50 grammi rasva) toidukorra ajal ja otsekohe pärast seda, võrreldes

manustamisega enne toidukorda, koos Cmax ja AUC suurenemisega vastavalt ligikaudu 330 % ja

360 %. Posakonasooli AUC on: 4 korda suurem, kui seda manustatakse rasvarikka toidukorraga

(~ 50 grammi rasva) ja ligikaudu 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse väherasvase toidukorra või

toidulisandi võtmise ajal (14 grammi rasva), võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõigud 4.2 ja

4.5).

Jaotumine

Posakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ja

seondub väga hästi valkudega (> 98 %), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu

tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on

enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450

vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena

uriini ja väljaheitega umbes 17 %.

Eritumine

Posakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 35 tundi (vahemikus 20 kuni 66 tundi).

Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77 %

radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66 %

radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14 %

radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2 % radioaktiivselt märgistatud annusest on

lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7 kuni 10 päeva pärast.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed (< 18 aastased)

Pärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete

seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat

(776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla

8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes

posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Cav) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat)

võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Cav).

Sugu

Posakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat)

Eakatel patsientidel (24 isikut vanuses ≥ 65 aastat) täheldati Cmax (26 %) ja AUC (29 %) suurenemist

võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18 kuni 45 aastat). Siiski, kliinilistes efektiivsuse

uuringutes oli posakonasooli ohutus noortel ja eakatel patsientidel sarnane.

Rass

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli AUC ja Cmax tagasihoidlikku vähenemist (16 %)

võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.

Neerukahjustus

Ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel

(n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse

kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) oli

posakonasooli AUC väga varieeruv [> 96 % CV (variatsioonikordaja)] võrreldes teiste renaalsete

häiretega gruppidega [< 40 % CV]. Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu,

arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja

kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

Maksapuudulikkus

Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli annuse manustamist kerge (Child-Pugh klass A),

mõõduka (Child-Pugh klass B) või raske (Child-Pugh klass C) maksapuudulikkusega (kuus inimest

grupis) patsientidele oli keskmine AUC 1,3 kuni 1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega

võrdväärsetel normaalse maksafunktsiooniga kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei

määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum

kui täheldatud kogu AUC 60 % suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates

gruppides ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega

patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu

on soovitav rakendada ettevaatust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete puhul, täheldati posakonasooli korduva manustamise

toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse

uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide

juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellel manustati ravimit ≥ 3 kuud madalama süsteemse

toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele

manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel

ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele, mis oli suurem kui saadi

terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja

obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid

elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile süsteemse toime korral, mis oli

4,6 korda tugevam kui toime, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise

ohutuse farmakoloogia uuringus rottidel ei näidanud ehhokardiograafia südame dekompensatsiooni

süsteemse toime korral, mis oli 1,4 korda tugevam kui toime, mis saadi inimestel terapeutiliste

annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mm Hg)

süsteemse toime korral, mis oli 1,4 korda ja 4,6 korda suurem kui see, mis saavutati terapeutiliste

annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli

nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja

väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist.

Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui

inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete puhul, peeti

neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei

näidanud erilist ohtu inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80

Simetikoon

Naatriumbensoaat (E211)

Naatriumtsitraatdihüdraat

Sidrunhappe monohüdraat

Glütserool

Ksantaankummi

Vedel glükoos

Titaandioksiid (E171)

Kunstlik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 3 aastat

Pärast pakendi esmakordset avamist: 4 nädalat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

105 ml suukaudset suspensiooni pudelis (oranžkollane klaas tüüp IV), mis on suletud plastist

lapsekindla korgiga (polüpropüleen) ja mõõtelusikas (polüstüreenist) 2 jaotusega: 2,5 ml ja 5 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel