Norestal - Norestal ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Norestal, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Norestal, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Norestal, 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Norestal, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg estsitalopraami (oksalaadina). 10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg estsitalopraami (oksalaadina). 15 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg estsitalopraami (oksalaadina). 20 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg estsitalopraami (oksalaadina). INN: Escitalopramum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Norestal 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ümmargused, kaksikkumerad, (diameetriga 6 mm) ja märgisega „E“ ühel küljel. 
Norestal 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ovaalsed, kaksikkumerad, (diameetriga 6,4 x 9,25 mm), poolitusjoonega ühel küljel, külgpoolitusjoontega ja märgisega „E“ teisel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
Norestal 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ovaalsed, kaksikkumerad, (diameetriga 7,3 x 10,6  mm), poolitusjoonega ühel küljel, külgpoolitusjoontega ja märgisega „E“ teisel küljel.  Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
Norestal 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ovaalsed, kaksikkumerad, (diameetriga 8 mm x 11,7 mm) poolitusjoonega ühel küljel, külgpoolitusjoontega ja märgisega „E“ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Depressioon.
Paanikahäire agorafoobiaga või ilma.
Sotsiaalärevushäire (sotsiaalfoobia).
Obsessiiv-kompulsiivne häire.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
20 mg ületavate ööpäevaste annuste ohutus ei ole tõestatud.
Norestal’i manustatakse üks kord ööpäevas, sõltumatult söögiaegadest.

Depressioon
Tavaline annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust suurendada maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas.
Antidepressiivne toime avaldub tavaliselt 2...4 nädala jooksul. Pärast sümptomite taandumist on ravivastuse kindlustamiseks vajalik ravi jätkamine vähemalt 6 kuu vältel.
Paanikahäire agorafoobiaga või ilma
Algannus on 5 mg, mida ühe nädala möödudes suurendatakse 10 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust veelgi suurendada, maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas.
Maksimaalne toime saabub ligikaudu 3 kuu pärast. Ravi kestab mitu kuud.
Sotsiaalärevushäire
Tavaline annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Sümptomid taanduvad tavaliselt 2...4 nädala jooksul. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust seejärel vähendada 5 mg-ni või suurendada maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas.
Sotsiaalärevushäire on kroonilise kuluga haigus ning ravivastuse kindlustamiseks on soovitatav ravi jätkamine 12 nädala jooksul. Ravile reageerinute pikaajalist ravi on uuritud 6 kuu jooksul ning seda võib kaaluda individuaalselt retsidiivi vältimiseks; ravi efektiivsust tuleb hinnata regulaarsete ajavahemike järel.
Sotsiaalärevushäire on spetsiifilise häire hästi defineeritud diagnostiline termin, mida ei tohi segi ajada ülemäärase kartlikkusega. Farmakoteraapia on näidustatud vaid juhul, kui häire segab märkimisväärselt professionaalset ja ühiskondlikku tegevust.
Ei ole hinnatud selle ravi tähtsust võrreldes kognitiiv-käitumusliku teraapiaga. Farmakoteraapia on osa üldisest raviplaanist.
Obsessiiv-kompulsiivne häire
Algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust suurendada kuni maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas.
Obsessiiv-kompulsiivne häire on krooniline haigus, sümptomitest vabanemiseks on vajalik ravi piisava aja jooksul.
Ravi efektiivsust ja kasutatavat annust tuleb hinnata regulaarsete ajavahemike järel (vt lõik 5.1).
Eakad patsiendid (>65 eluaasta)
Ravi tuleb alustada poolega tavalisest soovitatavast annusest ja kaaluda väiksema maksimaalse annuse
kasutamist (vt lõik 5.2).
Eakatel patsientidel ei ole uuritud Norestal’i efektiivsust sotsiaalärevushäire korral.

Lapsed ja noorukid (<18 eluaasta)
Norestal’i ei tohi kasutata lastel ja noorukitel alla 18 eluaasta (vt lõik 4.4).
Neerufunktsiooni häired
Kerge ja mõõduka neerukahjustuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Ettevaatlik peab olema raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientide ravimisel (vt lõik 5.2).
Maksafunktsiooni häired
Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel soovitatakse esimesel kahel ravinädalal kasutada algannust 5 mg ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust suurendada 10 mg-ni ööpäevas. Raske maksafunktsiooni häirega patsientide puhul peab olema ettevaatlik ning annust eriti ettevaatlikult suurendama (vt lõik 5.2).
Aeglased CYP2C19 abil metaboliseerijad
Patsientidele, kes on teadaolevalt madala CYP2C19 aktiivsusega ehk nn aeglased metaboliseerijad, on soovitatav algannus 5 mg ööpäevas esimesel kahel ravinädalal. Sõltuvalt patsiendi ravile reageerimisest võib annust suurendada 10 mg-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).
Ravi lõpetamisel ilmnevad ärajätunähud
Vältida tuleb ravi järsku lõpetamist. Estsitalopraam-ravi tuleb lõpetada annust järk-järgult vähemalt 1...2 nädala jooksul vähendades, et vähendada ärajätunähtude tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt ilmnevad talumatuse sümptomid, võib kaaluda ravi jätkamist eelnevalt kasutatud annusega. Seejärel võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemalt.
Erinevate annuste jaoks on saadaval 5 mg, 10 mg, 15 mg ning 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus estsitalopraami või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Samaaegne ravi mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega on vastunäidustatud serotoniinisündroomi, koos agitatsiooni, treemori ja hüpertermiaga, tekke ohu tõttu (vt lõik 4.5).

- Estsitalopraami kombineerimine pöörduva toimega MAO-A inhibiitoritega (sh moklobemiid) või pöörduva toimega mitteselektiivse MAO-inhibiitor linesoliidiga on vastunäidustatud serotoniinisündroomi riski tekke tõttu (vt lõik 4.5).



4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Alljärgnevad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad SSRI’de (selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite) kohta.
Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel
Norestal’i ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseebot saanutega võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha). Kui kliinilise vajaduse korral otsustatakse siiski ravida, tuleb patsienti hoolega jälgida suitsidaalsuse nähtude ilmnemise suhtes. Lisaks puuduvad lastelt ja noorukitelt saadud pikaajalised ohutusandmed kasvu, küpsemise ning kognitiivse ja käitumusliku arengu kohta.
Paradoksaalne ärevus
Mõnel paanikahäirega patsiendil võib antidepressiivse ravi alguses tekkida ärevuse sümptomite süvenemine. Selline paradoksaalne reaktsioon taandub tavaliselt esimese kahe ravinädala jooksul. Anksiogeense toime tõenäosuse vähendamiseks soovitatakse kasutada väikest algannust (vt lõik 4.2).
Krambid
Krampide tekkimisel tuleb ravi katkestada. Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutamist tuleb vältida ravile halvasti alluva epilepsia korral, efektiivselt ravitud epilepsiaga patsiendid peavad ravi ajal olema hoolika järelevalve all. Krambihoogude sageduse suurenemisel tuleb selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor ära jätta.
Mania
Selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania. Mania sümptomite tekkimisel tuleb ravim ära jätta.
Diabeet
Diabeetikutel võib ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega muuta veresuhkru tasakaalu (hüpoglükeemia või hüperglükeemia). Vajalikuks võib osutuda insuliini ja/või suukaudsete antidiabeetikumide annuse korrigeerimine.
Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine
Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumis suitsiidioht suureneda. Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille raviks Norestal’i kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel. Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga. Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.
Akatiisia/psühhomotoorne rahutus
Selektiivsete serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus paigal istuda või seista. See tekib suurema tõenäosusega esimesel paaril ravinädalal. Nende sümptomitega patsientidel võib annuse suurendamine olla kahjulik.
Hüponatreemia
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutamisel on harva kirjeldatud hüponatreemiat, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH) ning taandub üldjuhul ravi lõpetamise järgselt. Ettevaatlik peab olema riskigrupi patsientide puhul, nagu eakad, tsirroosiga patsiendid või samaaegselt hüponatreemiat põhjustavaid ravimeid kasutavad patsiendid.
Hemorraagia
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud verevalumite ja purpuri teket. Neid ravimeid kasutavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik, eriti kui nad kasutavad samaaegselt suukaudseid antikoagulante, teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid (nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, atsetüülsalitsüülhape jt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA’d), tiklopidiin ja dipüridamool), samuti patsientidel, kellel esineb eelsoodumus verejooksu tekkeks.
Elekterkrampravi
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kliiniline kogemus on vähene, mistõttu tuleb olla ettevaatlik.
Serotoniinisündroom
Ettevaatlik peab olema estsitalopraami kasutamisel koos serotoniinergilise toimega ravimitega, nagu sumatriptaan või teised triptaanid, tramadool ja trüptofaan. Serotoniinisündroomi on harvadel juhtudel kirjeldatud patsientidel, kes kasutavad selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid koos serotoniinergiliste ravimitega. Selle sündroomi kujunemisele võib viidata järgmiste sümptomite koosesinemine: agiteeritus, treemor, müokloonus ja hüpertermia. Serotoniinisündroomi tekkimisel tuleb otsekohe lõpetada selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori ja serotoniinergilise ravimi kasutamine ning alustada sümptomaatilist ravi.
Naistepunaürt
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ja naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.5).
Ravi lõpetamisel ilmnevad ärajätunähud
Ravi lõpetamise järgselt esineb sageli ärajätunähtusid, eriti kui ravi lõpetatakse järsku (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes täheldati ärajätunähtusid ligikaudu 25% estsitalopraamiga ravitud ja 15% platseebot saanud patsientidest.
Ärajätunähtude risk võib sõltuda mitmetest teguritest, sealhulgas ravi kestusest ja annusest ning annuse vähendamise kiirusest. Kõige sagedamini kirjeldatud reaktsioonideks on pearinglus, tundehäired (sh paresteesia ja elektrilöögi taoline tunne), unehäired (sh unetus ja elavad unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, segasus, higistamine, peavalu, kõhulahtisus, südamepekslemine, emotsionaalne ebastabiilsus, ärrituvus ja nägemishäired. Need sümptomid on üldised kerged kuni mõõdukad, ent mõnedel patsientidel võivad need olla tugevalt väljendunud.
Need sümptomid tekivad tavaliselt esimese paari päeva jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid neid on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes on jätnud kogemata annuse võtmata.
Need sümptomid on tavaliselt iselimiteeruvad ja taanduvad enamasti 2 nädala jooksul, kuigi osadel inimestel võivad need kesta kauem (2...3 kuud või kauem). Seetõttu tuleb estsitalopraamravi lõpetada annust järk-järgult mitme nädala või kuu jooksul vähendades, lähtudes patsiendi vajadustest (vt lõik 4.2).
Südame isheemiatõbi
Väheste kliiniliste kogemuste tõttu peab ettevaatusega ravima südame isheemiatõvega patsiente (vt lõik 5.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Farmakodünaamilised koostoimed
Vastunäidustatud kombinatsioonid:
Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid
Raskekujulisi reaktsioone on kirjeldatud patsientidel, kes saavad selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit kombinatsioonis mitteselektiivse, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoriga, ning patsientidel, kes on hiljuti lõpetanud ravi selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoriga ja alustanud ravi sellise MAO inhibiitoriga (vt lõik 4.3). Mõnedel juhtudel on tekkinud serotoniinisündroom (vt lõik 4.8).
Estsitalopraami kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega on vastunäidustatud. Ravi estsitalopraamiga võib alustada 14 päeva pärast mitteselektiivse MAO inhibiitori ärajätmist. Ravi mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga võib alustada 7 päeva pärast estsitalopraamravi lõppu.
Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid)
Serotoniinisündroomi ohu tõttu ei soovitata estsitalopraami kombineerida MAO-A inhibiitoriga nagu moklobemiid (vt lõik 4.3). Kui nende kooskasutamine osutub vajalikuks, tuleb ravi alustada minimaalsete soovitatud annustega ja patsienti kliiniliselt jälgida.
Pöörduva toimega mitte selektiivne MAO-inhibiitor (linesoliid)
Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte selektiivne MAO-inhibiitor ja seda ei peaks kasutama patsiendil, keda ravitakse estsitalopraamiga. Kui nende kooskasutamine osutub vajalikuks, peavad manustatavad annused olema minimaalsed ja range kliinilise jälgimise all (vt lõik 4.3).
Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin)
Kombinatsioon selegiliiniga (pöördumatu toimega MAO-B inhibiitor) nõuab ettevaatust serotoniinisündroomi tekkeohu tõttu. Koos ratseemilise tsitalopraamiga on ohutult kasutatud selegiliini annustes kuni 10 mg ööpäevas.
Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid:
Serotoniinergilised ravimid
Manustamine koos serotoniinergiliste ravimitega (nt tramadool, sumatriptaan ja teised triptaanid) võib põhjustada serotoniinisündroomi.
Krambiläve alandavad ravimid
Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid võivad alandada krambiläve. Ettevaatlik peab olema teiste krambiläve alandavate ravimite samaaegsel kasutamisel (nt antidepressandid [tritsüklilised, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid], neuroleptikumid [fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid], meflokiin, bupropioon ja tramadool).
Liitium, trüptofaan
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga võib
viimaste toime tugevneda; seetõttu peab nende ravimite samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik.

Naistepunaürt
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ja naistepunaürti (Hypericum perforatum)
sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus
(vt lõik 4.4).

Hemorraagia
Estsitalopraami kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega võivad muutuda viimaste toime. Suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel tuleb estsitalopraamravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida hüübimisnäitajaid (vt lõik 4.4).
Alkohol
Estsitalopraami ja alkoholi kooskasutamisel ei ole oodata farmakodünaamilisi ega farmakokineetilisi koostoimeid. Ent nagu ka teiste psühhotroopsete ravimite puhul, ei soovitata ravi ajal alkoholi tarvitada.
Farmakokineetilised koostoimed
Teiste ravimite mõju estsitalopraami farmakokineetikale
Estsitalopraami metabolism toimub peamiselt CYP2C19 vahendusel. Vähemal määral võivad selles
osaleda ka CYP3A4 ja CYP2D6. Põhimetaboliidi S-DCT (demetüülestsitalopraam) metabolismi näib
osaliselt katalüüsivat CYP2D6.

Estsitalopraami manustamine koos 30 mg omeprasooliga üks kord päevas (CYP2C19 inhibiitor) viis
estsitalopraami plasmakontsentratsiooni mõõduka (ligikaudu 50%) suurenemiseni.
Estsitalopraami manustamine koos 400 mg tsimetidiiniga kaks kord päevas (mõõdukalt tugev üldine
ensüümide inhibiitor) viis estsitalopraami plasmakontsentratsiooni mõõduka (ligikaudu 70%)
suurenemiseni.

Seega peab olema ettevaatlik, kui estsitalopraami kasutatakse koos CYP2C19 inhibiitoritega (nt
omeprasool, esomeprasool, fluvoksamiin, lansoprasool, tiklopidiin) või tsimetidiiniga. Vajalikuks võib
osutuda estsitalopraami annuse vähendamine, mis põhineb kõrvaltoimete ilmnemisel samaaegse ravi
korral.

Estsitalopraami toime teiste ravimite farmakokineetikale
Estsitalopraam on ensüüm CYP2D6 inhibiitor. Ettevaatlik peab olema estsitalopraami manustamisel koos ravimitega, mis metaboliseeruvad põhiliselt nimetatud ensüümi vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline indeks, nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool (kasutamisel südamepuudulikkuse korral) või mõned kesknärvisüsteemi toimivad ravimid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 kaudu, nt antidepressandid (desipramiin, klomipramiin ja nortriptülliin) või antipsühhootikumid (risperidoon, tioridasiin ja haloperidool). Vajalik võib olla annuse korrigeerimine.
Samaaegne manustamine koos desipramiini või metoprolooliga viis mõlemal juhul nimetatud kahe CYP2D6 substraadi plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni. In vitro uuringud on näidanud, et estsitalopraam võib põhjustada CYP2C19 nõrka inhibeerimist. CYP2C19 poolt metaboliseeritavate ravimite samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Estsitalopraami kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid., Estsitalopraami reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidega täheldati ravimi embrüo-fetotoksilist toimet, kuid mitte väärarengute esinemisssageduse suurenemist (vt lõik 5.3).  Norestal’i tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel ja ainult pärast riski/kasu suhte hoolikat hindamist. Kui Norestal’i kasutamine jätkub raseduse teises pooles, eriti kolmandal trimestril, tuleb vastsündinuid jälgida. Raseduse ajal ei tohi ravi lõpetada järsku.
Pärast selektiivsete serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite kasutamist raseduse lõpuosas võivad vastsündinutel tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambid, ebastabiilne kehatemperatuur, imemisraskus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, närvilisus, ärrituvus, letargia, pidev nutt, somnolentsus ja unehäired. Need võivad viidata nii serotoniinergilistele toimetele kui ärajätunähtudele. Enamikel juhtudel ilmnevad komplikatsioonid vahetult või varsti (<24 tundi) pärast sünnitust.
Imetamine
Arvatakse, et estsitalopraam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine ravi ajal soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kuigi estsitalopraamil ei ole leitud ebasoodsat mõju intellektuaalsele või psühhomotoorsele funktsioonile, võib iga psühhoaktiivne ravim mõjutada otsustusvõimet või oskusi. Patsiente tuleb hoiatada, et ravim võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed
Esinemissagedused on toodud järgmiselt: 
väga sage (≥1/10), 
sage (≥1/100 kuni <1/10),
aeg-ajalt (≥1/1,000 kuni <1/100), 
harv (≥1/10000 kuni <1/1000), 
väga harv (≤1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimeid esineb sagedamini esimese või teise ravinädalal, edasise ravi käigus nende intensiivsus
ja sagedus tavaliselt väheneb.

Järgnevalt välja toodud kõrvaltoimed on esinenud estsitalopraamiga sagedamini kui platseebo grupil
platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes. Sagedused ei ole platseebo-korrigeeritud.

Väga sage  Sage ≥1/100 kuni <1/10  Aeg-ajalt ≥1/1000 kuni  Harv ≥1/10000 kuni  Teadmata  (ei saa hinnata 

≥1/10  <1/100  <1/1000  olemasolevate andmete alusel) 
Veri ja lümfisüsteemi häired  trombotsütopeenia 
Immuunsüsteemi häired  Anafülaktiline reaktsioon 
Endokriinsüsteemi häired  ADH sekretsioonihäire 
Aievahetus ja toitumishäired  Söögiisu vähenemine, söögiisu suurenemine  hüponatreemia 
Psühhiaatrilised häired   Ärevus, rahutus, ebatavalised unenäod Naised ja mehed: libiido langus naised: anorgasmia  Bruksism, agiteeritus, närvilisus, paanikahood, segasussesisund  Agressiivsus, depersonalisatsioon, hallutsinatsioonid  Mania, suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine1 
Närvisüsteemi häired   Insomnia. somnolents, pearinglus, paresteesia, treemor  Maitse häired, unehäired, sünkoop  Serotoniini sündroom  düskineesia, liikumishäired, krambid 
Silma kahjustused  müdriaas, nägemishäired 
Kõrva ja labürindi kahjustused  tinnitus 
Südame häired  tahhükardia  bradükardia 
Vaskulaarsed häired  Ortostaatiline hüpotensioon 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Sinusiit, haigutamine  ninaverejooks  
Seedetrakti häired  iiveldus  Kõhulahtisus, lõhukinnisus, oksendamine, suukuivus  Seedetrakti verejooks (sh pärasoole verejooks) 
Maksa ja sapiteede häired  Hepatiit 
Naha ja nahaaluskoe häired  Suurenenud higistamine  Urtikaaria, allopeetsia, sügelus, lööve  Täppverevalumid. angioödeem 
Lihasskeleti, sidekoe ning luude häired   Artralgia, müalgia 
Neerude ja kuseteede häired  Uriini peetus 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnannäärme häired  Mehed: ejakulatsioonihäired, impotentsus  Naised: metrorraagia, menorraagia  Galaktorröa Mehed: priapism 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid   Väsimus, palavik  ödeem 
Uuringud  Kehakaalu tõus  Kehakaalu  Maksanäitude  langus  kõrvalekalded 

1 Estsitalopraamravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4)
Järgnevaid kõrvaltoimeid on kirjeldatud selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kohta üldiselt: psühhomotoorne rahutus/akatiisia (vt lõik 4.4) ja isutus. Ravimi turustamisjärgsel perioodil on kirjeldatud QT-intervalli pikenemise juhtusid, peamiselt olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Põhjuslik seos ei ole kindlaks tehtud.
Ravi lõpetamisel ilmnevad ärajätunähud
Selektiivsete serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega ravi (eriti järsu) lõpetamise korral tekivad sageli ärajätunähud. Kõige sagedamini kirjeldatud reaktsioonideks on pearinglus, tundehäired (sh paresteesia ja elektrilöögi taoline tunne), unehäired (sh unetus ja elavad unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, segasus, higistamine, peavalu, kõhulahtisus, südamepekslemine, emotsionaalne ebastabiilsus, ärrituvus ja nägemishäired. Need sümptomid on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ja iselimiteeruvad, ent mõnedel patsientidel võivad need olla tugevalt väljendunud ja/või pikaajalised. Seetõttu, kui on vaja tsitalopraamravi lõpetada, tuleb seda teha annust järk-järgult vähendades (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.9 Üleannustamine
Toksilisus
Estsitalopraami üleannustamise kohta on kliinilisi andmeid vähe ja paljudel juhtudel on tegemist teiste ravimite samaaegse üleannustamisega. Enamikel juhtudel on kirjeldatud kergeid sümptomeid või on sümptomid üldse puudunud. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud estsitalopraami üleannustamise juhtusid ainult estsitalopraami kasutamisel, enamasti on olnud tegemist teiste ravimite samaaegse üleannustamisega. Ainult estsitalopraami annused vahemikus 400...800 mg ei ole tõsiseid sümptomeid põhjustanud.
Sümptomid
Estsitalopraami üleannustamise korral kirjeldatud sümptomid on põhiliselt seotud kesknärvisüsteemi (pearinglus, treemor ja agiteeritus, harva serotoniinisündroom, krambid ja kooma), seedetrakti (iiveldus/oksendamine) ja kardiovaskulaarsüsteemiga (hüpotensioon, tahhükardia, QT-intervalli pikenemine ja südame rütmihäired) ning elektrolüütide/vedeliku tasakaaluhäiretega (hüpokaleemia, hüponatreemia).
Ravi
Spetsiifiline antidoot puudub. Patsiendil tuleb säilitada avatud hingamisteed, tagada piisav ventilatsioon ja hingamisfunktsioon. Kaaluda tuleb maoloputust ja aktiveeritud söe kasutamist. Maoloputus tuleb teha võimalikult kiiresti pärast ravimi suukaudset manustamist. Südametöö jt elutähtsate näitajate monitooring on soovitatav koos üldise sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ATC-kood: N06AB10
Toimemehhanism
Estsitalopraam on selektiivne serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibiitor, millel on suur afiinsus esmase seondumiskoha suhtes. Ravim seondub ka allosteerilise retseptoriga serotoniini kandjal, mille suhtes tal on 1000 korda väiksem afiinsus. Estsitalopraamil puudub või on madal afiinsus mitmesuguste retseptorite suhtes, sealhulgas 5-HT1A, 5- HT2, dopamiini- (D1- ja D2-) retseptorid, α1-, α2-, β-adrenoretseptorid, histamiini- (H1-), Mkolinergilised, bensodiasepiini- ja opioidretseptorid. 5-HT tagasihaarde inhibeerimine on ainus tõenäoline toimemehhanism, mis seletab estsitalopraami farmakoloogilisi ja kliinilisi toimeid.
Kliiniline efektiivsus
Depressiivsed episoodid
Kolmes platseebokontrolliga lühiajalises (8-nädalases) topeltpimeuuringus neljast osutus estsitalopraam efektiivseks depressiivsete episoodide ravis. Pikaajalises retsidiivi vältimise uuringus randomiseeriti 274 patsienti, kes olid saavutanud ravivastuse esialgse 8-nädalase avatud ravifaasi jooksul estsitalopraamiga annuses 10 või 20 mg ööpäevas, jätkama estsitalopraami kasutamist samas annuses või saama platseebot kuni 36 nädala vältel. Selles uuringus oli estsitalopraamravi jätkanud patsientidel märkimisväärselt pikem aeg retsidiivi tekkeni järgneva 36 nädala jooksul platseebot saanud patsientidega võrreldes.
Sotsiaalärevushäire
Estsitalopraami efektiivsus sotsiaalärevushäire korral leidis tõestust kolmes lühiajalises (12-nädalases) uuringus ja ravile reageerinud patsientidel läbiviidud 6-kuulises retsidiivi vältimise uuringus. 24nädalases annuse leidmise uuringus on demonstreeritud 5, 10 ja 20 mg estsitalopraami efektiivsust.
Obsessiiv-kompulsiivne häire
Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus oli estsitalopraam annuses 20 mg ööpäevas erinev platseebost Y-BOCS üldskoori osas 12 nädala möödudes. 24 nädala möödudes olid estsitalopraami 10 ja 20 mg annused efektiivsemad platseebost.
Retsidiivi vältimine leidis tõestust estsitalopraami 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste kasutamisel patsientidel, kes olid reageerinud estsitalopraamravile 16-nädalase avatud perioodi jooksul ning lülitunud 24-nädalasse randomiseeritud topeltpimedasse platseebokontrollitud perioodi.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Toimeaine imendumine on peaaegu täielik ega sõltu söömisaegadest (pärast korduvat manustamist on Tmax keskmiselt 4 tundi). Nagu ka ratseemilisel tsitalopraamil, on estsitalopraami absoluutne biosaadavus ligikaudu 80%.
Jaotumine
Jaotusruumala (Vd,ß/F) pärast suukaudset manustamist on 12...26 l/kg. Estsitalopraami ja tema põhimetaboliitide seonduvus plasmavalkudega on alla 80%.
Biotransformatsioon
Estsitalopraam metaboliseerub maksas demetüülitud ja didemetüülitud metaboliitideks. Mõlemad on farmakoloogiliselt aktiivsed. Alternatiivselt võib lämmastik oksüdeeruda, mispuhul moodustub Noksiidmetaboliit. Nii toimeaine kui metaboliidid erituvad osaliselt glükuroniididena. Pärast ravimi korduvat manustamist on demetüül- ja didemetüülmetaboliitide keskmised kontsentratsioonid tavaliselt vastavalt 28...31% ja <5% estsitalopraami kontsentratsioonist. Estsitalopraami biotransformatsiooni demetüülmetaboliidiks vahendab peamiselt CYP2C19 ning vähesel määral CYP3A4 ja CYP2D6.
Eliminatsioon
Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½ß) pärast ravimi korduvat suukaudset manustamist on ligikaudu 30 tundi ja plasma kliirens (Cl) ligikaudu 0,6 l/min. Põhimetaboliitidel on oluliselt pikem poolväärtusaeg. Estsitalopraami ja tema põhimetaboliitide eliminatsioon toimub nii maksa kui neerude kaudu, kusjuures suurem osa manustatud annusest eritub metaboliitidena uriiniga.
Ravimi farmakokineetika on lineaarne. Püsikontsentratsioon plasmas saavutub 1 nädala jooksul, mis 10 mg ööpäevase annuse korral on keskmiselt 50 nmol/l (20...125 nmol/l).
Eakad patsiendid (> 65 eluaasta)
Eakatel patsientidel on estsitalopraami eliminatsioon aeglasem kui noorematel patsientidel. Süsteemne ekspositsioon (AUC) on eakatel ligikaudu 50% suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.2).
Maksafunktsiooni häired
Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ aste A ja B) oli estsitalopraami poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda pikem ning ekspositsioon ligikaudu 60% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni häired
Neerufunktsiooni häirega (kreatiniinikliirens 10...53 ml/min) patsientidel on ratseemilise tsitalopraami puhul täheldatud pikemat poolväärtusaega ja plasmakontsentratsiooni vähest suurenemist. Metaboliitide plasmakontsentratsioone ei ole uuritud, kuid need võivad olla kõrgenenud (vt lõik 4.2).
Polümorfism
On täheldatud, et CYP2C19 madala aktiivsusega isikutel ehk nn aeglastel metaboliseerijatel on estsitalopraami plasmakontsentratsioon kaks korda kõrgem kui nn kiiretel metaboliseerijatel. CYP2D6 aktiivsus ei mõjutanud plasmakontsentratsiooni oluliselt (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Estsitalopraamiga ei ole teostatud kõiki tavapäraseid prekliinilisi uuringuid, kuna rottidel läbiviidud ühendatud toksikokineetilistes ja toksikoloogilistes uuringutes estsitalopraami ja tsitalopraamiga saadi sarnased tulemused. Seetõttu võib kõik tsitalopraami kohta saadud andmed üle kanda estsitalopraamile. Rottidel teostatud võrdlevates toksikoloogilistes uuringutes põhjustasid estsitalopraam ja tsitalopraam pärast mõnenädalast ravi toksiliste annustega kardiotoksilisust, sh kongestiivset südamepuudulikkust. Kardiotoksilisus tundus korreleeruvat pigem maksimaalse plasmakontsentratsiooni kui süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtustega. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtused toime puudumisel olid 8 korda suuremad kui kliinilisel kasutamisel, samal ajal kui estsitalopraami AUC oli vaid 3...4 korda suurem kui kliinilisel kasutamisel. Tsitalopraami puhul olid S-enantiomeeri AUC väärtused 6...7 korda suuremad kui kliinilisel kasutamisel. Need leiud on arvatavasti seotud ravimi toimega biogeensetele amiinidele, olles sekundaarsed primaarsetele farmakoloogilistele toimetele, mille tagajärjel ilmnevad hemodünaamilised toimed (koronaarse verevarustuse vähenemine) ja isheemia. Rottidel täheldatud kardiotoksilisuse täpne mehhanism ei ole siiski teada. Tsitalopraami kliinilise kasutamise kogemus ja kliiniliste uuringute andmed estsitalopraami kohta ei näita, et nimetatud leidudel oleks kliinilist tähtsust.
Pärast rottide pikaajalist ravi estsitalopraami ja tsitalopraamiga on täheldatud fosfolipiidide sisalduse suurenemist teatud kudedes, nt kopsudes, munandimanustes ja maksas. Munandimanuste ja maksa leide täheldati ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased inimesel saavutatutega. See toime oli ravi lõpetamisel mööduv. Fosfolipiidide kogunemist (fosfolipidoosi) loomadel on täheldatud seoses paljude katioon-amfifiilsete ravimitega. Fenomeni kliiniline tähtsus inimesele ei ole teada.
Arengutoksilisuse uuringus rottidel täheldati embrüotoksilisi toimeid (loote vähenenud kaaluiive ja pöörduv hilinenud luustumine) suuremate AUC väärtuste puhul kui kliinilisel kasutamisel. Väärarengute esinemissageduse suurenemist ei leitud. Peri- ja postnataalsed (imetamisperioodil) uuringud näitasid elulemuse vähenemist suuremate AUC väärtuste puhul kui kliinilisel kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos Kolloidne ränidioksiid, veevaba Kroskarmelloosnaatrium Talk Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos 6cP Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
PVC/PVDC/alumiinium blister: 3 aastat Plastik (polüetüleen) tabletipurk: 3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
PVC/PVDC/alumiinium blister: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Plastik (polüetüleen) tabletipurk: Hoida temperatuuril kuni 30°C

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC/alumiinium blister: 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 tabletti (5, 10, 15, 20 mg).  Plastik (polüetüleen) tabletipurk: 30 (5, 10, 15, 20 mg) ning 100 (5, 10, 15, 20 mg) tabletti 
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistru 8a LT-02189 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 657109 10 mg: 657009 15 mg: 656909 20 mg: 656809

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud augustis 2010