Nantarid - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nantarid, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Nantarid, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Nantarid, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Nantarid, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Nantarid, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Nantarid, 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 25 mg, 100 mg, 150
mg, 200 mg või 300 mg kvetiapiinile.
INN. Quetiapinum

Abiained
Üks tablett sisaldab 1 mg, 4mg, 6mg, 8 mg või 12 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Nantarid, 25 mg:
Virsikuvärvi, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Nantarid, 100 mg:
Kollast värvi, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on
murdejoon*.

Nantarid, 150 mg:
Helekollast värvi ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerkattega tabletid.

Nantarid, 200 mg tabletid:
Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerkattega tabletid.

Nantarid, 300 mg :
Valged kapslikujulised õhukese polümeerkattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon*.

* Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.


4. KLIINILISED ANDMED
4.1
Näidustused
Skisofreenia ravi.
Mõõduka raskusega kuni raskete mania episoodide ravi. Ei ole tõestatud, et kvetiapiin hoiaks ära
mania või depressiooni episoodide kordumist (vt lõik 5.1).

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Nantarid´i tuleb manustada kaks korda päevas koos toiduga või ilma.

Täiskasvanud
Skisofreenia raviks
Kogu ööpäevane annus esimese nelja ravipäeva jooksul on 50 mg kvetiapiini (1. päev), 100 mg
kvetiapiini (2. päev), 200 mg kvetiapiini (3. päev) ja 300 mg kvetiapiini (4. päev).

Alates 4. päevast tuleb annust tiitrida tavalise efektiivse annuseni 300 mg kuni 450 mg kvetiapiini
ööpäevas. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada
vahemikus 150 mg ... 750 mg kvetiapiini ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mania episoodide raviks
Kogu ööpäevane annus esimese nelja ravipäeva jooksul on 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev),
300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse kohandamine kuni 800 mg kvetiapiinini
ööpäevas 6. päevaks peab toimuma mitte rohkem kui 200 mg võrra päevas. Sõltuvalt individuaalse
patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada piirides 200 mg kuni 800 mg
kvetiapiini ööpäevas. Tavaline efektiivne annus on vahemikus 400 mg ... 800 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid
Nii nagu teisi antipsühhootikume, tuleb ka Nantarid´i manustada eakatele patsientidele
ettevaatusega, eriti ravi alguses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest
võib olla vajalik annuse aeglasem tiitrimine kui noorematel patsientidel ning väiksema raviannuse
valimine. Eakatel patsientidel oli kvetiapiini keskmine plasma kliirens 30...50% madalam kui
noorematel patsientidel.

Kasutamine dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed ja noorukid
Lastel ja noorukitel ei ole Nantarid´i ohutust ja efektiivsust uuritud.

Neerufunktsioonikahjustusega patsiendid
Neerufunktsioonikahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsioonikahjustusega patsiendid
Kvetiapiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas ja seetõttu tuleb Nantarid´i kasutada ettevaatusega
teadaoleva maksakahjustusega patsientidel, eriti ravi alguses.
Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 25 mg kvetiapiini ööpäevas. Sõltuvalt
individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest tuleb annust kuni efektiivse annuseni
suurendada 25...50 mg kaupa päevas.

4.3
Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Samaaegne tsütokroom-P450 3A4 inhibiitorite (HIV proteaasi inhibiitorid, asooli rühma
seentevastased ravimid, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon) manustamine (vt lõik 4.5).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiovaskulaarne haigus
Nantarid´i tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarse haiguse, tserebrovaskulaarse
haiguse või muude hüpotensiooni soodustavate seisunditega patsientidel. Kvetiapiin võib indutseerida
ortostaatilist hüpotensiooni, eriti esialgse annuse tiitrimise perioodi jooksul. Selle esinemisel tuleb
mõelda annuse vähendamisele või järkjärgulisele tiitrimisele.

Krambid
Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei esinenud erinevusi krampide esinemissageduses kvetiapiini ega
platseeboga ravitud patsientidel. Nagu teiste antipsühhootikumide kasutamisel, tuleb anamneesis
esinevate krampidega patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Ekstrapüramidaalne motoorne sündroom
Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei esinenud erinevust ekstrapüramidaalse motoorse sündroomi
esinemissageduses soovitatud annuses kvetiapiini ega platseeboga ravitud patsientide vahel.

Tardiivne düskineesia
Kui patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda Nantarid´i annuse
vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom
Maliigset neuroleptilist sündroomi on seostatud antipsühhootilise raviga, sealhulgas kvetiapiiniga (vt
lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutused, lihaste
rigiidsus, autonoomne ebastabiilsus ja suurenenud kreatiniinfosfokinaas. Sellisel juhul tuleb ravi
Nantarid´iga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Koostoimed
Vt ka lõik 4.5.
Kvetiapiini samaaegne kasutamine koos tugevate maksaensüümide indutseerijatega, nagu
karbamasepiin või fenütoiin, vähendab oluliselt kvetiapiini plasmakontsentratsiooni. See võib
mõjutada ravi efektiivsust Nantarid´iga.
Patsiente, keda ravitakse maksaensüümide indutseerijatega, tuleb ravida Nantarid´iga ainult siis, kui
raviarst otsustab, et Nantarid´iga ravi võimalik kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerijatega ravi
katkestamise riski. On oluline, et kõik muutused ravis maksaensüümide indutseerijatega on järk-
järgulised. Vajadusel saab selle ravimi asendada maksaensüüme mitteindutseeriva ravimiga (nt
naatriumvalproaadiga).

Hüperglükeemia
Väga harvadel juhtudel on kvetiapiinravi ajal teatatud hüperglükeemiast ja olemasoleva diabeedi
süvenemisest. Diabeedihaigete patsientide ja diabetes mellitus"e tekkimise riskiga patsientide puhul on
soovitatav neid kliiniliselt jälgida (vt lõik 4.8).

QT intervalli pikenemine
Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb QT intervalli pikenemine.
Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele ei olnud kvetiapiin
seotud absoluutsete QT intervallide püsiva pikenemisega. Siiski esines üleannustamise korral (vt lõik
4.9) QT intervalli pikenemine.
Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, tuleb olla ettevaatlik, kui kvetiapiini manustatakse koos
ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc intervalli, eriti eakatel patsientidel, kaasasündinud pika
QT sündroomiga patsientidel, südame kongestiivse puudulikkuse, südame hüpertroofia, hüpokaleemia
või hüpomagneseemiaga patsientidel. Neuroleptikumide samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Ägedad võõrutusreaktsioonid
Antipsühhootiliste ravimite, sealhulgas kvetiapiini järsul ärajätmisel on kirjeldatud ägedaid
võõrutussümptomeid, nagu iiveldus, oksendamine ja unetus. Soovitatav on järk-järguline ravi
lõpetamine.

Eakad, dementsusega seotud psühhoosiga patsiendid
Kvetiapiin ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks.

Randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes dementsetel patsientidel on mõnede
atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel täheldatud umbes kolm korda suuremat
tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski. Selle suurenenud riski tekkemehhanism ei ole teada.
Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide puhul või teistes patsientide
populatsioonides. Kvetiapiini tuleb insuldi riskiga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimite metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga
eakatel patsientidel esineb võrreldes platseeboga suurem surma risk.
Siiski oli kahes 10-nädalases platseebokontrollitud kvetiapiini uuringus samal patsientide
populatsioonil (n = 710; keskmine vanus 83 aastat; ulatus: 56...99 aastat) suremus kvetiapiiniga
ravitud patsientide hulgas 5,5% võrreldes 3,2%-ga platseeborühmas. Neis uuringuis surid patsiendid
erinevatel põhjustel, mis sobisid selles populatsioonis oodatavatega. Need andmed ei tuvasta
põhjuslikku seost kvetiapiinravi ja surma vahel eakatel dementsusega patsientidel.

Laktoosi talumatus
Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi defitsiit või glükoosi-
galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit kasutada.

Lisateave
Uuringuandmed Nantarid´i kohta kombinatsioonis naatriumvalproaadi või liitiumiga mõõdukate kuni
raskete maania episoodide puhul on piiratud, siiski oli kombineeritud ravi hästi talutav (vt lõike 4.8 ja
5.1). Uuringu andmed on näidanud aditiivseid toimeid kolmandal ravinädalal. Teises uuringus ei leitud
aditiivseid toimeid kuuendal ravinädalal. Andmed kombineeritud ravi kohta pärast 6. ravinädalat
puuduvad.

4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvestades kvetiapiini peamisi toimeid kesknärvisüsteemi, tuleb olla ettevaatlik Nantarid´i
kasutamisel koos teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ettevaatus on vajalik samaaegse ravi korral teiste ravimitega, mis võivad pikendada QT intervalli, nt
muud neuroleptikumid, IA ja III klassi antiarütmikumid, halofantriin, levometadüülatsetaat,
mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, sparfloksatsiin, gatifloksatsiin, moksifloksatsiin,
dolansetroonmesülaat, meflokiin, sertindool või tsisapriid. Ettevaatus on vajalik kvetiapiini
manustamisel koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, nt
tiasiiddiureetikumid (hüpokaleemia), sest nad suurendavad pahaloomulise arütmia riski.

Tsütokroom P 450 (CYP) 3A4 on ensüüm, mis vastutab peamiselt kvetiapiini tsütokroom P450 poolt
vahendatud metabolismi eest. Koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel kvetiapiini (annus 25 mg)
samaaegsel manustamisel koos ketokonasooliga põhjustas CYP3A4 inhibiitor kvetiapiini AUC viie-
kuni kaheksakordse suurenemise. Selle alusel on kvetiapiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4
inhibiitoritega vastunäidustatud. Samuti ei soovitata võtta kvetiapiini koos greibimahlaga.

Mitme annusega uuringus kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks enne karbamasepiinravi ja selle
ajal (tuntud maksaensüümide indutseerija) suurendas karbamasepiini manustamine oluliselt kvetiapiini
kliirensit. See kliirensi suurenemine vähendas süsteemset kvetiapiini ekspositsiooni (mõõdetuna AUC-
na) keskmiselt 13%-ni ekspositsioonist ainult kvetiapiini manustamisel, kuigi mõnel patsiendil esines
veel suurem mõju. Sellise koostoime tulemusena võivad esineda väiksemad plasmakontsentratsioonid,
mis võib mõjutada ravi tõhusust Nantarid´iga.

Kvetiapiini samaaegne manustamine koos fenütoiiniga (teine mikrosomaalsete ensüümide
indutseerija) põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemist umbes 450% võrra. Patsiente, keda ravitakse
maksaensüümide indutseerijatega, tuleb ravida Nantarid´iga ainult siis, kui raviarst otsustab, et
Nantarid´iga ravi võimalik kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamise riski.
On oluline, et kõik muutused ravis maksaensüümide indutseerijatega on järkjärgulised. Vajadusel võib
selle ravimi asendada mitteindutseerijaga (nt naatriumvalproaadiga) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt pärast antidepressantide imipramiini (teadaolev
CYP2D6 inhibiitor) või fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) manustamist.

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt pärast manustamist koos antipsühhootikumide
risperidooni või haloperidooliga. Siiski põhjustas kvetiapiini samaaegne manustamine koos
tioridasiiniga kvetiapiini kliirensi suurenemist umbes 70% võrra.

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud pärast manustamist koos tsimetidiiniga.

Liitiumi farmakokineetika ei muutunud manustamisel koos kvetiapiiniga.

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud koosmanustamisel kliiniliselt olulisel
määral.

Koostoimeuuringuid tavaliselt kardiovaskulaarsete haiguste ravis kasutatavate ravimitega ei ole läbi
viidud.

4.6
Rasedus ja imetamine

Kvetiapiini ohutust ja efektiivsust raseduse ajal ei ole inimestel tõestatud. Loomkatsed ei ole näidanud
tõendeid kvetiapiini teratogeensete toimete kohta, samas ei ole võimalikku toimet loote silmadele
uuritud. Seepärast võib Nantarid´i raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu õigustab
võimalikke riske. Vastsündinutel on esinenud võõrutussümptomeid pärast kvetiapiini manustamist
emadele raseduse ajal.

Ei ole teada, millisel määral eritub kvetiapiin rinnapiima. Seetõttu tuleb imetavatel emadel Nantarid´i
võtmise ajaks imetamine katkestada.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades kvetiapiini esmasied toimeid kesknärvisüsteemile, võivad olla häiritud tähelepanu nõudvad
tegevused. Seepärast tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks mootorsõidukeid ega töötaks
masinatega, kuni nende individuaalne vastus kvetiapiinile ei ole teada.

4.8
Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kvetiapiini kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, suukuivus, kerge asteenia,
kõhukinnisus, tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja düspepsia.
Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, on kvetiapiiniga seostatud kehakaalu tõusu, sünkoopi,
pahaloomulist neuroleptilist sündroomi, leukopeeniat, neutropeeniat ja perifeerseid turseid.
Kõrvaltoimete hindamisel kasutatakse järgnevaid esinemissagedusi:

Väga sage:
(1/10)
Sage:
(1/100, <1/10)
Aeg-ajalt:
(1/1000, <1/100)
Harv:
(1/10 000, <1/1000)
Väga harv:
(<1/10 000), sealhulgas üksikud juhud

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.


Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia3
Aeg-ajalt: eosinofiilia
Väga harv: neutropeenia3

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv: hüperglükeemia1, 6, 7, diabeet1, 6, 7

Närvisüsteemi häired
Väga sage: pearinglus5, unisus2, peavalu
Sage: sünkoop5
Aeg-ajalt: krambid1
Väga harv: tardiivdüskineesia7

Südame häired
Sage: tahhükardia5. Neuroleptikumide kasutamisel on teatatud QT intervalli pikenemise,
ventrikulaarse arütmia, seletamatu äkksurma, südameseiskuse ja torsade de pointes"i juhtudest ­ neid
peetakse selle ravimite rühma toimeteks.

Vaskulaarsed häired
Sage: ortostaatiline hüpotensioon5

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: riniit

Seedetrakti häired
Sage: suukuivus, kõhukinnisus, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired
Harv: ikterus7
Väga harv: hepatiit7

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: angioödeem7 , Stevensi-Johnsoni sündroom7

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired
Harv: priapism

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: kerge asteenia, perifeersed tursed
Harv: pahaloomuline neuroleptiline sündroom1

Uuringud
Sage: kehakaalu tõus, transaminaaside (ALT, AST) aktiivsuse tõus4 seerumis
Aeg-ajalt: gamma-GT taseme tõus4, seerumi triglütseriidide tasemete tõus, üldkolesterooli tõus

(1)
Vt lõik 4.4.
(2) Unisus võib esineda tavaliselt kahe esimese ravinädala jooksul ja möödub tavaliselt Nantarid´i
manustamise jätkumisel.
(3) Kontrollitud kliinilistes uuringutes Nantarid´iga ei esinenud püsiva raske neutropeenia või
agranulotsütoosi juhte. Turustamisjärgselt on pärast ravi katkestamist Nantarid´iga leukopeenia
ja/või neutropeenia möödunud. Leukopeenia ja/või neutropeenia võimalike riskifaktorite hulka
kuuluvad varasem väike leukotsüütide arv ja ravimite poolt indutseeritud leukopeenia ja/või
neutropeenia anamneesis.
(4) Mõnedel patsientidel on Nantarid´i manustamisel täheldatud seerumi transaminaaside (ALT,
AST) või gamma-GT tasemete asümptomaatilist tõusu. Need on tavaliselt Nantarid-ravi
jätkumisel pöörduvad.
(5) Nagu teiste alfa-1-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumide puhul, võib Nantarid
indutseerida ortostaatilist hüpotensiooni, mis on seotud pearingluse, tahhükardia ja mõnedel
patsientidel sünkoobiga, eriti esmasel annuse tiitrimise perioodil (vt lõiku 4.4).
(6)
Väga harvadel juhtudel on teatatud hüperglükeemiast ja olemasoleva diabeedi süvenemisest.
(7)
Nende kõrvaltoimete esinemissageduse arvutused põhinevad turustamisjärgsel andmebaasil.

Kvetiapiinravi seostati väikeste, annusest sõltuvate türeoidhormooni, eriti üld-T4 ja vaba T4, tasemete
langusega. Üld- ja vaba T4 vähenemine oli maksimaalne esimese kahe kuni nelja kvetiapiinravi nädala
jooksul, pikaajalisel ravil edasist langust ei tekkinud. Peaaegu kõigil juhtudel oli kvetiapiinravi
lõpetamine seotud üld- ja vaba T4 toimete pöördumisega sõltumata ravi kestusest. Väiksemad üld-T3 ja
pöörd-T3 vähenemised esinesid ainult suuremate annuste korral. TBG tasemed olid muutumatud ja
üldiselt esi täheldatud pöörduvat TSH tõusu ilma viideteta sellele, et kvetiapiin põhjustaks kliiniliselt
olulist hüpotüreoidismi.

4.9
Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on kogemused kvetiapiini üleannustamisega piiratud. Kvetiapiini hinnangulisi
annuseid kuni 20 g on manustatud ilma surmajuhtumite esinemiseta ja patsiendid paranesid
järelnähtudeta. Turustamisjärgselt on olnud väga harvu teateid, kus ainult kvetiapiini üleannustamine
on põhjustanud surma, koomat või QT intervalli pikenemist.

Üldiselt tulenesid täheldatud sümptomid ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisest,
st unisus ja sedatsioon, tahhükardia ning hüpotensioon.

Spetsiifiline antidoot kvetiapiinile puudub. Raske mürgistuse korral tuleb mõelda mitme ravimi
koostoime võimalusele ja soovitatavad on intensiivravi protseduurid, sealhulgas avatud hingamisteede,
piisava oksügenisatsiooni tagamine ja kardiovaskulaarsüsteemi jälgimine ning toetamine.
Kuigi puuduvad andmed imendumise vältimise kohta üleannustamise korral, tuleb kaaluda
maoloputust (pärast teadvusetu patsiendi intubeerimist) ja aktiivsöe manustamist kombinatsioonis
lahtistiga.

Patsient peab kuni paranemiseni olema hoolika jälgimise ja järelevalve all.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: antipsühhootilised ained, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid
ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism
Kvetiapiin on atüüpilise antipsühhootilise toimega aine, mis toimib laia neurotransmitterite retseptorite
spektrisse. Kvetiapiinil esineb afiinsus aju serotoniinergiliste (5HT2) ja dopamiinergiliste D1 ja D2
retseptorite suhtes. Arvatakse, et selline retseptori antagonisti kombinatsioon kõrge selektiivsusega
5HT2 suhtes võrreldes D2 retseptoritega vastutab kvetiapiini antipsühhootiliste omaduste ja vähem
väljendunud ekstrapüramidaalsete motoorsete kõrvaltoimete eest. Kvetiapiinil esineb ka kõrge afiinsus
histamiinergiliste ja -1-adrenergiliste retseptorite suhtes, kuid madalam afiinsus -2-adrenergiliste
retseptorite suhtes ning ebaoluline afiinsus muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite või
bensodiasepiini retseptorite suhtes. Kvetiapiin on aktiivne antipsühhootilist aktiivsust uurivates
testides, nagu tingitud hoidumise test. Ta blokeerib samuti dopamiini agonistide aktiivsuse
elektrofüsioloogilise mõõtmise või käitumise jälgimise alusel. Lisaks suurendab ta dopamiini
metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D2-retseptori blokaadi neurokeemiline tõendus.

Farmakodünaamilised omadused
Prekliinilistes testides, mis võimaldavad teha järeldusi ekstrapüramidaalsete motoorsete kõrvaltoimete
kohta, esineb kvetiapiinil ebatüüpiline omadus, mis erineb standardsetest antipsühhootikumidest.
Kvetiapiin ei põhjusta pärast kroonilist manustamist D2-retseptori ülitundlikkust. Tõhusat D2-
retseptorite blokaadi andvates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Kroonilisel
manustamisel esineb kvetiapiinil selektiivsus limbilise süsteemi suhtes, sest see põhjustab
depolarisatsiooniblokaadi mesolimbilistes neuronites, kuid mitte nigrostriaalsetes dopamiini
sisaldavates neuronites. Akuutselt või krooniliselt manustataval kvetiapiinil on minimaalne toime
düstoonia vallandamisele kaputsiinahvidel kas koos haloperidooli sensitisatsiooniga või ilma. Nende
testide tulemustest saab järeldada, et kvetiapiinil on ainult minimaalne võime vallandada
ekstrapüramidaalseid motoorseid kõrvaltoimeid. Lisaks arvatakse, et ekstrapüramidaalsete motoorsete
kõrvaltoimete vallandamise minimaalse kalduvusega ainetel on ainult vähene võime
tardiivdüskineesia vallandamiseks (vt lõiku 4.8).

Kliiniline tõhusus
Kolm skisofreeniaga patsientide platseebokontrollitud uuringut, milles kasutati erinevaid kvetiapiini
annuseid, ei leidnud mingeid erinevusi kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel seoses
ekstrapüramidaalsete motoorsete kõrvaltoimete esinemise või antikolinergiliste lisaravimite
tarvitamisega. Ühes platseebokontrollitud uuringus, kus kasutati kvetiapiini fikseeritud ööpäevaseid
annuseid vahemikus 75...750 mg, ei esinenud mingeid erinevusi kvetiapiini ja platseeboga ravitud
rühmade vahel seoses ekstrapüramidaalsete motoorsete kõrvaltoimete esinemissageduse või
antikolinergiliste lisaravimite tarvitamisega. Neljas platseebokontrollitud uuringus, millest kahes
kasutati kvetiapiini monoteraapiana ja kahes kvetiapiini kombinatsioonis liitiumi või
naatriumvalproaadiga, hinnati kuni 800 mg ööpäevaseid kvetiapiini annuseid mõõdukate kuni raskete
maania episoodide ravis. Kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmade vahel ei esinenud
ekstrapüramidaalsümptomite sageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas erinevusi.
Ekstrapüramidaalsete motoorsete sümptomite vallandamise puudumist peetakse atüüpilistele
antipsühhootilistele ravimitele iseloomulikuks.
Erinevalt paljudest teistest antipsühhootikumidest ei põhjusta kvetiapiin prolaktiini kontsentratsiooni
püsivat suurenemist, mida samuti peetakse atüüpilistele antipsühhootikumidele iseloomulikuks.
Skisofreeniahaigete patsientide kliinilises uuringus, kus kasutati erinevaid fikseeritud annuseid, ei
leitud erinevusi kvetiapiini (soovitatavas annusevahemikus) ja platseebo vahel seoses prolaktiini
kontsentratsiooniga uuringu lõpus.
Kaks uuringut mõõdukate kuni raskete episoodidega patsientidel leidsid, et kvetiapiin monoteraapiana
oli platseebost aktiivsem maania sümptomite vähendamisel pärast 3. ja 12. nädalat. Praegusel hetkel
puuduvad kvetiapiini tõhususe pikaajaliste uuringute tulemused maaniliste või depressiivsete
episoodide profülaktikas. Olemas on piiratud 3- ja 6-nädalase uuringu andmed kvetiapiini kasutamise
kohta kombinatsioonis naatriumvalproaadi või liitiumiga mõõdukate kuni raskete maania episoodide
ravis. Kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Uuringu andmed näitasid aditiivseid toimeid
kolmandal ravinädalal. Teises uuringus ei leitud mingeid aditiivseid toimeid 6. ravinädalal. Andmed
kombineeritud ravi kohta pärast 6. ravinädalat puuduvad. Keskmine kvetiapiini annus ravile vastajate
viimasel ravinädalal oli umbes 600 mg päevas. 85% ravile vastajate ööpäevane annus oli
400...800 mg.
Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on aktiivne manustamisel kaks korda ööpäevas, kuigi
kvetiapiini poolväärtusaeg on umbes 7 tundi. Seda on kinnitanud uuring
positronemissioontomograafiaga (PET), mis näitas, et kvetiapiin seondub 5HT2- ja D2-retseptoritega
kuni 12 tunniks. Üle 800 mg annuste ohutust ja tõhusust ei ole uuritud.
Platseebokontrollitud uuringutes dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel ei olnud
tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta kvetiapiiniga ravitud
patsientidel suurem kui platseeboga ravitud patsientidel.
Pikaajalise kvetiapiinravi tõhusust retsidiivide vältimisel ei ole pimemeetodil uuringutes vaadeldud.
Skisofreeniahaigete patsientide avatud uuringutes säilis kvetiapiini tõhusus, kui ravi jätkati
patsientidel, kes olid algselt ravile reageerinud ­ viidates sellele, et pikaajaline ravi on tõhus.

5.2
Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub kvetiapiin hästi ja metaboliseerub ulatuslikult. Peamistel
inimplasmas leiduvatel metaboliitidel puudub oluline farmakoloogiline aktiivsus. Samaaegne toidu
tarbimine ei mõjuta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Kvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on
umbes 7 tundi. Kvetiapiin seondub plasmavalkudega umbes 83% ulatuses.
Kvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja sarnane nii meestel kui ka naistel. Kvetiapiini keskmine
kliirens eakatel patsientidel on 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 aastat.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min/1,73 m2) oli keskmine plasma
kliirens vähenenud umbes 25%, kuigi individuaalsed kliirensi väärtused olid ikka tervete isikute normi
piirides.
Kvetiapiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Pärast radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini
manustamist elimineerub alla 5% muutumatul kujul uriinis või roojas. Umbes 73% radioaktiivsusest
elimineerub uriiniga ja 21% roojaga. Maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel (stabiilne
alkoholiga seotud tsirroos) on plasma keskmine kvetiapiini kliirens vähenenud umbes 25% võrra. Et
kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, on maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel
oodatavad suurenenud plasmakontsentratsioonid, nii et neil patsientidel võib vajalikuks osutuda
annuse kohandamine (vt lõiku 4.2).
In vitro uuringud on kinnitanud, et tsütokroom P450 süsteemi kaudu vastutab kvetiapiini metabolismi
eest peamiselt ensüüm CYP3A4. Näidati, et kvetiapiin ja mõned tema metaboliidid põhjustavad
tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrka inhibeerimist, kuid ainult
kontsentratsioonides, mis olid vähemalt 10...50 korda suuremad kontsentratsioonidest pärast
tavapäraselt efektiivseid ööpäevaseid annuseid 300...450 mg. Nende in vitro tulemuste alusel ei ole
tõenäoline, et kvetiapiin põhjustab kliiniliselt olulist teiste samaaegselt manustatavate ravimite
tsütokroom P450-sõltuva metabolismi inhibeerimist. Loomkatsed viitavad sellele, et kvetiapiin võib
indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Teiselt poolt ei leidnud spetsiifiline koostoimete uuring
psühhootilistel patsientidel tsütokroom P450 aktiivsuse suurenemist pärast kvetiapiini manustamist.

5.3
Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes puudusid tõendid genotoksilisuse kohta.
Loomkatsetes leiti järgnevad muutused pärast kliiniliselt olulist ekspositsiooni, kuid neid muutusi ei
ole kinnitatud pikaajaliste kliiniliste uuringutega. Rottide kilpnäärmes on leitud pigmendiladestusi.
Cynomolgus"e liigi ahvidel on täheldatud follikulaarsete kilpnäärmerakkude hüpertroofiat koos T3
plasmakontsentratsiooni, hemoglobiini kontsentratsiooni ja erütrotsüütide ning leukotsüütide arvu
vähenemisega. Koertel leiti läätse läbipaistmatust ja kaed. Neid leide tuleb meeles pidada, kui
kaalutakse kvetiapiini kasusid ja võimalikke riske patsientidele.
Emastel rottidel oli rinnanäärme adenokartsinoomide esinemissagedus statistiliselt oluliselt
suurenenud kõikide testitud annuste juures, mis vastasid 0,3, 0,9 ja 3,0 kordsele maksimaalsele
soovitatavale inimese annusele mg/m2 alusel. 1-aastase toksilisuse uuringu seerumi mõõtmistulemused
näitasid, et kvetiapiin suurendas keskmist seerumi prolaktiini taset maksimaalselt 32 ja 13 kordseks
vastavalt isastel ja emastel rottidel. Rinnanäärme kasvajate esinemissageduse suurenemist on leitud
närilistel pärast teiste antipsühhootikumide kroonilist manustamist ja seda peetakse prolaktiini poolt
vahendatuks. Selliste rottidel prolaktiini poolt vahendatud rinnanäärme kasvajate esinemissageduse
suurenemise olulisus seoses riskiga inimestele ei ole teada.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1
Abiainete loetelu
Tableti sisu:
kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba,
laktoosmonohüdraat,
mikrokristalne tselluloos,
naatriumtärklisglükolaat (tüüp A),
povidoon,
magneesiumstearaat.

Tableti kate:
hüpromelloos,
titaandioksiid (E 171),
makrogool 400,
kollane raudoksiid (E 172) (tabletid 25 mg, 100 mg, 150 mg),
punane raudoksiid (E 172) (tabletid 25 mg).

6.2
Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3
Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4
Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Alu blistrid

Pakendi suurused:
30, 60 või 90 tabletti
10 tabletti ühes blistris

Nantarid, 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid (stardipakend) :
1 blister sisaldab 6 Nantarid, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletti
1 blister sisaldab 5 Nantarid, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21
1103, Budapest
Ungari


8. MÜÜGILOA NUMBRID

Nantarid, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 561307
Nantarid, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 561507
Nantarid, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 561607
Nantarid, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 561807
Nantarid, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 561707
Nantarid, 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid: 561407


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

26.10.2007


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2008