Nallian

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

NALLIAN, 200 mg infusioonilahuse pulber
NALLIAN, 1000 mg infusioonilahuse pulber
Gemtsitabiin

Enne, kui teile hakatakse ravimit manustama, lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik,
isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on NALLIAN ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne NALLIAN´i manustamist
3. Kuidas NALLIAN´i manustatakse
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas NALLIAN´i säilitada
6. Lisainfo


1.
MIS RAVIM ON NALLIAN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

NALLIAN on tsütotoksiline ravim. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sh vähirakke.

NALLIAN"i võib anda üksi või kombinatsioonis teiste vähiravimitega, sõltuvalt vähitüübist.

NALLIAN´i kasutatakse järgnevate vähiliikide raviks:

mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC), üksi või kombinatsioonis koos tsisplatiiniga

kõhunäärmevähk

rinnanäärmevähk, kombinatsioonis koos paklitakseeliga

munasarjavähk, kombinatsioonis koos karboplatiiniga

kusepõievähk, kombinatsioonis koos tsisplatiiniga


2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE NALLIAN"I MANUSTAMIST

Teile ei tohi NALLIAN´i manustada:
-
kui te olete allergiline (ülitundlik) gemtsitabiini või NALLIAN´i mõne koostisosa suhtes.
-
kui te toidate last rinnaga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga NALLIAN
Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereproov, et kontrollida, kas teie neeru- ja maksafunktsioon on
normaalne. Enne iga infusiooni võetakse teilt vereproov, et kontrollida, kas teil on piisavalt vererakke,
et NALLIAN"i võiks manustada. Teie arst võib muuta annust või ravi edasi lükata, sõltuvalt teie
üldisest seisundist või kui teie vererakkude arv on liiga madal. Neeru- ja maksafunktsiooni
hindamiseks võetakse teilt perioodiliselt vereproove.

Palun öelge oma arstile, kui:

teil on või on olnud maksa-, südame- või veresoonte haiguseid

teil on hiljuti olnud või on plaanis teha kiiritusravi

teid on hiljuti vaktsineeritud

teil tekivad hingamisraskused või te tunnete end väga nõrgana ja olete väga kahvatu (see võib olla
märk neerupuudulikkusest).

Meestel on soovitatav NALLIAN"i ravi ajal ja 6 kuud pärast seda vältida eostamist. Kui te soovite
sigitada last ravi ajal või 6 kuud pärast seda, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Te võite tahta enne
ravi alustamist konsulteerida arstiga sperma ravieelse külmutamise võimaluste osas.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud vaktsineerimised ja ilma retseptita ostetud ravimeid.

Rasedus ja imetamine
Kui olete rase või plaanite rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Raseduse ajal peab NALLIAN"i
kasutamisest hoiduma. Teie arst arutab teiega NALLIAN"i kasutamise võimalikke riske rasedusele.

Öelge oma arstile, kui toidate last rinnaga.
NALLIAN"iga ravi ajal peate rinnaga toitmise katkestama.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
NALLIAN võib teid muuta uniseks, eriti, kui olete tarbinud alkoholi. Ärge juhtige autot ega kasutage
masinaid, kuni te ei ole veendunud, et NALLIAN-ravi ei ole muutnud teid uniseks.

Oluline teave mõningate NALLIAN´i koostisainete suhtes
NALLIAN sisaldab igas 200 mg viaalis 3,5 mg (< 1 mmol) ja 1000 mg viaalis 17,5 mg (< 1 mmol)
naatriumi. Seda peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.


3. KUIDAS
NALLIAN´I
MANUSTATAKSE

NALLIAN´i tavaline annus on 1000...1250 milligrammi kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie pikkus
ja kehakaal mõõdetakse ning nende andmete põhjal arvutatakse teie kehapinna suurus. Raviarst
arvutab teie keha pindala põhjal välja teile sobiva annuse. Seda annust võidakse muuta või ravi
võidakse edasi lükata, sõltuvalt teie vererakkude arvust ja üldseisundist.

Teile manustatavate NALLIAN"i infusioonide sagedus sõltub teil ravitavast vähitüübist.

Apteeker või arst lahustab NALLIAN"i pulbri enne teile manustamist.

Te saate alati NALLIAN"i infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.


4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka NALLIAN põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgnevalt:
väga sage: mõjutab rohkem, kui 1 kasutajat 10-st)
sage: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 100-st
aeg-ajalt: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 1000-st
harv: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 10000-st
väga harv: mõjutab vähem, kui 1 kasutajat 10000-st
teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kontakteeruge koheselt oma arstiga, kui märkate midagi järgnevast:

Palavik või infektsioon (sage): kui teie kehatemperatuur on kõrgem kui 38ºC, higistamine või
teised infektsiooni nähud (kuna teil võib olla normaalsest vähem valgeliblesid, mis on väga sage)

Ebaregulaarne südamerütm (arütmia) (sagedus ei ole teada)

Valu, punetus, tursed või haavandid suus (sage)

Allergilised reaktsioonid: kui teil tekib nahalööve (väga sage)/sügelus (sage) või palavik (väga
sage)

Väsimus, minestustunne, kergesti hingeldama hakkamine või kui te olete kahvatu (kuna teil võib
olla normaalsest madalam hemoglobiini tase, mis on väga sage)

Igemete, nina või suu veritsemine või ükskõik milline veritsemine, mis ei seisku, punakas või
roosakas uriin, ootamatud sinikad (kuna teil võib olla normaalsest vähem trombotsüüte, mis on
väga sage)

Hingamisraskused (väga sageli kohe pärast NALLIAN"i infusiooni tekib kerge hingamisraskus,
mis möödub, siiski aeg-ajalt või harva võivad tekkida tõsisemad kopsuprobleemid)

NALLIAN´i kõrvaltoimed võivad olla järgmised:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed
Madal hemoglobiini tase (aneemia)
Madal valgeliblede arv
Madal trombotsüütide arv
Hingamisraskused
Oksendamine
Iiveldus
Nahalööve - allergiline nahalööve, sageli sügelev
Juuste väljalangemine
Maksa probleemid: leitakse häirete kaudu vereanalüüsi tulemustes
Veri uriinis
Häired uriinianalüüsi tulemustes: valk uriinis
Gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik
Tursed (pahkluu, sõrmede, jalgade, näo tursed)

Sageli esinevad kõrvaltoimed
Palavik koos madala valgeliblede arvuga (febriilne neutropeenia)
Anoreksia (isutus)
Peavalu
Unetus
Unisus
Köha
Vesine nina
Kõhukinnisus
Kõhulahtisus
Valu, punetus, tursed või haavandid suus
Sügelus
Higistamine
Lihasvalu
Seljavalu
Palavik
Nõrkus
Külmavärinad

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed
Interstitsiaalne pneumoniit (kopsu õhukotikeste armistumine)
Hingamisteede spasm (hingeldus)
Ebanormaalne leid röntgenpildil rindkerest (kopsude armistumine)

Harva esinevad kõrvaltoimed
Südameinfarkt (müokardiinfarkt)
Madal vererõhk
Naha ketendus, haavandite või villide teke
Süstekoha reaktsioonid

Väga harva esinevad kõrvaltoimed
Suurenenud trombotsüütide arv
Anafülaktiline reaktsioon (raske ülitundlikkus/allergiline reaktsioon)
Nahaketendus ja raske villide teke

Kõrvalnähud, mille sagedus on teadmata
Ebaregulaarne südamerütm (arütmia)
Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (raske kopsupõletik, mis põhjustab
hingamispuudulikkust)
Kiirituskahjustus (raskele päikesepõletusele sarnanev nahalööve), mis võib esineda eelnevalt
kiiritusraviga kokku puutunud nahale.
Vedelik kopsus
Kiiritustoksilisus - kopsu õhukotikeste armistumine seoses kiiritusraviga
Isheemiline koliit (jämesoolepõletik, põhjustatud vähesest verevarustusest)
Südamepuudulikkus
Neerupuudulikkus
Sõrmede või varvaste gangreen
Raske maksakahjustus, sh maksapuudulikkus
Insult

Teil võib tekkida ükskõik, milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni neist
kõrvaltoimetest, peate rääkima sellest niipea, kui võimalik oma arstile.

Kui te olete mures ükskõik millise kõrvaltoime pärast, pöörduge oma arsti poole.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles
infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile.


5.
KUIDAS NALLIAN´I SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage pärast kõlblikkusaega (Kõlblik kuni), mis on märgitud karbil.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmislahus: Valmislahus tuleb ära kasutada koheselt. Juhiste järgi valmistades on valmislahuse
keemilist ja füüsikalist stabiilsust tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 30 °C.
Lahust võib meditsiinitöötaja ka edasi lahjendada. Gemtsitabiini ettevalmistatud lahust ei tohi hoida
külmkapis, kuna võib ilmneda kristalliseerumine.
Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt
kohalikele nõuetele.


6. LISAINFO

Mida NALLIAN sisaldab
Toimeaine on gemtsitabiin. Iga viaal sisaldab 200 või 1000 mg gemtsitabiini
(gemtsitabiinvesinikkloriidina).
Abiained on mannitool (E421), naatriumatsetaattrihüdraat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Kuidas NALLIAN välja näeb ja pakendi sisu
NALLIAN on viaalis olev valge kuni valkjas lüofiliseeritud infusioonilahuse pulbriklomp. Iga viaal
sisaldab 200 või 1000 mg gemtsitabiini. Iga NALLIAN´i pakend sisaldab üht viaali.

Müügiloa hoidja
Gedeon Richter Plc.
H-1103 Budapest
Gyömri út 19-21.
Ungari

Tootja
Tecnimede ­ Sociedade Técnico-Medicinal, SA
Quinta da Cerca, Caixaria
2565-187 Dois Portos
Portugal

Või

Gedeon Richter Plc.
H-1103 Budapest
Gyömri út 19-21.
Ungari

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Bulgaaria
Nallian 200 mg / Nallian 1000 mg
Tsehhi
Naruyd 200 mg / Naruyd 1000 mg Prásek pro pípravu infuzního roztoku
Eesti
NALLIAN
Ungari

Nallian 38 mg/ml Por oldatos infúzióhoz
Poola
Nallian
Läti

Nallian 200mg / Nallian 1000 mg Pulveris infuziju sduma pagatavosanai
Leedu

NALLIAN 200 mg / NALLIAN 1000 mg milteliai infuziniam tirpalui
Rumeenia
Nallian 200 mg / Nallian 1000 mg pulbere pentru soluie perfuzabil
Slovakkia
Naruyd 200 mg / Naruyd 1000 mg Prások na infúzny roztok

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Richter Gedeon Eesti filiaal
Kitsas 8
Tartu 51003
Tel./Fax: +372 7427056

Infoleht on viimati kooskõlastatud veebruaris 2010.


Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale
Kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhend
1.
Gemtsitabiini intravenoosse infusioonilahuse lahustamisel ja edasisel lahjendamisel kasutage
aseptilist tehnikat.
2.
Arvutage NALLIAN"i vajalik annus ja viaalide arv.
3.
Lahuse valmistamiseks lisage 5 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust (ilma
säilitusaineta) 200 mg-lisse viaali või 25 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)
süstelahust (ilma säilitusaineta) 1000 mg-lisse viaali. Lahustamiseks raputage. Pärast
lahustamist on üldmaht vastavalt 5,26 ml (200 mg viaalis) või 26,3 ml (1000 mg viaalis). See
annab gemtsitabiini kontsentratsiooniga 38 mg/ml, mis sisaldab ka lüofiliseeritud pulbri
asendusmahtu. Lahust võib veel lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)
süstelahusega (ilma säilitusaineta). Valmislahus on selge värvitu kuni kahvatukollane lahus.
4.
Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist silmaga kontrollida lahustumata osakeste või
värvuse muutuse suhtes. Kui täheldatakse lahustumata osakesi või värvuse muutust, ei tohi
ravimit manustada.
5. Gemtsitabiini ettevalmistatud lahust ei tohi hoida külmkapis, sest võib ilmneda
kristalliseerumine.
Valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril
30°C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb lahus koheselt ära kasutada. Kui lahust ei
kasutata viivitamatult, on kasutusaegne säilitusaeg ja ­tingimused kasutaja vastutusel, mis ei
tohi tavaliselt olla pikem kui 24 tundi toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui lahustamine/
edasine lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.
Gemtsitabiini lahus on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravim või
jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel
Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb kinni pidada tavalistest tsütostaatiliste ravimite
käsitsemise ohutusnõuetest. Infusioonilahust tuleb käsitseda turvakastis, kasutades kaitsekeepi ja
kindaid. Kui turvakasti pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega.
Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega
põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida. Lahuse nahale
loksumisel loputage põhjalikult veega.

Jäätmekäitlus
Kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

NALLIAN, 200 mg infusioonilahuse pulber
NALLIAN, 1000 mg infusioonilahuse pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

200 mg:
Üks viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

Abiaine:
Üks viaal sisaldab 3,5 mg naatriumi.

1000 mg:
Üks viaal sisaldab 1000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

Abiaine:
Üks viaal sisaldab 17,5 mg naatriumi.

Üks ml infusiooniks valmistatud lahust sisaldab 38 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

INN. Gemcitabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulbriklomp.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomiga patsientide ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakulise kopsuvähiga (NSCLC) patsientide esimese
rea ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Eakatel või patsientidel, kelle sooritusstaatus on 2, võib
kaaluda gemtsitabiini monoteraapiat.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis
karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi
vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga
patsientidel, kellel on tekkinud haiguse retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant-kemoteraapiat. Eelnev
kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, juhul kui need ei ole vastunäidustatud.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia
kasutamisega.

Soovitav annustamine

Kusepõievähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb
manustatada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini
manustatakse soovitatud annuses 70 mg/m2 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või iga 28-
päevase tsükli 2. päeval. Seejärel seda neljanädalast tsüklit korratakse. Olenevalt patsiendil
täheldatavatest toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.


Pankreasevähk
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna intravenoosselt 30-minutilise
infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni seitsme järjestikuse nädala jooksul, millele
järgneb ühenädalane vaheaeg. Seejärel, alates järgmisest tsüklist, tuleb manustada üks kord nädalas
kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühenädalane vaheaeg. Olenevalt patsiendil
täheldatavatest toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakuline kopsuvähk
Monoteraapia
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti
jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe
nädala pikkune vaheaeg. Seejärel seda neljanädalast tsüklit korratakse. Olenevalt patsiendil
täheldatavatest toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta, manustatuna 30-minutilise
intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt patsiendil täheldatavatest
toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini kasutatakse
annustes 75...100 mg/m2 üks kord iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1.
päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, mille
järel manustatakse 1. ja 8. päeval 30-minutilise intravenoosse infusioonina gemtsitabiini 1250 mg/m2.
Olenevalt patsiendil täheldatavatest toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust
vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseel kombineeritud ravi alustamist peab granulotsüütide hulk
patsientidel olema vähemalt 1500 (x 106/l).

Munasarjavähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on soovitatav kasutada annuses 1000 mg/m2
manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina 1. ja 8.päeval igas 21-päevalises tsüklis.
Karboplatiin manustatakse 1. päeval gemtsitabiini järel arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Olenevalt
patsiendil täheldatavatest toksilisuse nähtudest võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust
vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu
Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb perioodiliselt kontrollida maksa- ja
neerufunktsiooni. Annust võib vähendada kas poolelioleva tsükli kestel või alates järgnevast tsüklist,
olenevalt patsiendil täheldatavatest toksilisuse nähtudest. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste)
mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus/oksendamine, gemtsitabiini ravi
katkestada või annust vähendada, sõltuvalt raviarsti hinnangust. Vähendatud annust peab kasutama
niikaua, kuni toksilisuse nähud on arsti hinnangul möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege
vastavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu
Ravitsükli alustamine
Kõikide näidustuste korral, enne iga annust tuleb patsiendil kontrollida trombotsüütide ja
granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli alustamist peab granulotsüütide absoluutväärtus olema vähemalt
1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv vähemalt 100 000 (x 106/l).

Ravitsükli käigus
Ravitsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus kusepõievähi, NSCLC ja pankreasevähi
haigetel monoteraapias või kombinatsioonis koos tsisplatiiniga
Absoluutne granülotsüütide arv
Trombotsüütide arv
Protsent NALLIAN`i
(× 106/l)
(× 106/l)
standardsest annusest (%)
> 1000 ja
> 100000
100
500...1000 või
50000...100000
75
<500 või
< 50000
Annus vahele jätta*
* Vahele jäänud ravi võib taasalustada juhul, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x
106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50 000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus rinnanäärmevähiga haigetel kombinatsioonis
koos paklitakseeliga
Absoluutne granülotsüütide arv
Trombotsüütide arv
Protsent NALLIAN`i
(× 106/l)
(× 106/l)
standardsest annusest (%)
1200 ja
> 75000
100
1000...<1200 või
50000...75000
75
700... <1000 ja
50000 50
<700 või
< 50000
Annus vahele jätta*
* Vahele jäänud ravi ei tohi taasalustada ravitsükli keskel. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1.
päevast juhul, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on
vähemalt 100000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tüskli käigus munasarjavähi puhul kombinatsioonis koos
karboplatiiniga
Absoluutne granülotsüütide arv
Trombotsüütide arv
Protsent NALLIAN`i
(× 106/l)
(× 106/l)
standardsest annusest
> 1500 ja
100 000
100
1000...1500 või
75 000...100 000
50
<1000 või
< 75 000
Annus jääb võtmata*
* Vahele jäänud ravi ei tohi taasalustada ravitsükli keskel. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1.
päevast juhul, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on
vähemalt 100000 (x 106/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate tsüklite ajal, kõikide näidustuste
korral. Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust vähendada 75
%-le tsükli algannusest:
Absoluutne granulotsüütide arv < 500 x 106/l rohkem kui 5 päeva jooksul.
Absoluutne granulotsüütide arv < 100 x 106/l rohkem kui 3 päeva jooksul.
Febriilne neutropeenia
Trombotsüüte < 25000 x 106/l.
Tsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui ühe nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis
NALLIAN on infusioonina hästi talutav ning teda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni
tekkimisel tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada seda uuesti teise veeni. Pärast manustamist
tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Lahuse valmistamise kohta vt lõik 6.6

Patsientide erigrupid
Neeru- või maksakahjustusega patsiendid
Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, kuna
kliinilistest uuringutest ei ole piisavalt informatsiooni, võimaldamaks kindlaid annustamissoovitusi
sellele populatsioonile (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)
Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Ei ole tõendeid, et soovitada eakatel
lisanduvalt annuste kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 18-aastased)
Gemtsitabiini ei ole soovitatav kasutada lastel vanuses alla 18 aastat, kuna ohutuse ja efektiivsuse
kohta ei ole andmeid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus
Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeeniana, trombotsütopeeniana
ja aneemiana.
Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne iga annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja
granulotsüütide arvu. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist
või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiaegne ja ei too tavaliselt kaasa annuse
vähendamist ning harva on see ravi katkestamise põhjuseks.
Perifeerse vere näidud võivad jätkuvalt väheneda ka peale gemtsitabiini manustamise lõpetamist.
Patsientidel, kellel esineb luuüdi funktsiooni kahjustus, tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu teiste
tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega
arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksapuudulikkus
Gemtsitabiini manustamine sellistele patsientidele, kellel esinevad metastaasid maksas või anamneesis
on hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada kaasuva maksapuudulikkuse ägenemist.

Perioodiliselt tuleb teostada neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised
testid).
Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksafunktsiooni puudulikkusega ja neerufunktsiooni
puudulikkusega patsientidel, kuna kliinilistest uuringutest ei ole piisavalt informatsiooni,
võimaldamaks kindlaid annustamissoovitusi sellele patsientide grupile (vt lõik 4.2).

Kaasnev radioloogiline ravi
Kaasnev radioloogiline ravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega): on teatatud
toksilisusest (vt lõik 4.5 ja soovitused kasutamise kohta).

Elusvaktsiinid
Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei ole soovitav kasutada kollapalaviku vaktsiini ja teisi
nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed häired
Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust
patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Pulmonaalsed kahjustused
Seoses gemtsitabiinraviga on teatatud pulmonaalsetest toimetest, mis olid mõnikord rasked [nagu
kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel (ARDS)].
Nende toimete etioloogia on teadmata. Sellisel juhul tuleb kaaluda gemtsitabiinravi lõpetamist.
Seisundit võib aidata parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neeru kahjustused
Hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS) kooskõlalistest leidudest teatati gemtsitabiini saanud
patsientidel harva (vt lõik 4.8). Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia sümptomite ­ nt kiiresti
langeva hemoglobiini taseme ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini, kreatiniini, uurea
või LDH taseme tõusu ­ esinemisel tuleb gemtsitabiinravi lõpetada. Vaatamata gemtsitabiini
ärajätmisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajada dialüüsi.

Fertiilsus
Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega
on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning
enne ravi algust konsulteerida sperma krüokonservatsiooni osas, kuna gemtsitabiinravi võib
põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium
NALLIAN 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumit. Seda peab arvestama kontrollitud
soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
NALLIAN 1000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (< 1 mmol) naatriumit. Seda peab arvestama kontrollitud
soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoime uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Radioteraapia
Kaasnev radioteraapia (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) ­ Selle multimodaalse
raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest erinevatest faktoritest, sh gemtsitabiini annusest,
manustamise sagedusest, kiirituse annusest, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust.
Prekliiniliste ja kliiniliste uuringutulemuste andmeil omab gemtsitabiin radiosensibiliseerivat toimet.
Ühes üksikus uuringus, milles gemtsitabiini manustati kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annusena
1000 mg/kehapinna m2 kohta samaaegselt raviotstarbelise rindkere kiiritusega mitteväikerakulise
kopsuvähiga patsientidele, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike
mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul ­ eriti neil, kes said radioteraapiat suurtes mahtudes
(keskmised ravi mahud 4795 cm3). Järgnevad uuringud ­ näiteks mitteväikerakulise kopsuvähi II faasi
uuring, kus samaaegselt gemtsitabiini (600 mg/m2, neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2, kaks korda)
manustati 6 nädala jooksul radiatsiooni annuseid 66 Gy ­ on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik
manustada samaaegselt kiiritusraviga väiksematel annustel ennustatava toksilisusega. Seni ei ole
kõikide tuumoriliikide jaoks kindlaks määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks
manustamiseks samaaegselt kiirituse terapeutiliste annustega.

Järjestikune ravi (manustatuna rohkem kui 7-päevase vaheajaga) ­Andmete analüüs ei viita
mingile gemtsitabiinravi toksilisuse suurenemisele patsientidel, kes on seda saanud rohkem kui 7
päeva enne või pärast kiiritusravi, peale kiirituse toime lakkamise. Andmed näitavad, et
gemtsitabiinravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt
üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui järjestikuse gemtsitabiinravi kasutamise korral on registreeritud sihtkoe
kiirituskahjustusi (nt ösofagiiti, koliiti ja pneumooniat).

Muu
Kollapalaviku ja teised nõrgestatud elusvaktsiinid ei ole soovitavad tänu süsteemsete, potentsiaalselt
fataalsete haiguste riskile, eriti immunosupresseeritud patsientidel.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Puuduvad andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud
reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini toimemehhanismist ei
tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral. Naisi tuleb nõustada mitte
rasestuda gemtsitabiinravi ajal ja raseduse esinemisel tuleb koheselt teavitada arsti

Imetamine
Seni ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, ei saa välistada kõrvaltoimeid
imetatavale lapsele. Gemtsitabiinravi ajal tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus
Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3 ). Seega
on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu vältida eostamist
ning enne ravi algust konsulteerida sperma krüokonservatsiooni osas, kuna gemtsitabiinravi võib
põhjustada viljatust.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski
on teatatud, et gemtsitabiin võib põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga.
Patsientidel on soovitav vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et neil
ei teki unisust.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiinraviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos
oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus,
registreeritud ligikaudu 60 %-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, registreeritud ligikaudu 50 %-
l patsientidest; düspnoe, registreeritud 10...40 %-l patsientidest (kõige sagedamini kopsuvähki
põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25 %-l patsientidest ning nendega
kaasneb sügelus 10 %-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise
intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annuse vähendamist nõudvateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide,
leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed
Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-
ajalt ( 1/1 000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000).

Järgnev tabel kõrvaltoimete ja sagedustega baseerub kliinilistel uuringutel. Igas esinemissageduse
grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass
Esinemissageduse grupp
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
Leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3%;
4. aste = 6%). Luuüdi supressioon on
tavaliselt kerge kuni mõõdukas, tavaliselt
mõjutab granulotsüütide arvu (vt lõik 4.2).
Trombotsütopeenia
Aneemia.
Sage
Febriilne neutropeenia
Väga harv
Trombotsütoos
Immuunsüsteemi häired
Väga harv
Anafülaktoidne reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
Anoreksia
Närvisüsteemi häired
Sage
Peavalu
Unetus
Unisus
Südame häired
Harv
Müokardiinfarkt
Vaskulaarsed häired
Harv
Hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage
Düspnoe ­ tavaliselt kerge ja möödub kiiresti
ilma ravita
Sage
Köha
Nohu
Aeg-ajalt
Interstitsiaalne pneumoniit (vt lõik 4.4 )
Bronhospasm ­ tavaliselt kerge ja mööduv,
kuid vajalik võib olla parenteraalne ravi .
Seedetrakti häired
Väga sage
Oksendamine
Iiveldus
Sage
Kõhulahtisus
Stomatiit ja suu haavandid
Kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage
Maksa transaminaaside (AST ja ALT) ja
alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus.
Sage
Bilirubiini taseme tõus.
Harv
Gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme
tõus.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage
Allergiline nahalööve, millega kaasneb sageli
sügelus (pruritus)
Alopeetsia
Sage
Sügelus
Higistamine
Harv
Haavandid
Vesiiklite ja villikeste teke
Ketendus
Väga harv
Rasked nahareaktsioonid, sh deskvamatsioon
ja bulloossed nahalööbed
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage
Seljavalu
Lihasvalu
Neerude ja kuseteede häired
Väga sage
Hematuuria
Kerge proteinuuria
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage
Gripilaadsed sümptomid ­ kõige
sagedasemateks sümptomiteks on palavik,
peavalu, külmavärinad, lihasvalu, asteenia ja
isutus. Köhast, nohust, halvast enesetundest,
higistamisest ja unehäiretest on samuti
teatatud.
Tursed/perifeersed tursed ­ sh näotursed.
Tursed taanduvad tavaliselt pärast ravi
lõpetamist
Sage
Palavik
Asteenia
Külmavärinad
Harv
Süstekoha reaktsioonid ­ üldiselt olemuselt
kerged
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5)

Turustusjärgne kogemus (spontaansed teatised) sagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel)

Närvisüsteemi häired
Tserebrovaskulaarne sündmus

Südame häired
Arütmiad, tavaliselt supraventrikulaarsed
Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired
Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Kopsuturse
Ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired
Isheemiline koliit

Maksa ja sapiteede häired
Raske maksatoksilisus, sh maksapuudulikkus ja surm
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Rasked nahareaktsioonid, sh deskvamatsioon ja bulloossed nahalööbed, Lyell"i sündroom, Stevensi-
Johnsoni sündroom

Neerude ja kuseteede häired
Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)
Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Kiirituse toime lakkamine

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral
3. ja 4. raskusastme hematoloogilise toksilisuse nähtude, eelkõige neutropeenia, esinemissagedus
suureneb kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis koos paklitakseeliga. Samas ei ole nende
kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine seotud infektsioonide ega hemorraagiate
esinemissageduse suurenemisega. Väsimus ja febriilne neutropeenia ilmnevad sagedamini, kui
gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis koos paklitakseeliga. Väsimus, mis ei ole seotud
aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest ravitsüklit.

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
Paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel

Patsientide arv (%)

Paklitakseeli ravirühm
Gemtsitabiin +
(N=259)
paklitakseel ravirühm

(N=262)

3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed näitajad




Aneemia
5 (1,9)
1 (0,4)
15 (5,7)
3 (1,1)
Trombotsütopeenia
0
0
14 (5,3)
1 (0,4)
Neutropeenia
11 (4,2)
17 (6,6)*
82 (31,3)
45 (17,2)*
Mittelaboratoorsed näitajad




Febriilne neutropeenia
3 (1,2)
0
12 (4,6)
1 (0,4)
Väsimus
3 (1,2)
1 (0,4)
15 (5,7)
2 (0,8)
Kõhulahtisus
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Motoorne neuropaatia
2 (0,8)
0
6 (2,3)
1 (0,4)
Sensoorne neuropaatia
9 (3,5)
0
14 (5,3)
1 (0,4)
*Rohkem kui 7 päeva kestev 4. raskusastme neutropeenia esines 12,6% patsientidest kombineeritud
ravi rühmas ja 5,0% patsientidest paklitakseeli ravirühmas.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin

Patsientide arv (%)

MVAC (metotreksaat,
Gemtsitabiin +
vinblastiin,
tsisplatiin
doksorubitsiin ja
ravirühm
tsisplatiin) ravirühm
(N=200)
(N=196)


3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed näitajad




Aneemia
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Trombotsütopeenia
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
Mittelaboratoorsed näitajad




Iiveldus ja oksendamine
37 (19)
3 (2)
44(22)
0 (0)
Kõhulahtisus
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
Infektsioon
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Stomatiit
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin

Patsientide arv (%)

Karboplatiini ravirühm
Gemtsitabiin +
(N=174)
karboplatiini ravirühm

(N=175)

3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed näitajad




Aneemia
10 (5,7)
4 (2,3)
39 (22,3)
9 (5,1)
Neutropeenia
19 (10,9)
2 (1,1)
73 (41,7)
50 (28,6)
Trombotsütopeenia
18 (10,3)
2 (1,1)
53 (30,3)
8 (4,6)
Leukopeenia
11 (6,3)
1 (0,6)
84 (48,0)
9 (5,1)
Mittelaboratoorsed näitajad




Hemorraagia
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (1,8)
(0,0)
Febriilne neutropeenia
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (1,1)
(0,0)
Infektsioon ilma
0 (0,0)
0 (0,0)
(0,0)
1 (0,6)
neutropeeniata

Sensoorne neuropaatia oli samuti sagedasem kombineeritud ravirühmas, võrreldes ainult karboplatiini
ravirühmaga.

4.9 Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise jaoks puudub teadaolev antidoot. Kuni 5700 mg/m2 ühekordseid
annuseid võib manustada üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise intravenoosse infusioonina
kliiniliselt aktsepteeritava toksilisusega. Üleannustamise kahtluse juhtudel peab patsiendil jälgima
vastavaid verenäitajaid ja vajadusel tuleb rakendada toetavat ravi.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoogid,
ATC-kood: L01BCO5

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides
Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet erinevatele hiire ja inimese kasvajaraku
kultuuridesse. Selle toime on faasi-spetsiifiline nii, et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-
faasis) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutüskli G1/S-faasi vaheolekus. In vitro on
gemtsitabiini tsütotoksiline toime sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites
Loomade kasvajamudelites on gemtsitabiini kasvajavastane toime sõltuv manustamise sagedusest.
Gemtsitabiini igapäevase manustamise korral katseloomadele täheldati kõrget loomade suremust kuid
minimaalset kasvajatevastast toimet. Siiski, kui gemtsitabiini manustati iga kolme kuni nelja päeva
tagant mitteletaalsetes annustes, teatati olulisest kasvajavastasest toimest erinevate kasvajate korral
hiirtel.

Toimemehhanism
Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit,
metaboliseeritakse intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja
trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi
inhibeerimisel dFdCDP ja dFdCDP kahe toime kaudu.

Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib DNA sünteesiks
vajalikke deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP) tootvaid reaktsioone. Selle ensüümi inhibeerimine
dFdCDP poolt vähendab deoksünukleotiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks, dFdCTP
konkureerib dCTP-ga DNA-sse tungimisel (self-potentiation).

Samuti võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. Seega, vähenenud dCTP intratsellulaarne
kontsentratsioon suurendab dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei ole võimeline
gemtsitabiini DNA ahelast eemaldama ja parandama kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini
DNA-sse tungimist lisatakse kasvavale DNA ahelale üks lisa nukleotiid. Sellise lisandumise järgselt
on edasine DNA süntees täielikult inhibeeritud (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-ga
seondumist indutseerib gemtsitabiin programmeeritud rakusurma protsessi, mida tuntakse
apoptoosina.

Kliinilised andmed
Kusepõie vähk
Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud
uroteliaalne transitoorrakuline kartsinoom, ei leitud erinevusi kahe ravirühma ­ gemtsitabiin/tsisplatiin
ja metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) vahel, kui võtta aluseks keskmine
elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse süvenemiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud,
p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Siiski, gemtsitabiin/tsisplatiini
kombineeritud ravil oli parem toksilisuse profiil, võrreldes MVAC rühmaga.

Pankreasevähk
Randomiseeritud III faasi uuring 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud
pankreasevähk, näitas gemtsitabiinil statistiliselt oluliselt kõrgemat kliinilist ravivastust, võrreldes 5-
fluorouratsiili rühmaga (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti oli näha gemtsitabiini rühmas,
võrreldes 5- fluorouratsiili rühmaga statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni
0,9 kuult 2,3 kuuni (p< 0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult
5,7 kuule (p< 0,0024).

Mitteväikerakuline kopsuvähk
Randomiseeritud III faasi uuring 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav lokaalselt levinud või
metastaseerunud mitteväikerakuline kopsuvähk, näitas, gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga
statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastust, võrreldes ainult tsisplatiiniga (vastavalt 31,0% ja 12,0 %,
p< 0,0001). Samuti oli näha oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni 3,7 kuult 5,6 kuule
(p< 0,0012) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 7,6 kuult 9,1 kuule (p< 0,004)
gemtsitabiin + tsisplatiini ravirühmas võrreldes tsisplatiini rühmaga.
Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi mitte-
väikerakuline kopsuvähk, näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt
kõrgemat ravivastust, võrrelduna tsisplatiin/etoposiidiga (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025). Samuti
oli gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas näha statistiliselt oluline aja pikenemine kuni haiguse
progresseerumiseni 4,3 kuult 6,9 kuule (p=0,014). Mõlemad uuringud näitasid mõlema ravirühma
sarnast taluvust.

Munasarjavähk
Randomiseeritud III faasi uuringus 356 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaal-
kasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuu möödumisel plaatina-ravist haiguse retsidiiv, randomiseeriti
gemtsitabiini/karboplatiini (GCb) või karboplatiini (Cb) ravile. GCb-ga ravitud patsientidel täheldati
statistiliselt oluline aja pikenemine kuni haiguse progresseerumiseni 5,8 kuult 8,6 kuuni (p= 0,0038),
võrreldes Cb-ga ravitud patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid GCb ravirühmas 47,2 % vs
30,9 % Cb rühmas (p=0,0016) ja keskmine elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 (Cb) (p=0,73), mis andis
parema tulemuse GCb rühmale.

Rinnanäärmevähk
Randomiseeritud III faasi uuring 529 patsiendiga, kellel oli pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat
mitteopereeritav lokaalselt retsidiveerunud või metastaseerunud rinnanäärmevähk, näitas, et
0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ja
üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4 % ja 26,2 % (p= 0,0002).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. 121 naise ja 232 mehe
vanus oli vahemikus 29 kuni 79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakuline
kopsuvähk ja 35%-l diagnoositi pankreasevähk. Annustega 500...2592 mg/m2, mida infundeeriti
0,4...1,2 tunni jooksul, saavutati järgmised farmakokineetilised näitajad.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon (saavutati 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2 kuni
45,5 mikrogrammi/ml. Algse ühendi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist
30 minuti jooksul oli ligikaudu 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu suurem kui 5
mikrogrammi/ml ja veel üks tund hiljem suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine
Jaotusruumala peamistes organites oli naistel 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (inimestevaheline
varieeruvus oli 91,9%). Perifeersetes kudedes jaotusruumala oli 47,4 l/m2. Ei olnud erinevust meeste ja
naiste vahel.
Seondumine plasmavalkudega oli tühine.
Poolväärtusaeg: See oli vahemikus 42...94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatud
annustamisskeemi korral peaks gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5 kuni 11 tunni
jooksul alates infusiooni algusest. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Metabolism
Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes tsütidiindeaminaasi
abil. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid
(dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), milledest dFdCDP ja dFdCTP peetakse aktiivseteks. Neid
intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2"-deoksü-2",2"-
difluorouridiin (dFdU) ei ole aktiivne ja seda leidub plasmas ja uriinis.

Eritumine:
Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m2, sõltudes soost ja vanusest
(inimestevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirens ligikaudu 25% madalam kui meestel.
Kuigi kliirens on kiire, näib see nii meestel kui ka naistel vanusega proportsionaalselt aeglustuvat.
Gemtsitabiini manustamisel soovitatud annuses 1000 mg/m2 30-minutilise infusioonina ei ole
vähenenud kliirensi korral naistel ega meestel vaja gemtsitabiini annust vähendada.
Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul.
Renaalne kliirens oli 2...7 l/h/m2.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% ainest, millest uriiniga 99%, peamiselt
dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika
Seda metaboliiti on võimalik leida perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja alljärgnev
informatsioon viitab nendele rakkudele. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt
gemtsitabiini annustega 35...350 mg/m2/30 min, mis annavad tasakaalukontsentratsioonideks 0,4...5
mikrogrammi/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonidel üle 5 mikrogrammi/ml dFdCTP tasemed
ei tõuse, mis annab alust oletada, et selle moodustumine on nendes rakkudes küllastav.
Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg: 0,7...12 tundi.

dFdU farmakokineetika
Maksimaalne plasmakontsentratsioon (3...15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu annuses
1000 mg/m2): 28...52 mikrogrammi/ml.
Väikseimad kontsentratsioonid pärast üks kord nädalas manustamist: 0,07...1,12 mikrogrammi/ml,
ilma nähtava kumuleerumiseta.
Kolmefaasiline plasmakontsentratsioon vs aja kõver, lõpliku faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi
(vahemikus 33...84 tundi).
Lähteühendist moodustunud dFDU hulk: 91...98%.
Peamiste organite keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11...22 l/m2).
Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis (Vss): 150 l/m2 (96...228 l/m2).
Jaotumine kudedesse: ulatuslik.
Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (vahemikus 1...4 l/h/m2).
Eritumine uriiniga: kõik.

Gemtsitabiin ja paklitakseel kombineeritud ravi
Kombineeritud ravi ei muutnud kummagi ravimi farmakokineetikat.

Gemtsitabiin ja karboplatiini kombineeritud ravi
Gemtsitabiini farmakokineetika ei muutunud, kui seda manustati kombinatsioonis koos
karboplatiiniga.

Neerukahjustus
Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei oma olulist toimet
gemtsitabiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Kuni 6-kuulise kestusega korduvannuse uuringutes hiirtel ja koertel oli kõige tähtsaimaks leiuks
annusest ja annuse intervallist sõltuv pöörduv hematopoeesi pärssimine.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis.
Gemtsitabiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes kutsus gemtsitabiin isastel hiirtel esile hüpospermatogeneesi. Emasloomade
fertiilsusele ei ole mingit toimet täheldatud.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi toimeid embrüo ja loote
arengule, tiinuse või peri- ja postnataalse arengu jooksul.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Mannitool (E421)
Naatriumatsetaattrihüdraat
Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)
Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Müügipakend:
30 kuud.

Pärast lahustamist:
Valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 30° C.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleks lahus koheselt ära kasutada. Kui lahust koheselt ei
kasutata, siis selle säilitamise kestus ja tingimused enne kasutamist jäävad kasutaja vastutusele ning ei
tohiks reeglina olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 30 °C.

Gemtsitabiini ettevalmistatud lahust ei tohi hoida külmkapis, kuna see tekitab kristalliseerumist.

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Lahustatud ravimi säilitamistingimusi vt lõigust 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

NALLIAN, 200 mg infusioonilahuse pulber
10 ml I tüüpi värvitust klaasist piklik viaal bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm kaitsekorgiga.
Pakendi suurused: 1 viaal (10 ml)

NALLIAN, 1000 mg infusioonilahuse pulber
50 ml I tüüpi värvitust klaasist viaal bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm kaitsekorgiga.
Pakendi suurused: 1 viaal (50 ml)

6.6
Erinõuded hävitamiseks ja käsitsemiseks

Lahuse valmistamine
Gemtsitabiini infusioonilahuse valmistamiseks on ainus lahusti füsioloogiline soolalahus, ilma
säilitusaineteta. Kuigi kokkusobimatusi ei ole täheldatud, ei ole soovitav gemtsitabiini segamine teiste
ainetega lahuse valmistamisel või manustamise ajal. Gemtsitabiini maksimaalne kontsentratsioon
pärast lahustamist on 38 mg/ml. Lahjendamine kontsentratsioonideni üle 38 mg/ml võib kaasa tuua
mittetäieliku lahustumise ja seda tuleb vältida.

Lahuse valmistamiseks lisatakse 5 ml (min) või 25 ml (min) 0,9%-list füsioloogilist soolalahust
vastavalt 200 mg-lisse viaali või 1000 mg-lisse viaali (mõlemal juhul on lahuse lõplikuks
kontsentratsiooniks 38 mg/ml ja asendatav kogus vastavalt 0,26 ml või 1,3 ml). Infusioonilahuse
valmistamise ajal tuleb lahustit lisada aeglaselt piki viaali külge. Lahustamiseks raputage. Lahust võib
veel lahjendada 0,9 %-lise füsioloogilise soolalahusega.

Pärast lahjendamist tuleb infusioonilahust visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste või värvuse
muutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selgeid ilma lahustamata osakesteta lahuseid.

Käsitsemine
Tuleb kinni pidada standardsetest tsütotoksiliste ainete käsitsemise ohutusnõuetest. Tsütotoksiliste
ainete süstelahuseid tohib ette valmistada ainult koolitatud eripersonal, kellel on kasutatavast ravimist
vastavad teadmised ning tingimustes, mis tagavad keskkonna ja eelkõige ravimiga kokku puutuva
isiku kaitse. Selleks on vaja spetsiaalselt selleks eesmärgiks mõeldud ala. Selles alas on keelatud
suitsetada, süüa või juua.

Personal peab olema varustatud asjakohaste vahenditega: pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid,
mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, kaitsekatted tööalale, kogumiskotid
prügi jaoks.

Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksilisi ravimeid käsitseda.
Ravimi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Sellisel juhul tuleb silmi kohe põhjalikult
veega loputada. Kui ärritus püsib, konsulteerige arstiga. Lahuse nahale sattumisel loputage lahusega
kokkupuutunud piirkonda põhjalikult veega. Ekskrementide ja oksega tuleb ettevaatlikult ümber käia.

Jäätmekäitlus
Kõik materjalid, mida kasutatakse lahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks või mis puutuvad muul
moel gemtsitabiiniga kokku, tuleb hävitada vastavalt haiglasisestele tsütotoksilisi aineid puudutavatele
standardprotseduuridele, pöörates tähelepanu ohtlike jäätmete hävitamist puudutavatele kehtivatele
seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21
1103 Budapest
Ungari


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

200 mg: 586708
1000 mg: 586808


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.06.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV


Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.