Nortivan 160 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

NORTIVAN 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
NORTIVAN 80 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
NORTIVAN 160 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg valsartaani.
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg valsartaani.
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg valsartaani.
INN. Valsartanum

Abiained:
Iga NORTIVAN 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,11 mg laktoosmonohüdraati ja
0,126 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).
Iga NORTIVAN 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 42,22 mg laktoosmonohüdraati ja
0,252 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).
Iga NORTIVAN 160 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 84,44 mg laktoosmonohüdraati ja
0,504 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

NORTIVAN 40 mg tabletid: kollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid
poolitusjoonega ühel pool ja märgistusega ,,V" teisel pool, 9 x 4,5 mm.
NORTIVAN 80 mg tabletid: roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid
poolitusjoonega mõlemal pool ja märgistusega ,,V" ühel pool, diameeter 8 mm.
NORTIVAN 160 mg tabletid: kollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid
poolitusjoonega ühel pool ja märgistusega ,,V" teisel pool, 15 x 6,5 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

NORTIVAN 40 mg
Hiljutine müokardiinfarkt
Hiljutise müokardiinfarkti järgne (12 tundi...10 päeva) ravi kliiniliselt stabiilsetel patsientidel, kellel
on sümptomaatiline südamepuudulikkus või vasaku vatsakese asümptomaatiline süstoolne
düsfunktsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Südamepuudulikkus
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi, kui ei ole võimalik kasutada angiotensiini konverteeriva
ensüümi (AKE) inhibiitoreid, või täiendavalt lisaks ravile AKE inhibiitoritega, kui ei ole võimalik
kasutada beetablokaatoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

NORTIVAN 80 mg, 160 mg
Hüpertensioon
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Hiljutine müokardiinfarkt
Hiljutise müokardiinfarkti järgne (12 tundi...10 päeva) ravi kliiniliselt stabiilsetel patsientidel, kellel
on sümptomaatiline südamepuudulikkus või vasaku vatsakese asümptomaatiline süstoolne
düsfunktsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Südamepuudulikkus
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi, kui ei ole võimalik kasutada angiotensiini konverteeriva
ensüümi (AKE) inhibiitoreid, või täiendavalt lisaks ravile AKE inhibiitoritega, kui ei ole võimalik
kasutada beetablokaatoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Hiljutine müokardiinfarkt
Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel võib ravi alustada juba 12 tunni möödumisel müokardiinfarktist.
Pärast algannust 20 mg kaks korda ööpäevas tuleb valsartaani annust suurendada järgmiste nädalate
jooksul tasemeni 40 mg, 80 mg ja 160 mg kaks korda ööpäevas. Algannus manustatakse 40 mg tableti
poolitamise teel. Maksimaalne annus on 160 mg kaks korda ööpäevas. Üldiselt soovitatakse saavutada
patsientidel kahe nädala möödumisel ravi alustamisest annusetase 80 mg kaks korda ööpäevas ning
maksimaalne annus 160 mg kaks korda ööpäevas kolme kuu pärast, olenevalt patsiendi
taluvusvõimest. Sümptomaatilise hüpotensiooni või neerufunktsiooni kahjustuse korral tuleb kaaluda
annuse vähendamist.
Valsartaani võib kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste müokardiinfarkti järgsete ravimitega, nt
trombolüütikumide, atsetüülsalitsüülhappe, beetablokaatorite, statiinide ja diureetikumidega.
Kombinatsioon AKE inhibiitoritega ei ole soovitav (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Patsientide müokardiinfarkti järgse hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni.

Südamepuudulikkus
NORTIVAN´i soovituslik algannus on 40 mg kaks korda ööpäevas. Annuseid tuleks vähemalt
kahenädalaste intervallidega järk-järgult suurendada 80 mg ja 160 mg-ni kaks korda ööpäevas,
suurima annuseni, mida patsient talub. Kaaluda tuleb samaaegselt kasutatavate diureetikumide annuse
vähendamist. Kliinilistes uuringutes manustatud maksimaalne päevaannus on 320 mg, jagatuna
mitmeks annuseks.
Valsartaani võib manustada koos teiste südamepuudulikkuse ravimitega. Kolmikkombinatsiooni ­
AKE inhibiitori, beetablokaatori ja valsartaani ­ kasutamine ei ole siiski soovitatav (vt lõigud 4.4 ja
5.1).
Südamepuudulikkusega patsientide hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni.

Hüpertensioon
NORTIVAN´i soovituslik algannus on 80 mg üks kord ööpäevas. Antihüpertensiivne toime avaldub
põhiliselt 2 nädala jooksul, maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Patsientidel, kelle vererõhk ei ole
piisavalt kontrolli all, võib annust suurendada kuni 160 mg-ni ja maksimaalselt kuni 320 mg-ni.
NORTIVAN´i võib manustada ka koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Diureetikumi, näiteks
hüdroklorotiasiidi lisamine langetab neil patsientidel vererõhku veelgi.

Manustamisviis
NORTIVAN´i võib võtta toidukordadest sõltumatult ja seda tuleb manustada koos veega.

Lisateave erigruppide kohta

Eakad
Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Neerukahjustus
Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on > 10 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4
ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus
ületada 80 mg. Raske maksakahjustusega patsientidele ja kolestaasiga patsientidele on NORTIVAN
vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Pediaatrilised patsiendid
NORTIVAN´i kasutamine alla 18-aastastel lastel ei ole soovitatav ohutuse ja efektiivsuse andmete
puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine, sojaõli, maapähkliõli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik
6.1).
- Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaleemia
Samaaegne kasutamine koos kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide,
kaaliumi sisaldavate soolaasendajate ning teiste kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega
(hepariin jt) ei ole soovitatav.
Vajaduse korral tuleb kontrollida kaaliumitaset.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid
Raske naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel (nt kes saavad diureetikumide suuri annuseid)
võib pärast ravi alustamist valsartaaniga harvadel juhtudel ilmneda sümptomaatiline hüpotensioon.
Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist NORTIVAN´iga,
nt vähendades diureetikumi annust.

Neeruarteri stenoos
Valsartaani kasutamise ohutust bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru arteri stenoosiga
patsientidel ei ole kindlaks määratud.
Valsartaani lühiajaline manustamine unilateraalsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse
renovaskulaarse hüpertensiooniga 12 patsiendile ei põhjustanud olulisi muutusi renaalses
hemodünaamikas, seerumi kreatiniini- ega vere uurea lämmastikusisalduses (BUN). Siiski, teised
ravimid, mis mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, võivad suurendada vere uurea- ja seerumi
kreatiniinisisaldust unilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, mistõttu on soovitatav
valsartaaniga ravimisel jälgida patsientide neerufunktsiooni.

Neeru transplantatsioon
Käesoleval hetkel ei ole kogemusi valsartaani ohutu kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga
patsientidel.

Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi valsartaaniga ravida, sest nende reniin-angiotensiin
süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu teistegi vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või
mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neerufunktsiooni kahjustus
Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on > 10 ml/min.
Käesoleval hetkel ei ole kogemusi ohutu kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <
10 ml/min ja dialüüsipatsientidel, seetõttu tuleb valsartaani nendel patsientidel kasutada ettevaatusega
(vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel tuleb valsartaani kasutada
ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus
Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-dega) ei tohi raseduse ajal alustada. Välja
arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia
alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud
ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada
alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hiljutine müokardiinfarkt
Kaptopriili ja valsartaani kombinatsiooni kasutamisel ei ole saavutatud mingisugust kliinilist
lisatoimet, selle asemel suurenes kõrvaltoimete tekkerisk, võrreldes kõrvaltoimetega, mis tekivad
kummagi preparaadi eraldi kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Seetõttu pole valsartaani kombinatsioon
AKE inhibiitoriga soovitatav.
Müokardiinfarkti järgsetel patsientidel peab ravi alustamisel olema ettevaatlik. Patsientide
müokardiinfarkti järgse hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).
Valsartaani kasutamine müokardiinfarkti järgsetel patsientidel põhjustab tavaliselt mõningase
vererõhu languse, ent ravi katkestamine kestva sümptomaatilise hüpotensiooni tõttu ei ole tavaliselt
vajalik eeldusel, et järgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel ei ole AKE-inhibiitori, beetablokaatori ja valsartaani
kolmikkombinatsiooni kasutamisel saavutatud mingisugust kliinilist lisatoimet (vt lõik 5.1). Selline
kombinatsioon suurendab tõenäoliselt kõrvaltoimete tekkeriski ning ei ole seetõttu soovitatav.
Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Südamepuudulikkusega
patsientide hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).
Valsartaani kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel põhjustab tavaliselt mõningase vererõhu
languse, ent ravi katkestamine kestva sümptomaatilise hüpotensiooni tõttu ei ole tavaliselt vajalik
eeldusel, et järgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).
Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniini-angiotensiini süsteemi aktiivsusest (nt
raskekujulise südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harvadel juhtudel ägeda
neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Kuna valsartaan on angiotensiin II antagonist, ei saa välistada, et
valsartaani kasutamine võib olla seotud neerufunktsiooni halvenemisega.

Galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

Letsitiin
Kui patsient on ülitundlik maapähkli või soja suhtes, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium
Samaaegsel kasutamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse
pöörduvast suurenemisest. Kuna puudub valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kogemus, ei ole
see kombinatsioon soovitatav. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav
hoolikalt jälgida seerumi liitiumitaset.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumi sisaldavad
soolaasendajad ja teised ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust
Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav
jälgida vereplasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid,
atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d
Kui angiotensiin II antagoniste manustatakse samaaegselt koos MSPVA-dega, võib antihüpertensiivne
toime väheneda. Peale selle võib samaaegne angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de kasutamine
viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele ja seerumi kaaliumitaseme tõusule. Seetõttu on
soovitatav ravi alguses jälgida neerufunktsiooni, samuti tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Muud
Ravimi koostoime uuringutes valsartaaniga ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgnevalt
loetletud ravimitega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin,
hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-de) kasutamine raseduse esimese trimestri jooksul ei
ole soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda
trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist.
Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta AIIRA-dega, võivad
samasugused riskid selle ravimite klassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga on
äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele
ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse
diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga.
Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline
(põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia); vt ka lõik 5.3
,,Prekliinilised ohutusandmed".
Kui kokkupuude AIIRA-dega on aset leidnud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav
neerutalitluse ja kolju ultraheliuuring.
Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AIIRA-sid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni (vt ka
lõigud 4.3 ja 4.4) suhtes.

Imetamine
Kuna valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, ei ole soovitatav NORTIVAN´i
kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini
tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ei ole uuringuid läbi viidud. Sõidukijuhtimisel või masinate
käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et mõnikord võib ilmneda pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpertensiooniga patsientide kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus võrreldav platseeboga ning on kooskõlas valsartaani farmakoloogiliste omadustega.
Kõrvaltoimete esinemissagedus ei tundunud olevat seotud annuse või ravi kestusega ega olnud seotud
ka soo, vanuse või rassiga.

Allpool on organsüsteemi klasside alusel ära toodud kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes,
turustamisjärgsel perioodil ja laboratoorsetes analüüsides.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise
klassifikatsiooni alusel: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100);
harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Igas esinemissageduse
grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kõikide turustamisjärgsel perioodil esinenud ja laboratoorsetest analüüsidest leitud kõrvaltoimete
sagedust ei ole võimalik kindlaks määrata, seetõttu on need esitatud "teadmata" sagedusega.

Hüpertensioon

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata
Hemoglobiinisisalduse vähenemine,
hematokriti langus, neutropeenia,
trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Ülitundlikkus, sealhulgas seerumtõbi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata
Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vertiigo
Vaskulaarsed häired
Teadmata
Vaskuliit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
Köha
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Kõhuvalu
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata
Maksafunktsiooni näitajate tõus, kaasa arvatud
seerumi bilirubiinisisalduse tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata
Angioödeem, lööve, sügelus (pruritus)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata
Müalgia
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Neerupuudulikkus ja ­kahjustus, seerumi
kreatiniinisisalduse suurenemine
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt
Väsimus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes müokardiinfarkti järgsetel ja/või südamepuudulikkusega
patsientidel esinenud ohutusprofiil erineb üldisest hüpertensiivsete patsientide ohutusprofiilist. See
võib olla seotud patsiendi põhihaigusega. Müokardiinfarktijärgsetel ja/või südamepuudulikkusega
patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool.

Hiljutine müokardiinfarkt ja/või südamepuudulikkus

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata
Trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Ülitundlikkus, sealhulgas seerumtõbi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt
Hüperkaleemia
Teadmata
Seerumi kaaliumisisalduse tõus
Närvisüsteemi häired

Sage
Pearinglus, posturaalne pearinglus
Aeg-ajalt
Sünkoop, peavalu
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt
Vertiigo
Vaskulaarsed häired
Sage
Hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon
Teadmata
Vaskuliit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
Köha
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Iiveldus, kõhulahtisus
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata
Maksafunktsiooni näitajate tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt
Angioödeem
Teadmata
Lööve, sügelus (pruritus)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Teadmata
Müalgia
Neerude ja kuseteede häired
Sage
Neerupuudulikkus ja ­kahjustus
Aeg-ajalt
Äge neerupuudulikkus, seerumi
kreatiniinisisalduse tõus
Teadmata
Vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt
Asteenia, väsimus

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
NORTIVAN´i üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse
pidurdumise, tsirkulatoorse kollapsi ja/või soki tekkimisele.

Ravi
Ravimeetmed sõltuvad üleannustamise ajast, sümptomite tüübist ja raskusastmest ning esmatähtis on
vereringe stabiliseerimine.
Hüpotensiooni ilmnemisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ning korrigeerida veremahtu.
Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik eemaldada dialüüsiga.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid,
ATC-kood: C09CA03

Valsartaan on suukaudne aktiivne , tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II (Ang II) retseptorite
antagonist. Ta toimib selektiivselt retseptori alatüübile AT1, mis vastutab Ang II teadaolevate toimete
eest. Valsartaani poolt põhjustatud AT1-retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse
suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT2-retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT1-
retseptorite toime.
Valsartaan ei näita mingit osalist agonistlikku aktiivsust AT1 retseptoril ja tal on palju suurem
(ligikaudu 20 000-kordne) afiinsus AT1 retseptori suhtes võrreldes AT2 retseptoriga. Teadaolevalt ei
seo ega blokeeri valsartaan teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised
kardiovaskulaarses regulatsioonis. Valsartaan ei inhibeeri AKE-d, mida tuntakse ka kininaas II-na,
mis konverteerib Ang I Ang II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja
bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid
põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli kuiva köha
esinemissagedus valsartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (p < 0,05) kui neil, keda raviti
AKE inhibiitoriga (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE
inhibiitorravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja
19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest võrreldes 68,5% AKE inhibiitoriga ravitud
patsientidega (p < 0,05).

Hiljutine müokardiinfarkt
Uuring valsartaani kasutamise kohta ägeda müokardiinfarkti korral (VALIANT, VALsartan In Acute
myocardial iNfarcTion trial) oli randomiseeritud kontrollitud rahvusvaheline topeltpime uuring 14 703
patsiendiga, kellel oli äge müokardiinfarkt ja nähtude, sümtpomite või röntgenuuringuga tõendatud
südame paispuudulikkus ja/või vasaku vatsakese süstoolne funktsioonihäire (mida näitas
väljutusfraktsioon
40% radionukleiidide abil teostatud ventrikulograafiaga või 35%
ehhokardiograafia või ventrikulaarse kontrastangiograafiaga). Patsiendid randomiseeriti 12 tunni kuni
10 päeva jooksul pärast müokardiinfarkti sümptomite tekkimist rühmadesse, kus kasutati valsartaani,
kaptopriili või mõlemat koos. Keskmine ravi kestus oli kaks aastat. Esmane tulemusnäitaja oli aeg
surmani ükskõik millisel põhjusel.
Valsartaan oli sama tõhus kui kaptopriil kõigil põhjustel suremuse vähendamisel pärast
müokardiinfarkti. Suremus kõigil põhjustel oli sarnane valsartaani (19,9%), kaptopriili (19,5%) ja
valsartaani + kaptopriili (19,3%) manustanute rühmas. Valsartaani kombineerimine kaptopriiliga ei
andnud lisakasu, võrreldes ainult kaptopriili kasutamisega.
Valsartaani ja kaptopriili vahel ei esinenud kõigist põhjustest tingitud suremuse osas east, soost,
rassist, baasravist või põhihaigusest tingitud erinevusi. Valsartaan pikendas ka efektiivselt aega
südame ja veresoonkonna haigustest põhjustatud surmajuhtumite, südamepuudulikkuse tõttu
hospitaliseerimise, korduva müokardiinfarkti, elustatud südame seiskumise ja mittefataalse insuldi
(sekundaarne liittulemusnäitaja) tekkeni ning vähendas nende esinemissagedust.
Valsartaani ohutusprofiil vastas müokardiinfarkti järel ravitud patsientide haiguse kliinilisele kulule.
Seoses neerufunktsiooniga täheldati seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumist 4,2%-l
valsartaaniga ravitud patsientidest, 4,8%-l valsartaani+kaptopriiliga ravitud patsientidest ja 3,4%-l
kaptopriiliga ravitud patsientidest. Ravi katkemist neerufunktsiooni mitmesuguste kahjustuste tõttu
täheldati 1,1%-l valsartaaniga ravitud patsientidest, 1,3%-l valsartaani+kaptopriiliga ravitud
patsientidest ja 0,8%-l kaptopriiliga ravitud patsientidest. Patsientide müokardiinfarkti järgse
hindamise käigus tuleb hinnata ka neerufunktsiooni.
Beetablokaatorite manustamisel koos valsartaani + kaptopriiliga, ainult valsartaaniga või ainult
kaptopriiliga ei leitud erinevusi suremuses kõigil põhjustel, kardiovaskulaarses suremuses või
haigestumuses. Hoolimata kasutatud ravist oli suremus väiksem patsientide grupis, keda raviti
beetablokaatoriga, mis näitab, et ka see uuring kinnitas beetablokaatori teadaolevat kasulikkust sellele
populatsioonile.

Südamepuudulikkus
Val-HeFT oli randomiseeritud kontrollitud rahvusvaheline kliiniline uuring, mis hindas valsartaani
toimet haigestumusele ja suremusele võrreldes platseeboga 5010-l NYHA II (62%), III (36%) ja IV
(2%) funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendil, kes said tavapärast ravi ning kelle LVEF
oli < 40% ja vasaku vatsakese sisediameeter diastolis (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Baasravi sisaldas AKE-
inhibiitoreid (93%), diureetikume (86%), digoksiini (67%) ja beetablokaatoreid (36%). Keskmine
jälgimisaeg oli peaaegu kaks aastat. Keskmine valsartaani ööpäevane annus uuringus Val-HeFT oli
254 mg. Uuringul oli kaks esmast tulemusnäitajat: kõigist põhjustest tingitud suremus (aeg surmani)
ning suremuse ja südamepuudulikkusesse haigestumise liitnäitaja (aeg esmase haigusnähuni), mida
määratleti surma, äkksurma elustamisega, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või
intravenoossete inotroopsete ravimite või vasodilataatorite manustamisega 4 tunni jooksul või kauem
ilma hospitaliseerimiseta.
Kõikidest põhjustest tingitud suremus oli valsartaani (19,7%) ja platseebo (19,4%) rühmades sarnane
(p=NS). Peamine kasu oli 27,5% (95% Cl: 17...37%) riski vähenemine esimese hospitaliseerimiseni
kulunud aja osas (13,9% vs. 18,5%). Tulemusi, mis eelistasid platseebot (suremuse ja haigestumise
liitnäitaja oli platseeborühmas 21,9% vs. 25,4% valsartaani rühmas), täheldati patsientidel, kes said
AKE-inhibiitorist, beetablokaatorist ja valsartaanist koosnevat kolmikkombinatsiooni.
Kasulikkus haigestumise osas oli suurim patsientide alarühmas, kes ei saanud AKE inhibiitorit
(n=366). Selles alarühmas vähendas valsartaan platseeboga võrreldes oluliselt kõikidest põhjustest
tingitud suremust 33% võrra (95% CI: ­6%...58%) (17,3% valsartaan vs. 27,1% platseebo) ning
vähendas oluliselt 44% võrra (24,9% valsartaan vs. 42,5% platseebo) suremuse ja haigestumise riski
liitnäitajat. AKE inhibiitorit ilma beetablokaatorita kasutanud patsientidel oli kõikidest põhjustest
tingitud suremus valsartaani (21,8%) ja platseebo (22,5%) rühmades sarnane (p=NS). Suremuse ja
haigestumuse riski liitnäitaja vähenes valsartaani kasutamisel oluliselt, 18,3% (95% CI: 8%...28%)
võrra, võrreldes platseeboga (31,0% vs. 36,3%).
Uuringu Val-HeFT populatsioonis ilmnes valsartaaniga ravitud patsientide puhul platseeboga
võrreldes oluline paranemine NYHA funktsionaalse klassi, südamepuudulikkuse nähtude ja
sümptomite (sh hingeldus, väsimus, tursed ja krepitatsioonid) osas. Valsartaaniga ravitud patsientidel
oli platseeboga võrreldes parem elukvaliteet, mida näitas Minnesota südamepuudulikkusega
patsientide elukvaliteedi skoori muutus (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score)
uuringu lõpuks uuringu algusega võrreldes. Platseeboga võrreldes pikenes valsartaaniga ravitud
patsientidel oluliselt väljutusfraktsioon ning vähenes oluliselt vasaku vatsakese diameeter diastolis
(LVIDD) uuringu lõpuks uuringu algusega võrreldes.

Hüpertensioon
Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk ilma pulsisageduse
muutumiseta.
Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabus enamuse patsientide puhul antihüpertensiivne
toime 2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutati 4...6 tunniga. Pärast manustamist püsib
antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel avaldub antihüpertensiivne
toime põhiliselt 2 nädala jooksul, maksimaalne toime 4 nädala jooksul ja püsib pikaajalise ravi ajal.
Kombineerimisel hüdroklorotiasiidiga saavutatakse märkimisväärne täiendav vererõhu langus.
Valsartaani järsku lõpetamist ei ole seostatud taastekkiva hüpertensiooni ega muude kõrvaltoimetega.
II tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini
eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga, Micro
Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani
kasutamisel (80...160 mg üks kord päevas) võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg üks kord päevas) 332-l
II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria
(valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk
ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinisisaldus <120 mikromol/l). Pärast 24-nädalast ravi oli
albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p<0,001) valsartaani kasutamisel 42% (-24,2
mikrogrammi/min; 95% CI: ­40,4...­19,1) võrra ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% (-1,7
mikrogrammi/min; 95% CI: ­5,6...14,9) võrra, kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane.
The Diovan Reduction of Proteinuria (DROP; proteinuuria vähendamine Diovaniga) uuringus uuriti
täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel
patsiendil (vererõhk = 150/88 mmHg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102
mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi
kreatiniinisisaldus = 80 mikromol/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või
640 mg üks kord päevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks
valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks II tüüpi diabeediga
hüpertensiivsetel patsientidel. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine
protsentides oluliselt: valsartaan 160 mg kasutamisel 36% algväärtusest (95% CI: 22...47%) ja
valsartaan 320 mg kasutamisel 44% (95% CI: 31...54%). Järeldati, et valsartaan annuses 160...320 mg
vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt
olulisel määral.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon
plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Koos toiduga manustamisel
väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) ligikaudu 40% ja maksimaalne
plasmakontsentratsioon (Cmax) ligikaudu 50%, kuigi alates ligikaudu 8. manustamisjärgsest tunnist on
valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel.
AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib
valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.

Jaotumine
Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala ligikaudu
17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult
seerumi valkudega (94...97%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon
Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena eritub vaid ligikaudu 20%
annusest. Hüdroksümetaboliiti on leitud plasmas väikses kontsentratsioonis (alla 10% valsartaani
AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine
Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t1/2< 1 tunni ja t1/2 ligikaudu 9 tundi).
Valsartaan eritub eelkõige biliaarselt, eritudes roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja renaalselt uriiniga
(ligikaudu 13% annusest), peamiselt muutumatul kujul. Intravenoosse manustamise järgselt on
valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l/h ja neerukliirens 0,62 l/h (ligikaudu 30% kogukliirensist).
Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Südamepuudulikkusega patsiendid
Valsartaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja ja eliminatsiooni poolväärtusaja
keskmised väärtused südamepuudulikkusega patsientidel on sarnased nendega, mida täheldati tervetel
vabatahtlikel. Valsartaani AUC ja Cmax-i väärtused on peaaegu proportsionaalsed annuse
suurendamisega kliinilises annustamisvahemikus (40...160 mg kaks korda päevas). Keskmine
akumulatsioonifaktor on ligikaudu 1,7. Valsartaani näiv kliirens pärast suukaudset manustamist on
ligikaudu 4,5 l tunnis. Vanus ei mõjuta näivat kliirensit südamepuudulikkusega patsientidel.

Eripopulatsioonid
Eakad
Mõnedel eakatel isikutel täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui
noortel; siiski ei ole sellisel erinevusel näidatud kliinilise tähtsuse olemasolu.

Neerufunktsiooni kahjustus
Nagu oodatav ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab ainult 30% kogu plasmakliirensist, ei
esine korrelatsiooni neerufunktsiooni ja valsartaani süsteemse ekspositsiooni vahel. Seega ei ole
neerukahjustusega ( kreatiniini kliirens > 10 ml/min) patsientide puhul annuse kohandamine vajalik.
Käesoleval hetkel ei ole kogemusi ohutu kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <
10 ml/min ja dialüüsipatsientidel, seetõttu tuleb valsartaani nendel patsientidel kasutada ettevaatusega
(vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt
dialüüsiga eemaldatav.

Maksakahjutus
Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi
märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes
ekspositsioon (AUC) tervete uuuringus osalejatega võrreldes kahekordselt. Valsartaani
kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis.
NORTIVAN´i kasutamist raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3
ja 4.4).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised
uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid (600 mg/kg päevas) gestatsiooni viimastel päevadel
ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja
arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600
mg/kg päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2
alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).
Mittekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid suured valsartaani annused (200...600 mg/kg kehakaalu
kohta) rottidel punaste vererakkude parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) vähenemist
ja neerude hemodünaamika muutusi (kergelt suurenenud plasma uureasisaldus ning renaalne
tubulaarne hüperplaasia ja basofiilia isastel). Need rottide annused (200 ja 600 mg/kg ööpäevas) on
ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel
(arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).
Küünisahvidel tekkisid sarnastel annustel sarnased muutused, kuigi raskemal kujul, eelkõige neerudes,
kus muutused arenesid nefropaatiaks, mille puhul olid uurea- ja kreatiniinisisaldus tõusnud.
Mõlemal liigil täheldati samuti neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofiat. Kõik muutused leiti
olevat põhjustatud valsartaani farmakoloogilisest toimest, mis kutsub esile pikaajalist hüpotensiooni,
eriti küünisahvidel. Inimestel kasutatavate valsartaani raviannuste puhul ei ole neerude
jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Povidoon K29-K32
Talk
Magneesiumstearaat
Kolloidne ränidioksiid, veevaba

Tableti kate
Polüvinüülalkohol
Makrogool 3350
Talk
Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E322)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)
Punane raudoksiid (E172) [ainult 80 mg ja 160 mg].

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

PVC/PE/PVDC-Al blistrid ­ 3 aastat.
Polüetüleenist tabletipurk ­ 3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

PVC/PE/PVDC-Al blister: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse ja
niiskuse eest kaitstult.
Polüetüleenist tabletipurk: Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC-Al blister.
Pakendi suurused: 7, 14, 28, 56, 98 ja 280 õhukese polümeerikattega tabletti.
Polüetüleenist tabletipurk (lapsekindel kork).
Pakendi suurused: 7, 14, 28, 56, 98 ja 280 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Budapest
Ungari


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

40 mg: 595108
80 mg: 594908
160 mg: 595008


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.08.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009