Navoban - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Navoban, 5 mg kõvakapslid
Navoban, 5 mg/5 ml süste- või infusioonilahus


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeaine on (1alfaH, 5 alfaH)-8-metüül-8-asabitsüklo(3.2.1)okt-3-olfanüül) 1H-indool-3-
karboksülaatvesinikkloriid (= tropisetroonvesinikkloriid).

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg tropisetrooni.
Navoban 5 mg/5 ml süste- või infusioonilahuse 1 ml sisaldab 1 mg tropisetrooni.
INN. Tropisetronum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Kõvakapsel: zelatiin kõvakapslid suukaudseks manustamiseks;

Süste- või infusioonilahus: vesilahust sisaldav klaasampull intravenoosseks manustamiseks
(täiskasvanud ja lapsed) ja suukaudseks manustamseks (lapsed).


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kõvakapsel 5 mg, süste- või infusioonilahus 5 mg/5 ml: Pahaloomulise kasvaja kemoteraapiast
põhjustatud iiveldus ja oksendamine täiskasvanutel ja lastel. Operatsioonijärgne iiveldus ja
oksendamine täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pahaloomulise kasvaja kemoteraapiast põhjustatud iiveldus ja oksendamine. Navoban"i
soovitatakse manustada 6-päevase kuurina.
Täiskasvanute annus on 5 mg ööpäevas. Esimesel päeval manustatakse 5 mg tropisetrooni veidi enne
tsütostaatikumi kas veeniinfusioonina (1 ampull lahjendatuna 100 ml 0,9% naatirumkloriidilahuses,
Ringeri lahuses, 5% glükoosi- või 5% fruktoosilahuses) või aeglase süstena veeni. Sama annus antakse
suu kaudu teisest kuuenda päevani. Kapsel tuleb võtta koos veega, hommikul kohe pärast ärkamist,
vähemalt 1 tund enne sööki. Kui tropisetrooni antiemeetiline toime ei ole piisavalt tõhus, võib seda
suurendada deksametasooni lisamisega.
Kasutamine lastel: annus üle 2-aastastele on 0,2 mg/kg, maksimaalne ööpäevane annus 5 mg.
Navoban"i on soovitatav manustada esimesel päeval vahetult enne intravenoosset kasvajavastast
kemoteraapiat, kas infusioonina (1 ampull lahjendatud 100 ml 0,9% naatirumkloriidilahuses, Ringeri
lahuses, 5% glükoosi- või 5% fruktoosilahuses) või aeglase süstena veeni (mitte vähem kui 1 minut).
Järgnevatel päevadel (kuni 5 päeva, sõltuvalt kemoteraapiast) manustatakse sama annus suu kaudu.
Navoban"i võib anda ka joogina, lahjendades vastava koguse tropisetrooni ampullist nt apelsinimahla
või koolajoogiga. Lahus tuleb valmistada vahetult enne kasutamist ja võtta hommikul üks tund enne
sööki.
<25 kg kaaluvatele lastele manustatakse ravimit ainult intravenoosselt (pärast esimest annust kuni 5
päeva, sõltuvalt kemoteraapiast).
Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine. Täiskasvanutele on soovitatav annus 2 mg veeni kas
infusioonina lahjendatuna 100 ml 0,9% naatirumkloriidilahuses, Ringeri lahuses, 5% glükoosi- või 5%
fruktoosilahuses) või aeglase süstena veeni (mitte vähem kui 30 sekundit). Operatsioonijärgse
iivelduse ja oksendamise vältimiseks tuleb Navoban"i manustada vahetult enne üldanesteesia
sissejuhatust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tropisetrooni, teiste 5-HT3 antagonistide või ravimi abiainete suhtes (vt lõik 6.1).
Navoban"i ei või manustada rasedatele (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine aeglase sparteiini/debrisokviini metabolismiga haigetel. Sellesse rühma kuuluvatel
haigetel (umbes 8% valge rassi esindajatest) on tropisetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg 4...5 korda
pikem võrreldes kiirete metaboliseerijatega. 40 mg Navoban"i manustamisel veeni tervetele aeglase
sparteiini/debrisokviini metabolismiga vabatahtlikele 2 korda ööpäevas 7 päeva vältel ei tekkinud
tõsiseid kõrvalnähte. See näitab, et aeglastel metaboliseerijatel ei ole 6 päeva kestva ravikuuri vältel
vajadust vähendada tavalist ööpäevast annust (5 mg).
Kasutamine maksa- ja neerufunktsiooni häirega haigetel. Ägeda hepatiidi või maksa rasvdüstroofiaga
haigetel tropisetrooni farmakokineetika ei muutu. Maksatsirroosi ja neerufunktsiooni häire korral võib
ravimi kontsentratsioon plasmas olla kuni 50% kõrgem kui kiiretel sparteiini/debrisokviini
metaboliseerijatel. Kui annus ei ületa 5 mg ööpäevas, ei ole 6-päevase ravikuuri korral annust vaja
vähendada.
Vanurid. Andmed, mis tõendaksid annuse individualiseerimise vajalikkust või kõrvaltoimete
esinemissageduse suurenemist, puuduvad.
Hüpertooniahaigetel ei soovitata ületada Navoban"i ööpäevast annust 5 mg, kuna see võib põhjustada
täiendavat vererõhu tõusu.
Kasutamine südamehaigetel. Ettevaatust Navoban"i manustamisel südame rütmi- või erutus-
juhtehäiretega haigetele, samuti nendele, kes saavad arütmiavastaseid ravimeid või beeta-blokaatoreid,
kuna on andmeid QT-intervalli pikenemisest nimetatud juhtudel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kapsli sissevõtmine koos toiduga ei mõjuta oluliselt ravimi biosaadavust, kuid aeglustab selle
imendumist.
Mõnedel patsientidel on täheldatud QT-intervalli pikenemist Navoban"i manustamisel koos teise
samatoimelise ravimiga. Seega tuleb olla ettevaatlik Navoban"i manustamisel koos ravimitega, mis
teadaolevalt pikendavad QT-intervalli.

4.6 Rasedus ja imetamine

Navoban"i ei tohi raseduse ajal kasutada, kuna selle kohta ei ole piisavalt uuringuid.
Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust tropisetrooni annuste puhul, mis olid
toksilised emasloomale. Puudusid teratogeense toime ilmingud. Suurte annustega ( 15 mg/kg) ravitud
rottide järglastel ilmnesid peri- ja postnataalse arengu häired (vt lõik 5.3).

Radioaktiivselt märgistatud tropisetrooni manustamisel rottidele tehti kindlaks, et ravim eritub
rinnapiima. Vastavad andmed inimese kohta puuduvad, mistõttu tuleb ravi ajaks rinnaga toitmine
lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sõidukijuhtimisel ja tehniliste aparaatide käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik, kuna tropisetroon võib
kõrvaltoimetena põhjustada pearinglust ja väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Navoban"i talutakse üldiselt hästi ja kõrvaltoimed on mööduvad. Kõige sagedamini on 2 mg
manustamisel tekkinud peavalu. 5 mg annuse korral on kõige sagedamini tekkinud kõhukinnisus,
harvem muud seedetraktihäired (kõhuvalu ja kõhulahtisus), pearinglus ja väsimus.
Sarnaselt teistele 5-HT3 antagonistidele on tekkinud ülitundlikkusreaktsioone, väljendudes ühe või
mitme järgneva sümptomi ilmnemisega: punetus ja/või generaliseerunud urtikaaria, ebamugavustunne
rindkeres, hingeldus ja hüpotensioon.

Tabelis 1 on loetletud tropisetrooni kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed.
Kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud esinemissageduse järgi (kõige sagedasem esimesena) vastavalt
järgmisele klassifikatsioonile: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100, < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000,
< 1/100); harv ( 1/10000, < 1/1000) väga harv (< 1/10000), sealhulgas üksikjuhud

Tabel 1 Kliiniliste uuringute käigus esitatud kõrvaltoimed
Immuunsüsteemi häired
Harv:
Ülitundlikkus.
Närvisüsteemi häired
Väga
sage:
Peavalu.
Sage:
Pearinglus.
Aeg-ajalt:
Sünkoop.
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:
Hüpotensioon,
punetus.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
Hingeldus.
Seedetrakti häired

Väga sage:
Kõhukinnisus.

Sage: Kõhulahtisus,
kõhuvalu.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt:
Üldine
urtikaaria.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage:
Kurnatus.
Aeg-ajalt:
Ebamugavustunne
rindkeres.

Turustustamisjärgne kogemus:
Navoban"i kasutamisel müügiloa saamise järgsel perioodil on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:
- väga harva on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone: lööve, erüteem ja anafülaktilised
reaktsioonid/sokk.
- väga harva on tekkinud kollaps, minestus või südameseiskus, mis võivad põhjustatud olle
samaaegsest ravist või algsest haigusest.
Kuna need teated on saadud teadmata suurusega grupilt ning kaasneda võisid segavad tegurid, ei ole
võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või kindlaks teha põhjuslikku seost ravimi
kasutamisega.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid: väga suurte annuste korduval manustamisel on tekkinud nägemishallutsinatsioonid ning
eelneva hüpertensiooniga haigetel vererõhu tõus. Predisponeeritud haigetel võib tropisetrooni
üleannustamine alandada krambiläve.
Ravi: sümptomaatiline ravi koos haige elutähtsate funktsioonide jälgimisega.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: iiveldus- ja oksendamisvastased ained, serotoniini (5-HT3) antagonistid.
ATC-kood: A04AA03.

Navoban on tugevatoimeline ja selektiivne konkureeriv 5-HT3-retseptorite antagonist. 5-HT3-retseptorid
paiknevad perifeersetes neuronites ja kesknärvisüsteemis. Operatsioon ja ravi teatud ainetega, sh
kemoterapeutikumid, võivad vabastada serotoniini (e 5-hüdroksütrüptamiin e 5-HT) seedetrakti
vistseraalsete limaskestade enterokromafiinrakkudest, põhjustades seega iiveldust ning oksendamist.
Tropisetroon blokeerib valikuliselt perifeersete neuronite presünaptilisted 5-HT3-retseptorid. Lisaks võib
tropisetroonil olla otsene toime kesknärvisüsteemi 5-HT3-retseptoritesse, mis vahendavad uitnärvi
impulsse area postrema"sse.
Navoban väldib operatsioonist või pahaloomulise kasvaja kemoteraapiast põhjustatud iiveldust ja
oksendamist, tekitamata ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. Toime säilib ka pärast korduvaid
kemoteraapiakuure.
Navoban"i toime kestab 24 tundi, mis võimaldab seda kasutada 1 kord ööpäevas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Navoban"i imendumine seedetraktist on peaaegu täielik (üle 95%). Imendumise keskmine
poolväärtusaeg on umbes 20 minutit. Tropisetroon seondub mittespetsiifiliselt plasmavalkudega
(peamiselt alfa1-glükoproteiinidega) 71% ulatuses. Täiskasvanutel on ravimi jaotuvusruumala
400...600 l; 3...6-aastastel lastel 145 l ja 7...15-aastastel lastel 265 l.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 3 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus sõltub annusest
ning on 5 mg korral kuni 60% ja 45 mg korral kuni 100%. Absoluutne biosaadavus ja poolväärtusaeg
lastel on sarnased vastavate näitajatega tervetel täiskasvanud katseisikutel.
Metabolismi käigus hüdroksüleerub indoolrõngas 5., 6. või 7. positsioonis, järgnevalt toimub
konjugeerumine glükuroniidi või sulfaadiga ning eritumine uriini ja sapiga (metaboliitide suhe uriinis
ja väljaheites on 5:1). Metaboliitide aktiivsus 5-HT3-retseptoritesse on vähene ja farmakoloogilist
toimet need ei oma. Tropisetrooni metabolism on seotud sparteiini/debrisokviini metabolismi
polümorfismiga. Umbes 8% valge rassi esindajatest on aeglased sparteiini/debrisokviini
metaboliseerijad.
Navoban"i kestval manustamisel suuremas annuses kui 10 mg 2 korda ööpäevas võib küllastuda
tropisetrooni metaboliseeriv ensüümsüsteem maksas, mistõttu plasmakontsentratsioon suureneb
annusest sõltuvalt. Siiski on ka aeglustunud metabolismiga isikud on talunud selliseid annuseid hästi.
Seega, kasutatuna soovitatud annuses (5 mg ööpäevas) 6 päeva vältel, ei ole ravimi kumuleerumine
kliiniliseks probleemiks.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg (beeta-faas) on kiiretel metaboliseerijatel 8 tundi ning aeglastel
metaboliseerijatel ulatub kuni 45 tunnini (vt lõik 4.4). Tropisetrooni kogukliirens on umbes 1 l/minutis,
millest neerukliirens moodustab umbes 10%. Aeglase sparteiini/debrisokviini metabolismiga isikutel on
kogukliirens 0,1...0,2 l/min, kusjuures neerukliirens väiksem ei ole. Selline mitterenaalse kliirensi langus
on tingitud ligikaudu 4...5 korda pikemast eliminatsiooni poolväärtusajast ja 5...7 korda suuremast
kontsentratsioonikõvera alusest pindalast (AUC). Maksimaalne kontsentratsioon ja jaotuvusruumala ei
erine vastavatest näitajatest kiiretel metaboliseerijatel. Aeglase metabolismi korral on muutumatult uriini
erituva tropisetrooni kogus suurem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne toksilisus
Veenisisese manustamise järgselt oli minimaalne letaalne annus hiirtel ja rottidel 30 mg/kg ning
suukaudse manustamise järgselt 420 mg/kg hiirtel ja 180 mg/kg rottidel. Vastavad mitteletaalsed
annused olid 18 ja 24 mg intravenoosse manustamise puhul hiirtel ja rottidel ning 300 ja 100 mg/kg
suukaudse manustamise puhul vastavalt hiirtel ja rottidel.

Kroonilise ja subkrooniline toksilisus
Suukaudne manustamine
Talutavust on uuritud ravimi suukaudsel manustamisel kuni 6 kuu vältel kroonilise toksilisuse
uuringutes rottidel ja koertel.
Suurte annuste kasutamisel, mis on kuni 100 korda suuremad postoperatiivse iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks ja raviks inimestele soovitatavast annusest, täheldati kehakaalu vähest langust ja
vähenenud toidu tarbimist. Mittetoksilised annused oli 16 mg/kg päevas rottidel ja 20 mg/kg päevas
koertel.

Veenisisene manustamine
Koertel põhjustas tropisetrooni veenisisene manustamine 6 ja 26 nädala vältel väheseid kliinilisi
muutusi, nagu oksendamine, suurenenud süljevool, erutus ja kõhulahtisus. Need kõrvaltoimed, mida
on täheldatud (kuigi vähem väljendunult) ka platseebo kontrollrühmades, olid ravi lõpetamise järgselt
pöörduvad.
Uuringute põhjal jääb mittetoksiline annus koertel vahemikku 3...10 mg/kg päevas (manustamine
boolusena).

Kartsinogeensus
2-aastastes kartsinogeensuse uuringutes hiirtel ja rottidel suurenes maksa adenoomide
esinemissagedus ainult isastel hiirtel, kes said 30 ja 90 mg/kg päevas. Täiendavad in vitro ja in vivo
uuringud toetasid arvamust, et täheldatud toime isaste hiirte maksale oli liigi- ja soospetsiifiline.

Reproduktsioonitoksilisus
Reproduktsioonitoksilisust uuriti ravimi suukaudsel manustamisel rottidele ja küülikutele. Ahvidel
uuriti ka embrüo/loote arengut.
Isastel rottidel ei mõjutanud reproduktiivseid näitajaid tropisetrooni manustamine annustes kuni
45 mg/kg päevas. Emastel rottidel põhjustasid reproduktiivseid häireid emasloomale toksilised
annused 15 mg/kg päevas (umbes 400 korda suurem postoperatiivse iivelduse ja oksendamise
ennetamiseks ja raviks inimestele soovitatavast annusest). Embrüotoksilisi toimeid ei täheldatud
annuste kuni 20 mg/kg päevas kasutamisel rottidel ja 60 mg/kg päevas puhul küülikutel. Äärmiselt
suurte annuste (60 mg/kg päevas) kasutamisel rottidel, mis olid toksilised ka emasloomadele, on
täheldatud embrüote surma. Sarnaseid tulemusi täheldati küülikutel, kes said 120 mg/kg päevas. Loote
kehakaal vähenes ning peri- ja postnataalne suremus suurenes tiinuse pikenemise tagajärjel rottidel,
kes said raviks 60 mg/kg päevas.
Makaakidel, kellele manustati tropisetrooni annustes kuni 18 mg/kg päevas, ei täheldatud soovimatuid
toimeid emastel loomadel ega loodetel. Loote ravimiga kokkupuute kinnitamiseks mõõdeti
tropisetrooni sisaldust platsentakoes, loote seerumis ja maksas.

Mutageensus
In vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes ei ilmnenud tropisetrooni mutageense toime ilminguid.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED


Abiainete loetelu

Kõvakapslid: veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat, maisitärklis, laktoosmonohüdraat,
kollane raudoksiid, punane raudoksiid, titaandioksiid, zelatiin, shellak.
Süste- või infusioonilahus: jää-äädikhape, naatriumatsetaattrihüdraat, naatriumkloriid, süstevesi.

6.2 Sobimatus

Süste- või infusioonilahuse lahjendamiseks võib kasutada vaid 0,9% naatriumkloriidilahust, Ringeri
lahust, 5% glükoosi- või 5% fruktoosilahust.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.
Lahjendatud süste- või infusioonilahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne vähemalt 24 tundi.
Võttes arvesse mikrobiaalse kontaminatsiooni ohtu infusioonilahuse valmistamise ajal, tuleb see ära
kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja -tingimuste eest
vastutav lahuse kasutaja ning lahus tuleks ära kasutada kaheksa tunni jooksul pärast valmistamist.
Lahust ei tohi mingil juhul säilitada kauem kui 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kõvakapslid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Süste- või infusioonilahus: Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 mg kõvakapslid, 5 tk blisterpakendis.
Süste- või infusioonilahus (1 mg/ml) 5 ml ampullis, 1 tk või 10 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10
FIN-02130, Espoo, Soome


8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg kõvakapslid: 216998
5 mg/5 ml süste- või infusioonilahus: 217098


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

5 mg kõvakapslid: 4.09.1998/31.10.2008
5 mg/5 ml süste- või infusioonilahus: 4.09.1998/31.10.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009