Midazolam b. braun 5mgml - süste-/infusioonilahus või rektaallahus (5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Midazolam B. Braun 5 mg/ml, süste-/infusioonilahus või rektaallahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 5 mg midasolaami, mis vastab 5,56 mg midasolaamvesinikkloriidile.

Üks 1 ml lahusega ampull sisaldab 5 mg midasolaami, mis vastab 5,56 mg midasolaamvesinikkloriidile.

Üks 3 ml lahusega ampull sisaldab 15 mg midasolaami, mis vastab 16,68 mg midasolaamvesinikkloriidile.

Üks 10 ml lahusega ampull sisaldab 50 mg midasolaami, mis vastab 55,60 mg midasolaamvesinikkloriidile

INN. Midazolamum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium 2.2 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus või rektaallahus.

Läbipaistev värvitu vesilahus. (pH 2.9 ... 3.7)

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Midasolaam on lühitoimeline uinuti, mida kasutatakse:

Täiskasvanud

Teadvusel olekus sedatsioon diagnostiliste või raviprotseduuride (lokaalanesteesiaga või ilma) eelselt ja nende ajal.

Anesteesia

–Premedikatsioon enne anesteesia induktsiooni.

–Anesteesia induktsioon.

–Sedatiivse komponendina kombineeritud anesteesias.

Sedatsioon intensiivravi osakonnas.

Lapsed

Teadvusel olekus sedatsioon diagnostiliste või raviprotseduuride (lokaalanesteesiaga või ilma) eelselt ja nende ajal.

Anesteesia

– Premedikatsioon enne anesteesia induktsiooni.

Sedatsioon intensiivravi osakonnas.

Annustamine ja manustamisviis

STANDARDANNUSED

Midasolaam on tugeva sedatiivse toimega aine, mille annust tuleb tiitrida ja mida tuleb manustada aeglaselt. Kliinilisele vajadusele, patsiendi füüsilisele seisundile, vanusele ja samaaegselt manustatavatele ravimitele vastava sedatsiooni taseme ohutuks saavutamiseks on annuse tiitrimine rangelt soovitatav. Üle 60-aastastele täiskasvanutele, nõrgestatud organismiga või krooniliste haigustega patsientidele ning lastele tuleb annus määrata ettevaatlikult ja hinnata iga patsiendi puhul riskitegureid individuaalselt. Standardannused on toodud allpool tabelis. Täpsustav teave on toodud tabeli järel.

ANNUSED TEADVUSEL OLLES SEDATSIOONI LÄBIVIIMISEKS

Diagnostiliste või kirurgiliste protseduuride puhul vajalikuks sedatsiooniks teadvusel olles manustatakse midasolaami intravenoosselt. Annus määratakse individuaalselt ja seda tuleb tiitrida. Ravimit ei tohi manustada kiiresti või ühekordse boolussüstina. Sedatiivse toime algus võib varieeruda sõltuvalt patsiendi füüsilisest seisundist ja annustamise konkreetsetest üksikasjadest (nt manustamiskiirus, annuse suurus). Kui vajalik, võib manustada vastavalt individuaalsele vajadusele ka lisaannuseid. Toime algab ligikaudu 2 minutit pärast süstimist. Maksimaalne toime saabub ligikaudu 5...10 minutiga.

Täiskasvanud

Midasolaami tuleb süstida intravenosselt aeglaselt kiirusega ligikaudu 1 mg ravimit 30 sekundi jooksul. Alla 60-aastastele täiskasvanutele manustatakse algannus 2...2,5 mg 5...10 minutit enne protseduuri. Vajadusel võib manustada 1 mg lisaannuseid. Koguannus on keskmiselt 3,5...7,5 mg. Rohkem kui 5 mg koguannuse manustamine ei ole tavaliselt vajalik. Üle 60-aastastel täiskasvanutel, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientidel on algannuseks 0,5...1 mg. Vajadusel võib edaspidi manustada lisaannustena 0,5...1 mg midasolaami. Tavaliselt ei ole vajalik kasutada suuremat koguannust kui 3,5 mg.

Lapsed

Intravenoosne manustamine: midasolaami annuseid tiitritakse aeglaselt kuni soovitud kliinilise toime saavutamiseni. Midasolaami algannus tuleb manustada 2...3 minuti jooksul. Sedatiivse toime hindamiseks tuleb enne protseduuri alustamist või annustamise kordamist oodata 2...5 minutit. Kui on vajalik sedatiivset toimet suurendada, tuleb jätkata väikeste lisaannuste manustamist kuni sobiva sedatsioonitaseme saavutamiseni. Imikute ja alla 5-aastaste laste puhul võivad osutuda vajalikuks oluliselt suuremad annused (mg/kg) võrreldes vanemate laste ja noorukitega.

• Alla 6 kuu vanused lapsed: alla 6 kuu vanused imikud on eriti tundlikud hingamisteede obstruktsiooni ja hüpoventilatsiooni tekkeks. Seetõttu ei soovitata alla 6 kuu vanustel imikutel kasutada teadvusel olekus sedatsiooni.
• 6 kuu...5 aasta vanused lapsed: algannuseks on 0,05...0,1 mg/kg. Soovitud toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks kuni 0,6 mg/kg annuse manustamine, kuid koguannus ei tohi ületada 6 mg. Suuremate annustega võib kaasneda sedatsiooni pikenemine ja hüpoventilatsiooni tekkimise risk.
• Lapsed vanuses 6...12 aastat: algannuseks on 0,025...0,05 mg/kg. Vajalikuks võib osutuda koguannuse 0,4 mg/kg (maksimaalse annusena 10 mg) manustamine. Suuremate annustega võib kaasneda sedatsiooni pikenemine ja hüpoventilatsiooni tekkimise risk.
• Lapsed vanuses 12...16 aastat: kasutada täiskasvanute annuseid.

Rektaalne manustamine: midasolaami koguannus on tavaliselt 0,3...0,5 mg/kg. Ampullis olev lahus manustatakse rektaalselt plastmassist aplikaatori abil, mis kinnitatakse süstla otsa. Kui manustatav kogus on liiga väike, võib sellele lisada vett kuni üldkoguseni 10 ml. Koguannus tuleb manustada ühe korraga ja vältida korduvat rektaalset manustamist. Alla 6 kuu vanustele imikutele rektaalset manustamist ei soovitata, sest andmed selle vanusegrupi kohta on piiratud.

Intramuskulaarne manustamine: annused on vahemikus 0,05...0,15 mg/kg. Tavaliselt vajatakse koguannusena kuni 10,0 mg midasolaami. Seda manustamisviisi tuleb kasutada vaid erandjuhtudel. Eelistada tuleks rektaalset manustamist, sest i.m. süstimine on valulik.

Lastele kehakaaluga alla 15 kg ei soovitata manustada midasolaami lahuseid, mille kontsentratsioon on üle 1 mg/ml. Suurema kontsentratsiooniga lahused tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

ANNUSED ANESTEESIA LÄBIVIIMISEKS

PREMEDIKATSIOON

Premedikatsioon midasolaamiga vahetult enne protseduuri annab sedatsiooni (uinutav või uimastav toime ja teadvuse hägustumine) ja preoperatiivse mälukahjustuse. Midasolaami võib manustada ka kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega. Sellisel juhul tuleb midasolaami manustada intramuskulaarselt (sügavale lihasesse 20...60 minutit enne anesteesia induktsiooni) või laste puhul eelistatavalt rektaalselt (vt allpool). Pärast premedikatsiooni peab patsienti hoolikalt jälgima, sest tundlikkus ravimi suhtes on erinev ja võib esineda üleannustamise sümptomeid.

Täiskasvanud

Preoperatiivseks sedatsiooniks ja preoperatiivseks amneesiaks on ASA klassifikatsiooni järgi I ja II riskigruppi kuuluvatel ja alla 60-aastastel patsientidel soovitatavateks annusteks 0,07...0,1 mg/kg intramuskulaarselt. Midasolaami manustamisel üle 60-aastastele, nõrgestatud organismiga või krooniliste haigustega patsientidele tuleb annust vähendada ja määrata individuaalselt. Soovitatav annus intramuskulaarseks manustamiseks on 0,025...0,05 mg/kg. Tavaliseks annuseks on 2...3 mg.

Lapsed

Rektaalne manustamine: midasolaami koguannus on tavaliselt vahemikus 0,3...0,5 mg/kg, mis manustatakse 15...30 minutit enne anesteesia induktsiooni. Ampullis olev lahus manustatakse rektaalselt plastmassist aplikaatori abil, mis kinnitatakse süstla otsa. Kui manustatav kogus on liiga väike, võib sellele lisada vett kuni üldkoguseni 10 ml.

Intramuskulaarne manustamine: et intramuskulaarne süstimine on valulik, tuleb seda manustamisviisi kasutada vaid erandjuhtudel. Eelistada tuleks rektaalset manustamist. Siiski on näidatud, et midasolaami intramuskulaarne manustamine annuses 0,08...0,2 mg/kg on tõhus ja ohutu. Lastele vanuses 1...15 aastat on vastavalt kehakaalule vajalikud suuremad annused kui täiskasvanutel.

Ravimit ei soovitata kasutada alla 6 kuu vanustel lastel, sest olemasolevad andmed on piiratud.

Lastele kehakaaluga alla 15 kg ei soovitata manustada midasolaami lahuseid, mille kontsentratsioon on üle 1 mg/ml. Suurema kontsentratsiooniga lahused tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

INDUKTSIOON

Täiskasvanud

Patsientide reaktsioon on midasolaami kasutamisel anesteesia induktsiooniks enne teiste anesteetikumide manustamist erinev. Annust tuleb tiitrida kuni soovitud toime saavutamiseni patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist lähtuvalt. Kui midasolaami kasutatakse enne või kombinatsioonis teiste anesteesia induktsiooniks kasutatavate intravenoossete või inhaleeritavate ravimitega, tuleb kõikide ravimite algannuseid vähendada. Soovitud anesteesia tase saavutatakse annuste järkjärgulisel suurendamisel. Intravenoosseks anesteesia induktsiooniks manustatakse midasolaami aeglaselt väikeste annustena. Kõik kuni 5 mg annused tuleb süstida 20...30 sekundi jooksul, oodates enne järgneva annuse manustamist 2 minutit.

SEDATIIVNE KOMPONENT KOMBINEERITUD ANESTEESIAS

• Alla 60aastastele patsientidele piisab tavaliselt intravenoossest annusest 0,15...0,2 mg/kg. Premedikatsiooni mittesaanud alla 60 aasta vanustel patsientidel võib kasutada suuremaid annuseid (0,3...0,35 mg/kg, intravenoosselt). Kui soovitakse täielikku induktsiooni, võivad lisaannused moodustada ligikaudu 25% algannusest. Induktsiooni võib teha ka inhaleeritavate anesteetikumidega. Ravimile resistentsetel juhtudel võib induktsiooniks kasutada koguannust kuni 0,6 mg/kg, kuid sellised suuremad annused võivad pikendada narkoosist väljumist.
• Üle 60aastastele, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientidele manustatakse intravenoossete annustena 0,1...0,2 mg/kg. Premedikatsiooni mittesaanud üle 60aastastele täiskasvanutel vajatakse induktsiooniks tavaliselt suuremaid midasolaami annuseid, algannuseks soovitatakse 0,15...0,3 mg/kg. Premedikatsiooni mittesaanud raske süsteemse haiguse või nõrgestatud organismiga patsientidele tuleb induktsiooniks manustada tavaliselt vähem midasolaami. Algannusena piisab üldiselt 0,15...0,25 mg/kg.

Täiskasvanud

Kombineeritud anesteesia sedatiivse komponendina võib midasolaami manustada kas väikestes intravenoossetes korduvannustes (vahemikus 0,03...0,1 mg/kg) või intravenoosse püsiinfusioonina (vahemikus 0,03...0,1 mg/kg/h) tavaliselt kombinatsioonis analgeetikumidega. Annuste suurused ja manustamisintervallid varieeruvad sõltuvalt patsiendi individuaalsest reaktsioonist.

Üle 60-aastaste, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientidel vajatakse väiksemaid säilitusannuseid.

SEDATSIOON INTENSIIVRAVI OSAKONNAS

Soovitud sedatsiooni tase saavutatakse midasolaami astmelise tiitrimisega, millele järgneb kas püsiinfusioon või korduvad boolussüstid vastavalt kliinilisele vajadusele, patsiendi seisundile, vanusele ja samaaegselt kasutatavatele ravimitele (vt lõik 4.5).

Täiskasvanud

Intravenoosne küllastusannus: 0,03...0,3 mg/kg manustatakse aeglaselt, annust vähehaaval suurendades. Iga 1...2,5 mg lisaannus tuleb manustada 20...30 sekundi jooksul, oodates enne järgmise lisaannuse manustamist 2 minutit. Hüpovoleemilistel, vasokonstriktsiooniga või hüpotermilistel patsientidel tuleb küllastusannust vähendada või see vahele jätta. Kui midasolaami manustatakse koos tugevatoimelise analgeetikumiga, tuleb analgeetikumi manustada esimesena. Siis on midasolaami sedatiivse toime tiitrimine ohutu, sest seda ei mõjuta analgeetikumidest põhjustatud sedatsioon.

Intravenoosne säilitusannus: annused on vahemikus 0,03...0,2 mg/kg/h. Hüpovoleemilistel, vasokonstriktoorsetel või hüpotermilistel patsientidel tuleb säilitusannust vähendada. Sedatsiooni taset tuleb regulaarselt hinnata. Pikaajalise sedatsiooni korral võib tekkida tolerantsus ja vajalikuks võib osutuda annuse suurendamine.

Üle 6 kuu vanused lapsed

Intubeeritud ja kunstlikul hingamisel olevatele lastele tuleb küllastusannusena manustada

0,05...0,2 mg/kg intravenoosselt aeglaselt 2...3 minuti jooksul, et saavutada soovitud kliinilist toimet. Midasolaami ei tohi manustada kiire intravenoosse süstimisega. Küllastusannusele järgnevalt manustatakse midasolaami intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,06...0,12 mg/kg/h

(1...2 mikrogrammi/kg/min). Vajadusel võib infusioonikiirust suurendada või vähendada (üldiselt 25% esialgsest või järgnevast infusioonikiirusest) või manustada soovitud toime säilitamiseks või tugevdamiseks i.v. midasolaami lisaannuseid.

Kui midasolaami infusiooni kasutatakse hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel, tuleb tavalist küllastusannust tiitrida annust vähehaaval suurendades ja jälgida patsienti hemodünaamika muutuste, näiteks hüpotensiooni tekkimise suhtes. Need patsiendid on samuti tundlikumad midasolaamist põhjustatud hingamisdepressiooni suhtes ja neil on vajalik hoolikalt jälgida hingamissagedust ning hapnikuga küllastatust.

Vastsündinud ja kuni 6 kuu vanused imikud

Midasolaami manustatakse intravenoosse püsiinfusioonina, alustades enne 32. rasedusnädalat sündinud vastsündinutel annusest 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrogrammi/kg/min) ning pärast 32.rasedusnädalat sündinud vastsündinutel ja kuni 6 kuu vanustel imikutel annusest 0,06 mg/kg/h (1 mikrogrammi/kg/min).

Enneaegsetele imikutele, vastsündinutele ja kuni 6 kuu vanustele imikutele ei soovitata intravenoosset küllastusannust manustada, vaid pigem võib terapeutiliste kontsentratsioonide saavutamiseks esimestel tundidel suurendada infusioonikiirust. Väikseima efektiivse annuse valimiseks ja ravimi kuhjumise vältimiseks tuleb infusioonikiirust hoolikalt ja sageli taashinnata, seda eriti esimese 24 tunni möödumisel.

Vajalik on hoolikas hingamissageduse ja hapnikuga küllastatuse jälgimine.

Enneaegsetel imikutel, vastsündinutel ja imikutel kehakaaluga alla 15 kg ei soovitata manustada midasolaami lahuseid kontsentratsiooniga üle 1 mg/ml. Suurema kontsentratsiooniga lahused tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus midasolaami, bensodiasepiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske hingamispuudulikkusega või ägeda hingamisdepressiooniga patsientidel ei tohi ravimit kasutada teadvusel olekus sedatsiooni läbiviimiseks.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Midasolaami tohib kasutada ainult siis, kui käepärast on eale ja suurusele vastavad elustamisvahendid, sest midasolaami intravenoosne manustamine võib vähendada südamelihase kontraktiilsust ja põhjustada apnoed. Harvadel juhtudel on kirjeldatud raskeid kardiorespiratoorseid kõrvaltoimeid. Need on hõlmanud hingamisdepressiooni, apnoed, hingamisseiskust ja/või südameseiskust. Selliste eluohtlike kõrvaltoimete teke on tõenäolisem ravimi liiga kiirel süstimisel või liiga suurte annuste manustamisel. Alla 6 kuu vanused lapsed on eriti tundlikud hingamisteede obstruktsiooni ja hüpoventilatsiooni tekke suhtes, seetõttu on eriti oluline annuste tiitrimine väikestes kogustes kuni kliinilise toime saavutamiseni ja hoolikas hingamissageduse ning hapnikuga küllastatuse jälgimine.

Kui midasolaami kasutatakse premedikatsiooniks, peab ravimi manustamise järgselt patsienti hoolikalt jälgima, sest individuaalne tundlikkus ravimi suhtes varieerub ja võivad tekkida üleannustamissümptomid.

Erilise ettevaatusega tuleb midasolaami manustada kõrge riskiga patsientidele:

• üle 60 aasta vanused täiskasvanud,
• krooniliste haiguste või nõrgestatud organismiga patsiendid, näiteks

–kroonilise hingamispuudulikkusega patsiendid,

–kroonilise neerupuudulikkuse, maksafunktsiooni häire või südametegevuse häiretega patsiendid,

–lapsed, eriti südame-veresoonkonna ebastabiilse seisundi korral.

Kõrge riskiga patsientidele tuleb manustada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2) ja jälgida neid pidevalt elutähtsate näitajate muutuste varaste nähtude suhtes.

Bensodiasepiine tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle anamneesist on teada alkoholi või narkootiliste ainete kuritarvitamine.

Sarnaselt kõikidele kesknärvisüsteemi (KNS) depressantidele ja/või lihaseid lõõgastavatele ainetele tuleb raskekujulist müasteeniat (myasthenia gravis) põdevatele patsientidele manustada midasolaami erilise ettevaatusega.

Tolerantsus

Intensiivravi osakondades midasolaami kasutamisel pikaajaliseks sedatsiooniks on kirjeldatud ravimi efektiivsuse mõningast vähenemist.

Sõltuvus

Kui midasolaami kasutatakse intensiivravi osakondades pikaajaliseks sedatsiooniks, tuleb arvestada füüsilise sõltuvuse tekkimise võimalusega. Sõltuvuse tekkimise risk suureneb suuremate annuste ja ravi pikema kestuse puhul.

Ärajätunähud

Midasolaami pikaajalisel kasutamisel intensiivravi osakondades võib tekkida füüsiline sõltuvus. Seetõttu võivad ravi järsul ärajätmisel tekkida ärajätunähud. Võivad esineda järgmised sümptomid: peavalu, lihasvalu, ärevus, pingeseisund, rahutus, segasus, ärrituvus, unetuse taasteke, meeleolu muutused, hallutsinatsioonid ja krambid. Et ärajätunähtude tekkimise risk on suurem ravi järsul lõpetamisel, soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult.

Amneesia

Midasolaam põhjustab anterograadset amneesiat (teatud olukordades, nt enne kirurgilisi ja diagnostilisi protseduure või nende ajal on see toime sageli väga soovitav), mille kestus sõltub otseselt manustatud annuse suurusest. Pikaajaline amneesia võib põhjustada probleeme ambulatoorsetele patsientidele, kes pärast protseduure haiglast lahkuvad. Midasolaami parenteraalsel manustamisel tuleb patsiente haiglast või vastuvõturuumist välja lubada ainult koos saatjaga.

Paradoksaalsed reaktsioonid

Midasolaami kasutamise ajal on kirjeldatud paradoksaalseid reaktsioone, nagu agiteeritus, tahtele allumatud liigutused (sealhulgas toonilis/kloonilised krambid ja lihastreemor), hüperreaktiivsus, vaenulikkus, raevuhood, agressiivsus, paroksüsmaalsed erutushood ja rünnakud. Sellised reaktsioonid võivad tekkida suurte annuste kasutamisel ja/või ravimi liiga kiirel manustamisel. Sagedamini on selliseid reaktsioone kirjeldatud lastel ja eakatel patsientidel.

Midasolaami eliminatsiooni aeglustumine

Midasolaami eliminatsioon võib muutuda CYP3A4 inhibeerivaid või indutseerivaid ravimeid saavatel patsientidel (vt lõik 4.5).

Midasolaami eliminatsioon võib aeglustuda ka maksafunktsiooni häire, südame väikese minutimahuga patsientidel ja vastsündinutel (vt lõik 5.2).

Enneaegsed imikud ja vastsündinud

Seoses suurema riskiga apnoe tekkeks tuleb enneaegsetel vastsündinutel ja enneaegsena sündinud imikutel sedatsiooni rakendada äärmise ettevaatusega. Vajalik on hoolikas hingamissageduse ja hapnikuga küllastatuse jälgimine. Vastsündinutel tuleb vältida ravimi kiiret süstimist. Vastsündinutel on elundid ebaküpsed ja/või nende funktsioon langenud ning nad on ka tundlikumad midasolaami tõhusa ja/või pikaajalise toime suhtes hingamisele.

Südame-veresoonkonna ebastabiilse seisundiga lastel on täheldatud kõrvalekaldeid hemodünaamikas, seega tuleb nendel patsientidel vältida ravimi kiiret intravenoosset manustamist.

Midazolam B. Braun 5 mg/ml sisaldab ühes milliliitris 2,2 mg naatriumi. Manustades lahuse suuremaid koguseid (nt üle 10,2 ml, mis vastab üle 1 mmol naatriumile) tuleb seda arvestada patsientidel, kellel on näidustatud naatriumi manustamise piiramine.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Midasolaami metabolism toimub peaaegu täielikult tsütokroom P450 (CYP450) isoensüüm CYP3A4 vahendusel. CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.4) ja indutseerijad, kuid ka muud ained (vt allpool) võivad põhjustada midasolaami ja teiste ravimite vahelisi koostoimeid.

Seoses midasolaami ulatusliku metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil, võib parenteraalselt manustatud midasolaami puhul esineda teoreetiliselt vähem metaboolseid koostoimeid ja kliiniliselt oluliste mõjude teke on samuti piiratud.

Itrakonasool, flukonasool ja ketokonasool

Midasolaami ja mõnede asooli tüüpi seenevastaste ainete (itrakonasool, flukonasool, ketokonasool) samaaegne suukaudne manustamine suurendas märkimisväärselt midasolaami plasmakontsentratsiooni

ja pikendas selle eliminatsiooni poolväärtusaega, põhjustades suuri muutusi psühhosedatiivsetes testides. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes 3 tunnilt ligikaudu 8 tunnile.

Lühiajaliseks sedatsiooniks üksiku boolussüstina manustatud midasolaami toime ei tugevnenud ega pikenenud kliiniliselt olulisel määral itrakonasooli samaaegsel manustamisel ja seega ei ole annust vaja vähendada. Siiski võib midasolaami manustamine suurtes annustes või pikaajalise infusioonina itrakonasooli, flukonasooli või ketokonasooli saavatele patsientidele (nt intensiivravis) põhjustada hüpnootilise toime pikenemist, hilisemat narkoosist ärkamist ja hingamisdepressiooni. Seega võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Verapamiil ja diltiaseem

Intravenoosse midasolaami ja verapamiili või diltiaseemi samaaegse manustamise koostoimete kohta in vivo uuringud puuduvad.

Siiski oli vastavalt ootustele suu kaudu manustatud midasolaami farmakokineetika kliiniliselt olulisel määral erinev, kui ravimit manustati samaaegselt nende kaltsiumikanalite blokaatoritega. Poolväärtusaeg ja maksimaalsed plasmatasemed tõusid peaaegu kahekordselt, mille tulemuseks olid palju halvemad tulemused koordinatsiooni ja kognitiivsete funktsioonide testides sügava sedatsiooni puhul. Midasolaami suukaudsel manustamisel on üldiselt soovitatav annuseid muuta. Kuigi midasolaami kasutamisel lühiajaliseks sedatsiooniks ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata, tuleb verapamiili või diltiaseemi ja intravenoosse midasolaami samaaegse manustamise puhul olla ettevaatlik.

Makroliidantibiootikumid: erütromütsiin ja klaritromütsiin.

Suukaudse midasolaami samaaegsel manustamisel erütromütsiini või klaritromütsiiniga suurenes, olenevalt läbiviidud uuringust, midasolaami AUC ligikaudu neli korda ja midasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg rohkem kui kaks korda. Psühhomotoorsetes testides kirjeldati märkimisväärseid muutusi ja seega on seoses narkoosist ärkamise pikenemisega soovitatav suu kaudu manustatava midasolaami annuseid muuta.

Lühiajaliseks sedatsiooniks üksiku boolussüstina manustatud midasolaami toime ei tugevnenud ega pikenenud kliiniliselt olulisel määral erütromütsiini mõjul, kuigi registreeriti oluline plasmakliirensi langus. Midasolaami intravenoossel manustamisel koos erütromütsiini või klaritromütsiiniga tuleb olla ettevaatlik. Midasolaami ja teiste makroliidantibiootikumide vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole täheldatud.

Tsimetidiin ja ranitidiin

Tsimetidiini (annus ≥800 mg ööpäevas) ja intravenoosse midasolaami samaaegne manustamine suurendas pisut midasolaami tasakaaluoleku plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada narkoosist ärkamise edasilükkumist. Ranitidiinil sellist toimet täheldatud ei ole. Tsimetidiin ja ranitidiin ei mõjutanud suu kaudu manustatud midasolaami farmakokineetikat. Need andmed näitavad, et midasolaami võib intravenoosselt manustada tsimetidiini (nt 400 mg ööpäevas) ja ranitidiini tavaliste annustega, ilma annust kohandamata.

Sakvinaviir

Midasolaami ühekordse intravenoosse annuse 0,05 mg/kg manustamine 3 või 5 päeva pärast sakvinaviiri (1200 mg 3 korda ööpäevas) manustamist 12 tervele vabatahtlikule vähendas midasolaami kliirensit 56% võrra ja pikendas eliminatsiooni poolväärtusaega 4,1 tunnilt 9,5 tunnile. Sakvinaviir tugevdas ainult midasolaami subjektiivseid mõjusid (“ravimi üldised toimed”, hinnatuna visuaalse analoogskaala järgi).

Seetõttu võib midasolaami intravenoosset ühekordset boolussüsti manustada koos sakvinaviiriga. Siiski soovitatakse midasolaami pikaajalise infusiooni korral koguannust vähendada, et vältida narkoosist ärkamisaja pikenemist (vt lõik 4.4).

Teised proteaasi inhibiitorid: ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir ja amprenaviir.

Intravenoosse midasolaami ja teiste proteaasi inhibiitorite in vivo koostoimete kohta uuringud puuduvad. Arvestades seda, et sakvinaviiril on proteaasi inhibiitorite seas kõige nõrgem CYP3A4 inhibeeriv toime, tuleb pikaajalise infusiooni korral midasolaami annust süstemaatiliselt vähendada, kui seda manustatakse samaaegselt koos teiste proteaasi inhibiitoritega (välja arvatud sakvinaviir).

KNS-i depressandid

Teised sedatiivse toimega ravimid võivad midasolaami toimet tugevdada.

KNS-i depressantide hulka kuuluvad opiaadid (kui neid kasutatakse analgeetikumide, köhavastaste ainete või asendusravimitena), antipsühhootikumid, anksiolüütikumide või uinutitena kasutatavad teised bensodiasepiinid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antidepressandid, antihistamiinsed ained ja tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ravimid.

Midasolaami kombineerimisel teiste sedatiivse toimega ravimitega tuleb arvesse võtta ka nende sedatiivset toimet.

Samaaegsel opiaatide, fenobarbitaali või bensodiasepiinide manustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, sest hingamisdepressioon võib veelgi suureneda.

Alkohol võib märkimisväärselt tugevdada midasolaami sedatiivset toimet. Midasolaami manustamise ajal tuleb rangelt hoiduda alkoholi tarbimisest.

Liht-naistepuna

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete ravimpreparaatide pikaajaline kasutamine põhjustab midasolaami plasmakontsentratsiooni vähenemist selektiivse CYP3A4 induktsiooni tõttu. See võib nõrgendada midasolaami terapeutilist toimet. Pärast midasolaami intravenoosset manustamist on see toime märgatavalt vähem väljendunud kui pärast suukaudset manustamist.

Muud koostoimed

Midasolaami intravenoosne manustamine vähendab üldanesteesiaks kasutatavate inhaleeritavate anesteetikumide minimaalset alveolaarset kontsentratsiooni (MAK).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Midasolaami rasedusaegse kasutamise ohutuse hindamiseks ei ole piisavalt andmeid. Loomuuringute põhjal ei ole midasolaamil teratogeenset toimet, kuid sarnaselt teiste bensodiasepiinide kasutamisele on täheldatud fetotoksilist toimet. Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raseduse esimesel kahel trimestril.

Midasolaami kasutamine suurtes annustes raseduse viimasel trimestril, sünnituse ajal või keisrilõike ajal anesteesia saamiseks on põhjustanud emal või lootel kõrvaltoimeid (inhalatsiooniga seotud risk emal, südame löögisageduse häired lootel, hüpotoonia, nõrk imemisrefleks, hüpotermia ja hingamisdepressioon vastsündinutel).

Lisaks võib raseduse viimases staadiumis pidevalt bensodiasepiine kasutanud emade lastel tekkida füüsiline sõltuvus, mille tõttu esineb risk ärajätunähtude tekkeks postnataalses perioodis.

Seega ei tohi midasolaami raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada. Selle kasutamist tuleb vältida ka keisrilõike ajal.

Võimalikke ohte vastsündinutele tuleb silmas pidada midasolaami manustamisel iga kirurgilise protseduuri puhul, mis tehakse sünnitustähtaja läheduses.

Midasolaam eritub väikestes kogustes rinnapiima. Imetavatele emadele tuleb soovitada rinnaga toitmine katkestada 24 tunniks pärast midasolaami manustamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Sedatsioon, amneesia, tähelepanuvõime langus ja lihastalitluse häirumine võivad negatiivselt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Enne midasolaami manustamist tuleb patsiente hoiatada, et autojuhtimine või masinate käsitsemine ei ole lubatud enne ravimi toime täielikku möödumist. Arst otsustab, kui pika aja pärast on need tegevused patsiendile lubatud. Patsienti on soovitatav haiglast välja lubada ainult koos saatjaga.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduste kaupa, kasutades järgmisi kategooriaid: Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Midasolaami süstimisel on kirjeldatud järgmisi (väga harva esinevaid) kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Üldised ülitundlikkusreaktsioonid: nahareaktsioonid, kardiovaskulaarsed reaktsioonid, bronhospasm anafülaktiline šokk.

Psühhiaatrilised häired

Segasus, eufooria, hallutsinatsioonid.

Ilmneda võivad ka paradoksaalsed reaktsioonid, nt agiteeritus, hüperaktiivsus, vaenulikkus, raevuhood, agressiivsus, paroksüsmaalne erutus ja rünnakud, eriti lastel ja eakatel patsientidel.

Närvisüsteemi häired

Unisus ja sedatsiooni pikenemine, tähelepanu langus, väsimus, peavalu, pearinglus, ataksia, postoperatiivne sedatsioon, anterograadne amneesia, mille kestus on otseselt seotud manustatud annusega. Anterograadne amneesia võib püsida protseduuri lõpuni ja üksikjuhtudel on kirjeldatud amneesia pikenemist.

Krampe on täheldatud mõnevõrra sagedamini enneaegsetel imikutel ja vastsündinutel.

Midasolaami kasutamine – isegi terapeutilistes annustes - võib pikaajalisel venoossel manustamisel põhjustada füüsilist sõltuvust. Ravi järsul lõpetamisel võivad ilmneda ärajätunähud, sealhulgas krambid.

Ilmneda võivad ka paradoksaalsed reaktsioonid, nt tahtele allumatud liigutused (sh toonilis/kloonilised liigutused ja lihastõmblused, eriti lastel ja eakatel patsientidel).

Südame häired

Rasked südame kõrvaltoimed: südame seiskumine, südame rütmi muutused

Vaskulaarsed häired

Hüpotensioon, veresoonte laienemine.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Rasked respiratoorsed kõrvaltoimed: respiratoorne depressioon, apnoe, hingamise seiskumine, düspnoe ja larüngospasm.

Eluohtlikud südame-, vereringe- ja hingamishäired tekivad suurema tõenäosusega üle 60 aastastel täiskasvanutel ning eelneva hingamispuudulikkuse või kahjustunud südamefunktsiooniga patsientidel, eriti juhul, kui ravimit süstitakse liiga kiiresti või manustatakse suur annus (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired

Iiveldus, oksendamine, luksumine, kõhukinnisus, suukuivus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahalööve, urtikaaria, sügelus.

Manustamiskoha reaktsioonid

Erüteem ja valu süstekohas, tromboflebiit, tromboos.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise sümptomid vastavad tavaliselt ravimi tugevamalt väljendunud farmakoloogilistele toimetele: uimasus, segasus, letargia ja lihastoonuse langus või paradoksaalne erutuvus. Tõsisemateks sümptomiteks on arefleksia, hüpotensioon, kardiorespiratoorne depressioon, apnoe ja kooma.

Ravi

Enamikel juhtudel on vajalik ainult elutähtsate funktsioonide jälgimine. Üleannustamise ravi toimub intensiivravi osakonnas ja erilist tähelepanu tuleb pöörata hingamise ja südame-veresoonkonna talitlusele. Bensodiasepiinide antagonist flumaseniil on näidustatud raske mürgistuse korral, millega kaasneb kooma või hingamisdepressioon. Flumaseniili tuleb ettevaatusega manustada mitmest ravimist põhjustatud üleannustamise korral ja epilepsiahaigetele, kes juba saavad bensodiasepiinravi. Flumaseniili ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse tritsükliliste antidepressantide või epileptogeensete ravimitega või patsientidel, kellel esineb muutusi elektrokardiogrammis (EKG-s QRS-i või QT segmendi pikenemine).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uinutid ja rahustid, bensodiasepiini derivaadid,

ATC-kood: N05CD08.

Midasolaam on imidasobensodiasepiinide rühma derivaat. Midasolaami vaba alus on lipofiilne aine, mis lahustub vees vähe.

Imidasobensodiasepiinitsüklis 2. asendis oleva aluselise lämmastiku tõttu saab midasolaam moodustada hapetega vees lahustuvaid sooli. Need annavad stabiilse ja hästi talutava süstelahuse.

Midasolaami farmakoloogilist toimet iseloomustab toime lühike kestus, mis on tingitud kiirest metaboliseerumisest. Midasolaamil on tugevalt väljendunud sedatiivne ja uinutav toime. Lisaks on tal anksiolüütiline, krambivastane ja lihaseid lõõgastav toime. Pärast intramuskulaarset või intravenoosset manustamist tekib lühiajaline anterograadne amneesia (patsient ei mäleta ravimi maksimaalse toime ajal asetleidnud sündmusi).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine pärast intramuskulaarset süstimist

Midasolaami imendumine lihaskoest on kiire ja täielik. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 30 minuti jooksul. Absoluutne biosaadavus intramuskulaarsel süstimisel on üle 90%.

Imendumine pärast rektaalset manustamist

Rektaalsel manustamisel imendub midasolaam kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 30 minuti pärast. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%.

Jaotumine

Midasolaami intravenoossel süstimisel näitab kontsentratsiooni-aja kõver ühte või kahte erinevat jaotusfaasi. Jaotusruumala tasakaaluolekus on 0,7...1,2 l/kg. Midasolaam seondub plasmavalkudega 96...98% ulatuses. Peamiselt toimub seondumine plasmavalk albumiiniga. Tserebrospinaalvedelikku jõuab midasolaam aeglaselt ja mitteolulises koguses. Inimeste puhul on näidatud, et midasolaam läbib platsentaarbarjääri aeglaselt ja jõuab loote vereringesse. Midasolaami on väikestes kogustes leitud inimese rinnapiimas.

Metabolism

Midasolaam elimineeritakse organismist biotransformatsiooni teel peaaegu täielikult. Maksas metaboliseeritud annuse osa on hinnanguliselt 30...60%. Midasolaam hüdroksüülitakse tsütokroom P450 3A4 isoensüümi poolt ja peamiseks metaboliidiks uriinis ja plasmas on alfa-hüdroksümidasolaam. Alfa-hüdroksümidasolaami plasmakontsentratsioon moodustab lähteühendi kontsentratsioonist 12%. Alfa-hüdroksümidasolaam on farmakoloogiliselt aktiivne, kuid selle arvele langeb vaid väike osa (ligikaudu 10%) intravenoosselt manustatud midasolaami toimest.

Eritumine

Tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikus 1,5...2,5 tundi. Plasmakliirens on vahemikus 300...500 ml/min. Midasolaam eritub peamiselt neerude kaudu (60...80% süstitud annusest) ja on uriinis tuvastatav glükuroonhappega konjugeeritud alfa-hüdroksümidasolaamina. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Alfa-hüdroksümidasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg on alla 1 tunni. Kui midasolaami manustatakse intravenoosse infusioonina, ei erine tema eliminatsiooni kineetika boolussüstina manustamise omast.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad

Üle 60-aastastel täiskasvanutel võib eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneda kuni 4 korda.

Lapsed

Rektaalselt manustatud ravimi imendumise kiirus on lastel samasugune kui täiskasvanutel, kuid biosaadavus on väiksem (5...18%). Eliminatsiooni poolväärtusaeg intravenoosse ja rektaalse manustamise järgselt on 3...10-aastastel lastel lühem (1...1,5) võrreldes täiskasvanutega. See erinevus on kooskõlas lastel esineva suurema metaboolse kliirensiga.

Vastsündinud

Vastsündinutel on eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 6...12 tundi, tõenäoliselt maksa ebaküpsuse tõttu ja kliirens on vähenenud (vt lõik 4.4).

Ülekaalulised patsiendid

Ülekaalulistel patsientidel on toimeaine keskmine poolväärtusaeg pikem võrreldes normaalkaaluliste patsientidega (vastavalt 5,9 ja 2,3 tundi). See on tingitud jaotusruumala suurenemisest ligikaudu 50% võrra kehakaalu kohta. Kliirensi erinevused ei ole ülekaalulistel ja normaalkaaluga patsientidel märkimisväärsed.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksatsirroosiga patsientidel võib eliminatsiooni poolväärtusaeg olla pikem ja kliirens väiksem võrreldes tervete vabatahtlikega (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on eliminatsiooni poolväärtusaeg võrreldav tervete vabatahtlikega.

Kriitiliselt haiged patsiendid

Kriitiliselt haigetel patsientidel on midasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg kuni 6 korda pikem.

Südamepuudulikkusega patsiendid

Südame paispuudulikkusega patsientidel on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem võrreldes tervetega (vt lõik 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid,

10% vesinikkloriidhape, süstevesi.

Sobimatus

Midazolam B. Braun 5 mg/ml ei pruugi kokku sobida leeliseliste parenteraalsete preparaatidega, sealhulgas leeliselise pH väärtusega parenteraalsete toitelahustega.

Keemilise sobimatuse ja sademe tekkimise tõttu ei tohi midasolaami segada vesinikkarbonaate või teisi leeliselisi lahuseid, aminoglükosiide, amoksitsilliini, aminofülliini, fosfaate või fenotiasiini sisaldavate lahustega.

Seda ravimpreparaati ei tohi lahjendada dekstraanilahustega.

Seda ei tohi lahustada teiste lahustega kui nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Midasolaamipreparaatide sobimatus järgmiste ravimite süstitavate preparaatidega on toodud

Kõlblikkusaeg

Müügiks pakendatud ravimpreparaadi kõlblikkusaeg

Ravim tuleb ära kasutada kohe pärast avamist.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist vastavalt juhistele

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamise ajal on 24 tundi toatemperatuuril ja 3 päeva temperatuuril 5 °C.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahjendatud ravim kohe pärast valmistamist ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab kasutaja säilitamisaja eest kasutamisel ja säilitamistingimuste eest enne kasutamist. Säilitamisaeg ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi avamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist ampullid, tüüp I, mis sisaldavad 1 ml.

Pakendi suurused: 10 ampulli pakendis.

Värvitust klaasist ampullid, tüüp I, mis sisaldavad 3 ml.

Pakendi suurused: 10 ampulli pakendis.

Värvitust klaasist ampullid, tüüp I, mis sisaldavad 10 ml.

Pakendi suurused: 5 ja 10 ampulli pakendis.

Läbipaistvad polüetüleenampullid (madaltihedusega polüetüleen, LDPE), mis sisaldavad: 10 ml. Pakendi suurused: 4, 10 või 20 ampulli pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Midazolam B. Brauni ampullid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kõlblikkusaega pärast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

Avatud ampullide kasutamata sisu või jäätmematerjal tuleb kohe hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada ainult juhul, kui lahus on selge, värvitu ja nähtavate osakesteta.

Midazolam B. Braun 5 mg/ml võib lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse, 5% glükoosilahuse, Ringeri lahuse ja Hartmanni lahusega lõppkontsentratsioonini 15 mg midasolaami 100...1000 ml infusioonilahuses.

MÜÜGILOA HOIDJA

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen,

Saksamaa

Postiaadress:

34209 Melsungen,

Saksamaa

Tel. +49-5661-71-0

Faks: +49-5661-71-4567

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.02.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2014