Meropenem teva - süste / inf lahuse pulber 1000mg n1; n10 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Meropenem Teva, 500 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Meropenem Teva, 1000 mg süste- või infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Meropenem Teva 500 mg

Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 500 mg veevabale meropeneemile.

Meropenem Teva 1000 mg

Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1000 mg veevabale meropeneemile.

INN. Meropenemum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 500 mg viaal sisaldab 104 mg naatriumkarbonaati, mis vastab ligikaudu 2,0 mEq naatriumile (ligikaudu 45 mg).

Üks 1000 mg viaal sisaldab 208 mg naatriumkarbonaati, mis vastab ligikaudu 4,0 mEq naatriumile (ligikaudu 90 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse pulber.

Valge kuni helekollane kristalliline pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Meropeneem on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja üle 3 kuu vanustel lastel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

-pneumoonia, kaasa arvatud olmetekkene ja haiglatekkene pneumoonia;

-bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral;

-kuseteede tüsistunud infektsioonid;

-kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;

-sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;

-naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid;

-äge bakteriaalne meningiit.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Allolevates tabelites on toodud üldised annustamissoovitused.

Manustatav meropeneemi annus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile ja raskusele ning ravivastusele.

Teatud tüüpi, näiteks Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter liikide poolt põhjustatud haiglatekkeste infektsioonide ravimisel võib olla eriti kohane kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2 g kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas.

Neerupuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb annuste suurus veelkord läbi mõelda (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Manustamisviis

Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6).

Teise võimalusena võib kuni 1 g suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad toetamaks 2 g intravenoosse boolussüste või vastava pediaatrilise 40 mg/kg boolussüste kasutamist.

Neerukahjustus

Täiskasvanutel ja noorukitel, kelle kreatiniini kliirens on alla 51 ml/min, tuleb annust vähendada nii nagu allpool näidatud. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 2 g üksikannust.

Meropeneem on hemodialüüsitav ja hemofiltreeritav. Vajalik annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu.

Peritoneaaldialüüsi patsientidele ei ole eraldiseisvaid annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

tugevnemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalseid ravimeid. Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi panust INR (International Normalised Ratio) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi samaaegsel manustamisel ja pärast seda on soovitatav INR sageli kontrollida.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad või on neid vähe. Loomkatsed ei ole näidanud otseseid ega kaudseid reproduktsioonitoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on eelistatav meropeneemi kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas meropeneem eritub inimese rinnapiima. Loomade rinnapiimas on meropeneem määratav väga väikeses kontsentratsioonis. Otsus rinnaga toitmise katkestamise või ravi katkestamise/jätkamise kohta tuleb langetada, arvestades ravist tulenevat kasu naisele.

Fertiilsus

Puudub teave meropeneemi toimete kohta viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

4872 patsiendi andmeil, kes olid ravi meropeneemiga saanud 5026 juhul, olid kõige sagedasemateks meropeneemiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (2,3%), lööve (1,4%), iiveldus/oksendamine (1,4%) ja süstekoha põletik (1,1%). Meropeneemiga seotud kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6%) ja maksaensüümide aktiivsuse tõus (1,5…4,3%).

Tabelis toodud „Teadmata“ esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei esinenud 2367 patsiendil, kes osalesid registreerimiseelsetes meropeneemi veenisisese ja lihasesisese manustamise kliinilise efektiivsuse uuringuis, kuid nendest on teatatud turuletulekujärgsel perioodil.

Alljärgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

4.9Üleannustamine

Neerukahjustusega patsientidel on võimalik suhteline üleannustamine, kui annust ei ole kohandatud vastavalt kirjeldusele lõigus 4.2. Turuletulekujärgne piiratud kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed vastavad oma profiililt lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetele, on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel. Tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi.

Normaalse neerufunktsiooniga isikutel esineb kiire renaalne eliminatsioon.

Meropeneem ja selle metaboliit on hemodialüüsitavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC kood: J01DH02.

Toimemehhanism

Meropeneemi bakteritsiidne toime avaldub bakteriraku seina sünteesi pärssimises gram-positiivsetel ning gram-negatiivsetel bakteritel, seondudes penitsilliiniga seonduvate valkudega (PBP, penicillin- binding proteins).

Farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) suhe

Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) (T > MIC), korreleerub kõige paremini efektiivsusega. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui kontsentratsioon plasmas ületas haigustekitajate MIC ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole.

Resistentsuse mehhanism

Meropeneemi mõjutavad resistentsuse mehhanismid on järgmised: 1) gram-negatiivsete bakterite välismembraani vähenenenud läbilaskvus (poriinide sünteesi vähenemise tõttu); 2) eesmärk-PBP-de afiinsuse vähenemine; 3) väljavoolupumba koostisosade avaldumise tõus; 4) beetalaktamaaside tootmine, mis võivad karbapeneeme hüdrolüüsida.

Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsetest haigustekitajatest põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest.

Meropeneemil ja kinolooni, aminoglükosiidi, makroliidi ja tetratsükliini rühma ravimitel ei ole ristuvat resistentsust eesmärkvalkude osas. Mikroorganismid võivad siiski üles näidata resistentsust enam kui ühe antibakteriaalse ravimrühma suhtes, kui tabatud toimemehhanismide hulka kuuluvad läbilaskvuse kadumine teatud osakeste suhtes ja/või väljavoolupump (väljavoolupumbad).

Murdepunktid

Allpool on toodud Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC testide kliinilised murdepunktid.

EUCAST’i kliinilised MIC murdepunktid meropeneemi kohta (2009-06-05, v 3.1)

Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae põhjustatud meningiidi korral on meropeneemi MIC murdepunktiks 0,25/1 mg/l.

Haigustekitajate tüvesid, mille MIC väärtused asuvad kõrgemal tundliku/vahepealse tundlikkusega väärtuse murdepunktist, on vähe või ei ole nendest veel teatatud. Kõigi selliste isoleeritud haigustekitajate ja nende antibiogrammi määramist tuleb korrata ning kui tulemus on tõestatud, saata haigustekitaja analüüsimiseks referentslaborisse. Kuni kliinilise ravivastuse tõendite saamiseni patsientidel, kellel tõestatult esineb haigustekitaja, mille MIC väärtus on kõrgem kui hetkel kehtiv resistentsuse murdepunkt (kursiivis), tuleb haigustekitajat käsitleda kui resistentset.

Stafülokokkide tundlikkus meropeneemi suhtes on tuletatud tundlikkusest metitsilliini suhtes.

Neisseria meningitidis’e tundlikkuse väärtuste murdepunktid meropeneemi suhtes kehtivad ainult meningiidi korral.

Liigiga mitteseotud väärtuste murdepunktid on tuletatud peamiselt FK/FD andmetest ning ei sõltu MIC jaotumusest eri liikide puhul. Need on kasutamiseks liikide puhul, mida ei ole mainitud tabelis ega tabelijaluses.

-- = Tundlikkuse määramist ei soovitata, kuna selle liigi puhul ravi meropeneemiga ei rakendata.

Omandatud resistentsuse levimus võib varieeruda piirkonniti ning ajati valitud liikidel, mistõttu on soovitav kohapealset resistentsust puudutav teave, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb otsida spetsialisti abi, kui resistentsuse kohalik levimus muudab ravimkasutuse ühe või teise infektsiooni korral küsitavaks.

Järgnev haigustekitajate tabel on koostatud lähtuvalt kliinilisest kogemusest ja ravijuhistest.

Üldjuhul tundlikud liigid Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik)£

Staphylococcus liigid (metitsilliin-tundlik), kaasa arvatud Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (B rühm)

Streptococcus milleri rühm (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A rühm)

Gram-negatiivsed aeroobid

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-positiivsed anaeroobid

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (sh P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gram-negatiivsed anaeroobid

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis rühm

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Liigid, mille puhul võib olla probleem omandatud resistentsusega Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecium$†

Gram-negatiivsed aeroobid

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega organismid

Gram-negatiivsed aeroobid

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella liigid

Teised mikroorganismid

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Loomupärase vahepealse tundlikkusega liigid

£ Kõik metitsilliin-resistentsed stafülokokid on resistentsed meropeneemi suhtes

† Resistentsuse tase ≥ 50% vähemalt ühes EL riigis

5.2Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel on keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund; keskmine jaotusruumala on ligikaudu 0,25 l/kg (11…27 l) ning keskmine kliirens 287 ml/min 250 mg annuse juures, vähenedes väärtuseni 205 ml/min 2 g annuse juures. 30 minuti jooksul infundeeritud 500, 1000 ja 2000 mg annuste juures on keskmised Cmax väärtused vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 mikrogrammi/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 39,3, 62,3 ja 153 mikrogrammi.h/ml. Pärast 5-minutilist infusiooni on 500 ja 1000 mg annuste Cmax väärtused vastavalt 52 ja 112 mikrogrammi/ml. Meropeneem ei kuhju, kui normaalse neerufunktsiooniga isikutele manustatakse iga 8 tunni järel korduvaid annuseid.

12 patsiendiga läbi viidud uuringus, milles 1000 mg meropeneemi manustati operatsioonijärgselt iga 8 tunni järel kõhuõõne infektsioonide tõttu, ilmnes, et Cmax ja poolväärtusaeg olid võrreldavad tervete isikute vastavate väärtustega, kuid jaotusruumala (27 l) oli suurem.

Jaotumine

Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 2% ning see ei sõltunud kontsentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (kuni 5 minuti jooksul) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid see on vähem väljendunudt 30-minutilise infusiooni korral. Meropeneem penetreerub hästi enamikesse kehavedelikesse ning kudedesse, sealhulgas kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekirmetesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati.

Metabolism

Meropeneem lõhustub beetalaktaamringi hüdrolüüsil, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on meropeneemi tundlikkus väiksem inimese dehüdropeptidaas-I-ga (DHP-I) seotud hüdrolüüsile võrreldes imipeneemiga ja puudub vajadus manustada samaaegselt DHP-I inhibiitorit.

Eliminatsioon

Meropeneem eritatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70% (50…75%) annusest eritub muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28% mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub vaid ligikaudu 2% annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkus põhjustab plasma AUC kõvera tõusu ja meropeneemi poolväärtusaja pikenemise. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 33…74 ml/min) ilmnes AUC 2,4-kordne suurenemine, raske neerukahjustuse korral (CrCl 4…23 ml/min) 5-kordne suurenemine ja hemodialüüsi patsientidel (CrCl < 2 ml/min) 10-kordne suurenemine võrreldes tervete isikutega (CrCl > 80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC kõver oli samuti neerupuudulikkusega patsientidel märgatavalt tõusnud. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures hemodialüüsil on kliirens ligikaudu 4 korda kiirem kui anuurilistel patsientidel.

Maksapuudulikkus

Alkohoolse tsirroosiga patsientide uuringus ei leitud pärast korduvaid annuseid maksahaiguse mõju meropeneemi farmakokineetikale.

Täiskasvanud patsiendid

Patsientidel läbiviidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi võrdse neerufunktsiooniga patsientide ja tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi populatsioonimudeli analüüsil leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ja kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed

Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, ilmnesid farmakokineetiliselt Cmax väärtused, mis võrdusid ligikaudu vastavate Cmax väärtustega 500, 1000 ja 2000 mg annuste kasutamisel täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega ilmnes ühtlane farmakokineetika annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimas lasterühmas (< 6 kuu vanused, t1/2 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6…12-aastased), 6,2 ml/min/kg (2…5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6…23 kuu vanused) ja

4,3 ml/min/kg (2…5 kuu vanused). Ligikaudu 60% annusest eritub uriiniga 12 tunni jooksul meropeneemi kujul, 12% metaboliidi kujul. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasma tasemest, kuigi esinevad olulised isikutevahelised erinevused.

Meropeneemi farmakokineetika uuringutes vastsündinuil, kes vajavad infektsioonivastast ravi, ilmnes kronoloogiliselt vanematel või pikema gestatsiooni pikkusega vastsündinutel parem kliirens, keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Monte Carlo simulatsioonil, mis põhines populatsiooni farmakokineetika mudelil, leiti, et 95% enneaegsetest ning 91% ajaliselt sündinud vastsündinutest, kellele manustati annus 20 mg/kg iga 8 tunni järel, tõusis 60% T > MIC P. aeruginosa korral.

Eakad

Tervetel eakatel isikutel (65…80 aastat) läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes on leitud plasmakliirensi vähenemist, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemise ja mitterenaalse kliirensi kergema vähenemisega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka ja raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerude poolt hästi talutav. Neerude tubulaarsed kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt jälgitavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste juures ning ahvidel 7-päevases uuringus annusega 500 mg/kg.

Meropeneem on kesknärvisüsteemi poolt üldiselt hästi talutav. Ägeda toksilisuse uuringutes rottidel täheldati toimet annuste juures, mis ületavad 1000 mg/kg.

Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD50 suurem kui 2000 mg/kg.

Kuni 6-kuulistes korduvannuse uuringutes leiti ainult kergeid kõrvaltoimeid, sh erütrotsüütide mõõtmete vähenemine koertel.

Ravimi võimalik mutageensus ei leidnud tavapärases uuringusarjas tõestust; rottidel annusega kuni 750 mg/kg ja ahvidel annusega kuni 360 mg/kg läbi viidud uuringutes ei ilmnenud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta.

Ahvidel annusega 500 mg/kg läbi viidud eeluuringus leidis tõestust iseeneslike abortide esinemissageduse suurenemine.

Puuduvad tõendid, et noored isendid oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad. Loomkatsetes oli intravenoosse ravimvormi talutavus hea.

Meropeneemi ainsa metaboliidi toksilisuse profiil on loomkatsetes sarnane.

Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb rakendada standardset aseptilist tehnikat.

Lahust tuleb enne kasutamist raputada ning kontrollida visuaalselt, et see ei sisaldaks osakesi. Kasutada tohib ainult selget kahvatukollast lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

500 mg: 814613

1000 mg: 814713

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.04.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2013.