Mometil - tabl 500mg n50; n150 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mometil, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili. INN. Acidum mycophenolicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Lillad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni puhul kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Mometiliga peab alustama ja läbi viima sobiva kvalifikatsiooniga elundisiirdamise spetsialist.

Kasutamine neeru siirdamisel

Täiskasvanud: suukaudset ravi Mometiliga alustatakse 72 tundi pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus neerusiirdamispatsientidele on 1 g manustatuna kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 2 g).

Lapsed ja noorukid (vanuses 2...18 aasta): mükofenolaatmofetiili soovitatav annus on 600 mg/m2 manustatuna suukaudselt kaks korda päevas (maksimaalselt kuni 2 g ööpäevas). Mometili tablette tohib määrata ainult neile patsientidele, kelle kehapindala on üle 1,5 m, annuses 1 g manustatuna kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 2 g).. Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib vajalikuks osutuda ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine; sellisel juhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, sh kõrvaltoime raskusega.

Alla 2-aastased lapsed: alla 2-aastaste laste kohta on ohutus- ja efektiivsusandmeid vähe. Andmed ei ole küllaldased annustamissoovituste andmiseks, mistõttu ravimi kasutamine selles vanuserühmas ei ole soovitatav.

Kasutamine südame siirdamisel

Täiskasvanud: suukaudset ravi Mometiliga alustatakse 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus südamesiirdamispatsientidele on 1,5 g manustatuna kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed: andmed ravimi kasutamise kohta siiratud südamega lastel puuduvad.

Kasutamine maksa siirdamisel

Täiskasvanud: esimesel 4 päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada intravenoosset ravimvormi; suukaudse Mometili raviga alustatakse pärast intravenoosset ravi kohe, kui patsient seda talub. Soovitatav suukaudne annus maksasiirdamispatsientidele on 1,5 g manustatuna kaks korda päevas (3 g ööpäevas).

Lapsed: andmed ravimi kasutamise kohta siiratud maksaga lastel puuduvad.

Kasutamine eakatel (vanuses ≥ 65 aasta): eakatele neerusiirdamispatsientidele soovitatav annus on 1 g kaks korda ööpäevas ning südame- või maksasiirdamispatsientidele on soovitatav annus 1,5 g kaks korda ööpäevas.

Kasutamine neeruhäirete korral: raske kroonilise neerupuudulikkusega neerusiirdepatsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 25 ml/min/1,73 m) ei tohi pärast vahetut siirdamisjärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja korrigeerida juhtudel, kui siiratud neeru funktsioon operatsioonijärgselt hilineb (vt lõik 5.2). Andmed raske kroonilise neerupuudulikkusega ja siiratud südame või maksaga patsientide kohta puuduvad.

Kasutamine raske maksapuudulikkuse korral: raske parenhümatoosse maksahaigusega neerusiirdepatsientidel ei ole annuseid vaja muuta. Andmed raske parenhümatoosse maksahaigusega ja siiratud südamega patsientide kohta puuduvad.

Ravi äratõuke episoodi ajal: mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit on mükofenoolhape (MFH). Siiratud neeru vastane äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas ning Mometili annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka siiratud südame vastase äratõukereaktsiooni järgselt ei ole Mometili annuse kohandamine vajalik. Andmed siiratud maksa vastase äratõukereaktsiooni aegse farmakokineetika kohta puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Mükofenolaatmofetiili kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8). Seetõttu on Mometil vastunäidustatud haigetel, kellel esineb ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili või mükofenoolhappe suhtes.

Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).

Raseduse ajal ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise kohta vt lõik 4.6.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erinevate kombineeritud immunosupressiivsete ravimite, sh Mometili saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk näib olevat seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga kreeme.

Mometil-ravi saavaid patsiente tuleb juhendada, et infektsiooni, ootamatu verevalumi, veritsuse või teiste luuüdi funktsiooni pärssumisele viitavate ilmingute tekkimisel tuleb kohe informeerida arsti.

Immunosupressante, sh mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on suurem oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonde ning sepsise tekke risk (vt lõik 4.8). Oportunistlikud nakkused on ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud tugeva üldise immunosupressiooniga ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate

seisunditeni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immunosupressiooniga patsientide puhul, kelle neerufunktsioon halveneb või tekivad neuroloogilised sümptomid.

Mometiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes. Neutropeenia teke võib olla tingitud Mometili toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusnakkustest või nende koosmõjust. Mometiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teha täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia kujunemisel (neutrofiilide üldarv < 1,3 × 10/mikrol) võib osutuda vajalikuks Mometil-ravi katkestada või lõpetada.

Erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhte on kirjeldatud patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mehhanism, mille kaudu mükofenolaatmofetiil erütrotsütaarset aplaasiat põhjustab, ei ole selge. PRCA võib taanduda Mometili annuse vähendamise või ravi lõpetamise korral. Mometili ravi tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Patsienti tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne ja vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutamisel tuleb järgida kohalikku gripivastase vaktsineerimise juhendit.

Et mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja mulgustustega, tuleb Mometili seedetrakti ägedate raskete haiguste korral kasutada ettevaatusega.

Mometil on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks seda seega vältida harvaesineva hüpoksantiin-guaniin-fosforibosüültransferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Lesch-Nyhani ja Kelley-Seegmilleri sündroomi korral.

Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Et kolestüramiin vähendab oluliselt mükofenoolhappe AUC-d, tuleb olla ettevaatlik Mometili samaaegsel kasutamisel enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega, mis võivad Mometili efektiivsust vähendada.

Risk: Mükofenolaatmofetiili efektiivsust kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole tõestatud (vt ka lõik 4.5).

4.5 Koostoimed muude ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Atsükloviir: mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri kooskasutamisel oli atsükloviiri plasmakontsentratsioon kõrgem kui atsükloviiri eraldi manustamisel. Mükofenoolhappe fenoolglükuroniidi (MFHG) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG suurenes 8%) ning seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. MFPG ja atsükloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsükloviir ja selle eelravimid, nt valatsükloviir, konkureerivad tubulaarsekretsioonis, põhjustades plasmas mõlema ravimi kontsentratsiooni suurenemist.

Magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldavad antatsiidid: nende ravimitega koosmanustamisel mükofenolaatmofetiili imendumine vähenes.

Kolestüramiin: mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse 1,5 g annusena tervetele katsealustele, kellele varem oli 4 päeva jooksul manustatud 3 korda ööpäevas 4 g kolestüramiini, oli MFH AUC 40% väiksem (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vaja ettevaatust, kuna Mometili efektiivsus võib väheneda.

Enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavad ravimid: manustamisel koos enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik, kuna need võivad mükofenolaatmofetiili efektiivsust vähendada.

Tsüklosporiin A: mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat.

Kui aga samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, võib eeldada MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra.

Gantsükloviir: põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati soovituslikus annuses suukaudset mükofenolaati ja intravenoosset gantsükloviiri, ning neerukahjustuse teadaolevat mõju gantsükloviiri ja mükofenolaatmofetiili farmakokineetikale (vt lõik 4.2), võib nende neeru tubulaarsekretsioonimehhanismidele konkureerivate ravimite koosmanustamisel eeldada MFHG ja gantsükloviiri kontsentratsiooni tõusu. MFH farmakokineetika eeldatavalt oluliselt ei muutu ning mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri või selle eelravimite (nt valgantsükloviiri) koosmanustamisel silmas pidada gantsükloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid: mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete rasestumisvastaste ravimite farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (vt ka lõik 5.2).

Rifampitsiin: patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC0–12h) 18...70%. MFH ekspositsiooni on soovitatav jälgida ja mükofenolaatmofetiili annuseid vastavalt kohandada, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Siroliimus: neerusiirdepatsientidel vähenes mükofenolaatmofetiili ja CsA samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon 30...50% võrreldes patsientidega, kes said koos mükofenolaatmofetiili sarnaseid annuseid ja siroliimust (vt ka punkti 4.4).

Sevelameer: mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH Cmax ja AUC0–12h vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku äratõuketa). Siiski on soovitatav manustada mükofenolaatmofetiili vähemalt tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia vähendada mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos teiste fosfaate siduvate preparaatidega peale sevelameeri.

Trimetoprim/sulfametoksasool: MFH biosaadavuses ei täheldatud muutusi.

Norfloksatsiin ja metronidasool: tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulist vastasmõju, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos kas norfloksatsiiniga või metronidasooliga. Norfloksatsiin ja metronidasool koos aga vähendasid mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse järgset MFH ekspositsiooni ligikaudu 30%.

Tsiprofloksatsiin ja amoksitsilliin pluss klavulaanhape: neerusiirdepatsientidel on kirjeldatud annustamiseelse MFH minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel. Antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus kaldus see mõju vähenema ning mõne päeva jooksul pärast nende ärajätmist mööduma. Annustamiseelse kontsentratsiooni muutus ei pruugi korrektselt iseloomustada MFH üldise ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik eeldusel, et puuduvad siiriku talitlushäire kliinilised ilmingud. Kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumiravi tuleb patsienti siiski kliiniliselt hoolikalt jälgida.

Takroliimus: maksasiirdepatsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud samaaegne takroliimus oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja Cmax väärtusi. Samas suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui takroliimuseravi saavatele patsientidele manustati korduvas annuses mükofenolaatmofetiili (1,5 g kaks korda päevas). Neerusiirdepatsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4).

Teised koostoimed: mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel tõusis MFHG plasma AUC 3 korda. Seega võivad neeru tubulaarsekretsiooni teel erituvad ained konkureerida MFHG-ga ja põhjustada selle või teise tubulaarsekretsiooni läbiva aine plasmakontsentratsiooni tõusu.

Elusvaktsiinid: pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehareaktsioon teistele vaktsiinidele võib olla nõrgem (vt ka lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

On soovitatav, et ravi Mometiliga ei alustataks enne, kui on tehtud rasedustest ning see on negatiivne. Enne Mometili ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel teavitada kohe raviarsti.

Mometili kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav ning seda võib kasutada vaid sobiva alternatiivravi puudumisel. Mometili tohib raseduse ajal kasutada vaid juhtudel, kui oodatav kasu on suurem võimalikust riskist lootele. Mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe. Raseduse ajal mükofenolaatmofetiili koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel on siiski kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas kõrva väärarenguid (välis- /keskkõrva arenguhäireid või puudumist). Mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel on kirjeldatud iseeneslikke aborte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas toimeaine eritub ka inimese rinnapiima. Mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu rinnaga toidetaval imikul on Mometil rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja seadmete käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ravimi farmakodünaamilisi näitajaid ning ilmnenud kõrvaltoimeid arvestades on toime reaktsioonikiirusele ebatõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistel uuringutel ilmnenud kõrvaltoimed

Peamised mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostuvad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine, on andmeid ka teatud tüüpi nakkuste sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad

Mitme immunosupressiivse ravimi, sh Mometili kombinatsiooni saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul pärast neeru (andmeid on vaid 2 g ööpäevase annuse kohta), südame või maksa siirdamist, tekkis lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom 0,6%-l patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiil (2 g või 3 g ööpäevas) kombinatsioonis muude immunosupressantidega. Mittemelanoomne nahavähk tekkis 3,6% patsientidest, muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1% patsientidest. Neeru- ja südamesiirdepatsientidel ei esinenud kolme aasta ohutusandmete põhjal üheaastase perioodiga

võrreldes mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksasiirdepatsiente jälgiti vähemalt 1 aasta jooksul, kuid vähem kui 3 aastat.

Oportunistlikud infektsioonid

Oportunistlike infektsioonide risk on suurem kõigil siiratud elundiga patsientidel; risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) koos teiste immunosupressantidega ja jälgiti neid vähemalt ühe aasta jooksul pärast neeru (andmed on vaid 2 g päevaannuse kohta), südame või maksa siirdamist, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks naha-limaskesta kandidoos, tsütomegaloviiruse (CMV) vireemia/sündroom ja Herpes simplex. CMV vireemia/sündroomiga patsiente oli 13,5%.

Lapsed ja noorukid (vanuses 2...18 aastat)

Kliinilises uuringus 92 lapsega vanuses 2...18 aastat, kellele manustati suukaudselt 600 mg/m2 mükofenolaatmofetiili kaks korda ööpäevas olid kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus üldiselt sarnased kõrvaltoimetega täiskasvanutel, kellele manustati mükofenolaatmofetiili 1 g kaks korda ööpäevas. Lastel, eriti alla 6-aastastel lastel esines siiski sagedamini järgmisi raviga seotud kõrvaltoimeid: kõhulahtisust, sepsist, leukopeeniat, aneemiat ja infektsioone.

Eakad (vanuses ≥ 65 aastat)

Eakatel (vanuses ≥ 65 aastat) võib immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete risk olla suurem. Eakatel patsientidel, kes saavad Mometili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate patsientidega olla suurem teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirus), seedetrakti verejooksu ning kopsuturse risk.

Teised kõrvaltoimed

Järgmises tabelis on esitatud tõenäoselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, mis tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes ≥ 1/10 ja ≥ 1/100...< 1/10 neeru- (2 g ööpäevas), südame- või maksasiirdepatsientidest, keda raviti mükofenolaatmofetiiliga.

Tõenäoliselt või võimalikult mükofenolaadiga seotud kõrvaltoimed, millest teatati neeru-, südame- ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes, kus patsiendid said raviks mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega

Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste kaupa, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100...< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000...< 1/100); harv (≥ 1/10 000...< 1/1000); väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt ilmnenud kõrvaltoimed

Mükofenolaatmofetiili turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on sarnased nendega, mis ilmnesid neeru- südame- ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (esinemissagedus on toodud sulgudes, kui see on teada).

Seedetrakti häired: igemete hüperplaasia (≥1/100…<1/10), jämesoolepõletik, sh tsütomegaloviirus- koliit (≥1/100...<1/10), pankreatiit (≥1/100...<1/10) ja soolehattude atroofia.

Immunosupressiooniga seotud häired: tõsised eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantide, sh mükofenolaadiga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC- viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Kirjeldatud on agranulotsütoosi (≥1/1000 kuni <1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavaid patsiente regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, mõned juhud on lõppenud surmaga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiiliravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelger-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Need muutused võivad vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule nihkele”, mida võidakse immuunosupressiooniga (nagu mükofenolaatmofetiili saavatel) patsientidel ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.

Ülitundlikkus: teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilisest tursest ja anafülaktilisest reaktsioonist.

Kaasasündinud häired: täpsemat teavet vt lõik 5.1.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, on kirjeldatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhtumitest, mõned juhud on lõppenud surmaga.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel ajal on teatatud mükofenolaatmofetiili üleannustamise juhtumitest. Paljudel juhtudel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Üleannustamisel ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale ohutusprofiilile.

Eeldatavalt võib mükofenolaatmofetiili üleannustamine põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4).Neutropeenia tekkimisel tuleb Mometili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH ja MFHG ei ole kliiniliselt olulistes kogustes hemodialüüsitavad. Sapphapete sekvestrandid, nagu kolestüramiin, võivad MFH-d organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immuunosupressandid. ATC-kood: L04AA06

Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe 2-morfoliinetüülester. Mükofenoolhape on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMFDH) tugevatoimeline, selektiivne, mittekonkureeriv ja pöörduv inhibiitor. Seetõttu pärsib ta guanosiinnukleotiidide de novo sünteesi ilma DNA struktuuri tungimata.

T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Et teised rakutüübid saavad puriine taaskasutada, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järel imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerusiirdamise järgselt võib järeldada, et mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus veenisiseselt manustatud mükofenolaatmofetiiliga võrreldes keskmiselt 94%. Söök ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC-d), kui ravimit manustati neerusiirdepatsientidele annuses 1,5 g kaks korda päevas. Siiski vähenes MFH Cmax ravimi söögiga tarvitamisel 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas määratav. Kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel on 97% MFH-st seotud plasma albumiinidega.

Enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusel ilmnevad tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist MFH plasmakontsentratsiooni sekundaarsed suurenemised. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisust näitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%.

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne fenoolglükuroniid (MFGG).

Kaduvväike osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub uriinis MFH kujul. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamik (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriinis MFHG kujul.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte plasmakontsentratsioonide korral (> 100 mikrogrammi/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad.

Vahetul siirdamisjärgsel perioodil (< 40 päeva) on neeru-, südame- ja maksasiirdepatsientide MFH keskmine AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 40% madalamad võrreldes hilise (3...6 kuud) siirdamisjärgse perioodiga.

Neerukahjustus

Ühekordse annusega uuringus raske kroonilise neerukahjustusega katsealustega (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m, uuringurühmas 6 katsealust) oli MFH keskmine plasma AUC 28...75% kõrgem võrreldes tervete isikutega või isikutega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerukahjustusega katsealuste MFHG keskmine AUC aga 3...6 korda kõrgem kui kerge neerupuudulikkusega või normaalsetel tervetel katsealustel, see on kooskõlas andmetega MFHG neerukaudsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerukahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed raske kroonilise neerukahjustusega ja siiratud südame või maksaga patsientide kohta puuduvad.

Siiratud neeru hilinenud funktsioon

Siirdamisjärgselt oli MFH keskmine AUC0–12h sarnane neil patsientidel, kellel siiriku funktsioon hilines, ning neil, kellel siiriku funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli siiriku

funktsiooni hilinemisega patsientide MFGG AUC0–12h keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad siiratud neeru funktsioon hilinemisega patsientidel ajutiselt suureneda. Mükofenolaatmofetiili annust ilmselt ei ole vaja kohandada.

Maksakahjustus

Uuringutes alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel ei olnud MFH hepaatiline glükuronisatsioon parenhümatoosse maksahaigusega korral oluliselt muutunud. Maksahaiguse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev.

Lapsed ja noorukid (vanuses 2...18 aastat)

Farmakokineetilisi omadusi hinnati 49 siirdatud neeruga lapsel, kellele manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili annuses 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Selle annusega saadi samad MFH AUC väärtused, mis täiskasvanud neerusiirdepatsientidel, kellele manustati varasel ja hilisel siirdamisjärgsel perioodil mükofenolaati annuses 1 g kaks korda ööpäevas. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varasel kui ka hilisel siirdamisjärgsel perioodil.

Eakad (vanuses ≥ 65 aastat)

Mükofenolaatmofetiili farmakokineetikat eakatel ei ole otseselt uuritud.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete rasestumisvastaste ravimite farmakokineetikat (vt ka lõik 4.5). Uuring 18 siiratud elunditeta naisega (kes ei võtnud teisi immunosupressante), kellele manustati kolme menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda päevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg) ei näidanud mükofenolaatmofetiili kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste ravimite ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tase seerumis oluliselt ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorogeenset toimet. Kantserogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suuremad AUC või Cmax väärtused kui neerusiirdepatsientidel soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suuremad näitajad kui südamesiirdepatsientidel soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisel.

Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamilise toimemehhanismiga, s.t nukleotiidide sünteesi pärssimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg ööpäevas ei ilmnenud isastel rottidel sigivust kahjustavat mõju. Süsteemne ekspositsioon on sellisel annusel võrdne 2...3-kordse kliinilise ekspositsiooniga neerusiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 2 g päevas ja 1,3...2-kordse kliinilise ekspositsiooniga südamesiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 3 g päevas. Fertiilsuse ja reproduktsiooniuuring emasrottidel annustega 4,5 mg/kg ööpäevas põhjustas esimese generatsiooni järglastel arenguhäireid (sh silmade puudumine, agnaatia, hüdrotsefaalia), toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne ekspositsioon on sellisel annusel võrdne 0,5-kordse kliinilise ekspositsiooniga neerusiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 2 g päevas ja ligikaudu 0,3- kordse kliinilise ekspositsiooniga südamesiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 3 g päevas. Toimet emaslooma või järgneva generatsiooni sigivusele või paljunemisfunktsioonile ei ilmnenud.

Rottidel ja küülikutel tehtud teratogeensusuuringus ilmnesid lootel resorptsioon ja arenguhäired, rottidel annustel 6 mg/kg/ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annustel

90 mg/kg/ööpäevas (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal- ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne ekspositsioon on sellisel annusel võrdne kuni ligikaudu 0,5-kordse kliinilise ekspositsiooniga neerusiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 2 g päevas ja ligikaudu 0,3-kordse kliinilise ekspositsiooniga südamesiirdepatsientide soovituslikul kliinilisel annusel 3 g päevas.

Vt lõik 4.6.

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel tehtud toksilisusuuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks sihtorganiteks vereloome- ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerusiirde patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired, mis olid sarnased dehüdratsiooni korral esinevale neerukahjustusele. Mükofenolaatmofetiili prekliiniline toksilisusprofiil on sarnane inimestega läbiviidud kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8.).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos povidoon K-90 kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate: hüpromelloos hüdroksüpropüültselluloos titaandioksiid (E171) makrogool 400

kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC/alumiinium-blisterpakend, milles 10 tabletti.

Pakendi suurused: 50 ja 150 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Ravimi hävitamise eritingimused

Mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks. Seetõttu ei tohi Mometili tablette purustada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal Lda Rua Alto do Montijo 13 – 2º Dt

2790-012 Portela Carnaxide Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2011.