RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 5 mg metüültioniinkloriidi.

Üks 10 ml ampull sisaldab 50 mg metüültioniinkloriidi. Üks 2 ml ampull sisaldab 10 mg metüültioniinkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süste). Selge tumesinine lahus, mille pH on vahemikus 3,0 ja 4,5. Osmolaalsus on tavaliselt vahemikus 10 ja 15 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravimitest ja kemikaalidest põhjustatud methemoglobineemia lühiaegne sümptomaatiline ravi. Methylthioninium chloride Proveblue on näidustatud täiskasvanutel, lastel ja kuni 17-aastastel noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib manustada üksnes tervishoiutöötaja. Annustamine

Täiskasvanud

Tavaline annus on 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,2...0,4 ml/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse 5 minuti vältel.

Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,2...0,4 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti või kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku. Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe päeva.

Maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta on 7 mg/kg kehakaalu kohta ja seda ei tohi ületada, sest maksimaalsest soovitatavast annusest suuremate annuste korral võib metüültioniinkloriid põhjustada tundlikel patsientidel methemoglobineemiat.

Aniliinist või dapsoonist põhjustatud methemoglobineemia korral on maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta 4 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 4.4).

Pidevinfusiooniks sobiva annuse soovitamiseks on olemasolevad andmed liiga piiratud.

Patsientide eripopulatsioonid Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Üle 3 kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel on soovitatav annus mõõduka

neerukahjustusega (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2) patsientidele 1...2 mg/kg kehakaalu kohta. Kui manustatakse 1 mg/kg annus, võib kordusannuse 1 mg/kg manustada üks tund pärast esimest annust püsivate või korduvate sümptomite korral või kui methemoglobiini sisaldus jääb normaalsest kliinilisest vahemikust oluliselt kõrgemaks. Maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ravikuuri jooksul on 2 mg/kg (vt lõik 5.2). Üle 3 kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel on soovitatav ühekordne annus

raske neerukahjustusega patsientidele (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m2) 1 mg/kg kehakaalu kohta. Maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ravikuuri jooksul on 1 mg/kg. Metüültioniiniumkloriidi tuleb kasutada ettevaatusega 3 kuu vanustel või noorematel imikutel ja vastsündinutel, kellel on mõõdukas kuni raske neerukahjustus (eGFR 15...59 ml/min/1,73 m2), kuna andmed puuduvad ja metüültioniinkloriid eritub peamiselt neerude kaudu. Võib kaaluda väiksemate maksimaalsete kumulatiivsete annuste (<0,5 mg/kg kehakaalu kohta) kasutamist.

Kerge neerukahjustusega (eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei soovitata annust kohandada.

Metüültioniinkloriidi ohutus ja efektiivsus lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi ja ilma dialüüsita patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus Olemasolevate uuringuandmete põhjal ei saa anda soovitusi annuse kohandamise kohta. Vt punkt 5.2.

Lapsed

Üle 3-kuused imikud, lapsed ja noorukid: Sama annustamine nagu täiskasvanutel.

Kuni 3-kuused imikud ja vastsündinud: Soovitatav annus on 0,3...0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,06...0,1 ml/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse 5 minuti vältel. Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (0,3...0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,06...0,1 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti või kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku (vt lõik 4.4 oluline ohutusteave).

Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe ööpäeva.

Manustamisviis

Intravenoosne

Methylthioninium chloride Proveblue lahus on hüpotooniline, seetõttu võib seda enne manustamist lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega, et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti laste ravimisel.

Ravimit tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel. Ravimit ei tohi manustada subkutaanse ega intratekaalse süstena.

Juhiseid ravimpreparaadi käsitsemiseks ja lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või mis tahes tiasiinvärvaine suhtes.

• Glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsiendid hemolüütilise aneemia tekkeriski tõttu.
• Nitritist põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid tsüaniidimürgistuse ravi ajal.
• Kloraatide mürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid.
• NADPH (nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi) reduktaasi puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Methylthioninium chloride Proveblue’d tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel, et vältida toimeaine suure paikse kontsentratsiooni teket, sest see soodustab methemoglobiini täiendavat tootmist.

Methylthioninium chloride Proveblue annab uriinile ja väljaheitele sinakasrohelise värvuse ning nahale sinaka värvuse, mis võib takistada tsüanoosi diagnoosimist.

Aniliinidest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid võivad vajada metüültioniinkloriidi korduvaid annuseid. Ravi ajal metüültioniinkloriidiga tuleb olla ettevaatlik, sest see võib soodustada Heinzi kehakeste moodustumist ja hemolüütilise aneemia teket. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist ja üldine kumulatiivne annus ei tohi ületada 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methylthioninium chloride Proveblue võib ägestada dapsoonist põhjustatud hemolüütilist aneemiat dapsooni reaktiivse metaboliidi hüdroksüülamiini moodustumise tõttu, mis oksüdeerib hemoglobiini. Dapsoonist põhjustatud methemoglobineemiaga patsientidel ei ole ühe ravikuuri korral soovitatav ületada üldist kumulatiivset annust 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methemoglobineemia kahtlustamisel on võimaluse korral soovitatav kontrollida vere hapnikuga küllastatust CO-oksümeetri abil, sest pulssoksümeeter võib anda metüültioniinkloriidi manustamise ajal hapnikuga küllastatuse kohta vale tulemuse.

Anestesioloogid peavad jälgima dapsooniga ravi saavaid patsiente hoolikalt methemoglobineemia suhtes ning arvestama, et Methylthioninium chloride Proveblue manustamine võib segada bispektraalse indeksi (BIS) kasutamist anesteesia sügavuse hindamiseks. Methylthioninium chloride Proveblue manustamise ajal ja järel tuleb jälgida elektrokardiogrammi (EKG) tulemusi ning vererõhku, sest kõrvaltoimetena võivad tekkida hüpotensioon ja südame rütmihäire (vt lõik 4.8).

Kui haige ei reageeri ravile metüültioniinkloriidiga, võib olla tegemist tsütokroom b5 reduktaasi puudulikkuse, glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkuse või sulfhemoglobineemiaga. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Metüültioniinkloriid võib põhjustada tõsist või surmaga lõppevat serotoninergilist sündroomi kui seda kasutatakse koos serotonergiliste ravimitega. Vältida tuleb metüültioniinkloriidi samaaegset kasutamist koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSTId), serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNTId), monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega ja opioididega (vt lõik 4.5).

Patsiente, keda ravitakse samaaegselt metüültioniinkloriidi ja serotonergiliste ravimitega, tuleb jälgida serotoniinisündroomi tekke suhtes. Kui ilmnevad serotoniinisündroomi sümptomid, tuleb metüültioniinkloriidi kasutamine lõpetada ning alustada toetavat ravi.

Hüperglükeemia või diabeediga patsiendid

Metüültioniinkloriidi lahjendamisel 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega tuleb olla ettevaatlik hüperglükeemia või diabeediga patsientide korral, sest glükoosi manustamine võib neid seisundeid halvendada.

Lapsed

Methylthioninium chloride Proveblue manustamisel vastsündinutele ja kuni 3-kuustele imikutele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik, sest nendel patsientidel on NADPH-methemoglobiini reduktaasi kontsentratsioon tavaliselt väiksem. NADPH-methemoglobiini reduktaas on vajalik methemoglobiini muutmiseks hemoglobiiniks. Seetõttu on imikud tundlikumad metüültioniinkloriidi suurtest annustest põhjustatud methemoglobineemia suhtes.

Valgustundlikkus

Metüültioniinkloriid võib põhjustada naha valgustundlikkusreaktsiooni tugevate valgusallikate mõjul nagu fototeraapia, operatsioonisaali valgustus või paiksete valgustusseadmete mõjul nagu pulssoksümeetrid.

Patsientidele tuleb soovitada valgusega kokkupuute vältimiseks võtta kasutusele kaitsemeetmed, sest pärast metüültioniinkloriidi manustamist võib ilmneda valgustundlikkus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüültioniinkloriidi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad ravi serotonergilist ülekannet suurendavate ravimitega raskete kesknärvisüsteemi reaktsioonide tekkemise ohu tõttu, kaasa arvatud potentsiaalselt surmaga lõppev serotoniinisündroom. Nendeks on selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSTId), bupropioon, buspiroon, klomipramiin, mirtasapiin ja venlafaksiin. Opioidid, näiteks tramadool, fentanüül, petidiin ja dekstrometorfaan, võivad samuti suurendada serotoniinisündroomi tekkeriski, kui neid kasutatakse koos metüültioniiniumkloriidiga. Kui metüültioniinkloriidi intravenoosset manustamist ei saa serotonergilist ravimit kasutaval patsiendil vältida, tuleb valida väikseim võimalik annus ning patsienti kuni 4 tunni vältel pärast manustamist kesknärvisüsteemi toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Metüültioniiniumkloriid on tugev pöörduv monoamiini oksüdaasi inhibiitor (vt lõik 4.4).

Metüültioniiniumkloriid on in vitro CYP1A2 indutseerija. Seda koostoimet ei peeta kliiniliselt oluliseks, kuna ravi metüültioniiniumkloriidiga ei kesta tavaliselt kauem kui üks päev. Ravimite koostoimete uuringus ei avaldanud Methylthioninium chloride Proveblue ühekordne annus 2 mg/kg kliiniliselt olulist toimet midasolaami (CYP3A4), kofeiini (CYP1A2), omeprasooli (CYP2C19), varfariini (CYP2C9) ja dekstrometorfaani (CYP2D6) farmakokineetika suhtes.

Metüültioniinkloriid on transporterite OCT2, MATE1 ja MATE2-K potentne inhibiitor. Inhibeerimise kliinilised tagajärjed ei ole teada. Methylthioninium chloride Proveblue võib potentsiaalselt põhjustada eeskätt OCT2/MATE renaalset transporti hõlmavate radade kaudu eritatavate ravimite, sealhulgas tsimetidiin, metformiin ja atsikloviir, ekspositsiooni mööduvat suurenemist.

Metüültioniinkloriid on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Tavapäraselt erakorralises situatsioonis esineva lühiaegse ning ühekordse kasutamise tõttu arvestatakse, et kliinilised tagajärjed on tõenäoliselt minimaalsed.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüültioniinkloriidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Methylthioninium chloride Proveblue’d ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik, näiteks eluohtliku methemoglobineemia korral.

Imetamine

Ei ole teada kas metüültioniinkloriid eritub inimese rinnapiima. Metüültioniinkloriidi eritumist loomade piima ei ole uuritud. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Farmakokineetilistele andmetele tuginedes tuleb imetamine pärast ravi Methylthioninium chloride Proveblue’ga katkestada kuni 8 päevaks.

Fertiilsus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese spermatosoidide liikuvust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metüültioniinkloriid omab mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimise võimet võivad mõjutada segasusseisund, peapööritus ja võimalikud nägemishäired. Siiski on see risk vähene, sest ravim on mõeldud üksnes lühiaegseks kasutamiseks erakorralises olukorras haigla tingimustes.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kliiniliste uuringute käigus on olnud pearinglus, paresteesia, düsgeusia, iiveldus, naha värvuse muutus, uriini värvuse muutus, higistamine, valu süstekohas ja valu jäsemetes. Metüültioniinkloriidi intravenoossel manustamisel on mõningatel juhtudel täheldatud hüpotensiooni ja südame rütmihäireid, mis harvadel juhtudel võivad lõppeda surmaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud metüültioniinkloriidi intravenoossel manustamisel täiskasvanutele, lastele ja noorukitele (vanuses 0…17 aastat), välja arvatud hüperbilirubineemia, mida on täheldatud üksnes imikutel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kus need on välja toodud, põhinevad sagedused väga väikse suurusega valimil.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Methemoglobineemia Teadmata

Immuunsüsteemi häired Anafülaktilised reaktsioonid Teadmata Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Teadmata

Närvisüsteemi häired Pearinglus Väga sage

Silma kahjustused Müdriaas Teadmata Südame häired Südame rütmihäire Teadmata

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Teadmata

mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha värvuse muutus (sinakas) Väga sage

Neerude ja kuseteede häired Kromatuuria (sinakasroheline) Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha Valu rindkeres Sage reaktsioonid

Uuringud Hemoglobiinisisalduse vähenemine Teadmata Lihas-skeleti ja sidekoe Valu jäsemetes Väga sage

kahjustused 1 Täheldati üksnes imikutel. Lapsed

Kõrvaltoimed lastel on samasugused nagu täiskasvanutel, välja arvatud hüperbilirubineemia, mida on täheldatud üksnes imikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Methemoglobineemiata isikud

Methylthioninium chloride Proveblue suure intravenoosse annuse (≥ 7 mg/kg kehakaalu kohta) manustamine methemoglobineemiata isikutele võib põhjustada iivelduse ja oksendamise, survetunde rindkeres, valu rindkeres, tahhükardia, kartlikkuse, rohke higistamise, treemori, müdriaasi, uriini värvumise sinakasroheliseks, naha ja limaskestade värvumise sinakaks, kõhuvalu, peapöörituse, paresteesia, peavalu, segasusseisundi, hüpertensiooni, kerge methemoglobineemia (kuni 7%) ja elektrokardiograafia tulemuste muutused (T-saki lamenemine või negatiivne T-sakk). Need nähud mööduvad tavaliselt 2-12 tunni jooksul pärast manustamist.

Methemoglobineemiaga isikud

Metüültioniinkloriidi kumulatiivsed annused võivad põhjustada düspnoe ja tahhüpnoe (seotud arvatavasti hapniku vaegusega, mida põhjustab methemoglobineemia), valu rindkeres, treemori, tsüanoosi ja hemolüütilise aneemia.

Hemolüütilist aneemiat on raske üleannustamise korral (20…30 mg/kg kehakaalu kohta) täheldatud ka aniliini- või kloraadimürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga imikutel ja täiskasvanutel. Raske hemolüüsiga patsientidel võib kasutada hemodialüüsi.

Lapsed

Imikutel on pärast metüültioniinkloriidi annuse 20 mg/kg kehakaalu kohta manustamist täheldatud hüperbilirubineemiat. Kaks imikut surid pärast metüültioniinkloriidi manustamist annuses 20 mg/kg kehakaalu kohta. Mõlemal korral oli tegu raske meditsiinilise patoloogiaga, mida vaid osaliselt põhjustas metüültioniinkloriid.

Ravi ajal peab patsient olema järelevalve all, tuleb jälgida vere methemoglobiinisisaldust ja vajaduse korral võtta asjakohaseid toetavaid ravimeetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, antidoodid, ATC-kood: V03AB17

In vivo kiirendab väikses kontsentratsioonis metüültioniinkloriid methemoglobiini muutmist hemoglobiiniks. On leitud, et Methylthioninium chloride Proveblue värvib kudesid erinevalt. Selle kasutamine kõrvalkilpnäärme operatsioonidel (ei ole näidustatud) on põhjustanud kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, kui seda on manustatud samal ajal koos serotonergiliste ravimitega (4.5).

Lapsed

Metüültioniinkloriidi efektiivsus laste methemoglobineemia ravis on tõendatud kahes retrospektiivses uuringus ja ühes avatud randomiseeritud kliinilises uuringus. Andmed efektiivsuse kohta üksikjuhtude puhul on kättesaadavad ka kirjanduses. Vt olulist ohutusteavet lõik 4.4..

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Methylthioninium chloride Proveblue intravenoosset manustamist jaotub see kiiresti kudedesse. Samuti imendub metüültioniinkloriid hästi suukaudsel manustamisel. Suurem osa manustatud annusest eritub uriiniga, enamasti leukometüültioniinkloriidina.

Metüültioniinkloriidi keskmine poolväärtusaeg (SD) pärast intravenoosset manustamist on 24,7 (7,2) tundi.

Methylthioninium chloride Proveblue on in vitro P-gp inhibiitor.

Methylthioninium chloride Proveblue ei ole in vitro BCRP ega OCT2 substraat ning ei ole in vitro BCRP, OAT1 ega OAT3 inhibiitor.

Farmokokineetika neerupuudulikkusega populatsioonides

Pärast metüültioniinkloriidi ühekordse annuse 1 mg/kg manustamist suurenes AUC 52%, 116% ja 192% kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 60...89 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73m2) ja raske (eGFR 15...29 ml/min/1,73m2) neerukahjustusega patsientidel. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Cmax vastavalt 42%, 34% ja 15%. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel poolväärtusaeg ei muutunud. Raske neerukahjustusega patsientidel teatati 33 tundi pikemast keskmisest poolväärtusajast. Azure B AUC suurenes pärast ühekordset 1 mg/kg annust 29%, 94% ja 339% kerge (hinnanguline 0-96h glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 60...89 ml/min/1,73 2), mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,732) ja raske (eGFR 15...29 ml/min/1,732) neerukahjustusega patsientidel. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes C vastavalt 23%, 13% ja 65%. Farmakokineetika maksakahjustusega populatsioonides Pärast metüültioniinkloriidi ühekordset 1 mg/kg annust suurenes AUC kerge (Childi-Pughi skoor 5...6), mõõduka (Childi-Pughi skoor 7...9) ja raske (Childi-Pughi skoor 10...15) maksakahjustusega isikutel vastavalt +81%, +35% ja +35% võrreldes tervetega. C suurenes kerge ja mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt +24% ja +22% ning vähenes raske maksakahjustusega isikutel −13% võrreldes tervetega. Poolväärtusaeg oli sarnane tervetel isikutel ja kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel. Azure B AUC suurenes kerge (Childi-Pughi skoor 5...6) maksakahjustusega isikutel +71% ning 0–96h vähenes mõõduka (Childi-Pughi skoor 7...9) ja raske (Childi-Pughi skoor 10...15) maksakahjustusega isikutel vastavalt −21% ja −41% võrreldes tervetega. Kerge maksakahjustusega isikutel C ei muutunud; mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel vähenes see võrreldes tervetega vastavalt −28% ja −48%. Kogu tõendusmaterjal ei toeta maksakahjustuse selget ega järjepidevat mõju metüültioniinkloriidi ja Azure B farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Ühe kuu kestnud kroonilise toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud makroskoopilisi toksilisi toimeid. Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilisele ekspositsioonitasemele lähedase ekspositsiooni korral ja mis võivad olla kliinilise kasutamise kontekstis olulised, olid mõõdukas regeneratiivne aneemia koos trombotsüütide keskmise sisalduse ja fibrinogeenisisalduse suurenemisega, vere üldbilirubiinisisalduse minimaalne suurenemine ja uriini mõõduka bilirubiinisisalduse sagedamad juhud.

Genotoksilisus

Bakterite ja hiire lümfoomirakkude geenimutatsiooni uuringutes osutus metüültioniinkloriid mutageenseks, samas ei täheldatud mutageenset toimet hiire mikronukleuse in vivo uuringus, milles metüültioniinkloriidi manustati intravenoosselt annuses 62 mg/kg kehakaalu kohta.

Kartsinogeensus

Isashiirtel ja isasrottidel tehtud metüültioniinkloriidi uuringutes leiti kartsinogeense toime märke. Sarnast kartsinogeenset toimet on täheldatud ka emashiirtel. Samas ei ole emasrottidel tehtud uuringutes kartsinogeenset toimet leitud.

Reproduktiivtoksilisus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese spermatosoidide liikuvust. Samuti on näidatud, et metüültioniinkloriid pärsib kaherakuliste hiireembrüote koekultuuri kasvu ja progesterooni tootmist inimese kollakeha rakkude koekultuuris. Rottidel ja küülikutel on täheldatud teratogeenseid toimeid, mille väljenduseks oli toksiline toime lootele ning emasloomale. Rottidel on veel leitud loodete suurenenud resorptsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Kindlasti ei tohi segada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, sest on tõendatud, et kloriid vähendab metüültioniinkloriidi lahustuvust.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Pärast avamist või lahjendamist:kui pakendi avamise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest ravimi kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas. Hoida ampullid originaalpakendis valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasampullid. Iga karp sisaldab blistrilehte viie 10 ml ampulliga. Iga karp sisaldab blistrilehte viie või kahekümne 2 ml ampulliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks.

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega, et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti laste ravimisel. Enne manustamist on soovitatav visuaalselt kontrollida, et infusioonilahuses ei oleks lahustumata osakesi. Ärge kasutage Methylthioninium chloride Proveblue’d, kui lahus on värvi muutnud või hägune või kui see sisaldab hõljumit või sadet. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6 maist 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8 veebruar 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Cenexi 52, Rue Marcel et Jacques Gaucher 94120 Fontenay-sous-Bois Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARTONGKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml süstelahus metüültioniinkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 5 mg metüültioniinkloriidi. Üks 10 ml ampull sisaldab 50 mg metüültioniinkloriidi. Üks 2 ml ampull sisaldab 10 mg metüültioniinkloriidi.

3. ABIAINED

Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 5 ampulli 10 ml

50 mg/10 ml

5 ampulli 2 ml 20 ampulli 2 ml 10 mg/2 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosseks kasutamiseks. Aeglaseks intravenoosseks süstimiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast ampulli avamist või süstelahuse lahjendamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas. Hoida ampullid originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Avatud ampulli allesjäänud lahus tuleb minema visata.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Provepharm SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

AMPULL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml süstelahus metüültioniinkloriid Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg / 10 ml 10 mg / 2 ml

6. MUU