Maci

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelvalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MACI 500 000 kuni 1 000 000 rakku/cm2 implantatsioonimaatriks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks implantaat sisaldab maatriksile kantud kirjeldatud omadustega autoloogseid kasvatatud kondrotsüüte.

2.1 Üldkirjeldus

Ex vivo kasvatatud, kirjeldatud omadustega elujõulised autoloogsed kondrotsüüdid, millel avalduvad kondrotsüüt-spetsiifilised markergeenid, külvatuna CE-märgistusega seapäritolu I/III tüüpi kollageenmembraanile.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Iga implantatsioonimaatriks koosneb kirjeldatud omadustega autoloogsetest kondrotsüütidest tihedusega 500 000 kuni 1 000 000 rakku cm2 I/III tüüpi 14,5 cm2 kollageenmembraanil, millele kirurg lõikab kahjustuse järgi õige suuruse ja kuju.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Implantatsioonimaatriks.

Implantaat on läbipaistmatu valkjas membraan, millele on külvatud kondrotsüüte ja mida turustatakse anumas sisalduvas 18 ml värvitus lahuses.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MACI on näidustatud põlve sümptomaatiliste, täispaksuses (III ja IV aste Outerbridge’i modifitseeritud skaalal) 3 cm2…20 cm2 kõhrekahjustuste parandamiseks väljaarenenud luustikuga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MACI on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks.

MACI’t peab manustama MACI kasutamise alal eriväljaõppe saanud ja pädev kirurg.

Annustamine

MACI manustatav kogus sõltub kõhrekahjustuse suurusest (pindala cm2). Raviv kirurg lõikab implantatsioonimaatriksi kahjustuse suuruse ja kuju järgi parajaks, et kahjustatud piirkond oleks 

täielikult kaetud, ja implanteerib selle, rakkudega pool vastu eluskudet. Manustatav annus vastab 500 000 kuni 1 000 000 autoloogsele rakule implantatsioonimaatriksi cm2 kohta.

Erirühmad

Eakad (üle 65 aasta vanused)

MACI kasutamist selles vanuserühmas ei ole uuritud. MACI kasutamine kõhre generaliseerunud degeneratsiooniga või osteoartriidiga eakatel ei ole soovitatav.

Lapsed

MACI ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Implantatsioon.

Kahjustuse põhjalt tuleb surnud koed eemaldada ainult kõhrealuse plaadini ja mitte läbi plaadi. Veritsemist läbi kõhrealuse plaadi tuleb vältida, kuid kui see tekib, tuleb see peatada. Hemostaatiliseks vahendiks sobib epinefriini või fibriini sisaldav koeliim (vt lõik 4.5), mida tuleb kanda mõõdukas koguses otse veritsemiskohtadele .

MACI implantatsioonil kasutatakse steriilset kirurgilist tehnikat ning nõutav on kahjustuse põhja ettevalmistamine ja fibriini sisaldava koeliimi kandmine kahjustuse põhjale ja servadele, et tagada implantaadi turvaline kinnitumine. Kirurgi äranägemisel võib lisaturvalisuse jaoks kasutada mõnda lahustuvat üksikõmblust.

Implanteerimisele peab järgnema sobiv taastusravi skeem (vt lõik 4.4).

Teavet MACI ettevalmistamise ja käsitsemise kohta lugege lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete, seapäritolu toodete või MACI tootmisjääkide, sealhulgas veiseseerumi ja gentamütsiini suhtes.

 

 Põlve raske osteoartriit.

 

 Põletikuline artriit, põletikuline liigesehaigus või ravimata kaasasündinud verehüübimishäired.

 

 Reie epifüüsi täielikult sulgumata kasvuplaadiga patsiendid.

 

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldiselt

MACI on autoloogne implantaat ja seda võib manustada ainult patsiendile, kelle jaoks see on valmistatud. MACI implanteeritakse artrotoomia käigus steriilsetes tingimustes. Kogemused MACI paigaldamisest põlve artroskoopia kaudu on piiratud, kuid raviv kirurg võib omal äranägemisel kasutada artroskoopilist tehnikat MACI paigaldamiseks.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu, liigese ja ümbritsevate pehmete kudede paikse põletiku või aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb protseduur edasi lükata kuni nende dokumenteeritud paranemiseni. 4

 

MACI olulise tähtsusega uuringusse ei kaasatud patsiente, kui neil oli anamneesis osteoartriit (Kellgren-Lawrence’i järgi 3. või 4. aste) ravi sihtmärgiks olevas põlves või kaasuv põletikuline haigus.

Paranemiseks soodsa keskkonna loomiseks tuleb enne MACI implantatsiooni või koos sellega ravida kaasuvaid patoloogiaid. Need on järgmised:

 Meniski patoloogia: Ebastabiilne või rebenenud menisk tuleb parandada, asendada või teha osaline meniskektoomia. MACI’t ei soovitata patsientidele, kellele on tehtud täielik meniskektoomia, välja arvatud juhul, kui puuduv menisk asendadatakse astmelise või samaaegse meniski siirdamisega.

 Ristsideme ebastabiilsus: Liiges ei tohi olla liiga lõtv. Eesmine ja tagumine ristside peavad mõlemad olema stabiilsed või need tuleb rekonstrueerida, et vähendada väändejõudu ja rotatsioonstressi liigesele.

 Väärasetsus: Kodarluu-reieluu liiges peab olema õiges asendis. Kodarluu-reieluu liigese ebanormaalse sisse- või väljapöördumuse koormus võib ohustada implantaati, ning tuleb kõrvaldada korrigeeriva osteotoomia või muu sarnase protseduuriga. Plokkide ja põlvekedra kahjustuste ravimisel tuleb korrigeerida põlvekedra ebanormaalne nihkumine enne MACI implantatsiooni või sellega samaaegselt.

 

Postoperatiivne hemartroos tekib peamiselt patsientidel, kellel on eelsoodumus verejooksudele või ebapiisava kirurgilise hemostaasi tõttu.

Enne kirurgilist ravi tuleb teha patsiendi verehüübivuse kontrolluuringud. Tromboosiprofülaktikaks tuleb manustada ravimeid vastavalt kohalikele ravijuhistele.

Tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid antibiootikumide profülaktilise kasutamise kohta ortopeedilises kirurgias.

MACI kasutamist teistes liigestes peale põlveliigese ei soovitata piiratud kogemuste tõttu.

MACI’t tarnitakse pärast valideeritud steriilsuse kiirkontrolli mikroobide suhtes, et määrata kindlaks mikroobide kasvu puudumine. Tarne ajaks ei ole steriilsusuuringu lõplikud tulemused veel selgunud. Kui uuringutulemus näitab ebasteriilsust, võetakse raviarstiga ühendust, et arutada implantatsiooni ärajätmist või tegevusplaani, mis põhineb konkreetse patsiendi olukorral ja riskihinnangul.

Taastusravi

Niipea kui võimalik on soovitatav alustada kontrollitud füsioteraapiat, k.a varajane mobilisatsioon, harjutused liikumisulatuse parandamiseks ja piiratud koormamine, et soodustada siiriku arenemist ning vähendada operatsioonijärgsete tromboembooliajuhtude ja liigesejäikuse tekke riski.

Pärast implantatsiooni peab patsient järgima asjakohaselt kontrollitud ja etapiviisilist taastusravi programmi vastavalt raviarsti soovitustele MACI taastusravi juhendi põhjal. See peab sisaldama kindlaksmääratud või etapiviisilist kehalist aktiivsust, et minimeerida artrofibroosi tõenäosust, ja piiratud koormuse astmelist suurendamist. Sportliku tegevuse taasalustamine peab olema personaliseeritud vastavalt tervishoiuspetsialisti konsultatsioonile.

Juhtumid, mil MACI’t ei ole võimalik tarnida

Mõnel juhul ei pruugi patsiendi algsed kondrotsüüdid olla kasvatatavad või ei ole väljastamise kriteeriumid (vt lõik 6.6) täidetud biopsia halva kvaliteedi, patsiendi eripära või tootmise ebaõnnestumise tõttu. Seetõttu võib juhtuda, et MACI’t ei ole võimalik tarnida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koos MACI’ga ei tohi kasutada fibriini sisaldavaid koeliime, mille üheks komponendiks on formaldehüüd, sest formaldehüüd on kondrotsüütidele tsütotoksiline. 

Operatsioonijärgse valu leevendamiseks soovitatakse kasutada suukaudseid valuvaigisteid, kuid valuvaigistite intraartikulaarne manustamine ei ole soovitatav, sest kokkupuutel ravimiga on uuringud näidanud kõrvaltoimeid liigesekõhrele ja kondrotsüütidele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed rasedatel kasutamise kohta on piiratud. Tavalisi reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei peeta asjakohasteks, arvestades ravimi olemust ja ettenähtud kliinilist kasutust. Kuivõrd tegemist on paikse ravimiga, ei ole MACI kõrvaltoimed rasedusele ootuspärased. MACI’t implanteeritakse invasiivse kirurgia teel, mis ei ole raseduse ajal soovitatav.

Imetamine

MACI kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Kuivõrd tegemist on paikse ravimiga, ei ole MACI kõrvaltoimed imikule ootuspärased. MACI’t implanteeritakse invasiivse kirurgia teel, mistõttu tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine, arvestades ravi kasulikkust naisele ja riski imikule.

Fertiilsus

MACI võimalike mõjude kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Protseduuri kirurgilise iseloomu tõttu on MACI implanteerimisel oluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravile MACI’ga järgneval taastusravi perioodil peavad patsiendid konsulteerima raviarstiga ja järgima tema nõuandeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rohkem kui 6000 patsiendi MACI’ga ravimisest saadud kogemuste põhjal võivad tüsistused olla seotud artrotoomiaprotseduuriga, üldised tüsistused seoses kirurgilise protseduuriga, muude põlvepatoloogiatega (nt sideme või meniski patoloogia) või biopsia võtmisega. Põlvekirurgia üldisteks tüsistusteks võivad olla ka süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia. On kindlaks tehtud muud tüsistused, mis on põhjuslikult seotud MACI’ga. MACI’ga seoses või perioperatiivsete tüsistustena on kidlaks tehtud järgmised riskid.

Seoses MACI kasutamisega:

 sümptomaatiline siiriku hüpertroofia,

 siiriku irdumine (täielik või osaline, võib viia võõrkehadeni liigeses või siirdamise ebaõnnestumiseni).

 

Perioperatiivsed tüsistused seoses põlvekirurgiaga:

 hemartroos,

 artrofibroos,

 operatsioonikoha paikne põletik,

 operatsioonikoha paikne infektsioon,

 trombembooliajuhud.

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Siiriku irdumine

Siiriku irdumine tähendab siiriku osalist või täielikku eraldumist kõhrealuse luu ja ümbritseva kõhre küljest. Siiriku täielik irdumine on tõsine tüsistus ja patsiendil võib pärast põlve ägedat distorsiooni tekkida lukustumine, valu ja turse.

Siiriku irdumise riskitegurid võivad muuhulgas olla halb patsiendivalik, soovitatava kirurgilise tehnika eiramine, kaasuvate patoloogiate korrigeerimata jätmine, taastusravi juhiste puudulik järgimine või põlve operatsioonijärgne trauma.

Siiriku hüpertroofia

MACI kasutamisel võib tüsistusena tekkida sümptomaatiline siiriku hüpertroofia.

Sümptomiteks võivad olla takistatud liikuvus või valu. MACI’ga ravitud patsientide hulgas ei ole teadaolevaid riskirühmi ning spetsiifilisi riskitegureid siiriku hüpertroofia tekkeks. Võib osutuda vajalikuks patsiendilt hüpertroofilise koe eemaldamine artroskoopia abil.7

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu

4.9 Üleannustamine

Ei kohaldata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

 

Farmakoterapeutiline rühm: teised skeleti-lihassüsteemi häirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: M09AX02

MACI’ga ei ole tehtud kliinilise farmakoloogia uuringuid. Käesolevad kliinilised ja mittekliinilised andmed näitavad, et autoloogsete kondrotsüütide viimine kollageenmembraanile soodustab külvatud rakkude vohamist ja rediferentseerumist, mille tulemusel võib tekkida hüaliinisarnase kõhre paranduskoe süntees.

MACI kasutamist on uuritud paralleelrühmadega randomiseeritud avatud uuringus 144 patsiendiga, kellel olid Outerbridge’i järgi III või IV astme koldelised põlve kõhrekahjustused 3 cm2…20 cm2 (mediaan 4 cm2). 72 patsiendile manustati MACI’t ja 72 said mikrofraktuurravi. Patsientide vanuse mediaan oli 34...35 aastat (vanusevahemik: 18...54) ja kehamassi indeksi mediaan 26. Enamikul patsientidest oli tehtud vähemalt 1 varasem ortopeediline kirurgiline protseduur põlvel. MACI oli mikrofraktuurraviga võrreldes parem valu leevendamisel ja funktsiooni parandamisel KOOS-skaala järgi (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score, põlvevigastuste ja osteoartriidi ravitulemuste skoor). Ravivastuste määrad on esitatud allpool tabelis 1.

Ravi ebaõnnestus 4 patsiendil mikrofraktuurravi rühmas, võrreldes ühe patsiendigaMACI ravirühmas. Kõhretaastamise Rahvusvahelise Seltsi (International Cartilage Repair Society, ICRS) II histoloogilise üldhinnangu skoori ja MRT-s kahjustuse täitumise skoori alusel hinnatud kõhre paranemise struktuursed markerid kummagi ravi korral oluliselt ei erinenud.

 

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada MACI’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta reie epifüüsi kasvuplaadi sulgumisest kuni vähem kui 18 aasta vanuseni. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tavapäraseid kliinilise farmakoloogia uuringuid ei ole MACI’ga tehtud. MACI farmakokineetika on seotud kollageenmembraani resorbeerumisega, mis on proteolüütiline protsess, mida teostavad kahjustuse läheduses asuvad rakud. Membraan resorbeerub mõne kuu jooksul pärast implanteerimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

MACI implanteerimisel küülikutele ja hobustele saadud mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilised in vitro uuringud näitasid, et kollageenmembraan on mittetsütotoksiline, mittemutageenne, mittereaktiivne (lühi- ja pikaajalisel implanteerimisel), mittesensitiseeriv, väga vähe ärritav ja mittetoksiline (ägeda süsteemse toksilisuse osas).

Loomkatse küülikutega näitas, et 3 kuu möödumisel implantatsioonist oli kahjustuse lähedal minimaalselt põletikulisi rakke ja varieeruv kondrogenees. Loomkatses hobustega täheldati 3 kuu möödumisel vähese põletikulise reaktsiooni nähte, mida iseloomustasid sünoviaalvedeliku hulga vähene suurenemine ja lümfotsüütide vähene kogunemine sünoviaalkihis. 6 kuu pärast olid need nähud leevenenud ja sünoviaalkiht väliselt normaalne. Tugeva põletikulise reaktsiooni nähud puudusid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dulbecco modifitseeritud Eagle’i sööde (DMEM; veevaba kaltsiumkloriid, raud(III)nitraatnonahüdraat, kaaliumkloriid, veevaba magneesiumsulfaat, naatriumkloriid, naatriumvesinikkarbonaat, kaaliumdivesinikfosfaathüdraat, glükoos, arginiinvesinikkloriid, tsüstiindivesinikkloriid, glutamiin, glütsiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, isoleutsiin, leutsiin, lüsiinvesinikkloriid, L-metioniin, fenüülalaniin, seriin, treoniin, trüptofaan, dinaatriumtürosiindihüdraat, valiin, kaltsiumpantotenaat, koliinkloriid, foolhape, i-inositool, niatsiinamiid, riboflaviin, tiamiinvesinikkloriid, püridoksiinvesinikkloriid) koos naatrium 4-(2-hüdroksüetüül) piperasiin-1-etaansulfoonhappega (HEPES), mille pH’d on korrigeeritud soolhappega või naatriumhüdroksiidiga ja osmolaarsust naatriumkloriidiga.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kuni kasutamiseni tuleb hoida MACI’t välispakendis. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda. Hoida transpordikarpi temperatuuril kuni 37 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

MACI-t tarnitakse spetsiaalsetes steriilsetes suletud läbipaistvates polüstüreenanumates.

Üks anum sisaldab ühte implantatsioonimaatriksit, mida hoiab paigal roheline polükarbonaadist X-rõngas, ning on suletud rohelise polükarbonaatkaanega. 

Iga anum on õhukindlalt pakitud gammakiirgusega kiiritatud läbipaistvasse kilekotti.

MACI’t tarnitakse 1 kuni 2 anumas, mis on transpordiks asetatud 95 kPa kotti (väliskott) koos absorbeeriva materjaliga.

See pakend on suletud väliskarbis, mis on geelipakkidega vooderdatud kaitseks ümbritseva keskkonna eest .

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Esimese protseduuri ajal võetakse kahjustatud liigesest artrotoomia või artroskoopia abil terve kõhrkoe näidis (biopsia).

Biopsia saadetakse rakkude töötlemise ettevõttesse. Rakkude töötlemise ettevõttes kasvatatakse kõhrerakke aseptiliselt söötmes rakkude arvu suurendamiseks ja kantakse MACI valmistamiseks steriilsele I/III tüüpi CE märgistusega seapäritolu kollageenmembraanile. MACI väljastatakse pärast edukaid uuringutulemusi, millega hinnatakse kondrotsüütide elujõulisust, identiteeti, tugevust, rakkude minimaalset arvu, endotoksiinide sisaldust, väljastamiseelset steriilsust ja mükoplasmasisaldust.

MACI saadetakse raviasutusse. Nüüd implanteeritakse MACI teise protseduuri käigus kahjustunud liigese kõhrekahjustusele. MACI implantaat kinnitatakse paigale fibriini sisaldava koeliimiga.

Biopsia võtmisest MACI implanteerimiseni kuluv aeg sõltub ka logistilistest teguritest lisaks biopsial saadud rakkude kvaliteedile ja arvule. Minimaalne ajavahemik on 6 nädalat, kuid rakke võidakse ka säilitamiseks külmutada ja säilitada kuni 24 kuud operatsiooniaja kindlaksmääramiseni.

Kirurg määrab MACI implantatsiooniaja, konsulteerides müügiloa hoidja või selle kohaliku esindajaga. Harvadel juhtudel ei ole müügiloa hoidjal võimalik olemasolevatest rakkudest MACI implantaati valmistada. Sel juhul nõustab kirurg patsienti edasise parima tegevuskava osas.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada kirurgiliste jäätmetena vastavalt kohalikele nõuetele.

Lisateavet lugege kirurgilise meetodi juhendist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/847/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel