Modigraf

Modigraf

Modigraf on ravim, mis sisaldab toimeainena takroliimust. Seda turustatakse kotikestena (0,2 mg ja 1 mg), mis sisaldavad graanuleid, millest valmistatakse suukaudne suspensioon.

Modigraf

EUROOPA AVALIK HINDAMISARUANNE

MODIGRAF

 Mis on Modigraf?

Modigraf on ravim, mis sisaldab toimeainena takroliimust. Seda turustatakse kotikestena (0,2 mg ja 1 mg), mis sisaldavad graanuleid, millest valmistatakse suukaudne suspensioon.

Milleks Modigrafi kasutatakse?

Modigrafi kasutatakse täiskasvanutel, kellele on siiratud neer või maks, et ennetada äratõukereaktsiooni (kui immuunsüsteem ründab siiratud elundit). Modigrafi võib kasutada ka siiratud elundite äratõukereaktsiooni ravimiseks juhul, kui teised immunosupressandid ei mõju.

Seda ravimit saab üksnes retsepti alusel.

Kuidas Modigrafi kasutatakse?

Ravi Modigrafiga peab alustama üksnes siiratud elunditega patsientide ravis kogenud arst.

Modigraf on ette nähtud pikaajaliseks kasutamiseks. Annused arvutatakse patsiendi kehakaalu järgi. Arst peab jälgima, et takroliimuse sisaldus patsiendi veres püsiks ettenähtud vahemikus.

Äratõukereaktsiooni ennetamisel oleneb Modigrafi annus sellest, mis elund patsiendile siirati. Neerusiirdepatsientidel on esialgne ööpäevane annus 0,2–0,3 mg kehakaalu kilogrammi kohta täiskasvanutel ja 0,3 mg kehakaalu kilogrammi kohta lastel. Maksasiirdepatsientidel on esialgne ööpäevane annus 0,1–0,2 mg kehakaalu kilogrammi kohta täiskasvanutel ja 0,3 mg kehakaalu kilogrammi kohta lastel. Südamesiirdepatsientidel on esialgne ööpäevane annus 0,075 mg kehakaalu kilogrammi kohta täiskasvanutel ja 0,3 mg kehakaalu kilogrammi kohta lastel.

Äratõukereaktsiooni ravis võib kasutada neeru- ja maksasiirdepatsientidel samu annuseid. Südamesiirdepatsientidel on ööpäevane annus 0,15 mg kehakaalu kilogrammi kohta täiskasvanutel ja 0,2–0,3 mg kehakaalu kilogrammi kohta lastel.

Modigrafi manustatakse kaks korda päevas, tavaliselt hommikul ja õhtul.

Kuidas Modigraf toimib?

Modigrafis toimeainena sisalduv takroliimus on immunosupressant ehk aine, mis vähendab immuunvastust (organismi loomuliku kaitsemehhanismi talitlust). Takroliimus mõjub immuunsüsteemi teatud rakkudele (T-rakkudele), mis ründavad siiratud elundit (elundi äratõukereaktsioon).

Takroliimust on elundi äratõukereaktsiooni ennetamiseks Euroopa Liidus turustatud alates 1990. aastate keskpaigast. Modigraf sarnaneb ühe teise takroliimust sisaldava ravimiga – Prografi või Prograftiga – mida turustatakse kapslites. Kuna Modigraf sisaldab graanuleid, on võimalik annuseid 2/2

täpselt kohandada, ning väikestel lastel ja teistel inimestel, kes ei suuda kapsleid neelata, on ravimit lihtsam kasutada.

Kuidas Modigrafi uuriti?

Kuna takroliimust on kasutatud mitu aastat, esitas ettevõte teaduskirjanduse uuringute tulemused takroliimuse efektiivsuse kohta elundite siirdamisel.

Modigrafti uuriti kahes põhiuuringus lastel, kellele oli siiratud maks. Ühes uuringus osales 28 last, kes said ravimit kuni ühe aasta. Modigrafi ei võrreldud teiste ravimitega. Efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel ei tekkinud elundi äratõukereaktsiooni. Teises uuringus osales 185 last, kellele anti ühe aasta jooksul kas Modigrafi koos kortikosteroididega (immuunvastust vähendavate ravimite rühm) või muude immuunvastust vähendavate ravimite kombinatsioone (tsüklosporiin, asatiopriin ja kortikosteroidid). Efektiivsuse põhinäitaja oli selles uuringus nende patsientide arv, kellel ei tekkinud elundi äratõukereaktsiooni. Uuringus vaadeldi ka elundite äratõukereaktsiooni esinemist patsientidel, kellel ei tekkinud ravivastust kortikosteroididele.

Milles seisneb uuringute põhjal Modigrafi kasulikkus?

Modigraf oli efektiivne elundite äratõukereaktsiooni ennetamisel siiratud maksaga lastel. Esimeses uuringus ei tekkinud elundi äratõukereaktsiooni 79%-l Modigrafi saanud patsiendil (28 patsiendist 22- l). Teises uuringus ei peetud äratõukereaktsiooni juhtumite koguarvu erinevust kahe ravimikombinatsiooni korral oluliseks. Modigrafi sisaldanud ravimikombinatsioon oli siiski efektiivsem kui teine ravimikombinatsioon elundite äratõukereaktsiooni ennetamisel siis, kui ravi kortikosteroididega ei olnud võimalik.

Mis riskid Modigrafiga kaasnevad?

Modigrafi kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud enam kui ühel patsiendil kümnest) on suhkurtõbi, hüperglükeemia (suur suhkrusisaldus veres), hüperkaleemia (suur kaaliumisisaldus veres), unetus, peavalu, värin, hüpertensioon (kõrge vererõhk), kõhulahtisus, iiveldus, maksaensüümide ebanormaalne sisaldus veres ja neeruprobleemid. Modigrafi kohta teatatud kõrvalnähtude täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt.

Modigrafi ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla takroliimuse või selle ravimi mis tahes muu koostisaine või muude makroliidide (takroliimusega sarnase struktuuriga ravimid) suhtes ülitundlikud (allergilised).

Miks Modigraf heaks kiideti?

Inimravimite komitee oli arvamusel, et efektiivsuse ja ohutuse osas sarnaneb Modigraf muude takroliimust sisaldavate ravimitega, mida turustatakse kapslites. Lisaks pakub Modigraf täpsema annuse manustamise võimalust ja seda on lihtsam anda väikestele lastele. Inimravimite komitee otsustas, et Modigrafi kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid elundi äratõukereaktsiooni ennetamiseks neeru-, maksa- või südamesiirdepatsientidel ning äratõukereakstiooni raviks patsientidel, kellel ei teki ravivastust teistele immunosupressantidele. Komitee soovitas anda Modigrafile müügiloa.

Muu teave Modigrafi kohta

Euroopa Komisjon andis Modigrafi müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Astellas Pharma Europe B.V. 15. mail 2009.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 04-2009.

 

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 0,2 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

üks kotike sisaldab 99,4 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni graanulid.

Valged graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanutel ja lastel pärast neeru-, maksa- või südamesiirdamist.

Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega. Modigraf on takroliimuse ravimvorm (graanulitena), mis on mõeldud manustamiseks kaks korda ööpäevas. Ravi Modigraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Modigraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Modigraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine”). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

Modigraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Modigraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” ja lõik 5.2).

Modigraf’i ei tohi vahetada toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi (Advagraf) vastu ja vastupidi, sest ei saa välistada kliiniliselt olulist biosaadavuse erinevust kahe ravimvormi vahel. Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse 

ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva annustamisskeemi kohaselt; ravimvormi või annustamisskeemi võib muuta ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Täiskasvanud

Suukaudset ravi Modigraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist.

Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,05…0,10 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Lapsed

Suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,075…0,100 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna takroliimusel põhinevale kaksikravile. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Täiskasvanud

Ravi Modigraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada umbes 12 tundi pärast operatsiooni lõpetamist.

Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,01…0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Lapsed

Suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna takroliimuse monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Südametransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Täiskasvanud

Modigraf’i võib kasutada koos antikeha induktsiooniga (see võimaldab ravi algust takroliimusega edasi lükata) või kliiniliselt stabiilsetel patsientidel ilma antikeha induktsioonita.

Pärast antikeha induktsiooni alustatakse suukaudset ravi Modigraf’iga annuses 0,075 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada 5 päeva jooksul pärast operatsiooni lõpetamist, niipea kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud.

Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,01…0,02 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Alternatiivse kirjanduses avaldatud ravistrateegiana võib takroliimuse suukaudset manustamist alustada 12 tunni jooksul pärast transplantatsiooni. Seda meetodit võib kasutada ainult ilma organpuudulikkuseta (näiteks neerupuudulikkus) patsientidel. Sellisel juhul manustati takroliimuse algannus 2…4 mg ööpäevas koos mükofenolaat mofetiili ja kortikosteroididega või koos siroliimuse ja kortikosteroididega.

Lapsed

Takroliimust võib lastel südametransplantatsiooni järgselt kasutada koos antikeha induktsiooniga või ilma.

Antikeha induktsioonita patsientidel, kellel alustatakse intravenoosselt ravi takroliimusega, on soovitatav algannus 0,03…0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina. Eesmärk on saavutada takroliimuse kontsentratsioon täisveres 15…25 ng/ml. Niipea kui kliiniliselt võimalik tuleb intravenoosne ravi asendada suukaudse raviga. Esimene suukaudne annus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse 8…12 tundi pärast intravenoosse ravi lõpetamist.

Antikeha induktsiooniga patsientidel, kellel alustatakse ravi Modigraf’iga suukaudselt, on soovitatav algannus 0,1…0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Ümberlülitamine takroliimuse ravimvormide Modigraf ja Prograf vahel

Tervetel vabatahtlikel oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC) Modigraf’i manustamisel ühekordse annusena umbes 18% võrra suurem kui Prograf’i kapslite kasutamisel. Ohutusandmed Modigraf’i graanulite ajutise kasutamise kohta pärast ravi Prograf’iga või Advagraf’iga kriitilises seisundis patsientidel puuduvad.

Stabiilses seisundis elundisiirdamise läbinud patsientidel, kes saavad ravi Modigraf’i graanulitega ning vajavad üleviimist Prograf’i kapslitele, vahetub ööpäevane koguannus 1 : 1 mg : mg. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb Prograf’i ööpäevane koguannus ümardada lähima võimaliku annuseni ning suurem annus manustada hommikul ja väiksem annus õhtul.

Patsientide üleviimisel ravilt Prograf’i kapslitega ravile Modigraf’i graanulitega peab Modigraf’i ööpäevane koguannus võrduma Prograf’i ööpäevase koguannusega. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb Modigraf’i ööpäevane koguannus ümardada lähima võimaliku annuseni, mida 0,2 mg ja 1 mg kotikeste abil on võimalik manustada.

Modigraf’i ööpäevane koguannus tuleb manustada kahe võrdse annusena. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb suurem annus manustada hommikul ja väiksem annus õhtul. Modigraf’i kotikesi ei tohi kasutada osaliselt.

Näide: Prograf’i kapslite koguannus on 1 mg hommikul ja 0,5 mg õhtul. Üleminekul Modigraf’ile on ööpäevane koguannus 1,4 mg, millest 0,8 mg manustatakse hommikul ja 0,6 mg õhtul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb kontrollida enne üleminekut ja ühe nädala jooksul pärast üleminekut. Vajaduse korral tuleb annust kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi takroliimusega tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine

edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Modigraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Modigraf’i manustamisele kaks korda päevas tuleb ravi alustada primaarse immunosupressiooni jaoks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Modigraf’ile manustatakse suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Laste üleviimisel Modigraf’ile manustatakse suukaudne algannus 0,2…0,3 mg/kg päevas kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Annustamissoovitused kopsu-, kõhunäärme ja sooletransplantatsiooni korral põhinevad väikese patsientide arvuga prospektiivse kliinilise uuringu andmetel, mis viidi läbi Prograf’iga. Kopsusiirikuga patsientidel on kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C12) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0-12) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Modigraf’i graanulite ja Prograf’i kapslite puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 12 tundi pärast Modigraf’i graanulite annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Minimaalset takroliimuse kontsentratsiooni veres tuleb varases siirdamisjärgses perioodis kontrollida vähemalt kaks korda nädalas ja seejärel korrapäraselt säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka kliiniliste toksilisuse nähtude või ägeda äratõukereaktsiooni ilmnemisel ning pärast Modigraf’i graanulitelt Prograf’i kapslitele üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi (vt lõik 5.2).

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas 

varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erirühmad

Maksakahjustus

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus

Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass

Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu

Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Lapsed

Üldreeglina vajavad lapsed sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks 1,5…2 korda suuremaid takroliimuse annuseid.

Eakad patsiendid

Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Manustamisviis

Modigraf’i suukaudne päevane koguannus on soovitatav manustada kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Ravi takroliimusega alustatakse tavaliselt suukaudselt. Vajaduse korral võib ravi takroliimusega alustada nasogastraalsondi kaudu manustatud Modigraf’i vees lahustatud graanulitega.

Modigraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2).

Vajalik annus arvutatakse tavaliselt patsiendi kehakaalu alusel, kasutades väikseimat võimalikku kotikeste arvu. 1 mg takroliimuse kohta võetakse 2 ml vett (toatemperatuuril), millest segatakse tassis kokku suspensioon (kehakaalu alusel kõige rohkem 50 ml). Suspensiooni valmistamiseks ei tohi kasutada PVC-d sisaldavad nõusid (vt lõik 6.2). Graanulid tuleb lisada veele ja segada. Kotikeste tühjendamiseks ei ole soovitatav kasutada vedelikke ega köögiriistu. Suspensiooni võib patsiendi jaoks tõmmata süstlasse või anda juua otse tassist. Laktoosisisalduse tõttu on suspensioon magusa maitsega. Seejärel loputatakse tass ühe korra sama koguse veega ning antakse patsiendile joomiseks. Suspensioon tuleb manustada kohe pärast valmissegamist.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised võtma ravimeid suu kaudu, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest. 

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ohutusandmed Modigraf’i graanulite ajutise kasutamise kohta pärast ravi Prograf’iga või Advagraf’iga kriitilises seisundis patsientidel puuduvad.

Modigraf’i ei tohi vahetada Advagraf’i vastu ja vastupidi, sest ei saa välistada kliiniliselt olulist biosaadavuse erinevust kahe ravimvormi vahel. On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Modigraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad nii takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise efekti vähenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Harvadel juhtudel on täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne tase. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente – eelõige lapsi ja tugevat immunosupressiivset ravi saavaid patsiente - jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure 

nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Modigraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli, kuid praegu puudub oluline tõendusmaterjal torsade de pointes’i tekke kohta. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi.

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epstein-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen (VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Modigraf’iga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka siin potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Modigraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Modigraf’i graanulid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 

pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ja katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste vähendamist peaaegu kõigil patsientidel.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli ja nefasodooniga.

In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin.

Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda.

Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste ravimitega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi.

Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres. 

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid.

Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis on põhjustanud kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud suurenenud kõrvaltoimete riski raseduse kulule ja lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on teateid spontaansetest abortidest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemioloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123 sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3). Takroliimus mõjutas isaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine takroliimuse kasutamise ajal lubatud.

Viljakus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimuse ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Modigraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Modigraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides, leukotsütoos

Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides

Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage: isutus, metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: unetus

Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt: psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu, treemor

Sage: närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt: entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv: hüpertoonia

Väga harv: müasteenia

Silma kahjustused

Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt: katarakt

Harv: pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: kohin kõrvus

Aeg-ajalt: hüpoakuusia

Harv: neurosensoorne kurtus

Väga harv: kuulmislangus

Südame häired

Sage: südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, kõrvalekalded EKG-s, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine, südame löögisageduse ja pulsi muutused

Harv: perikardi efusioon

Väga harv: ehhokardiogrammi muutused

Vaskulaarsed häired

Väga sage: hüpertensioon

Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus

Sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, peritoniit, vere amülaasisisalduse suurenemine, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired

Harv: pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksafunktsiooni testide kõrvalekalded

Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv: maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus

Harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesevalu, seljavalu, lihaskrambid, jäseme valu

Aeg-ajalt: liigesekahjustused

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: neerukahjustus

Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt: kaalulangus, gripilaadne haigus, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus

Harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, vähenenud liikuvus, janu

Väga harv: rasvkoe osakaalu suurenemine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: primaarne siiriku düsfunktsioon

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini kontsentratsiooni ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub 

selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi lümfokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kaks korda päevas võetava takroliimuse kliiniline tõhusus ja ohutus muude esmaste organtransplantatsioonide korral

Prospektiivsetes avaldatud uuringutes analüüsiti suukaudse takroliimuse (manustatud Prograf’i kapslitena)kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse takroliimuse ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus takroliimust kasutati esmase ravina peale maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse takroliimuse hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Multitsentriline uuring (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme-neeru siirdamine) 205 patsiendiga, kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et 

neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, kusjuures ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse takroliimuse kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Modigraf’i graanulid on takroliimuse kiire vabanemisega ravimvorm, mis on mõeldud manustamiseks kaks korda päevas. Modigraf’i graanulite suukaudse manustamise järgselt saabub takroliimuse maksimaalne kontsentratsiooni (Cmax) veres keskmiselt umbes 2…2,5 tundi pärast manustamist.

Takroliimuse imendumine on varieeruv. Ühekordse manustamisega bioekvivalentsusuuring tervetel vabatahtlikel täiskasvanutel näitas, et Modigraf’i graanulite biosaadavus oli umbes 20% suurem kui Prograf’i kapslitel. Takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutati Prograf’i kapsleid) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43% ning neerusiirdamisega lastel 3…77%). Takroliimuse suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Modigraf’i graanulitega alustada suukaudselt.

Mõnedel patsientidel imendub takroliimus ühtlase kiirusega pikema aja vältel, mistõttu imendumiskõver on suhteliselt lame.

Takroliimuse imendumise kiirus ja ulatus on suurimad tühja kõhuga manustamisel. Toit vähendab nii takroliimuse imendumise kiirust kui ka ulatust, see toime on enim väljendunud pärast rasvarikast einet. Suure süsivesikutesisaldusega eine toime on vähem väljendunud.

Stabiilsetel maksasiirikuga patsientidel vähenes takroliimuse biosaadavus, kui manustamine toimus pärast mõõduka rasvasisaldusega (34% kaloritest) toidu söömist. AUC (27%) ja Cmax (50%) vähenemine ning tmax suurenemine (173%) täisveres olid silmnähtavad.

Stabiilsete neerusiirikuga patsientide uuringus, kus takroliimust manustati kohe pärast standardiseeritud kerget hommikueinet, oli toime suukaudsele biosaadavusele vähem väljendunud. Täheldati AUC (2…12%) ja Cmax (15…38%) vähenemist ning tmax suurenemist (38…80%) koguveres.

Modigraf’i AUC ja püsikontsentratsioonistaadiumi täisvere minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena.

Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga.

Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit. 

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel oli keskmine poolväärtusaeg täisveres umbes 43 tundi. Maksasiirikuga täiskasvanutel ja lastel ulatus see keskmiselt vastavalt 11,7 tunni ja 12,4 tunnini, neerusiirikuga täiskasvanud patsientidel aga vastavalt 15,6 tunnini. Kliirensi väärtuste suurenemine mõjutab poolväärtusaja lühenemist transplantatsiooni läbinud patsientidel.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: peamiseks eritumisteeks on eritumine sapiga.

Pediaatrilised andmed

Maksasiirikuga lapspatsientidel oli takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (Modigraf’i graanulite kasutamisel) 26% ±23% (individuaalne varieeruvus 4…80%).

Andmed Modigraf’i suukaudse biosaadavuse kohta teistel näidustustel puuduvad.

Suukaudsel manustamisel maksasiirikuga lastele (annuses 0,30 mg/kg päevas) saavutati enamikul patsientidest püsikontsentratsiooni staadiumi takroliimuse kontsentratsioon veres 3 päeva jooksul.

Maksa- ja neerusiirikuga lastel oli kogukeha kliirens vastavalt 2,3 ±1,2 ml/min/kg ja 2,1 ±0,6 ml/min/kg. Väheste lastega läbi viidud uuringutes on täheldatud väga varieeruvat vanusest sõltuvat kogukeha kliirensit ja poolväärtusaega, eelkõige varases lapseeas.

Poolväärtusaeg siirikuga lastel on keskmiselt 12 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist.

Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). Materjalid, mida kasutatakse Modigraf’i suspensiooni valmistamiseks ja manustamiseks, näiteks jooginõud, tassid või nasogastraalsondi torud, ei tohi sisaldada PVC-d.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast valmistamist tuleb suspensioon kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleentereftalaadist (PET), alumiiniumist (Al) ja polüetüleenist (PE) seinakihtidega kotikesed, mis sisaldavad graanuleid.

Pakendi suurused: 50 kotikest väliskarbis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/523/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/05/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel 

II LISA

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE35

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Astellas Ireland Co. Ltd

Killorglin

Co. Kerry

Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

Ravimiohutuse järelevalve süsteem

Müügiloa hoidja peab tagama, et müügiloa taotluse moodulis 1.8.1 esitatud ravimiohutuse järelevalve süsteem on olemas ja toimib enne ravimpreparaadi turule toomist ja turustamise ajal.

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab ravimiohutuse toiminguid läbi viima vastavalt ravimiohutuse järelevalve kavas kirjeldatule, nagu on kokkulepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 ja igas järgmises ajakohastatud riskijuhtimiskavas, mis on inimravimite komitee poolt heakskiidetud.

Vastavalt inimravimite komitee inimravimite riskijuhtimise süsteemi juhendile peab ajakohastatud riskijuhtimiskava olema esitatud järgmise perioodilise ohutusaruandega samal ajal.

Lisaks tuleb ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• kui saadakse uut teavet, mis võib avaldada mõju kehtivale ohutuse spetsifikatsioonile, ravimiohutuse järelevalve kavale või riski minimeerimise meetmetele;

• 60 päeva jooksul olulise (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärgi saavutamisest;

• Euroopa Ravimiameti nõudel.

RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Ei kohaldata.