Mozobil

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mozobil 20 mg/ml süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 20 mg pleriksafoori.

Iga viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.

Abiained

Üks ml sisaldab ligikaudu 5 mg (0,2 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu või kahvatukollane lahus, mille pH on 6,0…7,5 ja osmolaalsus on 260…320 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mozobil kombinatsioonis G-CSF-iga on näidustatud hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise

suurendamiseks perifeersesse verre, et koguda neid autoloogiliseks transplantatsiooniks lümfoomi ja

hulgimüeloomiga patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Mozobil’iga võib alustada üksnes onkoloogias ja/või hematoloogias kogemusi omava arsti

järelevalve all. Mobiliseerimise ja afereesi protseduurid tuleb teha koostöös onkoloogiahematoloogiakeskusega,

millel on nende protseduuride tegemiseks piisav kogemus ja kus on võimalik

monitoorida hemopoeetilisi eellasrakke.

Annustamine

Pleriksafoori soovitatav annus on 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Seda manustatakse

subkutaanse süstena 6…11 tundi enne afereesi algust pärast 4-päevast eelravi granulotsüütide

kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF). Kliinilistes uuringutes on Mozobil’i tavaliselt kasutatud

2…4 (kuni 7) järjestikusel päeval.

Pleriksafoori annuse arvutamisel kasutatav kehakaal tuleb määrata 1 nädala jooksul enne pleriksafoori

esimese annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori annus arvutatud patsientide

kehakaalu alusel, mis on ideaalkaalust erinenud kuni 175% võrra. Pleriksafoori annust ja ravi enam kui

175% võrra ideaalkaalust erineva kaalu korral ei ole uuritud. Ideaalkaalu võib välja arvutada järgmiste

valemite abil:

mehed (kg): 50 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60);

naised (kg): 45,5 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60).

Et koos kehakaalu suurenemisega suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, siis ei tohi

pleriksafoori annus ületada 40 mg ööpäevas.

Soovitatav samaaegne ravi

Mozobil’i olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes said kõik patsiendid 10 g/kg G-CSF-i hommikuti

4 järjestikusel päeval enne pleriksafoori esimest annust ja igal päeval enne afereesi.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

Patsientidel kreatiniini kliirensiga 20…50 ml/min tuleb pleriksafoori annust vähendada ühe

kolmandiku võrra annuseni 0,16 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed sellise annuse

kohandamise kohta on piiratud. Kliiniline kogemus on piiratud, andmaks alternatiivseid

annustamissoovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 20 ml/min või kes saavad

hemodialüüsravi.

Et koos kehakaalu tõusuga suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, siis ei tohi pleriksafoori

annus patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min ületada 27 mg ööpäevas.

Lapsed

Kasutamiskogemus lastel on piiratud. Mozobil’i ohutust ja tõhusust lastel ei ole kontrollitud kliinilistes

uuringutes tõestatud.

Eakad patsiendid (> 65-aastased)

Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Annuse kohandamine on

soovitatav eakate patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 50 ml/min (vt ülalpool lõik

“Neerupuudulikkus”). Üldreeglina tuleb annuse määramisel eakatele patsientidele olla ettevaatlik, sest

neerufunktsiooni langus esineb eakatel inimestel sagedamini.

Manustamisviis

Subkutaanne. Iga Mozobil’i viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Enne manustamist tuleb viaale visuaalselt uurida ja neid ei tohi kasutada, kui lahuses on nähtavaid

osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Et Mozobil on steriilne säilitusainevaba ravimvorm, siis

tuleb viaali sisu tõmbamisel subkutaanseks manustamiseks sobivasse süstlasse järgida aseptikanõudeid

(vt lõik 6.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajarakkude mobiliseerimise võimalus lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel

Võimaliku kasvajarakkude reinfusiooni tagajärgi ei ole piisavalt uuritud.

Mozobil’i kasutamisel koos G-CSF-iga hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimiseks lümfoomi või

hulgimüeloomiga patsientidel võivad luuüdist välja pääseda ka kasvajarakud ning need võidakse

koguda leukafereesiprodukti. Kasvajarakkude mobiliseerimise teoreetilise riski kliiniline tähendus ei

ole täiesti selge. Mitte-Hodgkini lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei

ole pleriksafoori kasutamisel kasvajarakkude mobiliseerimist täheldatud.

Kasvajarakkude mobiliseerimine leukeemiaga patsientidel

Ravimi registreerimiseelse tasuta kasutamise programmis on Mozobil’i ja G-CSF-i manustatud ka

ägeda müeloidse leukeemia ja plasmarakkude leukeemiaga patsientidele. Mõnedel juhtudel täheldati

neil patsientidel tsirkuleerivate leukeemiliste rakkude arvu suurenemist. Kasutatuna hemopoeetiliste

tüvirakkude mobiliseerimise eesmärgil võib pleriksafoor põhjustada ka leukeemiliste rakkude

mobiliseerimist ja afereesiprodukti saastumist. Seetõttu ei soovitata pleriksafoori kasutada

hemopoeetiliste rakkude mobiliseerimiseks ja kogumiseks leukeemiaga patsientidel.

Hematoloogilised toimed

Hüperleukotsütoos

Mozobil’i manustamine koos G-CSF-iga suurendab tsirkuleerivate leukotsüütide ning samuti

hemopoeetiliste tüvirakkude populatsiooni. Ravi ajal Mozobil’iga tuleb jälgida vere valgeliblede arvu.

Mozobil’i manustamine patsientidele, kelle perifeerse vere neutrofiilide arv on üle 50000 raku/μl, peab

olema kliiniliselt põhjendatud.

Trombotsütopeenia.

Trombotsütopeenia on afereesi teadaolev tüsistus ja seda on täheldatud ka Mozobil’i saanud

patsientidel. Mozobil’i saavatel patsientidel, kes läbivad afereesiprotseduuri, tuleb jälgida

trombotsüütide arvu.

Laboratoorne jälgimine

Mozobil’i saavatel patsientidel, kes läbivad afereesiprotseduuri, tuleb jälgida vere valgeliblede ja

trombotsüütide arvu.

Allergilised reaktsioonid

Mozobil’i subkutaanse manustamisega on aeg-ajalt seostatud potentsiaalseid süsteemseid reaktsioone,

nagu urtikaaria, silmade ümbruse turse, düspnoe või hüpoksia (vt lõik 4.8). Need sümptomid taandusid

raviga (näiteks antihistamiinid, kortikosteroidid, infusioonravi või hapnikravi) või iseenesest. Nende

reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.

Vasovagaalsed reaktsioonid

Pärast subkutaanset manustamist võivad tekkida vasovagaalsed reaktsioonid, ortostaatiline

hüpotensioon ja/või minestamine (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab

rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.

Splenomegaalia

Prekliinilistes uuringutes täheldati rottidel pleriksafoori pikaaegsel (2…4 nädalat) subkutaansel

manustamisel annuses, mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui soovitatav annus inimestel, põrna

suuremat absoluutset ja suhtelist kaalu seoses ekstramedullaarse hematopoeesiga.

Pleriksafoori toimet patsientide põrna suurusele ei ole kliinilistes uuringutes spetsiaalselt uuritud.

Võimalust, et pleriksafoor koos G-CSF-ga võib põhjustada põrna suurenemist, ei saa välistada. Et väga

harvadel juhtudel on pärast G-CSF-i manustamist täheldatud põrnarebendit, siis tuleb patsientidel, kes

saavad Mozobil’i koos G-CSF-ga ning kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või vasakul abaluu

piirkonnas või vasakus õlas, kontrollida põrna korrasolekut.

Naatrium

Mozobil’i üks annus sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, s.t ravim on praktiliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro testid näitasid, et pleriksafoor ei metaboliseerunud P450 CYP

ensüümide vahendusel, ei inhibeerinud ega indutseerinud P450 CYP ensüüme. In vitro uuringus ei

toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina.

Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei mõjutanud rituksimabi lisamine

hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise raviskeemile pleriksafoori ja G-CSF-ga patsientide

ohutust ega CD34+ rakkude produktsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pleriksafoori kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Arvestades pleriksafoori farmakodünaamilist toimemehhanismi, võib pleriksafoori manustamine

raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust (vt lõik

5.3). Mozobil’i tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui ravi pleriksafooriga on naise kliinilise

seisundi aspektist hädavajalik.

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada kas pleriksafoor eritub inimese rinnapiima. Võimalikku ohtu imetatavale lapsele ei saa

välistada. Ravi ajal Mozobil’iga tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mozobil võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnedel patsientidel on ravi

ajal tekkinud pearinglus, jõuetus või vasovagaalsed reaktsioonid, seetõttu tuleb autojuhtimisel või

masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmed Mozobil’i kasutamise kohta koos G-CSF-iga lümfoomi ja hulgimüeloomiga

onkoloogilistel patsientidel pärinevad kahest platseebokontrolliga III faasi uuringust ning kümnest

platseebokontrollita II faasi uuringust, mis kokku hõlmavad 543 patsienti. Enamik patsiente sai

subkutaanse süstena pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi pleriksafooriga

kestis nendes uuringutes 1…7 järjestikust päeva (mediaan = 2 päeva).

Kahes III faasi uuringus mitte-Hodgkini lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel (vastavalt

uuringud AMD3100-3101 ja AMD3100-3102) oli G-CSF-i ja Mozobil’i grupis 301 patsienti ning

platseebo ja G-CSF-i grupis 292 patsienti. Patsiendid said hommikuti G-CSF-i 10 g/kg 4 päeva enne

pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ja igal hommikul enne afereesiprotseduuri .

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Mozobil’i ja G-CSF-i grupis kui

platseebo- ja G-CSF-i grupis ning mida täheldati ≥ 1% Mozobil’i saanud patsientidest hemopoeetiliste

tüvirakkude mobiliseerimise ja afereesi ajal ning enne keemiaravi/ablatsioonravi transplantatsiooniks

valmistamise perioodil. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside kaupa ja

esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmise kokkuleppelise klassifikatsiooni

alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete

alusel).

Alates keemiaravist/ablatsioonravist transplantatsiooniks valmistumisel ja 12 kuu vältel pärast

transplantatsiooni ei täheldatud enam olulisi erinevusi.kõrvaltoimete esinemissageduses

uuringugruppide vahel

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida III faasi uuringutes täheldati mobiliseerimise ja afereesi ajal

sagedamini Mozobil’i kui platseebo kasutamisel ja mis arvati olevat seotud

Mozobil’iga

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt Allergiline reaktsioon*

Psühhiaatrilised häired

Sage Unetus

Närvisüsteemi häired

Sage Pearinglus, peavalu,

Seedetrakti häired

Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus

Sage Oksendamine, kõhuvalu, ebamugavustunne maos, düspepsia,

kõhu paisumine, kõhukinnisus, kõhupuhitus,, suulimaskesta

hüpesteesia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Ülemäärane higistamine, erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage Liigesvalu, lihas-skeleti valu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage Süste- ja infusioonikoha reaktsioonid

Sage Jõuetus, halb enesetunne

* Allergilisteks reaktsioonideks olid üks või enam alljärgnevatest: urtikaaria (n = 2), silmade ümbruse turse (n = 2),

düspnoe (n = 1) või hüpoksia (n = 1). Need reaktsioonid olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad ning

tekkisid umbes 30 minuti vältel pärast Mozobil’i manustamist.

Kõrvaltoimed, mida täheldati Mozobil’i saanud lümfoomi ja hulgimüeloomi patsientidel

platseebokontrolliga III faasi uuringutes ning platseebokontrollita uuringutes, sh II faasi uuringus,

milles Mozobil’i kasutati monoteraapiana hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimiseks, on sarnased.

Kõrvaltoimete esinemissagedus onkoloogilistel patsientidel ei erinenud oluliselt seoses diagnoosi,

vanuse või sugupoolega.

Müokardiinfarkt

Kliinilistes uuringutes täheldati 7 onkoloogilisel patsiendil 679-st müokardiinfarkti pärast

hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimist pleriksafoori ja G-CSF-iga. Kõik need sündmused

tekkisid vähemalt 14 päeva pärast viimast Mozobil’i manustamist. Lisaks sellele täheldati ravimi

tasuta kasutamise programmis müokardiinfarkti hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise korral

pleriksafoori ja G-CSF-iga veel kahel naissoost onkoloogilisel patsiendil. Ühel juhul tekkis

müokardiinfarkt 4 päeva pärast Mozobil’i viimast manustamist. Ajalise seose puudumine

8 müokardiinfarktiga patsiendil 9-st koos müokardiinfarktiga patsientide üldise riskiprofiiliga ei näita,

et Mozobil oleks iseseisev müokardiinfarkti riskitegur G-CSF-i saavatel patsientidel.

Hüperleukotsütoos

III faasi uuringutes täheldati 7% patsientidest Mozobil’i grupis ja 1% patsientidest platseebogrupis

afereesile eelneval päeval või mis tahes afereesipäeval vere valgeliblede arvu 100 x 109/l või üle selle.

Tüsistusi või leukostaasi kliinilisi sümptomeid ei täheldatud.

Vasovagaalsed reaktsioonid

Mozobil’i kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientide ja tervete vabatahtlikega täheldati

pleriksafoori subkutaansel manustamisel annuses ≤ 0,24 mg/kg vasovagaalseid reaktsioone

(ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestus) vähem kui 1% patsientidest. Enamik neist reaktsioonidest

tekkis 1 tunni vältel pärast Mozobil’i manustamist.

Seedetrakti häired

Mozobil’i kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientidega on harva teatatud tõsistest seedetrakti

häiretest, kaasaarvatud kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Paresteesiad

Paresteesiaid täheldatakse sageli onkoloogilistel patsientidel luuüdi autoloogse transplantatsiooni ajal

pärast mitmeid ravikuure. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli paresteesiate esinemissagedus

pleriksafoori- ja platseebogrupis vastavalt 20,6% ja 21,2%.

Eakad patsiendid

Kahes pleriksafooriga läbi viidud platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 24% patsientidest

65-aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissageduses ei täheldatud eakate patsientide puhul

noorematega võrreldes märkimisväärseid erinevusi.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Väheste olemasolevate andmete alusel soovituslikest suuremate

annuste (kuni 0,48 mg/kg) kohta võib seedetrakti häirete, vasovagaalsete reaktsioonide, ortostaatilise

hüpotensiooni ja/või minestamise esinemissagedus olla kõrgem.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised immunostimulaatorid; ATC-kood: L03AX16

Toimemehhanism

Pleriksafoor on bitsüklaami derivaat, CXCR4 kemokiini retseptori selektiivne pöörduva toimega

antagonist, mis blokeerib nende retseptorite spetsiifilise ligandi – stroomarakulist päritolu faktori 1

(SDF-1), mida tuntakse ka nime all CXCL12 – seondumise. Pleriksafoori esile kutsutud leukotsütoos

ja tsirkuleerivate hemopoeetiliste eellasrakkude sisalduse suurenemine arvatakse olevat seotud CXCR4

spetsiifilise ligandiga seondumise tõkestamisest, mille tagajärjel ilmuvad süsteemsesse vereringesse nii

küpsed kui ka pluripotentsed rakud. Pleriksafoori poolt mobiliseeritud CD34+ rakud on

funktsioneerivad ja siirdamisvõimelised ning pikaaegse repopulatsioonivõimega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus manustati mitte-Hodgkini lümfoomi või

hulgimüeloomiga patsientidele igal õhtul enne afereesiprotseduuri 0,24 mg/kg Mozobil’i või

platseebot. Patsiendid said 4 päeva vältel enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist

ning igal hommikul enne afereesiprotseduuri 10 μg/kg G-CSF-i. Tabelites 2 ja 4 on toodud optimaalne

(vastavalt 5 x 106 rakku/kg või 6 x 106 rakku/kg) ja minimaalne (2 x 106 rakku/kg) CD34+ rakkude arv

kg kehakaalu kohta iga päev ning esmased liittulemusnäitajad, mis hõlmasid edukat siirdamist.

Tabelites 3 ja 5 on toodud patsientide osakaal, kellel saavutati optimaalne CD34+ rakkude arv kg

kehakaalu kohta, afereesipäevade kaupa.

Tabel 2. Uuringu AMD3100-3101 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine

mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel

Tõhususe tulemusnäitajab

Mozobil ja

G-CSF

(n = 150)

Platseebo ja

G-CSF

(n = 148)

p-väärtus a

Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval

saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ja edukas

siirdamine

86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001

Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval

saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ja edukas

siirdamine

126 (84,0%) 64 (43,2%) < 0,001

a p-väärtus on arvutatud Pearsoni hii-ruut (χ2) testi alusel.

b Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvuul

patsientidest (n = 89; 59,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 29; 19,6%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis

saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 130; 86,7%) kui

platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 70; 47,3%), p < 0,001.

Tabel 3. Uuring AMD3100-3101 – mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide osakaal, kellel

afereesipäevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 5 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta

Päevad

Patsientide osakaala

Mozobil’i ja G-CSF-i grupis

(n = 147b)

Patsientide osakaala

platseebo ja G-CSF-i grupis

(n = 142b)

1 27,9% 4,2%

2 49,1% 14,2%

3 57,7% 21,6%

4 65,6% 24,2%

a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil.

b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.

Tabel 4. Uuringu AMD3100-3102 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine

hulgimüeloomiga patsientidel

Tõhususe tulemusnäitajab Mozobil ja G-CSF

(n = 148)

Platseebo ja

G-CSF

(n = 154)

p-väärtusa

Patsiendid, kellel ≤ 2 afereesipäeval

saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ja edukas

siirdamine

104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001

a p-väärtus on arvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli statistika abil plokkidena lähtetaseme trombotsüütide arvu alusel.

b Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 2 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul

patsientidest (n = 106; 71,6%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 53; 34,4%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis

saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesi päeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 112; 75,7%) kui

platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 79; 51,3%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4

afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 141; 95,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis

(n = 136; 88,3%), p = 0,031.

Tabel 5. Uuring AMD3100-3102 – hulgimüeloomiga patsientide osakaal, kellel afereesi

päevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 6 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta

Päevad Patsientide osakaala

Mozobil’i ja G-CSF-i grupis

(n = 144b)

Patsientide osakaala

platseebo- ja G-CSF-i grupis

(n = 150b)

1 54,2% 17,3%

2 77,9% 35,3%

3 86,8% 48,9%

4 86,8% 55,9%

a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil.

b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.

Hädaabi-patsiendid

Uuringus AMD3100-3101 osalenud 62 patsienti (10 Mozobil’i saanud rühmast ja 52 platseebo +

G-CSF-i, st granülotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori rühmast) ei suutnud mobiliseerida piisaval

hulgal CD34+ rakke, mistõttu ei saanud neil siirdamist läbi viia ja neil alustati avatud hädaabiprotseduuri.

Selle käigus manustati neile Mozobil’i ja G-CSF-i. 55% nendest patsientidest (34 patsienti

62-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas. Uuringus

AMD3100-3102 alustati hädaabi-protseduuri 7 patsiendil (kõik saanud platseebot + G-CSF-i). 100%-l

nendest patsientidest (7 patsienti 7-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x106/kg ja siirdamine oli nende

puhul edukas.

Hemopoeetiliste rakkude doosi igaks transplantatsiooniks määras kindlaks uurija ja kõiki kogutud

hemopoeetilisi rakke ei kasutatud tingimata transplantatsiooniks. Transplantatsioonipatsientidel III

faasi uuringus olid neutrofiilide siirdamisaja mediaan (10…11 päeva) ja trombotsüütide siirdamisaja

mediaan (18…20 päeva) ning siiriku püsivus 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni Mozobil’i ja

platseebogruppides sarnased.

Mobiliseerimise ja siirdamise andmed täiendavatest II faasi uuringutest (pleriksafoori annus

0,24 mg/kg õhtul või hommikul enne afereesi) mitte-Hodgkini lümfoomi, Hodgkini tõve või

hulgimüeloomiga patsientidel on sarnased III faasi uuringus täheldatutega.

Platseebokontrolliga uuringutes hinnati veel, mitu korda suurenes CD34+ rakkude arv (rakku/μl)

perifeerses veres 24-tunnise perioodi vältel esimese afereesi eelsest päevast kuni afereesi tulemuste

esmakordse hindamiseni (Tabel 6). 24-tunnise perioodi vältel manustati pleriksafoori esimene annus

0,24 mg/kg või platseebo 10…11 tundi enne afereesi.

Tabel 6. CD34+ rakkude arvu suurenemine kordades perifeerses veres pärast Mozobil’i

manustamist

Uuring

Mozobil ja G-CSF Platseebo ja G-CSF

Mediaan Keskmine

(SD) Mediaan Keskmine

(SD)

AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)

AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel vabatahtlikel ainult pleriksafooriga läbi viidud farmakodünaamika uuringutes täheldati

maksimaalset CD34+ rakkude mobiliseerimist ajavahemikus 6…9 tundi pärast manustamist.

Farmakodünaamika uuringutes tervetel vabatahtlikel, milles lisaks pleriksafoorile manustati ka

G-CSF-i samas annuses kui onkoloogilistele patsientidele, täheldati CD34+ arvu püsivat suurenemist

perifeerses veres ajavahemikus 4…18 tundi pärast pleriksafoori manustamist, kusjuures maksimaalset

mobiliseerimist täheldati ajavahemikus 10…14 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Mozobil’iga läbi viidud uuringute tulemusi 0- kuni 1-aastaste

laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral, mis vajab autoloogse

hemopoeetilise tüviraku transplantatsiooni (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Mozobil’iga läbi viidud uuringute tulemused 0

kuni 18-aastaste laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral, mis vajab

autoloogse hemopoeetilise tüviraku transplantatsiooni (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel

pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pleriksafoori farmakokineetikat on uuritud lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel kliinilise annuse

(0,24 mg/kg) manustamisel pärast eelnevat ravi G-CSF-iga (annuses 10 g/kg üks kord ööpäevas 4

järjestikusel päeval).

Imendumine

Pleriksafoor imendub pärast subkutaanset süstet kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon saabub

umbes 30…60 minutit pärast manustamist (tmax). Pärast pleriksafoori subkutaanset manustamist

annuses 0,24 mg/kg patsientidele, kes olid enne saanud 4 päeva vältel ravi G-CSF-iga, oli pleriksafoori

maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 887 ±217 ng/ml ja süsteemne saadavus (AUC0–24) 4337 ±

922 ng.h/ml.

Jaotumine

Pleriksafoori seondumine inimese plasmavalkudega on mõõdukas (kuni 58%). Pleriksafoori näiline

jaotusruumala on 0,3 l/kg, mis näitab, et pleriksafoor paikneb suuremas osas – aga mitte ainult –

ekstravaskulaarses ruumis.

Metabolism

Pleriksafoor ei metabiliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomides või inimese primaarsetes

hepatotsüütides, mistõttu pleriksafooril puudub in vitro inhibeeriv toime peamistesse ravimeid

metaboliseerivatesse CYP450 ensüümidesse (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5). In

vitro uuringutes inimeste hepatotsüütidega ei indutseerinud pleriksafoor CYP1A2, CYP2B6 ega

CYP3A4 ensüüme. Need andmed näitavad, et tõenäosus tsütokroom P450 sõltuvate ravimite

koostoimete tekkeks pleriksafoori kasutamisel on väike.

Eliminatsioon

Pleriksafoori peamine eritumistee on renaalne. Pärast 0,24 mg/kg annuse manustamist normaalse

neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele eritus umbes 70% annusest 24 tunni vältel pärast

manustamist muutumatul kujul uriiniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) vereplasmas on

3…5 tundi. In vitro uuringus MDCKII ja MDCKII-MDR1 rakumudelitega ei toiminud pleriksafoor Pglükoproteiini

substraadi või inhibiitorina.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

Pleriksafoori ühekordsel manustamisel annuses 0,24 mg/kg erineva neerupuudulikkuse raskusastmega

patsientidele täheldati pleriksafoori kliirensi vähenemist positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensi

väärtusega. Keskmised pleriksafoori AUC0–24 väärtused kerge (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min),

mõõduka (kreatiniini kliirens 31…50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min)

neerupuudulikkusega patsientidel olid vastavalt 5410 ng.h/ml, 6780 ng.h/ml ja 6990 ng.h/ml, mis kõik

ületasid normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel täheldatud süsteemset saadavust

(5070 ng.h/ml). Neerpuudulikkus ei mõjutanud pleriksafoori maksimaalset plasmakontsentratsiooni

(Cmax)..

Sugu

Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud sugupoole mõju pleriksafoori

farmakokineetikale.

Eakad patsiendid

Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse mõju pleriksafoori farmakokineetikale.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed laste kohta on piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse subkutaanse manustamisega uuringud rottide ja hiirtega näitasid, et pleriksafoor võib

põhjustada mööduvaid, kuid raskeid neuromuskulaarseid häireid (koordineerimata liigutused),

sedatiivse toime sarnaseid toimeid (hüpoaktiivsus), düspnoed, lamamist kõhuli või külili asendis ja/või

lihasspasme. Muud toimed, mida täheldati pleriksafoori korduva manustamisega loomuuringutes, olid

vere valgeliblede arvu suurenemine ning uriiniga kaltsiumi ja magneesiumi eritumise suurenemine

rottidel ja koertel, veidi suurenenud põrna kaal rottidel ning kõhulahtisus ja tahhükardia koertel.

Ekstramedullaarse vereloome osas täheldati histopatoloogilisi nähte rottide ja/või koerte maksas ja

põrnas. Ühte või enamat neist toimetest täheldati tavaliselt pleriksafoori süsteemse ekspositsiooni

juures, mis on samas suurusjärgus või veidi suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel.

Retseptorite aktiivsuse in vitro üldine sõeluuring näitas, et pleriksafooril on kontsentratsioonis

(5 μg/ml), mis on mitu korda suurem, kui inimese maksimaalne süsteemne tase, mõõdukas või tugev

seondumisafiinsus mitme retseptoriga, mis asuvad eelkõige kesk- ja/või perifeerse närvisüsteemi

presünaptilistel närvilõpmetel (N-tüüpi kaltsiumikanal, kaaliumkanal SKCA, histamiin H3,

atsetüülkoliin muskariini M1 ja M2, adrenergilised α1B ja α2C, neuropeptiit Y/Y1 ja glutamaat NMDA

polüamiid retseptorid). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Ohutuse farmakoloogia uuringutes täheldati pleriksafoori intravenoossel manustamisel rottidele

hingamist ja südametegevust pärssivat toimet süsteemse saadavuse korral, mis ületas kergelt kliinilist

saadavust inimestel, samas kui subkutaanne manustamine kutsus esile respiratoorsed ja

kardiovaskulaarsed toimed ainult kõrge süsteemse taseme korral.

SDF-1α ja CXCR4 etendavad tähtsat osa embrüonaalses ja lootelises arengus. Rottide ja küülikute

uuringutes on näidatud, et pleriksafoor suurendab embrüote resorptsiooni, vähendab loodete kaalu,

pidurdab skeleti arengut ja suurendab loote väärarendite tekkeriski. Loommudelite andmed näitavad

veel, et SDF-1α ja CXCR4 moduleerivad loote hemopoeesi, vaskularisatsiooni ja väikeaju arengut.

Pleriksafoori süsteemne ekspositsioon rottidel ja küülikutel, mille korral teratogeenseid toimeid ei

täheldatud, oli samas suurusjärgus või väiksem kui süsteemne ekspositsioon, mida täheldatakse

inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Pleriksafoori teratogeenne potentsiaal tuleneb suure

tõenäosusega tema farmakodünaamilisest toimemehhanismist.

Pleriksafoori jaotumise uuringutes rottidel leiti radioaktiivselt märgistatud pleriksafoori

reproduktiivsetest organitest (munandid, munasarjad, emakas) mõõdetavas kontsentratsioonis veel

kaks nädalat pärast ühekordset või 7-päevast korduvat manustamist isastele ja pärast 7-päevast

korduvat manustamist emastele. Pleriksafoori eritumise kiirus kudedest oli aeglane.

Pleriksafoori võimalikke toimeid meeste ja naiste viljakusele ning postnataalsele arengule ei ole

kliinilistes uuringutes hinnatud.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole pleriksafooriga läbi viidud. Piisavas arvus standardsetes

genotoksilisuse testides ei olnud pleriksafoor genotoksiline.

Pleriksafoor pärssis intermiteeruval manustamisel mitte-Hodgkini lümfoomi, glioblastoomi,

medulloblastoomi ja ägeda lümfoblastilise leukeemia in vivo mudelites kasvaja arengut. Seevastu

pleriksafoori pideval manustamisel 28 päeva vältel täheldati mitte-Hodgkini lümfoomi kasvu

intensiivistumist. Arvestades pleriksafoori kasutamise lühiaegsust inimestel on selle toimega kaasnev

võimalik risk ilmselt tagasihoidlik.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape, kontsentreeritud (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid, vajaduse korral (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast avamist

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb toode kohe ära kasutada. Kui toodet kohe ära ei kasutata, siis

vastutab kasutamiseelse säilitusaja ja -tingimuste eest toote kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev, 2 ml I-tüüpi klaasviaal, mis on suletud kloorbutüülist/butüülist kummikorgi ja

alumiiniumist kaitserõnga ning plastikust kaanega. Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/537/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

07/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel