Myozyme

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myozyme 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg alfaalglükosidaasi.

Pärast lahustamist sisaldab lahus 5 mg alfaalglükosidaasi* milliliitri kohta ja pärast lahjendamist on

lahuse kontsentratsioon 0,5 mg kuni 4 mg/ml.

*Inimese happeline -glükosidaas on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri

munasarjarakkudes (CHO).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi valmistamise pulber.

Valge kuni koltunudvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Myozyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks patsientidel, kellel on diagnoositud

Pompe tõbi (happelise -glükosidaasi puudulikkus).

Myozyme on näidustatud igas vanuses täiskasvanutele ja lastele.

Hilise algusega Pompe tõvega patsientidel on tõendid efektiivsuse kohta piiratud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Myozyme’iga peab jälgima Pompe tõve või teiste pärilike metaboolsete või neuromuskulaarsete

haigustega patsientide ravimise kogemustega arst.

Annustamine

Alfaalglükosidaasi soovituslik annus on 20 mg/kg kehakaalu kohta manustatuna üks kord 2 nädala

järel.

Patsiendi ravivastust peab rutiinselt hindama haiguse kõikide kliiniliste väljenduste täieliku hinnangu

põhjal.

Lapsed ja eakad

Erimeetmete rakendamise vajaduse kohta Myozyme’i manustamisel igas vanuses lastele või eakatele

patsientidele puudub tõestusmaterjal.

Neeru- ja maksakahjustus

Myozyme’i ohtust ja efektiivsust ei ole hinnatud neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ning

seetõttu ei ole neile patsientidele võimalik anda soovitusi spetsiifiliseks annustamisskeemiks.

Manustamisviis

Myozyme’i tuleb manustada veenisisese infusioonina.

Infusioone tuleb manustada astmeliselt. Soovitatav on alustada infusiooni kiirusega 1 mg/kg/h ja

suurendada järk-järgult 2 mg/kg/h võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse infusioonikiiruse,

7 mg/kg/h, saavutamiseni, kui infusiooniga seotud reaktsioonide nähte ei ole. Infusiooniga seotud

reaktsioone on kirjeldatud lõigus 4.8.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,

kui ravimi uuesti kasutamine ei olnud edukas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus-/anafülaktilised reaktsioonid

Haiguse infantiilse ja hilise algusega patsientidel on Myozyme’i infusiooni ajal kirjeldatud tõsiseid ja

eluohtlikke anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka anafülaktilist šokki (vt lõik 4.8). Infusiooniga

seotud tõsiste reaktsioonide ohu tõttu peavad Myozyme’i manustamise ajal olema kättesaadavad

vajalikud meditsiinilised abivahendid, sealhulgas kardiopulmonaalse elustamise vahendid. Tõsiste

ülitundlikkus- või anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel peab koheselt kaaluma Myozyme’i

infusiooni katkestamist ning alustama sobivat ravi. Peab järgima kehtivaid anafülaktiliste

reaktsioonide vältimatu ravi standardeid.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Ligikaudu pooltel Myozyme’iga ravitud patsientidest infantiilse alguse kliinilistes uuringutes ja 28%

Myozyme’iga ravitud patsientidest hilise alguse kliinilistes uuringutes tekkisid infusiooniga seotud

reaktsioonid. Neid defineeritakse kui infusiooni ajal või infusioonijärgsete tundide jooksul tekkinud

kõrvaltoimeid. Mõned reaktsioonid olid tõsised (vt lõik 4.8). Leiti, et suurema annusega (40 mg/kg)

ravitavatel infantiilsetel patsientidel tekib infusiooniga seotud reaktsioonide korral sümptomeid

sagedamini. Haiguse infantiilse algusega patsientidel, kellel tekivad IgG antikehade kõrged tiitrid, on

tõenäoliselt suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide sagedasemaks tekkimiseks. Ägeda

haigusega (näiteks pneumoonia, sepsis) Myozyme’i infusiooni saavatel patsientidel on ilmselt suurem

risk infusiooniga seotud reaktsioonide tekkeks. Enne Myozyme’i manustamist tuleb patsiendi kliinilist

seisundit hoolikalt kaaluda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja teatada müügiloa hoidjale kõikidest

infusiooniga seotud reaktsioonidest, hilinenud reaktsioonidest ja võimalikest immunoloogilistest

reaktsioonidest.

Varem infusiooniga seotud reaktsioone (ja eriti anafülaktilisi reaktsioone) läbi teinud patsientidele

tuleb Myozyme’i manustamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Kerged ja mööduvad toimed ei

pruugi vajada ravi ega infusiooni katkestamist. Enamike reaktsioonide käsitlemisel on olnud

efektiivsed infusioonikiiruse vähendamine, infusiooni ajutine katkestamine või infusioonieelne ravi,

üldjuhul suukaudsete antihistamiinsete ja/või antipüreetiliste ravimitega ja/või kortikosteroididega.

Infusioonireaktsioonid võivad tekkida kogu Myozyme’i infusiooni vältel ja enamasti kuni 2 tunni

jooksul pärast infusiooni lõppu, ning nende tekke tõenäosus on suurem kõrgemate infusioonikiiruste

juures.

Kaugelearenenud Pompe tõvega patsientidel võivad südametegevus ja hingamisfunktsioon olla

nõrgestatud, mistõttu võib võib esineda infusiooniga seotud reaktsioonide tõsiste tüsistuste suurem risk

nendel patsientidel olla suurem. Seetõttu peab neid patsiente Myozyme’i manustamise ajal

tähelepanelikult jälgima.

Immunogeensus

Kliinilistes katsetes tekkisid enamikul patsientidel 3 ravikuu jooksul IgG antikehad alfaalgükosidaasi

vastu. Serokonversioon tekib ilmselt enamikul Myozyme’iga ravitud patsientidel. Leiti, et suurema

annusega (40 mg/kg) ravitavatel haiguse infantiilse algusega patsientidel tekib IgG antikehasid

suuremas tiitris. Infusiooniga seotud reaktsioonide ja IgG antikehade tekke aja vahel ei näi olevat

seost. Piiratud arvu IgG-positiivsete patsientide hindamisel leiti in vitro uuringutes inhibitoorseid

efekte. Haiguse madala esinemissageduse ja kogemuste vähesuse tõttu ei ole IgG antikehade

moodustumise mõju ravimi kasutamise ohutusele ja tõhususele veel täielikult selge. Halva

lõpptulemuse ning IgG antikehade kõrgete ja püsivate tiitrite tekkimise tõenäosus on tõenäoliselt

suurem CRIM-negatiivsetel patsientidel ((inglise k Cross Reactive Immunological Material –

ristireaktiivne immunoloogiline materjal), kellel Western bloti analüüsiga ei leitud endogeenset GAA

valku), võrreldes CRIM-positiivsete patsientidega (patsiendid, kellel Western bloti analüüsiga avastati

endogeenset GAA valku). Samas esineb ka mõningatel CRIM-positiivsetel patsientidel kõrge ja püsiv

IgG antikehade tiiter. Arvatakse, et halva kliinilise tulemuse ning kõrge ja püsiva IgG antikehade tiitri

tekkimist põhjustavad mitmed tegurid. IgG antikehade tiitrit tuleb regulaarselt jälgida.

Patsiente, kellel esinevad ülitundlikkusreaktsioonid, võib uurida ka alfaalglükosidaasi vastaste IgE

antikehade ja teiste anafülaksia mediaatorite suhtes. Patsientidel, kellel tekivad IgE antikehad

alfaalglükosidaasi vastu, on ilmselt suurem infusiooniga seotud reaktsioonide tekke risk, kui

Myozyme’i manustatakse uuesti (vt lõik 4.8). Mõnedele IgE-positiivsetele patsientidele manustati

Myozyme’i uuesti edukalt, kui kasutati aeglasemat infusioonikiirust väiksema algannusega ja nad on

jätkanud Myozyme’i saamist hoolika kliinilise jälgimise all.

Immuunvahendatud reaktsioonid

Alfaalglükosidaasi puhul on teatatud rasketest, võimalik, et immuunvahendatud nahareaktsioonidest,

sh haavandilised ja nekrootilised nahakahjustused (vt lõik 4.8). Mõnel Pompe tõvega patsiendil, keda

raviti alfaalglükosidaasiga ja kellel olid kõrged IgG antikehade tiitrid (≥ 102400), täheldati nefrootilist

sündroomi (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel näitas neerubiopsia immuunkomplekside ladestumist.

Pärast ravi katkestamist patsientide seisund paranes. Seetõttu soovitatakse IgG antikehade kõrge

tiitriga patsientidel regulaarselt uriinianalüüse teha. Alfaalglükosidaasi manustamise ajal peab

patsiente jälgima immuunvahendatud nahka ja teisi elundeid hõlmavate süsteemsete reaktsioonide

tunnuste ja sümptomite tuvastamiseks. Immuunvahendatud reaktsiooni tekkides peab kaaluma

alfaalglükosidaasi manustamise katkestamist ja alustada asjakohast ravi. Pärast immuunvahendatud

reaktsiooni tuleb kaaluda alfaalglükosidaasi uuesti manustamisega seotud riske ja saadavat kasu.

Mõnedele patsientidele manustati alfaalglükosidaasi uuesti edukalt ja nad on jätkanud ravi

alfaalglükosidaasiga hoolika kliinilise järelvalve all.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ei ole läbi viidud. Arvestades seda, et tegemist on rekombinantse

inimproteiiniga, on alfaalglükosidaasi puhul tsütokroom P450 süsteemi poolt vahendatud ravimite

koostoimete teke vähetõenäoline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed alfaalglükosidaasi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud

reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Myozyme’i ei tohi

kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Alfaalglükosidaasi võidakse eritada rinnapiima. Andmete puudumise tõttu toimetest vastsündinutele,

kes puutusid kokku alfaalglükosidaasiga rinnapiima kaudu, on soovitav Myozyme’i kasutamise ajal

rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Kliinilised andmed alfaalglükosidaasi mõjude kohta fertiilsusele puuduvad. Prekliinilised andmed ei

näidanud oluliste kõrvaltoimete olemasolu (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Infusiooniga seotud reaktsioonina on teatatud pearinglusest, mis võib infusioonipäeval mõjutada

autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Infantiilse algusega Pompe tõbi

Kliinilistes uuringutes raviti 39 haiguse infantiilse algusega patsienti Myozyme’iga enam kui kolme

aasta jooksul (168 nädalat (mediaan 121 nädalat), vt lõik 5.1). Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt

2 patsiendil, on organsüsteemi klasside kaupa loetletud Tabelis 1. Kõrvaltoimed olid enamasti kerge

kuni mõõduka raskusega ja praktiliselt kõik neist tekkisid infusiooni ajal või infusioonijärgse 2 tunni

jooksul (infusiooniga seotud reaktsioonid). Rasketest infusioonireaktsioonidest kirjeldati urtikaariat,

räginaid, tahhükardiat, hapnikusaturatsiooni langust, bronhospasmi, tahhüpnoed, periorbitaalset

ödeemi ja hüpertensiooni.

Hilise algusega Pompe tõbi

78 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus raviti 90 hilise algusega Pompe tõvega patsienti

vanuses 10 kuni 70 aastat Myozyme’i või platseeboga, randomiseerimissuhtega 2 : 1 (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimetega patsientide arv mõlemas rühmas võrreldav.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud

reaktsioone esines Myozyme’i rühma patsientidel veidi rohkem kui platseeborühmas (28% versus

23%). Enamik neist reaktsioonidest ei olnud tõsised, vaid kerge kuni mõõduka tugevusega ja

möödusid iseenesest. Vähemalt 2 patsiendil esinenud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1. Rasked

kõrvaltoimed, millest teatati 4-l Myozyme’iga ravitud patsiendil, olid angioödeem, ebamugavustunne

rinnus, pitsitustunne kurgus, mittekardiaalne rinnavalu ja supraventrikulaarne tahhükardia. Neist

2 patsiendil oli tegemist IgE-vahendatud ülitundlikkusreaktsiooniga.

Tabel 1. Kõrvaltoimed (teatatud vähemalt 2 patsiendil) ja turustamisjärgselt, laiendatud juurdepääsu

programmides ning kontrollimata kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside

kaupa, esitatuna sageduskategooriatena: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Väikese patsiendipopulatsiooni tõttu klassifitseeriti

2 patsiendil esinenud kõrvaltoime kui sage. Kõrvaltoimed on esitatud igas sageduskategoorias tõsiduse

vähenemise järjekorras.

1 Kahes kliinilises uuringus 39 haiguse infantiilse algusega patsiendil teatatud kõrvaltoimed.

2 Platseebokontrollitud kliinilises uuringus 60 haiguse hilise algusega patsiendil teatatud kõrvaltoimed.

3 Kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini platseeborühmas kui Myozyme’i rühmas haiguse hilise algusega patsientidel.

4 Täiendavad kõrvaltoimed turustamisjärgsel kasutamisel, laiendatud juurdepääsu programmides ja kontrollimata kliinilistes

uuringutes.

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt tekkis vähestel patsientidel (<1%) Myozyme’i infusiooni

ajal anafülaktiline šokk ja/või südameseiskus, mis vajas elupäästvaid meetmeid. Reaktsioonid esinesid

üldiselt varsti pärast infusiooni alustamist. Patsientidel esines peamiselt respiratoorsete,

kardiovaskulaarsete, ödematoossete ja/või kutaansete sümptomite ja nähtude kompleks (vt lõik 4.4).

Patsiente, kellel esinesid mõõdukad kuni tõsised või korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid, on

uuritud alfaalglükosidaasile spetsiifiliste IgE antikehade suhtes; mõnel patsiendil oli antikehade leid

positiivne, sealhulgas mõned, kellel tekkis anafülaktiline reaktsioon.

Alfaalglükosidaasi puhul on teatatud rasketest,võimalik, et immuunvahendatud nahareaktsioonidest ja

nefrootilisest sündroomist, sh haavandilised ja nekrootilised nahakahjustused (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Alfaalglükosidaasi üleannustamise kohta puuduvad kogemused. Kliinilistes katsetes on kasutatud

annuseid kuni 40 mg/kg kehakaalu kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid.

ATC-kood: A16AB07.

Pompe tõbi

Pompe tõbi on harv, progressiivne ja letaalselt lõppev metaboolne müopaatia, mille hinnanguliseks

esinemissageduseks üle maailma on 1 juht 40000 sünni kohta. Pompe tõve teiste nimede hulka

kuuluvad glükogeeni ladestushaigus tüüp II (GSD-II), happelise maltaasi puudulikkus (AMD) ja

glükogenoos tüüp II. Pompe tõbi kuulub lüsosomaalsete ladestushaiguste hulka, mille põhjuseks on

lüsosomaalse hüdrolaasi, happelise α-glükosidaasi (GAA), mis lammutab lüsosoomides glükogeeni

glükoosiks, puudulikkus. Nimetatud ensüümi puudulikkus viib glükogeeni kuhjumiseni mitmetes

kudedes, eriti südamelihases ja hingamis- ja skeletilihastes, mis põhjustab hüpertroofilise

kardiomüopaatia ja progressiivse lihasnõrkuse, sealhulgas ka hingamisfunktsiooni häire, kujunemise.

Pompe tõve kliinilist avaldumist võib kirjeldada kui haiguste spektrumit, mis varieerub kiirestiprogresseeruvast

infantiilse algusega vormist (Pompe tõve sümptomite avaldumine enamasti esimese

eluaasta jooksul ja väga lühike eeldatav eluiga) kuni vähem kiire kuluga hilise algusega vormini.

Infantiilse algusega Pompe tõve vormi iseloomustab ulatuslik glükogeeni ladestumine südamesse ja

skeletilihastesse, mis alati põhjustab kiirestiprogresseeruva kardiomüopaatia, üldise lihasnõrkuse ja

hüpotoonia. Motoorne areng peatub sageli täielikult või kui patsient on juba omandanud motoorse

arengu jaoks olulised oskused, siis need aegamööda kaovad. Surm saabub südame- ja/või

hingamispuudulikkuse tõttu tavaliselt enne esimese eluaasta lõppu. Ühes infantiilse algusega Pompe

tõve loomulikku kulgu käsitlevas retrospektiivses uuringus (n=168) leiti, et keskmine sümptomite

ilmnemise vanus oli 2,0 kuud ja keskmine surma aeg 9,0 kuud. Kaplan-Meieri elulemuse näitajad olid

12, 24 ja 36 kuu vanuselt vastavalt 26%, 9% ja 7%.

Kirjeldatud on ka ebatüüpilist aeglasema kuluga infantiilse algusega Pompe tõve vormi, mida

iseloomustab mitte nii raske kardiomüopaatia ja seetõttu ka pikem elulemus.

Hilise algusega Pompe tõbi avaldub imikueas, lapsepõlves, noorukieas või isegi täiskasvanueas ja

progresseerub palju aeglasemalt kui infantiilse algusega vorm. Enamasti iseloomustab haigust piisava

GAA jääkaktiivsuse olemasolu, mis suudab takistada kardiomüopaatia teket, kuigi südame haaratust

on kirjeldatud kuni ligikaudu 4% hilise algusega Pompe tõvega patsientidel.

Hilise algusega Pompe tõvega patsientidel kujuneb progressiivne müopaatia, mis eelkõige kahjustab

vaagna- ja õlavöötme proksimaalseid lihaseid, kuid võib erineval määral kahjustada ka

hingamisfunktsiooni, ning mis lõpuks viib tõsise puude ja/või hingamisaparaadi toe vajaduse tekkeni.

Haiguse progresseerumise kestus on väga erinev ja ennustamatu; mõnedel patsientidel esineb kiire

skeleti- ja hingamislihaste funktsiooni halvenemine, mis viib kõndimisvõime kaoni ja

hingamispuudulikkuse tekkeni, samas kui teistel on haiguse progressioon aeglasem ning kolmandatel

toimub skeleti- ja hingamislihaste kahjustuste progresseerumine erineva kiirusega.

Arvatakse, et Myozyme taastab lüsosomaalse GAA aktiivsuse, mis toob kaasa südamelihase ja

skeletilihase (sealhulgas ka hingamislihaste) talitluse stabiliseerumise või paranemise.

Hematoentsefaalbarjääri olemasolu ja ensüümi suuruse tõttu on alfaalglükosidaasi liikumine

kesknärvisüsteemi vähetõenäoline.

Infantiilse algusega Pompe tõbi; 6-kuuste ja nooremate patsientide kliiniline uuring

Myozyme’i ohutust ja tõhusust hinnati esimeses randomiseeritud avatud disainiga anamneesi põhjal

kontrollitud kliinilises katses 18 hingamisaparaadi tuge mittevajaval haiguse infantiilse algusega

patsiendil, kes olid ravi alguses 6 kuu vanused või nooremad. Ravi mittesaanud, anamneesipõhine

kohort sobitati uuringugrupiga ja tulemused leiti infantiilse algusega Pompe tõvega patsientide (n=42)

retrospektiivse haiguskulu uuringu hindamisel. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile

manustati kas 20 mg/kg või 40 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel 52 nädala pikkuse ajavahemiku

jooksul. Pärast minimaalselt 52 nädalat kaasati 16 patsienti nendest 18 patsiendist laiendatud

uuringusse, mille käigus nad said samas annuses jätkuvat ravi kokku kuni kolm aastat (150 nädalat).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid elus ega vajanud invasiivset

ventilatsiooni. Mitteravitud anamneesipõhises kohordis ei olnud näidatud elu pikkust invasiivse

ventilatsioonita, mistõttu selle lõpp-punkti võrdlemine ei ole võimalik. 52-nädalase ravi järel olid kõik

Myozyme’iga ravitud patsiendid elus ja seejuures hingas 15 patsienti 18-st invasiivse ventilaatorita.

Mitteravitud anamneesipõhises grupis oli 18-kuuselt elus vaid 1 patsient 42-st. Kaks patsienti surid ja

neid ei kaasatud laiendatud uuringusse. Pärast 104-nädalast ravi olid kõik laiendatud uuringusse

kaasatud 16 patsienti elus ja 10 neist hingas invasiivse ventilaatorita. Uuringu lõpus (patsientide

individuaalne ravikestus oli 60 kuni 150 nädalat; keskmine jälgimisperiood 119 nädalat) oli elus

14 patsienti 16-st ning 9 patsienti 16-st oli elus ja hingas invasiivse ventilaatorita. Veel üks patsient

suri pärast uuringu lõppu ja üks lahkus uuringust.

Elulemuse kõverate võrdlemine mitteravitud anamneesipõhise kohordiga alates diagnoosimise hetkest

viidi läbi Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsiga. Myozyme’iga ravitud patsientide

Märkus: Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi tulemused, milles on ravi arvestatud ajas

muutuva kaasmuutjana, ja mis hõlmab ka diagnoosimise aega ja sümptomite avaldumist.

Patsientide vanus ravi alguses oli 6 kuud või vähem

Mitteravitud anamneesipõhise kohordi patsiendid on sündinud 1993. aastal või hiljem.

Kardiomüopaatia ehhokardiograafiliselt hinnatavad indeksid, mõõdetuna vasaku vatsakese suhtelise

massi (LVM) vähenemisena, paranesid. Pärast 52-nädalast ravi vähenes LVM, võrreldes algtasemega

kõigil 14 patsiendil, kelle andmed olid kättesaadavad, ja jõudis normi piiridesse 3 patsiendil 14-st.

Pärast esimest raviaastat (64 kuni 130 nädalat) vähenes LVM 8 patsiendil veelgi. 104. ravinädalal oli

LMV-d võimalik hinnata 8 patsiendil, kellest 5-l oli väärtus jõudnud normi piiridesse.

Hinnatuna Alberta imikute motoorse skaala (AIMS) eaekvivalentse motoorse võimekuse skooriga,

paranes uuringu ajal motoorne võimekus 7 patsiendil 18-st ja viimasel uuringu hindamisel kõndisid

nad iseseisvalt (patsientide individuaalne ravikestus oli 52 kuni 130 nädalat; keskmine jälgimisperiood

94 nädalat). Motoorne võimekus paranes uuringu ajal veel 4 patsiendil, kes istusid iseseisvalt viimasel

uuringu hindamisel (patsientide individuaalne ravikestus oli 78 kuni 130 nädalat; keskmine

jälgimisperiood 110 nädalat), kuigi oma jalgu nad funktsionaalselt kasutada ei saanud. Ülejäänud

7 patsiendil ei täheldatud kliiniliselt olulist motoorse võimekuse paranemist või ei olnud saavutatud

motoorse võimekuse paranemine nende puhul püsiv ja viimasel uuringu hindamisel esinesid neil väga

piiratud motoorsed liigutused (patsientide individuaalne ravikestus oli 52 kuni 142 nädalat; keskmine

jälgimisperiood 103 nädalat).

Pärast 52-nädalast ravi oli 14 patsienti 18-st (77,8%) säilitanud või parandanud vanusegrupi kehakaalu

protsentiile (üle 3. protsentiili), 14 patsienti 15-st (93,3%) olid üle 3. protsentiili pikkuse osas ja

12 patsienti 15-st (80,0%) olid üle 3. protsentiili pea ümbermõõdu osas. Teisel raviaastal paranes

15 patsiendil 17-st, vanusegrupi kehakaalu protsentiil veelgi (patsientide individuaalne ravikestus oli

78 kuni 142 nädalat; keskmine jälgimisperiood 111 nädalat), 10 patsiendil 16-st paranes veelgi

protsentiil vanusegrupi pikkuse osas (patsientide individuaalne ravikestus oli 90 kuni 130 nädalat;

keskmine jälgimisperiood 113 nädalat) ja 11 patsiendil 15-st paranes veelgi protsentiil vanusegrupi

pea ümbermõõdu osas (patsientide individuaalne ravikestus oli 90 kuni 130 nädalat; keskmine

jälgimisperiood 110 nädalat). 104. ravinädalaks oli kõigil 13 patsiendil, kelle andmed olid

kättesaadavad, vanusegrupi kehakaalu protsentiil säilinud või paranenud (üle 3. protsentiili),

12 patsienti, kelle andmed olid kättesaadavad, olid üle 3. protsentiili pikkuse osas, ja 12 patsienti, kelle

andmed olid kättesaadavad, olid üle 3. protsentiili pea ümbermõõdu osas.

Tõhususe analüüs ei näidanud olulisi erinevusi kahe annusegrupi vahel elulemuse, invasiivse

ventilaatorita elu pikkuse, igasuguse hingamisaparaadita elu pikkuse, LVM vähenemise, kasvu

parameetrite paranemise ega motoorse arengu oluliste oskuste omandamise osas. Nende tulemuste

põhjal soovitatakse kasutada annust 20 mg/kg.

Infantiilse algusega Pompe tõbi; 6 kuu kuni 3,5 aasta vanuste patsientide kliiniline uuring

Teine avatud ülesehitusega kliiniline uuring hindas Myozyme’i ohutust ja tõhusust peamiselt

21-l ebatüüpilise kuluga infantiilse algusega Pompe tõvega patsiendil, kes ravi alguses olid 6 kuud

kuni 3,5 aastat vanad. Patsientidele manustati 20 mg/kg Myozyme’i üks kord iga kahe nädala järel

52 nädala vältel, välja arvatud 8 patsiendile, kes said 40 mg/kg pärast vähemalt 26 nädala pikkust ravi.

52 nädala möödumisel jätkasid kõik patsiendid ravi kokku rohkem kui kolme aasta jooksul

(168 nädalat – keskmiselt 121 nädalat).

Selle olulise uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid elus. 52-nädalase ravi

järel oli elus 16 Myozyme’iga ravitud patsienti 21-st (76,2%). Pärast 104-nädalast ravi oli elus

14 patsienti 21-st (66,7%) ning üks patsient oli küll elus, kuid lahkus uuringust. Need osakaalud

püsisid kuni uuringu lõpuni (patsientide individuaalne ravikestus oli 1 kuni 168 nädalat; keskmine

jälgimisperiood 109 nädalat). Ajaloolises ravimata kohordis oli 30 kuu (2,5 aasta) vanuses elus

5 patsienti 47-st (10,6%), kelle andmed olid kättesaadavad.

Ravitud patsientide elulemust võrreldi Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi abil ravi

mittesaanud sarnase anamneesipõhise kohordiga (vt tabel 3).

Tabel 3: Elulemuse lõpp-punkti tulemused Coxi regressioonimudeli abil

Ravitud

patsientide arv

Anamneesipõhine

võrdlus

Lõpp-punkt Ravi toime ja

ohtude suhe

95%

usalduspiirid

p-väärtus

N = 21 N = 48 Patsient on elus 0,301 (0,112, 0,804) 0,0166

Märkus: Cox proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi tulemused, milles on ravi arvestatud ajas

muutuva kaasmuutjana, ja mis hõlmab ka diagnoosimise aega ja sümptomite avaldumist.

Patsientide vanus ravi alguses oli 6 kuud kuni 3,5 aastat.

Mitteravitud anamneesipõhise kohordi patsiendid on sündinud 1995. aastal või hiljem.

Täiendavad tõhususe andmed näitasid, et 16 patsiendist, kes enne ravi algust hingasid ilma invasiivse

hingamisaparaadi toeta, suutis 104-nädalase ravi järel seda teha 7. Ülejäänud 9 patsienti kas surid

(5 patsienti) või vajasid edaspidi invasiivset ventilatsiooni (4 patsienti). Kõik 5 patsienti, kes uuringu

alguses vajasid invasiivset ventilatsiooni, vajasid ventilatsiooni ka kogu uuringu vältel (4 patsienti olid

elus pärast 104 nädalat ja 1 suri).

Pärast 52-nädalast ravi vähenes LVM võrreldes algtasemega kõigil 12 patsiendil, kelle andmed olid

kättesaadavad, ja jõudis normi piiridesse 6 patsiendil 12-st. Pärast esimest raviaastat (58 kuni

168 nädalat) vähenes LVM veelgi 9 patsiendil 12-st, kelle andmed olid kättesaadavad. 104. ravinädalal

oli LMV-d võimalik hinnata 10 patsiendil, kellest 9-l oli väärtus jõudnud normi piiridesse.

Hinnatuna Alberta imikute motoorse skaala (AIMS) eaekvivalentse motoorse võimekuse skoori ja

esialgse skooriga, paranes motoorne võimekus võrreldes algtasemega pärast 52-nädalast ravi

3 patsiendil 8-st. Motoorne võimekus paranes pärast 52 nädalat veelgi 11 patsiendil, kelle andmed olid

kättesaadavad (patsientide individuaalne ravikestus oli 58 kuni 168 nädalat; keskmine jälgimisperiood

121 nädalat), sh 3 patsiendil ambulatoorselt ja 3 patsiendil olid viimaseks uuringuvisiidiks ainult

istumist võimaldavad funktsionaalsed oskused. Ülejäänud 5 patsiendil ei täheldatud pärast 52. nädalat

kliiniliselt olulist motoorse võimekuse paranemist (patsientide individuaalne ravikestus oli 104 kuni

168 nädalat; keskmine jälgimisperiood 140 nädalat), sh 4 patsienti kellel ei olnud märkimisväärseid

motoorseid oskusi üheski hinnatud positsioonis, ja 1 patsient, kellel olid viimaseks uuringuvisiidiks

ainult istumist võimaldavad funktsionaalsed oskused.

Valdaval enamikul infantiilse algusega Pompe tõvega patsientidest, kes said Myozyme-ravi, nähti

südametegevuse paranemist ja kasvu iseloomustavate parameetrite stabiliseerumist või paranemist.

Motoorse võimekuse ja hingamisfunktsiooni paranemine ravi käigus on siiski muutlikum. Infantiilse

algusega Pompe tõvega patsiendid, kellel kirjeldati motoorse võimekuse paranemist oli motoorne

funktsioon ravi alguses enam säilinud ja glükogeeni kogus nelipealihases samal ajal madalam. On

märkimisväärne, et suuremal osal parema motoorse vastusega patsientidest nähakse ka kasvu

kirjeldavate omaduste (kaal) stabiliseerumist või paranemist, samas kui suurel osal patsientidel,

hoolimata nende motoorse funktsiooni muutustest või algsetest kahjustustest, esineb kardiomüopaatia

vähenemine mõõdetuna vasaku vatsakese massi indeksi Z-skoori muutustena.

Summaarsed andmed näitavad, et varane diagnoosimine ja ravi haiguse varases staadiumis võivad

haiguse infantiilse algusega patsientidel olla parimate tulemuste saavutamisel kriitilise tähtsusega.

Hilise algusega Pompe tõbi

Myozyme’i ohutust ja tõhusust hinnati randomiseeritud, topeltpimemeetodil teostatud,

platseebokontrolliga uuringus 90 hilise algusega Pompe tõvega patsiendil vanuses 10 kuni 70 aastat

ravi alguses ja keegi neist ei olnud varem saanud ensüümasendusravi. Patsiendid randomiseeriti suhtes

2 : 1 ja nad said 20 mg/kg Myozyme’i (n = 60) või platseebot (n = 30) üks kord kahe nädala järel

78 nädala jooksul (18 kuud).

Tõhususe esmaste liittulemusnäitajatena hinnati 6 minuti jooksul kõnnitud teepikkust (6 minuti

kõndimistest, 6 MWT) ja FVC (forsseeritud vitaalkapatsiteedi) % ennustatavast istuvas asendis.

78 nädala möödudes täheldati Myozyme’iga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega

võrreldes kõnnitud teepikkuse paranemist 6 MWT-ga mõõdetuna ja kopsufunktsiooni stabiliseerumist,

mõõdetuna FVC% alusel ennustatavast. 6 minutiga kõnnitud vahemaa mediaan pikenes Myozyme’iga

ravitud patsientidel 15,0 meetri võrra ja vähenes platseebot saanud patsientidel 7,5 meetri võrra, mis

viitab Myozyme’i ravitoime statistiliselt olulisele erinevusele platseeboga võrreldes (p = 0,0283).

FVC% ennustatavast muutus Myozyme’iga ravitud patsientidel mediaanväärtusena 0,0 võrra ja

vähenes platseebot saanud patsientidel 3% võrra, mis viitab statistiliselt olulisele ravitoimele

(p = 0,0026). Tulemused on esitatud tabelis 4.

Ühes avatud disainiga kliinilises uuringus hinnati Myozyme’i ohutust ja tõhusust 5 hilise algusega

Pompe tõvega patsiendil, kes ravi alguses olid 5 kuni 15 aastat vanad. Patsientidele manustati

20 mg/kg Myozyme’i üks kord iga kahe nädala järel 26 nädala vältel. Kõiki patsiente sai

probleemideta ravida ambulatoorselt ja kõik peale ühe patsiendi hingasid iseseisvalt ilma

hingamisaparaadi toeta (1 patsient vajas öist mitteinvasiivset hingamisaparaati). 3 patsiendist, kellel

enne ravi esines märkimisväärne kopsude haaratus (protsentuaalne osakaal eeldatavast istuvas asendis

määratud forsseeritud vitaalkapatsiteedist vahemikus 58-67%), kahel kujunes 26. ravinädalaks

kliiniliselt oluline istuvas asendis määratud FVC paranemine (+11,5% ja +16,0%) Motoorse

funktsiooni hindamine andis lahknevaid tulemusi.

Kümmet kaugelearenenud hilise algusega Pompe tõvega patsienti (10 patsienti 10-st olid ratastoolis ja

9 patsienti 10-st olid hingamisaparaadist sõltuvad), vanuses 9-54 aastat, raviti laiendatud ligipääsuga

programmi raames alfaalglükosidaasiga annuses 20-40 mg/ml üks kord iga kahe nädala järel erineva

aja vältel alates 6 kuust kuni 2,5 aastani. Patsientidel leitud soodsate kopsutoimete hulgas kirjeldati

kliiniliselt olulist FVC paranemist 35% võrra ühel patsiendil ja 2 patsiendil olulist tundide arvu

vähenemist, mil patsient vajas hingamisaparaadi tuge. Mõnel patsiendil kirjeldati ravi soodsaid

toimeid motoorsele funktsioonile, sealhulgas ka kadunud motoorsete oskuste taastekkimist. Vaid üks

patsient vabanes ratastoolist. Motoorse funktsiooni osas on selles patsientidegrupis kirjeldatud

erinevaid ravivastuseid.

Pompe register

Tervishoiutöötajail soovitatakse Pompe tõve diagnoosiga patsiendid registreerida veebileheküjel

www.PompeRegistry.com. Nimetatud register kogub patsientide andmeid anonüümselt. Pompe tõve

registri eesmärkideks on täiendada arusaamist Pompe tõvest ja jälgida aja jooksul patsiente ning nende

reaktsiooni ensüümasendusravile, kusjuures registri peamiseks sihiks on nende patsientide tervisliku

seisundi parandamine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Infantiilse algusega Pompe tõbi

18 patsienti hõlmanud keskses uuringus hinnati alfaalglükosidaasi farmakokineetikat 15 infantiilse

algusega Pompe tõvega patsiendil (kõik ravi alguses nooremad kui 6 kuud), kellele manustati

20 mg/kg või 40 mg/kg Myozyme’i vastavalt umbes 4- kuni 6,5-tunnise infusioonina.

Farmakokineetika oli annussõltuv ega muutunud aja jooksul. Esimese ja kuuenda alfaalglükosidaasi

infusiooni järgselt oli keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 20 mg/kg ja 40 mg/kg

annuste gruppides vastavalt 178,2 ja 263,7 g/ml. Keskmine graafikualune pindala (AUC) oli

20 mg/kg ja 40 mg/kg annuste gruppides vastavalt 977,5 ja 1872,5 gh/ml. Keskmine plasmakliirens

(CL) oli mõlema annusegrupi puhul 21,4 ml/h/kg ja keskmine stabiilse faasi jaotusruumala (Vss)

66,2 ml/kg, seejuures esines väike patsientidevaheline erinevus, vastavalt 15% ja 11%. Keskmine

plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) oli mõlema annustamisgrupi puhul 2,75 tundi.

Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat hinnati ka eraldi uuringus 21 infantiilse algusega Pompe tõvega

patsiendil (kõik ravi alguses vanuses 6 kuud kuni 3,5 aastat), kellele alfaalglükosidaasi manustati

annuses 20 mg/kg kehakaalu kohta. 12 patsiendil, kelle kohta andmed on saadaval, olid AUC ja Cmax

väärtused praktiliselt võrdsed andmetega, mis saadi esmase uuringu 20 mg/kg annustamisgrupis. Ka

2–3 tunni pikkune t½ oli sarnane nimetatud patsientidegrupis saadud andmetega.

Hilise algusega Pompe tõbi

Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat hinnati uuringus 5 hilise algusega Pompe tõvega patsiendil

vanuses 6-15 aastat, kellele manustati 20 mg/kg alfaalglükosidaasi üks kord iga kahe nädala järel.

Alfaalglükosidaasi farmakokineetilises profiilis ei olnud nende juveniilsete haiguse hilise algusega ja

infantiilse algusega patsientide vahel erinevusi.

Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat uuriti 32 hilise algusega Pompe tõvega patsiendi

populatsioonianalüüsil. Patsiendid osalesid randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud

uuringus, nende vanus oli 21 kuni 70 aastat ja nad said Myozyme’i 20 mg/kg iga kahe nädala tagant.

AUC ja Cmax olid sarnased 0., 12. ja 52. nädala visiitidel, mis viitab sellele, et alfaalglükosidaasi

farmakokineetika ei ole ajast sõltuv (Tabel 5).

Tabel 5. Alfaalglükosidaasi farmakokineetika pärast ühekordset annust ning 12- ja 52-nädalast ravi

Parameeter 0. nädal 12. nädal 52. nädal

Cmax (g/ml) 385  106 349  79 370  88

AUC (gh/ml) 2672  1140 2387  555 2700  1000

CL (ml/h/kg) 8,1  1,8 8,9  2,3 8,2  2,4

Vss (ml/kg) 904  1158 919  1154 896  1154

Efektiivne poolväärtusaeg (h) 2,4  0,4 2,4  0,3 2,5  0,4

Puudusid tõendid, et alfaalglükosidaasi vastased IgG antikehad mõjutaksid farmakokineetikat.

5 patsiendil, kelle analüüsid näitasid ensüümi rakulise omastamise pärssimist, täheldati kiirenenud

keskmist puhastumist, madalamat keskmist AUC-d ja madalamat keskmist Cmax-i. Rakulise

omastamise pärssimise ja tõhususe liittulemusnaäitajate vahel puudus siiski ilmne seos (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse ja korduvate annuste toksilisuse uuringud ei ole

näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja küülikutel läbi viidud embrüofetaalses

uuringus olulisi kõrvaltoimeid embrüofetaalsele arengule ei leitud ning mingeid märkimisväärseid

kõrvaltoimeid ei ilmnenud ka hiirtega tehtud viljakuse ja varase embrüonaalse arengu katses.

Küülikute embrüofetaalse arengu uuringus täheldati pärast Myozyme’i (10…40 mg/kg ööpäevas)

manustamist koos difenhüdramiiniga abortide ja enneaegsete sünnituste raviga seotud

esinemissageduse tõusu See toime oli osaliselt seostatav toksilise toimega emasloomale, sest neil

täheldati märkimisväärset toidutarbimise ja kehakaalu tõusu vähenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumfosfaadi heptahüdraat

Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahjendamist soovitatakse ravim koheselt ära kasutada. Siiski on valmislahuse keemilise ja

füüsikalise stabiilsuse püsimine tõestatud 24 h jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C, kui ravimit säilitada

valguse eest varjatult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg pulbrit sulguri (silikoniseeritud butüül) ja kinnitusega (alumiinium) klõpsuga korgiga

(plastmass) viaalis (I tüübi klaas). Pakendis on 1, 10 või 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Myozyme’i peab kasutamiseks süsteveega lahustama, seejärel lahjendama naatriumkloriidi 9 mg/ml

(0,9%) süstelahusega ning manustama veenisisese infusioonina. Toote lahustamisel ja lahjendamisel

peab kasutama heade tegevustavade, eriti aseptika reegleid.

Toote valgulist koostist arvestades võivad lahustatud ravimis ja infusioonikotis moodustuda

agregeerunud valguosakesed. Ravimi manustamisel tuleb infusioonisüsteemis seetõttu kasutada valke

siduvat 0,2-mikronilist madala tihedusega filtrit. 0,2-mikronilise filtri kasutamise korral

infusioonisüsteemis on tõestatud nähtavate osakeste eemaldamine, mis ei põhjusta ilmset valgukadu ja

ravimi toime vähenemist.

Arvutage välja lahustatavate viaalide arv konkreetse patsiendi annustamisskeemi alusel (mg/kg) ja

võtke nõutud arv viaale külmkapist välja, et need soojeneksid toatemperatuurile (ligikaudu

30 minutit). Iga Myozyme’i viaali võib kasutada ainult üks kord.

Järgige aseptika reegleid

Lahustamine

Lahustage Myozyme’i 50 mg viaal 10,3 ml süsteveega. Süstevesi lisage viaali aeglaselt piiskhaaval

ning viaali külgi mööda, mitte otse lüofiliseeritud aine keskele. Kallutage ja rullige iga viaali õrnalt.

Ärge pöörake, keerutage ega raputage viaali. Lahustunud aine maht on 10,5 ml ja see sisaldab 5 mg/ml

toimeainet, lahus on selge ja värvitu kuni kahvatukollane ning selle sees võivad ujuda väikesed valged

niitjad või läbipaistvad kiulised osakesed. Lahustatud viaale peab koheselt kontrollima tahkete

aineosakeste esinemise ja värvuse muutuste suhtes. Kui lahuses esineb teistsuguseid osakesi, kui

eelnevalt kirjeldatud, või kui lahuse värv on muutunud, siis ärge seda lahust kasutage. Lahustatud

lahuse pH on umbes 6,2.

Pärast lahustamist on viaalid soovitatav kohe lahjendada (vaata edaspidi).

Lahjendamine

Ravimi lahustamisel ülaltoodud kirjelduse järgi, sisaldab lahustatud ainega viaal 5 mg

alfaalglükosidaasi milliliitri kohta. Lahustamise maht võimaldab igast viaalist võtta täpselt 10,0 ml

(võrdne 50 mg toimeainega) lahust. Seda tuleb seejärel edasi lahjendada järgnevalt: Tõmmake igast

viaalist aeglaselt välja lahustatud lahus kuni patsiendile vajaliku annuse saavutamiseni. Alglükosidaasi

soovituslik lõppkontsentratsioon infusioonikottides on 0,5 mg/ml kuni 4 mg/ml. Eemaldage

infusioonikoti õhuruum. Eemaldage ka sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, mille

asemele te panete lahustatud Myozyme’i. Lahustatud Myozyme süstige aeglaselt otse naatriumkloriidi

9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse. Pöörake või mudige lahjendatud lahuse segamiseks õrnalt

infusioonikotti. Ärge raputage ega liigutage infusioonikotti liialt.

Lõpplahus tuleb manustada võimalikult kiiresti pärast selle valmistamist.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/333/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 29/03/2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29/03/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel