Mimpara

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mimpara 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

Abiained:

Iga 30 mg tablett sisaldab 2,74 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Heleroheline, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett kirjega “AMG” ühel pool ja “30” teisel pool.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sekundaarse hüperparatüreoidismi (HPT) ravi terminaalse neerupuudulikkusega dialüüsravi saavatel

patsientidel.

Mimpara’t võib kasutada osana raviskeemist, millesse võivad asjakohaselt (vt lõik 5.1) kuuluda

fosfaate siduvad preparaadid ja/või vitamiin D steroolid.

Hüperkaltseemia vähendamine patsientidel:

· kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga

· primaarse HPT-ga, kellel oleks seerumi kaltsiumi sisalduse alusel (määratud vastavas

ravijuhendis) näidustatud paratüroidektoomia, kuid paratüroidektoomia ei ole teostatav või on

vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja vanurid (> 65 a)

Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg üks kord päevas. Mimpara annust peab tiitrima iga

2…4 nädala järel kuni maksimaalse annuseni 180 mg üks kord päevas, saavutamaks

dialüüsipatsientidel parathormooni (PTH) näitaja sihtväärtust 150…300 pg/ml (15,9…31,8 pmol/l) nn

intaktse PTH (iPTH) analüüsil. PTH taset tuleb mõõta vähemalt 12 tundi pärast Mimpara annust. Peab

lähtuma kehtivatest ravijuhistest.

PTH väärtust tuleb mõõta 1…4 nädalat pärast Mimpara annuse tiitrimise alustamist. Säilitusravi ajal

peab PTH väärtust mõõtma umbes üks kord 1…3 kuu jooksul. PTH jälgimiseks võib kasutada nii

intaktse PTH (iPTH) kui ka bio-intaktse PTH (biPTH) mõõtmist; ravi Mimpara’ga ei mõjuta iPTH ja

biPTH suhet.

3

Mimpara annuse tiitrimisel peab sageli ning mitte hiljem kui 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist

või annuse muutmist mõõtma seerumi kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab

seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma umbes üks kord kuus. Seerumi kaltsiumisisalduse langedes alla

normväärtuse peab rakendama asjakohaseid meetmeid, sealhulgas kohandama kaasuvat ravi (vt lõik

4.4).

Lapsed ja noorukid

Mimpara ei ole näidustatud lastele ja noorukitele andmete puudumise tõttu ohutuse ja efektiivsuse

kohta (vt lõik 5.2).

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja vanurid (>65 a)

Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg kaks korda päevas. Mimpara annust peab tiitrima

2…4 nädalaste vahedega vastavalt järgnevusskeemile 30 mg kaks korda päevas, 60 mg kaks korda

päevas, 90 mg kaks korda päevas ja 90 mg kolm kuni neli korda päevas, lähtuvalt vajadusest

vähendada seerumi kaltsiumisisaldust normväärtuse ülemise piirini või alla selle. Kliinilistes

uuringutes oli maksimaalne annus 90 mg neli korda päevas.

Ühe nädala jooksul pärast Mimpara manustamise algust või annuse muutmist peab mõõtma seerumi

kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma üks kord

2…3 kuu jooksul. Pärast maksimaalse annuse saavutamist tiitrimisel, peab seerumi kaltsiumisisaldust

perioodiliselt kontrollima. Kui kliiniliselt oluline seerumi kaltsiumisisalduse langus ei ole püsiv, peab

kaaluma Mimpara manustamise lõpetamist (vt 5.1).

Lapsed ja noorukid

Mimpara ei ole näidustatud lastele ja noorukitele andmete puudumise tõttu ohutuse ja efektiivsuse

kohta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Algannust ei ole vaja muuta, kuid Mimpara annuse tiitrimisel ning ravi jätkudes peab arst hoolsalt

jälgima mõõduka ja raskekujulise maksakahjustusega patsiente (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Mimpara’t on soovitav võtta koos toiduga või vahetult pärast söömist, sest uuringud on

näidanud, et tsinakaltseedi biosaadavus suureneb võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Tabletid peab

alla neelama tervelt, poolitada ei tohi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambid

Kolmes kliinilises uuringus osalenud kroonilise neeruhaigusega (KNH) dialüüsravil olevatest

patsientidest oli nii Mimpara kui platseeborühmas 5% esinenud krambihooge enne uuringusse

kaasamist. Nimetatud uuringutes täheldati krampe 1,4% Mimpara’ga ravitud patsientidest ja 0,4%

platseeboravi saanud patsientidest. Kuni krampide esinemissageduse täheldatud erinevuse põhjus ei

ole selge, suurendab krambivalmidust seerumi kaltsiumisisalduse märkimisväärne langus.

4

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse halvenemine

Turustamisjärgse ohutusjärelvalve käigus on teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse

halvenemise idiosünkraatilistest üksikjuhtudest kahjustatud südametalitlusega patsientidel, mille

põhjuslikku seost tsinakaltseediga ei saa täielikult välistada ja mille teket võib vahendada seerumi

kaltsiumisisalduse langus. Kliiniliste uuringute andmed näitasid hüpotensiooni teket 7%

tsinakaltseediga ravitud patsientidest ja 12% platseebot saanud patsientidest, südamepuudulikkus

tekkis 2% tsinakaltseeti või platseebot saanud patsientidest.

Seerumi kaltsiumisisaldus

Mimpara manustamist ei või alustada patsientidele, kelle seerumi kaltsiumisisaldus (korrigeerituna

albumiinile) on normväärtusest väiksem. Kuna tsinakaltseet langetab seerumi kaltsiumisisaldust, peab

hoolega jälgima, et patsientidel ei tekiks hüpokaltseemiat (vt lõik 4.2). 4% dialüüsravil olevatest

KNH-ga patsientidest langes Mimpara manustamise tulemusel seerumi kaltsiumisisaldus allapoole

7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Hüpokaltseemia tekkimisel võib seerumi kaltsiumisisalduse tõstmiseks

kasutada kaltsiumi sisaldavaid fosfaate siduvaid preparaate, vitamiin D steroole ja/või dialüüsivedeliku

kaltsiumisisalduse muutmist. Hüpokaltseemia püsimisel peab Mimpara annust vähendama või

manustamise lõpetama. Hüpokaltseemia potentsiaalsete ilmingute hulka kuuluvad paresteesiad,

müalgiad, tõmblused, tetaania ja krambid.

Tsinakaltseet ei ole näidustatud dialüüsravi mittesaavatele KNH patsientidele. Uuringud on näidanud,

et dialüüsravi mittesaavatel patsientidel on tsinakaltseediga ravimisel suurem oht hüpokaltseemia

tekkeks(seerumi kaltsiumisisaldus < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]), võrreldes dialüüsravi saavate KNH

patsientidega, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude

jääkfunktsioonist.

Üldine

Kui PTH tase on püsivalt langetatud ligikaudu 1,5 korda allapoole normväärtuse ülapiiri iPTH

laboratoorse proovi alusel, võib tekkida adünaamiline luuhaigus. Kui Mimpara’ga ravitavate

patsientide PTH tase seerumis langeb allapoole soovituslikku sihtväärtust, peab Mimpara ja/või

vitamiin D steroolide annust vähendama või ravi lõpetama.

Seerumi testosteroonisisaldus

Terminaalse neerupuudulikkusega (ESRD) patsientide seerumi testosteroonisisaldus on tihti allpool

normaalset vahemikku. Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega teostatud kliinilises uuringus langes

pärast 6. ravikuud Mimpara’ga ravitud patsientide vaba testosterooni sisaldus mediaanis 31,3% ja

platseeboravi saanutel 16,3%. Selle uuringu avatud jätku-uuringus ei esinenud Mimpara’ga ravitud

patsientidel vaba ja kogu testosterooni kontsentratsioonide edasist langust 3 aasta jooksul. Seerumi

testosteroonisisalduse languse kliiniline olulisus ei ole teada.

Maksakahjustus

Kuna mõõduka kuni raskekujulise maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsioon) patsientide

vereplasma tsinakaltseedi-sisaldus võib olla 2…4 korda kõrgem, peab arst neid patsiente Mimpara’ga

ravimisel hoolega jälgima (vt 4.2 ja 5.2).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkkusega või glükoosi-galaktoosi

malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

5

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Teiste ravimite mõju tsinakaltseedile

Tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP3A4 abil. Koosmanustamine CYP3A4 tugeva

inhibiitori ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas põhjustas tsinakaltseedi kontsentratsiooni 2-

kordset suurenemist. Kui Mimpara’ga ravitaval patsiendil alustatakse või lõpetatakse samaaegne ravi

selle ensüümi tugevatoimelise inhibiitoriga (nt ketokonasool, itrakonasool,

telitromütsiin,vorikonasool, ritonaviir) või indutseerijaga (nt rifampitsiin), võib osutuda vajalikuks

Mimpara annuse muutmine (vt 4.4)

In vitro uuringute andmed on näidanud, et tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP1A2 abil.

Suitsetamine indutseerib CYP1A2-d; tsinakaltseedi kliirens oli suitsetajatel 36%…38% kiirem kui

mittesuitsetajatel. CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) mõju tsinakaltseedi

kontsentratsioonile vereplasmas ei ole uuritud. Annuse muutmine võib osutuda vajalikuks, kui patsient

hakkab suitsetama või loobub suitsetamisest või kui samal ajal alustatakse või lõpetatakse ravi

tugevatoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega.

Kaltsiumkarbonaat: koosmanustamine kaltsiumkarbonaadiga (ühekordne annus 1500 mg) ei

mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Sevelamer: koosmanustamine sevelameriga (2400 mg kolm korda päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi

farmakokineetikat.

Pantoprasool: koosmanustamine pantoprasooliga (80 mg üks kord päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi

farmakokineetikat.

Tsinakaltseedi mõju teistele ravimitele

Ensüüm P450 2D6 (CYP2D6) abil metaboliseeruvad ravimid: tsinakaltseet on CYP2D6

tugevatoimeline inhibiitor. Individuaalset annuse tiitrimist vajavate kitsa terapeutilise vahemikuga

peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimite (nt flekainiid, propafenoon, südamepuudulikkuse

raviks manustatav metoprolool, desipramiin, nortriptüliin, klomipramiin) annuse muutmine võib olla

vajalik nende samaaegsel manustamisel Mimpara’ga (vt lõik 4.4).

Desipramiin: tsinakaltseet, manustatuna 90 mg üks kord päevas samaaegselt 50 mg desipramiiniga,

tritsüklilise antidepressandiga, mis metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel, suurendas

väljendunud CYP2D6 metabolismiga isikutel desipramiini saadavust 3,6 korda (90% usaldusvahemik

3,0; 4,4).

Varfariin: tsinakaltseedi korduvad suukauselt manustatud annused ei mõjutanud varfariini

farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (protrombiini aja ja VII hüübimisfaktori mõõtmiste alusel).

Tsinakaltseedi mõju puudumine R- ja S-varfariini farmakokineetikale ning auto-induktsiooni

puudumine korduvmanustamisel patsientidele näitab, et tsinakaltseet ei indutseeri inimesel CYP3A4,

CYP1A2 ja CYP2C9.

Midasolaam: tsinakaltseedi (90 mg) koosmanustamine suukaudse midasolaamiga (2 mg), mis on

CYP3A4 ja CYP3A5 substraadiks, ei mõjuta midasolaami farmakokineetikat. Nende andmete alusel

võib arvata, et tsinakaltseet ei mõjuta nende ravimklasside farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse

CYP3A4 ja CYP3A5 poolt, nagu näiteks teatud immuunosupressandid, sealhulgas tsüklosporiin ja

takroliimus.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kliinilisi andmeid tsinakaltseedi manustamise kohta rasedatele ei ole. Loomuuringud ei näidanud

otsest kahjulikku mõju rasedusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Uuringutes tiinete rottide ja

6

küülikutega ei täheldatud embrüo-/fetotoksilisust, välja arvatud loote kehakaalu vähenemine seoses

toksilisusega emasloomale (vt 5.3). Mimpara’t võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui

potentsiaalne kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Ei ole teada, kas tsinakaltseet eritub inimese rinnapiima. Tsinakaltseet eritub lakteerivate rottide piima

kõrge piima/vereplasma suhtega. Pärast hoolikat kasu ja ohu hindamist peab otsustama, kas lõpetada

rinnaga toitmine või ravi Mimpara’ga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Teatud kõrvaltoimed võivad siiski mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik

4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Esitatud andmed kontrollitud uuringutest sisaldavad 656 patsienti, kellele manustati Mimpara’t ja

470 patsienti, kellele manustati platseebot kuni 6 kuu jooksul. Kõige sagedamini teatatud

kõrvaltoimeteks olid iiveldus, mis esines 31% Mimpara’ga ravitud patsientidest ja 19% platseeboravi

saanutest, ning oksendamine, mis esines vastavalt 27% ja 15%. Enamusel patsientidest olid iiveldus ja

oksendamine kerge või mõõduka raskusastmega ning mööduva iseloomuga. Kõrvaltoimest sundisid

ravi katkestama peamiselt iiveldus (1% platseebo, 5% tsinakaltseet) ja oksendamine (<1% platseebo,

4%tsinakaltseet).

Kõrvaltoimed, mis topeltpime-meetodil läbi viidud kliinilistes uuringutes esinemissageduselt ületasid

platseebot ja parima tõenduspõhise põhjuslikkuse hindamise alusel on tsinakaltseediga vähemalt

potentsiaalselt seotud, on loetletud allpool, kasutades tavapärast jaotust: väga sage (>1/10); sage

(>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10000).

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus, paresteesia

Harv: krambid

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine

Harv: düspepsia, diarröa

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: asteenia

Uuringud

Sage: hüpokaltseemia (vt 4.4), testosterooni kontsentratsiooni langus (vt 4.4)

7

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Mimpara ohutusprofiil antud patsiendipopulatsioonis vastab üldiselt kroonilise neeruhaigusega

patsientidel täheldatule.Sagedaseimateks kõrvaltoimeteks antud patsiendipopulatsioonis olid iiveldus

ja oksendamine.

Turustamisjärgne kogemus

Mimpara turustamisjärgse kogemuse vältel on tuvastatud järgnevad kõrvaltoimed, mille tekkesagedust

ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata:

· On teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse halvenemise idiosünkraatilistest

üksikjuhtudest tsinakaltseediga ravitud kahjustatud südametalitlusega patsientidel.

· Allergilised reaktsioonid, kaasaarvatud angioödeem ja urtikaaria.

4.9 Üleannustamine

Ühekordse päevase annuse suurendamine kuni 300 mg üks kord päevas on dialüüsravi saavatele

patsientidele manustamisel osutunud ohutuks.

Mimpara üleannus võib põhjustada hüpokaltseemiat. Üleannuse korral peab patsiente jälgima

hüpokaltseemia nähtude ja sümptoomide tekke suhtes ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Hemodialüüs ei ole üleannuse ravis efektiivne, sest tsinakaltseet seondub suurel määral valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kõrvalkilpnäärme hormooni pidurdavad ained. ATC-kood: H05BX01

Toimemehhanism

Kõrvalkilpnäärme pearakkude pinnal asuvad kaltsiumtundlikud retseptorid on PTH sekretsiooni

peamiseks regulaatoriks. Tsinakaltseet on kaltsimimeetiline aine, mis langetab otseselt PTH taset

vähendades kaltsiumtundlike retseptorite tundlikkust ekstratsellulaarse kaltsiumi suhtes. PTH taseme

langusega kaasneb kaltsiumi kontsentratsiooni langus seerumis.

PTH taseme langus on korrelatsioonis tsinakaltseedi kontsentratsiooniga. Varsti pärast manustamist

hakkab PTH kontsentratsioon langema, saavutades ligikaudu 2…6 tundi pärast manustamist

madalseisu, samaaegselt tsinakaltseedi maksimaalse kontsentratsiooniga Cmax. Seejärel, kuna

tsinakaltseedi kontsentratsioon hakkab langema, PTH kontsentratsioon tõuseb kuni 12. tunnini pärast

manustamist, misjärel PTH supressioon püsib konstantsena kuni ühekordse päevase

manustamisintervalli lõpuni. Mimpara kliinilistes uuringutes mõõdeti PTH taset manustamisintervalli

lõpus.

Pärast püsitasakaalu saavutamist püsib kaltsiumi kontsentratsioon seerumis konstantsena kogu

manustamisintervalli jooksul.

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega (n=1136), kellel oli ravimata sekundaarne HPT, teostati

topeltpime-meetodil kolm 6-kuulist platseebokontrollitud uuringut. Demograafilised ja lähteolukorra

tunnused olid representatiivsed sekundaarse HPT-ga dialüüsravi saavate patsientide populatsiooni

suhtes. iPTH kontsentratsiooni keskmine lähteväärtus 3 uuringu kohta oli tsinakaltseedi rühmas

733 pg/ml (77,8 pmol/l) ja platseeborühmas 683 pg/ml (72,4 pmol/l). 66% patsientidest manustati

uuringu alates vitamiin D steroole ja >90% manustati fosfaate siduvaid preparaate. Võrreldes

8

standardravi saanud platseeborühmaga täheldati tsinakaltseedi rühmas iPTH, seerumi kaltsium-fosfor

produkti (CaxP), kaltsiumi ja fosfori kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist kõigis kolmes

uuringus. Kõigis kolmes uuringus saavutati esmane lõppeesmärk (patsientide osakaal, kelle iPTH

£250 pg/ml (£26,5 pmol/l)) tsinakaltseedi rühmas 41%, 46% ja 35% patsientidest, võrreldes

platseeborühma patsientidega vastavalt 4%, 7%, and 6%. Ligikaudu 60% tsinakaltseediga ravitud

patsientidest saavutati iPTH taseme langus ³30% ja see efekt oli sarnane kogu iPTH lähteväärtuste

spektri ulatuses. Ca x P, kaltsiumi ja fosfori kontsentratsioonide keskmine vähenemine oli vastavalt

14%, 7% ja 8%.

iPTH ja Ca x P kontsentratsioonide vähenemine oli püsiv 12-kuulise ravi vältel. Tsinakaltseet langetas

iPTH, Ca x P, kaltsiumi ja fosfori taset sõltumata nende lähteväärtusest, dialüüsimeetodist

(peritoneaal- v hemodialüüs), dialüüsi kestusest ja sellest kas vitamiin D steroole manustati või ei.

PTH kontsentratsiooni langus oli seotud luu ainevahetuse markerite kontsentratsiooni mitteolulise

langusega (luuspetsiifiline alkaalne fosfataas, N-telopeptiid, luukoe uuenemine ja luufibroos).

6…12 kuuliste uuringute ühendatud andmetel oli Kaplan-Meyeri hinnang luumurru tekke ja

paratüreoidektoomia kohta tsinakaltseedi rühmas oluliselt madalam kui kontrollrühmas.

Uuringud dialüüsravi mittesaavate KNH ja sekundaarse HPT-ga patsientidega näitasid, et tsinakaltseet

langetas PTH taset samal määral, kui dialüüsravi saavatel terminaalse neerupuudulikkusega ja

sekundaarse HPT-ga patsientidel. Predialüütilise neerupuudulikkusega patsientide ravi efektiivsus,

ohutus, optimaalsed annused ja ravieesmärgid on siiski kindlaks tegemata. Nimetatud uuringud

näitavad, et tsinakaltseediga ravitud dialüüsravi mittesaavatel KNH-ga patsientidel on suurem oht

hüpokaltseemia tekkeks kui dialüüsravi saavatel terminaalse neeruhaigusega patsientidel, mis võib olla

tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Võtmeuuringus manustati tsinakaltseeti 46 patsiendile (29 patsienti kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga ja

17 primaarse HPT-ga (ravivaste puudumine või paratüroidektoomia vastunäidustatud)) 3 aasta jooksul

(keskmiselt 328 päeva kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidele ja keskmiselt 347 päeva

primaarse HPT-ga patsientidele ). Tsinakaltseedi annus varieerus vahemikus 30 mg kaks korda päevas

kuni 90 mg neli korda päevas. Esmase tulemusnäitaja alusel langes kaltsiumi kontsentratsioon

seerumis ³1 mg/dl (³0,25 mmol/l). Kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidel langes seerumi

keskmine kaltsiumisisaldus tasemelt 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l) tasemele 12,4 mg/dl (3,1 mmol/l),

primaarse HPT-ga patsientidel langes seerumi kaltsiumisisaldus tasemelt 12,7 mg/dl (3,2 mmol/l)

tasemele 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l). 18 kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsiendil 29-st (62%) ja

15 primaarse HPT-ga uuritaval 17-st (88%) saavutati seerumi kaltsiumisisalduse langus ³1 mg/dl

(³0,25 mmol/l).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Mimpara suukaudset manustamist saavutatakse tsinakaltseedi maksimaalne kontsentratsioon

vereplasmas ligikaudu 2…6 tunniga.

Uuringutevaheliste võrdluste põhjal on tsinakaltseedi maksimaalne biosaadavus tühja kõhuga isikutel

hinnanguliselt ligikaudu 20…25%. Toiduga koos võetuna suureneb tsinakaltseedi biosaadavus

ligikaudu 50…80%. Tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas suureneb sõltumata toidu

rasvasisaldusest.

Pärast imendumist väheneb tsinakaltseedi kontsentratsioon bifaasiliselt esmase poolväärtusajaga

ligikaudu 6 tundi ja lõpliku poolväärtusajaga 30…40 tundi. Püsitasakaalu kontsentratsioon

saavutatakse 7 päeva jooksul minimaalse akumulatsiooniga. Annusvahemikus 30…180 mg üks kord

päevas suurenevad tsinakaltseedi AUC ja Cmax peaaegu lineaarselt. 200 mg ületavate annuste puhul

saavutati imendumise küllastumine tõenäoliselt halva lahustuvuse tõttu. Tsinakaltseedi

farmakokineetika ei muutu ajaga. Jaotusruumala on suur (ligikaudu 1000 liitrit), mis viitab ulatuslikule

9

jaotumusele. Tsinakaltseet seondub ligikaudu 97% vereplasma valkudega ning jaotub minimaalselt

vere punalibledes.

Tsinakaltseet metaboliseerub mitmete ensüümide vahendusel, peamisteks on CYP3A4 ja CYP1A2

(CYP1A2 osalus on kliiniliselt kirjeldamata). Peamised tsirkuleerivad metaboliidid on inaktiivsed.

In vitro andmete põhjal on tsinakaltseet CYP2D6 tugev inhibiitor, kuid kliiniliste annustega

saavutatud kontsentratsioonides ei inhibeeri teisi CYP ensüüme, sh CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 ja CYP3A4, ega indutseeri CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4.

Radioisotoobiga märgistatud 75 mg annuse manustamisel tervetele vabatahtlikele oli tulemuseks

tsinakaltseedi kiire oksüdatiivne metabolism, millele järgnes konjugatsioon. Radioaktiivsus

elimineerus peamiselt eritudes neerude kaudu. Ligikaudu 80% annusest eritus uriiniga ja 15% roojaga.

Vanurid: vanusega seotud olulisi erinevusi tsinakaltseedi farmakokineetikas ei ole.

Neerupuudulikkus: tsinakaltseedi farmakokineetika kergekujulise, mõõduka ja raskekujulise

neerupuudulikkusega, samuti hemodialüüsravi või peritoneaaldislüüsravi saavatel patsientidel on

võrreldav tervete vabatahtlike omaga.

Maksapuudulikkus: kerge maksakahjustus ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat

märkimisväärselt. Mõõduka raskusastmega maksakahjustusega isikutel oli tsinakaltseedi AUC

ligikaudu 2 korda kõrgem ja raskekujulise maksakahjustusega isikutel ligikaudu 4 korda kõrgem.

Tsinakaltseedi keskmine poolväärtusaeg pikenes mõõduka raskusastmega maksakahjustusega

patsientidel 33% ja raskekujulise maksakahjustusega patsientidel 70%. Maksatalitlus ei mõjuta

tsinakaltseedi seondumist valkudega. Kuna annuse tiitrimine ohutus- ja efektiivsusparameetrite põhjal

on individuaalne, ei ole annuse muutmine maksakahjustuse korral vajalik (vt 4.2 ja 4.4).

Sugu: tsinakaltseedi kliirens võib naistel olla madalam kui meestel. Kuna annuse tiitrimine on

individuaalne, ei ole patsiendi soost tulenev annuse muutmine vajalik.

Pediaatriline populatsioon: KNP-ga 12 pediaatrilisel patsiendil (6...17 aastat) on uuritud

dialüüsijärgselt ühekordselt suu kaudu manustatava 15 mg tsinakaltseedi farmakokineetikat. AUC ja

Cmax keskmised väärtused (23,5 (vahemikus 7,22...77,2) ng*t/ml ja 7,26 (vahemikus 1,80...17,4)

ng/ml) moodustasid ligikaudu 30% AUC ja Cmax keskmistest väärtustest ainsas uuringus tervete

täikasvanutega, kellele manustati ühekordselt annus 30 mg (vastavalt 33,6 (vahemikus 4,75...66,9)

ng*t/ml ja 5,42 (vahemikus 1,41...12,7) ng*t/ml). Ebapiisavate andmete tõttu pediaatriliste

uuringusubjektide kohta ei saa välistada tsinakaltseedi sama suure annuse suuremat süsteemset

saadavust kergematel ja noorematel pediaatrilistel isikutel, võrreldes raskemate ja vanematega.

Korduva manustamise farmakokineetikat ei ole pediaatrilistel isikutel uuritud.

Suitsetamine: tsinakaltseedi kliirens on suitsetajatel kõrgem kui mittesuitsetajatel tõenäoliselt CYP1A2

vahendusel toimuva metabolismi induktsiooni tõttu. Kui patsient loobub suitsetamisest või hakkab

suitsetama, võib tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas muutuda ning võib osutuda vajalikuks

annuse muutmine.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsinakaltseet ei olnud teratogeenne manustatuna küülikutele annuses, mis AUC põhjal moodustas

0,4 inimese annust sekundaarse HPT korral (180 mg päevas). Mitte-teratogeenne annus rottidele oli

AUC põhjal 4,4 inimese annust sekundaarse HPT korral. Inimese annust 180 mg/päevas 4 korda

ületanud annused ei mõjutanud emas- ega isasloomade viljakust (360 mg päevast annust saava väikese

patsientide populatsiooni puhul on ohutuspiiriks ligikaudu pool ülaltoodust).

Suurima annuse korral ilmnes rottidel vähene kehakaalu langus ja söömise vähenemine. Rottidel

täheldati loote kaalu langust annuste korral, mis põhjustasid emasloomal hüpokaltseemiat.

Tsinakaltseet läbis küülikutel platsentaarbarjääri.

10

Tsinakaltseedil ei ilmnenud mingit genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali. Toksikoloogilistes

uuringutes kindlaks tehtud ohutusvahemik on väike loommudelites täheldatud annust piirava

hüpokaltseemia tõttu. Toksikoloogilistes ja kartsinogeneesi uuringutes korduvate annuste

manustamisel närilistele täheldati katarakti ja läätse hägunemise teket, kuid seda ei täheldatud koerte

ja ahvide puhul ega kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgiti katarakti teket. Teadaolevalt tekib

närilistel katarakt hüpokaltseemia tagajärjel.

In vitro uuringutes olid serotoniini transporteri ja KATP kanalite IC50 väärtused vastavalt 7 ja 12 korda

kõrgemad kaltsiumitundliku retseptori EC50 väärtusest samades eksperimentaalsetes tingimustes.

Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid tsinakaltseedi potentsiaalset mõju neile teisestele sihtmärkidele ei

saa välistada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba räni

Tableti kate

Karnaubavaha

Opadry II roheline: (Laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, titaandioksiid (E171),

glütserooltriatsetaat, FD&C sinine (E132), kollane raudoksiid (E172)

Opadry värvitu: (Hüpromelloos, makrogool)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister: 4 aastat.

Pudel: 4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 tabletti Aclar/PVC/PVAc/alumiiniumblisteris. Pakendi suurused: 1 blister (14 tabletti), 2 blisterit

(28 tabletti) või 6 blisterit (84 tabletti) pakis.

Karpi pakitud kõrgtihedast polüetüleenist (High Density Polyethylene, HDPE) pudel koos puuvillast

vatirulliga ning lapseturvalise polüpropüleenist korgiga, millel on isoleertihend. Iga pudel sisaldab 30

tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

11

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/292/001 – karp 14 tabletiga

EU/1/04/292/002 – karp 28 tabletiga

EU/1/04/292/003 – karp 84 tabletiga

EU/1/04/292/004 – pudel 30 tabletiga

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22. oktoober 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel