Metoject

Metoject

Reumatoidartriit (RA) on krooniline kollageenhaigus, mida iseloomustab sünoviaalmembraanide (liigesemembraanide) põletik.

Metoject

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Metoject 10 mg/ml, süstelahus süstelis

Metotreksaat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Metoject ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Metoject’i kasutamist

3. Kuidas Metoject’i kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Metoject’i säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON METOJECT JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Metoject on näidustatud:  -Raske, aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui on vajalik ravi nn haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (disease modifying antirheumatic drugs - DMARD). 
Reumatoidartriit (RA) on krooniline kollageenhaigus, mida iseloomustab sünoviaalmembraanide (liigesemembraanide) põletik. Nimetatud membraanid toodavad võiet, mis täidab lubrikandi rolli paljudes liigestes. Põletik põhjustab membraani paksenemist ja liigese paistetust. 
Metoject moduleerib ja aeglustab haiguse kulgu.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE METOJECT’I KASUTAMIST

Ärge kasutage Metoject’i:
-kui te olete allergiline (ülitundlik) metotreksaadi või mõne teise Metoject’i koostisosa suhtes, 
-kui teil on mõni raske maksa- või neeruhaigus või verehaigus,
-kui te tarvitate palju alkoholi,
-kui teil on mõni raske nakkus, nt tuberkuloos või HIV,
-kui teil on suuhaavandid, maohaavandid või soolehaavandid, 
-kui te olete rase või imetate,
-kui teid samaaegselt vaktsineeritakse elusvaktsiinidega,
-kui te kannatate mõne immuunpuudulikkussündroomi all.


Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Metoject:
-kui te olete eakas või teie üldine seisund on halb,
-kui teie maksa- või neerufunktsioon on kahjustatud,
-kui te kannatate dehüdratsiooni e. veetustamise all.

Soovituslikud järelkontrollid ja ohutusmeetmed:
Metoject’i manustamisel isegi väikestes annustes võib esineda raskeid kõrvaltoimeid. Et neid õigeaegselt
avastada, teostab teie arst läbivaatusi ja laboratoorseid teste.

Enne ravi: Enne ravi alustamist tuleb võtta vereproovid teatud testide läbiviimiseks, näiteks tuleb kontrollida teie vererakkude piisavat arvu, maksafunktsiooni, seerumi albumiinitaset (veres sisalduv valk) ja neerufunktsiooni. Teie arst kontrollib teid ka tuberkuloosi suhtes (nakkushaigus väikeste sõlmede moodustumisega haigestunud kudedes) ja teeb rindkere röntgenuuringu.
Ravi ajal:
Esimese kuue kuu jooksul teostatakse vähemalt kord kuus ning selle perioodi lõppedes vähemalt iga
kolme kuu tagant järgmisi uuringuid:

- suu ja kõri limaskesta uurimine muutuste suhtes
- vereanalüüsid
- maksafunktsiooni kontrollimine
- neerufunktsiooni kontrollimine
- hingamiselundkonna kontrollimine ja vajaduse korral kopsufunktsiooni test.

Metotreksaat võib mõjutada teie immuunsüsteemi ja vaktsineerimistulemusi. See võib mõjutada ka immunoloogiliste testide tulemusi. Mitteaktiivsed kroonilised infektsioonid (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit) võivad ägeneda. Ravi ajal Metojectiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.
Võib tekkida lümfisõlmede suurenemine (lümfoom), mille korral ravi tuleb katkestada.
Püsiva köha või õhupuuduse tekkimisel pöörduge oma arsti poole.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”. 

Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Pidage silmas, et see puudutab ka ravimeid, mida te kasutate tulevikus.
Metoject’i toimet võib mõjutada ravimi manustamine samaaegselt teatud ravimitega:
-    maksa või verepilti kahjustavad ravimid, nt leflumoniid;
-    antibiootikumid (teatavate infektsioonide ennetamiseks/raviks), näiteks tetratsükliinid, kloramfenikool ja mitteimenduvad laia spektriga antibiootikumid, penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin;
-    mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või salitsülaadid (valu ja/või põletiku vastased ravimid);
-    probenetsiid (podagraravim);
-    nõrgad orgaanilised happed, nt lingudiureetikumid („veetabletid”) ja pürasool;
-    luuüdile kõrvaltoimeid omavad ravimid, nt trimetoprim-sulfametoksasool (antibiootikum) ja pürimetamiin;
-    sulfasalasiin (reumaravim);
-    prootonpumba inhibiitorid (maohäirete raviks). 
Foolhapet sisaldavad vitamiinid võivad ravimi toimet mõjutada, neid tuleks kasutada üksnes oma arsti soovitusel.
Ravi ajal tuleb vältida elusvaktsiinidega vaktsineerimist.

Metoject’i kasutamine koos toidu ja joogiga
Metoject’i ravi ajal tuleb vältida alkoholi tarbimist, samuti liigset kohvi, kofeiini sisaldavate karastusjookide ja musta tee tarbimist.
Rasedus ja imetamine
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Te ei tohi kasutada Metoject’i raseduse ajal. Metotreksaat põhjustab inimestel lootekahjustuste ja abordi ohtu.
Mehed ja naised peavad metotreksaatravi ajal ning vähemalt kuue kuu jooksul pärast Metoject’iga ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Enne ravi Metoject’iga ja selle ajaks tuleb imetamine lõpetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Metoject’i ravi ajal võivad esineda kesknärvisüsteemi mõjutavad kõrvaltoimed, nt väsimus ja pearinglus. Seega võib autojuhtimine ja/või masinatega töötamine teatud juhtudel olla raskendatud. Väsimust või pearinglust tundes ei tohi te autot juhtida ega masinatega töötada. Te ise peate otsustama, kas olete võimeline juhtima mootorsõidukit või tegema suurt tähelepanelikkust nõudvat tööd. Üks tegureid, mis võib mõjutada teie sellealaseid võimeid, on ravimite toime ja/või kõrvaltoimed. Neid toimeid ja kõrvaltoimeid on kirjeldatud käesoleva pakendi infolehe muudes lõikudes. Seepärast lugege kogu pakendi infoleht läbi. Kui teil on selles suhtes kahtlusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

3. KUIDAS METOJECT’I KASUTADA

Metoject’i manustatakse süstides ainult üks kord nädalas teie arsti või meditsiiniõe poolt. Te peate iga nädal koos oma arstiga valima süsti jaoks sobiva päeva. Metoject’i võib süstida intramuskulaarselt (lihasesiseselt), intravenoosselt (veenisiseselt) või subkutaanselt (nahaaluselt). 
Ravimi käsitsemisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste preparaatide kohta kehtestatud kohalikke eeskirju. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Metoject'i käsitseda ega manustada.
Metotreksaat ei tohi nahapinna ega limaskestaga kokku puutuda. Saastumise korral tuleb kokkupuutunud pinda kohe loputada rohke veega.
Teie arst otsustab annuse, mis teile isiklikult sobib. Tavaliselt läheb aega neli kuni kaheksa nädalat, enne kui ravi mõju ilmnema hakkab. Ravi pikkuse määrab teie arst.
Kui teil on tunne, et Metoject’i toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te kasutate Metoject’i rohkem kui ette nähtud
Järgige arsti soovitatud annuseid. Ärge ise annust muutke. 
Kui teil on kahtlus, et olete saanud liiga palju Metoject’i, võtke otsekohe ühendust oma arstiga. Arst valib kohase ravi lähtuvalt mürgistuse raskusastmest.

Kui te unustate Metoject’i kasutada
Ärge kasutage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral kasutamata. Küsige arstilt nõu. Kasutage arsti määratud annust niipea kui võimalik ja pärast seda iga nädal.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Metoject põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste sõltub annuse suurusest ja manustamise sagedusest. Kuna rasked
kõrvaltoimed võivad esineda ka väikeste annuste puhul, siis on tähtis regulaarne arstlik kontroll.

Peamised kõrvaltoimed on toime vereloomesüsteemile ja seedetraktile. 

Kõrvaltoimete liigitamiseks sageduse järgi kasutatakse järgmisi kategooriaid:

Väga sage (rohkem kui 1 juht 10 patsiendi kohta), sage (rohkem kui 1 juht 100 patsiendi kohta), aeg-ajalt
(vähem kui 1 juht 100 patsiendi kohta), harv (vähem kui 1 juht 1000 patsiendi kohta) ja väga harv (vähem
kui 1 juht 10 000 patsiendi kohta).

Esineda võivad järgmised kõrvaltoimed:

Seedetrakt:
Väga sage: suupõletik, seedehäired, iiveldus, söögiisu langus.
Sage: suulimaskesta haavandid, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: neelupõletik, soolepõletik, oksendamine.
Harv: seedetrakti haavandid, imendumishäired. 
Väga harv: hematemees (verioksendus), tugev verejooks, käärsoole äge laienemine.

Nahk:
Sage: lööve, naha punetus, sügelus.
Aeg-ajalt: suurem tundlikkus valguse suhtes, juuste väljalangemine, reumaatiliste sõlmede suurenemine,
vöötohatis, veresoonte põletik, herpeselaadne nahalööve, nõgestõbi.
Harv: suurenenud pigmentatsioon, akne, veresoonte lõhkemisest tingitud sinised plekid.
Väga harv: naha- ja limaskestade muutused (ka tõsised), tõsine laiemalt levinud nahakahjustus (naha
lõtvumine), suurenenud pigmentatsioon küüntel, küüneservapõletik, karvanääpsude sügav põletik,
väikeste veresoonte nähtav laienemine.

Üldised sümptomid ja/või manustamiskoha sümptomid:
Väga sage: lokaalsed nahareaktsioonid (põletav tunne, punetus) süstimiskohal pärast lihasesisest või
nahaalust manustamist. Enamik neist reaktsioonidest on kerged.
Harv: allergilised reaktsioonid, allergiline šokk, veresoonte allergiline põletik, palavik, konjunktiviit
(silma sidekestapõletik), nakkus, veremürgitus, haavaparanemise halvenemine, antikehade arvu
vähenemine veres.
Väga harv: lokaalsed kahjustused (steriilse mädakolde moodustumine, lipodüstroofia) süstimiskohas
pärast lihasesisest või nahaalust manustamist.

Ainevahetus:
Aeg-ajalt: diabeedi lõplik väljakujunemine.

Närvisüsteem:
Sage: peavalu, väsimus, uimasus.
Aeg-ajalt: pearinglus, segasus, depressioon, kognitiivne düsfunktsioon. 
Väga harv: nägemise halvenemine, valu, nõrkus või tuim või pakitsev tunne kätes ja jalgades,
maitsemuutused (metallimaitse), krambid, meningism (tugev peavalu koos palavikuga), halvatus.

Silm:
Harv: nägemishäired.
Väga harv: retinopaatia .

Maks ja sapipõis:
Väga sage: maksaensüümide sisalduse tõus veres.
Aeg-ajalt: tsirroos, maksa atroofia, armkoe moodustumine, rasvmaksa kujunemine.

Süda ja veresoonkond:
Harv: südamepaunapõletik, vedeliku kogunemine südamepaunaõõnde, madal vererõhk, trombemboolia.  

Kopsud ja hingamiselundkond:
Sage: kopsupõletik, allergiline kopsureaktsioon, millega sageli kaasneb valgete vereliblede taseme tõus
(sellele viitavad sümptomid on: kuiv, kinnine köha, hingeldamine ja palavik).
Harv: kopsufibroos, hingeldus ja bronhiaalastma, vedeliku kogunemine pleuraõõnde.

Veri:
Sage: vereliblede tekkimise pärssimine, kusjuures väheneb valgete ja/või punaste vereliblede ja/või
liistakute (leukopeenia, aneemia, trombopeenia) sisaldus.
Aeg-ajalt: pantsütopeenia (kõikide vere vormelementide vähenemine).
Väga harv: valgete vereliblede arvu oluline vähenemine (nt agranulotsütoos, vt allpool), raske luuüdi
supressioon.

Neerud ja kuseteed:
Aeg-ajalt: kusepõie või tupe põletik ja haavandid, neerufunktsiooni häirumine, urineerimishäire.
Harv: neerupuudulikkus, uriini eritumine raskendatud, uriini eritumine puudub, häired elektrolüütide
tasakaalus.
Väga harv: sugutungi kadumine, impotentsus, sperma hulga vähenemine, puudulik munarakkude
moodustumine, puudulik spermatogenees, viljatus, menstruaaltsükli häired, eritis tupest.

Lihas-skelett:
Aeg-ajalt: liigesevalu, lihasevalu, osteoporoos.

Muud:
Väga harv: teatatud on lümfoomi üksikjuhtudest, mis taandusid paljudel juhtudel Metoject-ravi
lõpetamisel. 

Metoject võib väga harvadel juhtudel mõjutada valgeid vereliblesid selliselt, et immunsuskaitse väheneb. Kui teil tekib infektsioon, millega kaasnevad sellised sümptomid nagu palavik koos raske üldseisundiga või palavik koos paiksete infektsioonide sümptomitega nagu kõri- või suuvalu või urineerimisraskused, pöörduge kohe oma arsti poole, et vereanalüüsiga oleks võimalik välistada valgete vereliblede vaegust (agranulotsütoosi). Tähtis on arsti oma ravimist teavitada.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

5. KUIDAS METOJECT’I SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. 
Hoida süstelid välispakendis. Hoida valguse eest kaitstult.
Ärge kasutage Metoject’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendile. Kõlblikkusaeg viitab kuu
viimasele päevale.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. LISAINFO

Mida Metoject sisaldab
-Toimeaine on metotreksaat. 1 ml lahust sisaldab 10 mg metotreksaatdinaatriumi, mis vastab 10 mg metotreksaadile. -Abiained on naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid, süstevesi. 

Kuidas Metoject välja näeb ja pakendi sisu
Metoject'i süstelid sisaldavad läbipaistvat kollast lahust.
Saadaval on järgmises suuruses pakendid: 0,75 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml ja 2,5 ml süstelahust pakendites,
milles on 1, 5, 10 või 30 gradueeritud süstelit, süstlanõelaga või ilma. 
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja:     Tootja:
medac Gesellschaft für klinische medac Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH     Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg      D-22880 Wedel  Saksamaa
Saksamaa Tel.: +49 4103 8006-0
Tel.: +49 4103 8006-0 Faks: +49 4103 8006-100
Faks: +49 4103 8006-100
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja esindaja poole:  Fa. VIASANA Zukausko str. 17a LT - 08234 Vilnius Tel. +370 61601223
Infoleht on viimati kooskõlastatud: september 2007

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.  RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metoject 10 mg/ml, süstelahus süstelis

2.  KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 10 mg metotreksaati (metotreksaatdinaatriumina). 
Üks 0,75 ml süstel sisaldab 7,5 mg metotreksaati Üks 1 ml süstel sisaldab 10 mg metotreksaati  Üks 1,5 ml süstel sisaldab 15 mg metotreksaati  Üks 2 ml süstel sisaldab 20 mg metotreksaati  Üks 2,5 ml süstel sisaldab 25 mg metotreksaati 
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstelis. Läbipaistev, kollane lahus.

4.  KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Metoject on näidustatud:
Raske, aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui on vajalik ravi haigust
modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (disease modifying antirheumatic drugs -DMARD).


4.2  Annustamine ja manustamisviis
Metoject’i võivad välja kirjutada ainult need arstid ning seda võivad manustada üksnes need tervishoiutöötajad, kes tunnevad selle ravimi erinevaid omadusi ja toimet. Metoject’i süstitakse kord nädalas. Pärast metotreksaadi esimest annust on vajalik hoolikas monitooring, et välistada idiosünkraatilisi ülitundlikkusreaktsioone.
Annustamine reumatoidartriiti põdevate täiskasvanud patsientide puhul: Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, manustatuna kas subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Sõltuvalt haigusjuhtumi intensiivsusest ja patsiendi taluvusvõimest võib annust järk-järgult suurendada 2,5 mg võrra nädalas. Nädalane annus ei tohiks ületada 25 mg. Samas aga võivad nädalas 20 mg ületavad annused olla seotud toksilisuse olulise kasvuga, eriti luuüdi supressiooniga. Ravivastust võib oodata ligikaudu nelja kuni kaheksa nädala pärast. Pärast soovitud terapeutilise tulemuse saavutamist tuleks annust järk-järgult vähendada kõige väiksema toimiva säilitusannuseni.
Neerukahjustusega patsiendid:
Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel tuleks Metoject’i kasutada ettevaatlikult. Annust tuleks
reguleerida järgnevalt:
Kreatiniini kliirens (ml/min)
>50 100%

20–50 50%
<20 Metoject’i ei tohi kasutada

Maksakahjustusega patsiendid:
Patsientidele, kes põevad või on põdenud rasket, eriti alkoholi liigtarvitamisest tingitud maksahaigust,
tuleks metotreksaadi manustamist väga hoolikalt kaaluda. Kui bilirubiin on >5 mg/dl (85,5 µmol/l),
siis on metotreksaat vastunäidustatud.

Kasutamine eakatel patsientidel:
Eakatel patsientidel tuleks arvestada väiksemate annustega, seda maksa- ja neerufunktsiooni languse ja
samuti vananemisega kaasneva folaadivarude vähenemise tõttu.

Ravi kestus ja manustamisviis:
Metoject’i lahust võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt või subkutaanselt.

Kogu ravi kestuse otsustab arst. 
Märkus:
Üleminekul suukaudselt manustamiselt parenteraalsele manustamisele tuleb annust tõenäoliselt vähendada, kuna pärast suukaudset manustamist võib metotreksaadi biosaadavus muutuda.
Täiendavalt võiks kasutada foolhapet või foliinhapet, vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

4.3 Vastunäidustused
Metoject on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-ülitundlikkus metotreksaadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,
-raske maksapuudulikkus (vt ka lõik 4.2 Annustamine ja manustamisviis),
-alkoholi kuritarvitamine,
-raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min, vt ka lõik 4.2 Annustamine ja

manustamisviis), -eelnevalt esinevad vere düskraasiad, nagu luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või
raske aneemia, -rasked ägedad või kroonilised infektsioonid nagu tuberkuloos ja HIV, -suuõõne haavandid ja teadaolev aktiivne seedetrakti haavandtõbi, -rasedus, imetamine (vt ka lõik 4.6 Rasedus ja imetamine), -samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega, -immuunpuudulikkuse sündroomid.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Patsientidele tuleb selgitada, et Metoject’i manustatakse kord nädalas, mitte kord päevas. Ravi saavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida, et võimalikult kiiresti avastada ja hinnata ravimi võimalikke toksilisi toimeid või kõrvaltoimeid. Seepärast peaksid metotreksaati manustama või selle manustamist jälgima üksnes arstid, kes tunnevad antimetaboliitravi ning on sellega varem kokku puutunud. Kuna esineda võivad rasked ja isegi surmaga lõppevad toksilised reaktsioonid, tuleb patsienti täielikult informeerida raviga seotud riskidest ja teda tuleb nõustada ettevaatusabinõude osas. Samas võivad nädalas 20 mg ületavad annused olla seotud toksilisuse olulise kasvuga, eriti luuüdi supressiooniga.
Soovitatavad uuringud ja ettevaatusabinõud
Enne metotreksaatravi alustamist või uuesti alustamist pärast vaheaega: 
Täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide hulk, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, rindkere röntgen ja neerufunktsiooni testid. Tuberkuloosi ja hepatiidi kliinilise kahtluse korral tuleks need välistada.
Ravi ajal (vähemalt kord kuus esimese kuue kuu jooksul ja pärast seda iga kolme kuu tagant):
Annuse suurendamise korral tuleks kaaluda ka analüüside sagedasemat võtmist.
1. Suu ja neelu uurimine limaskesta muutuste osas.

2. Täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide hulk. Metotreksaadi poolt põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkitselt ja näiliselt ohutute annuste korral. Leukotsüütide või trombotsüütide arvu järsu languse korral tuleb ravim koheselt ära jätta ning rakendada toetav ravi. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kõikidest infektsioonitunnustest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavate patsientide verepilti ja trombotsüütide hulka tuleks hoolikalt kontrollida.

3. Maksafunktsiooni testid: erilist tähelepanu tuleks pöörata hepatotoksilisuse ilmnemisele. Kui enne ravi või selle ajal esinevad või tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või maksabiopsias, siis ei tohi ravi alustada ega jätkata. Nimetatud kõrvalekalded peaksid kaduma kahe nädala jooksul, misjärel ravi võib arsti soovitusel jätkata. Maksabiopsia kasutamine ravimi hepatotoksilise mõju jälgimiseks reumatoloogilistel näidustustel pole tõenduspõhine. 


Samas tuleks metotreksaadi potentsiaalse hepatotoksilisuse tõttu kaaluda maksabiopsia vajalikkust
riskigrupi patsientide puhul, kellele metotreksaatravi on määratud pikemaks perioodiks. 
Peamised riskifaktorid on:

- Eelnev liigne alkoholitarbimine
- Maksaensüümide kontsentratsiooni jätkuv tõus
- Anamneesis maksahaigused
- Pärilikud maksahaigused 

Maksaensüümide sisalduse jälgimine seerumis: transaminaaside ajutisi tõuse, mis kahe- või kolmekordselt ületavad normaaltaseme ülempiiri, on patsientidel esinenud sagedusega 13–20%. Maksaensüümide kontsentratsiooni jätkuva tõusu korral tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.
Kuna metotreksaat on potentsiaalselt hepatotoksiline, siis ei tohiks samaaegselt võtta teisi maksale toksilisi ravimeid, kui see ei ole ilmselgelt vajalik, ning alkoholi tarbimist tuleks vältida või minimeerida (vt lõik 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed). Samaaegselt teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) võtvaid patsiente tuleks maksaensüümide osas hoolikamalt jälgida. Seda nõutakse ka hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid) samaaegsel manustamisel. 
4. Neerufunktsiooni tuleks jälgida neerufunktsioonitestide ja uriinianalüüside abil (vt ka lõike 4.2 ja 4.3). Kuna metotreksaat elimineeritakse peamiselt neerude kaudu, siis võib neerupuudulikkuse korral oodata seerumikontsentratsiooni tõusu, mille tagajärjeks võivad olla rasked kõrvaltoimed.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustunud (nt vanemate inimeste puhul), siis tuleks skriininganalüüse teha sagedamini. Eriti tähtis on see selliste ravimite samaaegsel manustamisel, mis mõjutavad metotreksaadi elimineerimist, kahjustavad neerusid (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või võivad pärssida vereloomet. Dehüdratsioon võib samuti metotreksaadi toksilisust suurendada.

5. Hingamiselundid: esineda võib äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mis on sageli seotud vere eosinofiiliaga, teatatud on ka surmajuhtumitest. Reeglina on sümptomite hulgas düspnoe, köha (eriti kuiv ja kinnine köha) ning palavik, mille suhtes tuleb patsiente jälgida igal kontrollvisiidil. Patsiente tuleb hoiatada pneumoniidi riski eest ja neile tuleb anda nõu pöörduda oma arsti poole otsekohe, kui neil ilmneb püsiv köha või düspnoe. 


Pulmonaarsete sümptomitega patsientidel tuleb metotreksaatravi katkestada ning infektsiooni
välistamiseks teostada põhjalikud uuringud (sh teha rindkere röntgenpilt). Metotreksaadi poolt põhjustatud kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb alustada ravi kortikosteroididega ning metotreksaatravi enam alustada ei tohiks. Pulmonaarne hõlmatus eeldab kiiret diagnoosi ja metotreksaatravi katkestamist. Pneumoniit võib esineda kõikide annuste puhul.
6. Oma toime tõttu immuunsüsteemile võib metotreksaat suurendada reaktsiooni vaktsineerimisele ja mõjutada immunoloogiliste testide tulemusi. Eriliselt ettevaatlik on vaja olla inaktiivsete, krooniliste nakkuste puhul (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit) võimaliku aktiveerumisohu tõttu. Samaaegselt ei tohiks teostada vaktsineerimist elusvaktsiinidega.
Patsientidel, kes saavad metotreksaati väikestes annustes, võib esineda pahaloomulisi lümfoome, millisel juhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei näi spontaanselt taanduvat, siis tuleb alustada tsütotoksilist teraapiat.
Enne metotreksaatravi alustamist tuleb pleuraefusioon ja astsiit tühjendada.
Kõhulahtisus ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilised toimed ning nõuavad ravi katkestamist, vastasel korral võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm soole perforatsiooni tõttu.
Vitamiinipreparaadid või muud tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi mõju vähendada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatrium (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5  Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Alkohol, hepatotoksilised ravimid, hematotoksilised ravimid Regulaarne alkoholi tarbimine suurendab metotreksaadi toksilise mõju tõenäosust maksa suhtes, sama tulemuse annab teiste hepatotoksiliste ravimite võtmine samaaegselt (vt lõik 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel). Patsiente, kes võtavad samaaegselt teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid), tuleks jälgida erilise hoolikusega. See on vajalik ka hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid) samaaegsel manustamisel. Pantsütopeenia ja hepatotoksilisuse esinemus sageneb, kui leflunomiidi kombineeritakse metotreksaadiga.
Kombineeritud ravi metotreksaadi ja selliste retinoididega nagu atsitretiin või etretinaat suurendab hepatotoksilisuse riski.
Suukaudsed antibiootikumid Suukaudsed antibiootikumid nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ning mitteabsorbeeruvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad soole mikrofloora või bakteriaalse ainevahetuse pärssimise tõttu segada metotreksaadi enterohepaatilist ringet.
Antibiootikumid
Antibiootikumid, nagu penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin,
võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit, nii et metotreksaadi
seerumikontsentratsioonid võivad suureneda samaaegselt vere ja seedetrakti toksilisusega.

Plasmavalkudega ulatuslikult seonduvad ravimid Metotreksaat seondub plasmavalkudega ja selle võivad välja tõrjuda teised valkudega seotud ravimid nagu salitsülaadid, diabeediravimid, diureetikumid, sulfoonamiidid, difenüülhüdantoiinid, tetratsükliinid, klooramfenikool ja p-aminobensoehape ning happelised põletikuvastased ained, mis samaaegse kasutamise korral võivad põhjustada toksilisuse tõusu. 
Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed, pürasoolid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed nagu lingudiureetikumid ja pürasoolid (fenüülbutasoon) võivad vähendada metotreksaadi eliminatsiooni. Sellest tulenevalt võib oodata kõrgemaid seerumikontsentratsioone, mis kutsuvad esile kõrgema hematotoksilisuse. Samuti esineb kõrgenenud toksilisuse risk siis, kui kombineeritakse väikeseannuselist metotreksaati ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid või salitsülaate.
Luuüdile kõrvaltoimet omavad ravimid Ravimisel potentsiaalselt luuüdi supressiooni põhjustavate ravimitega (nt sulfoonamiidid, trimetoprimsulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin) tuleks tähelepanu pöörata sellele, et vereloome võib olla tugevasti kahjustatud.
Ravimid, mis võivad põhjustada folaadivaegust
Potentsiaalselt folaadivaegust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool,
lämmastikoksiid) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Kui
foolhappevaegus juba esineb, tuleb seetõttu olla eriti ettevaatlik.

Foolhapet või foliinhapet sisaldavad tooted
Vitamiinipreparaadid või muud tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate,
võivad metotreksaadi mõju vähendada.

Muud antireumaatilised ravimid
Metoject’i manustamisel samaaegselt teiste antireumaatiliste ravimitega (nt kullaühendid,
penitsillamiin, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) metotreksaadi toksilise
toime tugevnemist üldiselt oodata ei ole.

Sulfasalasiin Metotreksaadi ja sulfasalasiini kombineerimine võib tugevdada metotreksaadi toimet, andes aga samal ajal rohkem kõrvaltoimeid, kuna sulfasalasiin pärsib foolhappe sünteesi. Samas aga on nimetatud kõrvaltoimeid paljude uurimuste käigus täheldatud vaid harvadel üksikjuhtudel.
Prootonpumba inhibiitorid Prootonpumba inhibiitorite (nt omeprasool, pantoprasool) samaaegne manustamine võib kaasa tuua koostoimeid: metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Koos pantoprasooliga kasutamisel on ühel juhul teatatud metaboliit 7hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja värinatega. 
Kofeiini või teofülliini sisaldavad joogid Metotreksaatravi ajal tuleks vältida kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, tee) ülemäärast tarbimist.

4.6  Rasedus ja imetamine
Metoject on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3 Vastunäidustused). 

Loomkatsed on näidanud, et metotreksaat on reproduktsioonitoksiline, eriti esimese trimestri jooksul
(vt lõik 5.3 Prekliinilised ohutusandmed). 

Metotreksaat on osutunud inimestele teratogeenseks; on teateid loote surma ja/või kaasasündinud
väärarendite kohta.

Piiratud arvu rasedate naiste (42) kokkupuude ravimiga tõi nende naiste lastel kaasa
malformatsioonide (kraniaalsete, kardiovaskulaarsete ja jäsemete) esinemise kasvu (1:14).
Metotreksaatravi katkestamise korral enne rasestumist on rasedused olnud normaalsed. 

Enne metotreksaatravi alustamist tuleb rasedus välistada.
Naised ei tohi jääda rasedaks metotreksaatravi ajal. Seepärast peavad suguküpses eas patsiendid (nii
mehed kui naised) kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid metotreksaatravi ajal ja
vähemalt 6 kuud pärast selle lõpetamist.

Fertiilses eas patsientidega tuleb arutada soo jätkamisega seotud võimalikke riske, samuti tuleb sobivalt nõustada nende partnereid.
Kui naised jäävad ravi ajal rasedaks, siis on vajalik meditsiiniline nõustamine metotreksaatravi kõrvaltoimete riski osas lapsele. 
On teateid selle kohta, et metotreksaat on põhjustanud inimestel ravi ajal ja teatud aja jooksul pärast ravi lõpetamist oogeneesi ja spermatogeneesi puudulikkust, oligospermiat, infertiilsust, menstruaaltsükli häireid ja amenorröad.   
Imetamine:metotreksaat eritub rinnapiima imikule ohtlikus kontsentratsioonis. Seepärast tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist ja kogu ravi ajaks. 

4.7  Toime reaktsioonikiirusele
Ravi ajal võivad esineda kesknärvisüsteemi sümptomid , nt väsimus ja pearinglus. Metoject omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed
Peamised kõrvaltoimed on vereloomesüsteemi supressioon ja seedetrakti häired. 

Kõrvaltoimete jaotamiseks nende esinemissageduse alusel kasutatakse järgmisi kategooriaid:
väga sage (≥1/10), sage (≥1/100; <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000; <1/100), harv (≥1/10 000; <1/1000) ja
väga harv (<1/10 000). 

Seedetrakti häired
Väga sage: stomatiit, seedehäired, iiveldus, söögiisu langus.
Sage: suulimaskesta haavandid, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: neelupõletik, soolepõletik, oksendamine.
Harv: seedetrakti haavandid, malabsorptsioon. 
Väga harv: veriokse, tugev verejooks, toksiline megakoolon.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: eksanteem, erüteem, sügelus.
Aeg-ajalt: fotosensibilisatsioon, juuste väljalangemine, reumaatiliste sõlmede suurenemine,
vöötohatis, vaskuliit, herpeselaadne nahalööve, nõgestõbi.
Harv: suurenenud pigmentatsioon, akne, ekhümoos. 
Väga harv: Stevens-Johnson’i sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs (Lyell’i sündroom),
suurenenud pigmentatsioon küüntel, äge paronühhia, furunkuloos, teleangiektaasia. 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: lokaalsed nahareaktsioonid (põletustunne, punetus) süstimiskohal pärast intramuskulaarset
või subkutaanset manustamist. Enamik neist reaktsioonidest on kerged.
Harv: allergilised reaktsioonid, anafülaktiline šokk, allergiline vaskuliit, palavik, konjunktiviit,
infektsioon, sepsis, haavaparanemise halvenemine, hüpogammaglobulineemia.
Väga harv: lokaalsed kahjustused (steriilse mädakolde moodustumine, lipodüstroofia) süstimiskohas
pärast intramuskulaarset või subkutaanset manustamist.

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: diabeedi pretsipitatsioon.
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, väsimus, uimasus.
Aeg-ajalt: pearinglus, segasus, depressioon, kognitiivne düsfunktsioon.
Väga harv: nägemise halvenemine, valu, lihasnõrkus või paresteesiad jäsemetes, maitsemuutused
(metallimaitse), krambid, meningism, halvatus.

Silma kahjustused Harv: nägemishäired. Väga harv: retinopaatia.
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage: transaminaaside sisalduse tõus.
Aeg-ajalt: tsirroos, maksaatroofia, periportaalne fibroos, rasvmaksa kujunemine.

Südame ja vaskulaarsed häired
Harv: perikardiit, perikardiefusioon, südametamponaad, hüpotoonia, trombemboolia.  

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega sageli kaasneb eosinofiilia.
Potentsiaalsele raskele kopsukahjustusele (interstitsiaalne pneumoniit) viitavad sümptomid on: kuiv,
kinnine köha, õhupuudus ja palavik.
Harv: kopsufibroos, Pneumocystis carinii pneumoonia, düspnoe ja bronhiaalastma, pleuraefusioon.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia.
Aeg-ajalt: pantsütopeenia.
Väga harv: agranulotsütoos, raske luuüdi supressioon.

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: kusepõie põletikud ja haavandid, neerukahjustus, urineerimishäire.
Harv: neerupuudulikkus, oliguuria, anuuria, elektrolüütide tasakaalu häired.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: tupepõletik ja –haavandid.
Väga harv: sugutungi vähenemine, impotentsus, oligospermia, puudulik oogenees, puudulik
spermatogenees, infertiilsus, menstruaaltsükli häired, eritis tupest.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: artralgia, müalgia, osteoporoos.
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Väga harv: teatatud on üksikutest lümfoomi juhtumitest, mis mitmel juhul taandusid pärast
metotreksaatravi lõpetamist. Hiljutised uuringud ei ole kinnitanud, et ravi metotreksaadiga tõstaks
lümfoomide esinemissagedust.  

Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste sõltub annuste suurusest ja manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad esineda ka väikeste annuste puhul, siis on tähtis regulaarne ja sagedane arstlik kontroll.

4.9 Üleannustamine
a) Üleannustamise sümptomid
Metotreksaadi mürgisus mõjutab peamiselt vereloomesüsteemi.

b) Ravimeetodid üleannustamise korral
Metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on spetsiifiline antidoot kaltsiumfolinaat. 

Juhusliku üleannustamise puhul tuleks ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt
manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem/võrdne üleannustatud metotreksaadi annusest.
Annuste reguleerimiseks on soovitatav metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis varakult jälgima
hakata. Annustamist tuleks jätkata, kuni metotreksaadi seerumitase on alla 10-7 mol/l.

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja kuseteede leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide pretsipitatsiooni neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Teadaolevatel andmetel on metotreksaadi kliirens olnud efektiivne tugeva intermiteeruva hemodialüüsiga, kasutades high flux tehnoloogiaid.

5.  FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: foolhappe antagonist.  ATC-kood: L01BA01
Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide nime all tuntud tsütotoksiliste ainete klassi. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pidurdamises, mille kaudu ta inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus kroonilise polüartriidi ohjamisel on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi poolt tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Ligikaudu 50% metotreksaadist seotakse seerumi valkudega. Jaotumisel kudedesse satuvad suur hulk polüglutamaate eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus võivad säilida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat vedelikku minimaalsetes kogustes. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6–7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3–17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem. Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse intrahepaatiliselt. Peamine metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat. Eritumine leiab peamiselt muutumatul kujul aset ennekõike glomerulaarfiltratsiooni teel ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes torukestes.  Ligikaudu 5–20% metotreksaadist ja 1–5% 7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapi kaudu. Toimub rõhutatud enterohepaatiline tagasiseondamine.
Neerupuudulikkuse korral aeglustub eliminatsioon tunduvalt. Pole teada, kas maksapuudulikkus pärsib metotreksaadi eliminatsiooni.

5.3  Prekliinilised ohutusandmed
Loomkaitsed näitavad, et metotreksaat kahjustab viljakust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Metotreksaat on mutageenne in vivo ja in vitro. Kuna konventsionaalseid kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud ja näriliste toksilisuse uuringute andmed on vasturääkivad, siis ei ole metotreksaati võimalik klassifitseerida kartsinogeensuse osas inimeste suhtes.  

6.  FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus
Sobivust teiste parenteraalsete toodetega ei ole uuritud. Seepärast ei tohi seda ravimit segada teiste ravimite või lahjendusvedelikega.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida süstelid välispakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pakendi iseloomustus:
Täitemahud: süstelid, mis sisaldavad 0,75 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml või 2,5 ml lahust. 

Süstelite suurused: 1 ml, 2,25 ml ja 3 ml süstel (värvitu klaas, tüüp I), süstlanõela adapteriga ja elastse
otsakorgiga või ilma, kloorbutüülkummist kolvikorkidega (tüüp I) ja süstlakolvi moodustamiseks
korgisse sisestatud polüstüreenvarrastega.

Pakendi suurused:
1, 5, 10 või 30 süstelit.

Kõik pakendi suurused on saadaval gradueerituna, süstlanõeltega või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6  Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks 
Toodet, nagu ka teisi tsütotoksilisi preparaate, tuleb käsitseda ja hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Metoject’i käsitseda ega manustada.
Metotreksaat ei tohi puutuda kokku naha ja limaskestadega. Saastumise korral tuleb kokkupuute kohta viivitamatult loputada rohke veega.
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg Saksamaa

8.  MÜÜGILOA NUMBER

509706

9.  ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.03.2006 / 24.08.2007

10.  TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

09.05.2007 Ravimiametis kinnitatud september 2007