Mycophenolate mofetil-ratiopharm 500 mg - Mycophenolate mofetil-ratiopharm 500 mg ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil-ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili INN. Acidum mycophenolicum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett 
Purpurpunane kapslikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, graveering “AHI” ühel poolel ja “500” teisel poolel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni puhul kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi mükofenolaatmofetiiliga peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.
Kasutamine neerutransplantatsiooni korral 
Täiskasvanud:
Mükofenolaatmofetiili tuleb suukaudselt manustama hakata 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist.
Soovitatav annus neerutransplantatsiooni patsientidele on 1 g manustatuna kaks korda ööpäevas
(ööpäevane koguannus 2 g).

Lapsed ja noorukid (2…18-aastased):
Mükofenolaatmofetiili soovitatav suukaudne annus on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus
kuni 2 g). Mükofenolaatmofetiili tohib määrata vaid patsientidele, kelle kehapindala on suurem kui 1,5 m2
annuses 1 g kaks korda päevas (ööpäevane annus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega, tekivad selles
vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib osutuda vajalikuks ajutine
annuse vähendamine või ravi katkestamine; sellisel juhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, k.a
kõrvaltoime raskusega.

Lapsed (<2 aastased)

Alla 2-aastaste laste kohta on ohutus ja efektiivsuse andmed ebapiisavad. Andmed ei ole küllaldased annustamissoovituste andmiseks, seetõttu ravimi kasutamine selles vanusegrupis ei ole soovitatav.
Kasutamine südametransplantatsiooni korral
Täiskasvanud
Mükofenolaatmofetiili tuleb suukaudselt manustama hakata 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist.
Soovitatav annus südametransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane
koguannus 3 g).

Lapsed:
Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta südametransplantaadiga lastel 

Kasutamine maksatransplantatsiooni korral
Täiskasvanud Esimesel neljal päeval pärast maksa siirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosseet ravimvormi; seejärel alustatakse mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga niipea, kui patsient seda talub. Soovitatav suukaudne annus maksatransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).
Lapsed
Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta maksatransplantaadiga lastel.

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastastel)
Soovitatav annus neerutransplantaadipatsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ning 1,5 g kaks korda
ööpäevas on sobiv südame– või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel.

Kasutamine neerukahjustuse korral Raske kroonilise neerukahjustusega neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja korrigeerida juhtudel, kui neerutransplantaadi funktsioon operatsiooni järgselt hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame– või maksatransplantaadiga patsientide kohta.
Kasutamine raske maksakahjustuse korral
Neeru siirdamisel raske parenhümatoosse maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta.
Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne
maksahaigus.

Ravi äratõuke episoodi ajal Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas; mükofenolaatmofetiili annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole mükofenolaatmofetiili annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni ajal.

4.3 Vastunäidustused
On täheldatud ülitundlikkusreaktsioone mükofenolaatmofetiili suhtes.(vt lõik 4.8). Seepärast on mükofenolaatmofetiil vastunäidustatud patsientidele kellel on ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili või mükofenoolhappe suhtes Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).
Raseduse ajal ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise kohta vt lõik 4.6.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Erinevate immunosupressiivsete ravimite, sh mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi ohu vähendamiseks tuleb hoiduda päikese- ja ultraviolettkiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga kreeme.
Mükofenolaatmofetiil–ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et infektsiooni, otsese põhjuseta tekkinud verevalumite, veritsuse või teiste luuüdi funktsiooni pärssumisele viitavate ilmingute tekkimisel, tuleb koheselt informeerida arsti. 
Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Oportunistlikeks infektsioonideks on BK-viirusega seotud nefropaatia ja JCviirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi sümptomid.
Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes. Neutropeenia teke võib olla tingitud mükofenolaatmofetiili toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv < 1,3 x 103/μl) võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiili ärajätmine.
Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda mükofenolaatmofetiili annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt. Mükofenolaatmofetiil -ravi tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).
Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.
Kuna mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral mükofenolaatmofetiili kasutada ettevaatusega.
Mükofenolaatmofetiil on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks seega mükofenolaatmofetiili kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin–guaniini fosforibosüül– transferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Leschi–Nyhani ja Kelley–Seegmilleri sündroomi korral.
Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.
Kuna kolestüramiin vähendab oluliselt MFH AUC–d (kontsentratsioonikõvera alune pindala), tuleks olla ettevaatlik mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel nende ravimitega, mis mõjutavad enterohepaatilist retsirkulatsiooni, sest sel juhul võib mükofenolaatmofetiili efektiivsus väheneda. 
Mükofenolaatmofetiili riski-kasu suhet kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole kindlaks määratud (vt ka lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 
Atsükloviir Mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsükloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsükloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG ja atsükloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsükloviir ja selle eelravimid, nt valatsükloviir konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas. 
Antatsiidid, mis sisaldavad magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi Antatsiididega koosmanustamisel vähenes mükofenolaatmofetiili imendumine.
Kolestüramiin Mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse 1,5 g annusena tervetele isikutele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva jooksul 4 g kolm korda ööpäevas, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda. 
Enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavad ravimid.
Manustamisel koos enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest
mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Tsüklosporiin A Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra.
Gantsükloviir Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati soovitatavates annustes suukaudselt mükofenolaati ja intravenoosselt gantsükloviiri ning arvestades neerupuudulikkuse mõju mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2), põhjustab nende ainete (ravimid, mis konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamine MFHG ja gantsükloviiri kontsentratsioonide suurenemist. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ja mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri või selle eelravimite (nt valgantsükloviir) koosmanustamisel silmas pidada gantsükloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.
Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (vt lõik 5.2). 
Rifampitsiin Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC0-12h) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel. 
Siroliimus Neerutransplantaadiga patsientidel vähenes mükofenolaatmofetiili ja CsA samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon 30...50% võrreldes patsientidega, kes said siroliimust koos mükofenolaatmofetiili sarnaste annustega (vt ka lõik 4.4).
Sevelameer Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH Cmax ja AUC0-12h vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega peale sevelameeri.
Trimetoprim/sulfametoksasool
MFH biosaadavuses ei täheldatud mingeid muutusi.

Norfloksatsiin ja metronidasool Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.
Tsiprofloksatsiin ja amoksitsilliin koos klavulaanhappega: MFH minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbi teinud patsientidel suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel. See toime vähenes antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva jooksul pärast nende ärajätmist. Minimaalse kontsentratsiooni muutus ei pruugi täpselt näidata kogu MFH ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine. 
Takroliimus Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja Cmax väärtusi. Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil takroliimuse kontsentratsiooni. Kuid maksatransplantaadiga patsientidel suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui takroliimus–ravil olevatele patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili korduvaid (1,5 g kaks korda ööpäevas, manustatuna hommikul ja õhtul) annuseid (vt ka lõik 4.4).
Teised koostoimed Mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad need ained, mis erituvad neeru tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida MFHG-ga ja põhjustada selle või teise tubulaarsekretsiooni läbiva aine plasmakontsentratsiooni tõusu.
Elustekitajat sisaldavad vaktsiinid Pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elustekitajat sisaldavaid vaktsiine manustada. Antikehade teke teiste vaktsiinide manustamisel võib olla vähenenud (vt ka lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
On soovitatav, et ravi mükofenolaatmofetiiliga ei alustataks enne, kui on tehtud rasedustest ning see on negatiivne. Efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid peab kasutama enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.
Mükofenolaatmofetiili kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav ning seda võib kasutada vaid sobivamate alternatiivsete ravivõimaluste puudumise korral. Mükofenolaatmofetiili tohib raseduse ajal kasutada vaid juhtudel, kui oodatav kasu on suurem võimalikust riskist lootele. Mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Raseduse ajal mükofenolaatmofetiili koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel on siiski kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas kõrva väärarenguid, st välis-/keskkõrva arenguhäireid või puudumist. Mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel on kirjeldatud spontaanseid aborte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas toimeaine eritub ka inimese rinnapiima. Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, kuna on võimalus mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvestades ravimi farmakodünaamilisi näitajaid ning ilmnenud kõrvaltoimeid, on toime reaktsioonikiirusele ebatõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed
Järgmised kõrvaltoimed tekkisid kliiniliste uuringute käigus Mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostatud peamised kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine ning on andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).
Pahaloomulised kasvajad Erinevate immunosupressiivsete ravimite, s.h mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g ööpäevase annuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, tekkis lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom 0,6% patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Nahakartsinoomid (mitte–melanoomid) tekkisid 3,6% patsientidest, muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1% patsientidest. Neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul, kuid vähem kui kolm aastat.
Oportunistlikud infektsioonid Oportunistlike infektsioonide risk on suurem kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g päevaannuse kohta), südame-ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, tsütomegaloviirus (CMV)-vireemia/sündroom ja lihtherpes. CMVvireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%.
Lapsed ja noorukid (2…18-aastased) Kliinilisse uuringusse oli kaasatud 92 pediaatrilist patsienti (vanuses 2...18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt 600 mg/m2  kaks korda ööpäevas. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus lastel sarnanes üldiselt täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetele, kellele manustati mükofenolaatmofetiili 1 g kaks korda ööpäevas. Pediaatrilistel patsientidel, eriti alla 6-aastastel lastel esines võrreldes täiskasvanutega siiski sagedamini järgmiseid raviga seotud kõrvaltoimeid: kõhulahtisus, sepsis, leukopeenia, aneemia ja infektsioon.
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel võib esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon), seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.
Teised kõrvaltoimed
Järgnevalt on esitatud tõenäoselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, mis
tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes ≥1/10 ja 1/100...<1/10 neeru- (annusega 2 g ööpäevas),
südame- ja maksatransplantaadiga patsientidest, keda raviti mükofenolaatmofetiiliga.

Tõenäoliselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, millest teatati neeru-, südame-
ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes, kus patsiendid said raviks mükofenolaatmofetiili
kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga
sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni <
1/1000); väga harv (≤ 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage: sepsis, seedetrakti kandidoos, kuseteede infekstsioon, herpes simplex, herpes zoster.
Sage: pneumonia, gripp, hingamisteede infektsioon, hingamisteede kandidoos, seedetraksti infekstsioon,
kandidoos, gastroenteriit, infektsioon, bronhiit, farüngiit, sinusiit, naha seeninfekstioon, naha kandidoos,
tupe kandidoos, riniit.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas süstid ja polüübid) Sage: nahavähk, naha healoomuline kasvaja
Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Sage: pantsütopeenia, leukotsütoos
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: atsidoos, hüperkaleemia, hüpokaleemia, hüperglükeemia, hüpomagneseemia, hüpokaltseemia, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia, podagra, anoreksia
Psühhiaatrilised häired Sage: agitatsioon, segasusseisund, depressioon, ärevus, ebatavaline mõtlemine, unetus
Närvisüsteemi häired Sage: krambid, hüpertoonia, tremor, somnolentsus, müasteeniline sündroom, pearinglus, peavalu, paresteesia, düsgeusia.
Südame häired Sage:tahhükardia
Vaskulaarsed häired Sage: hüpertensioon, hüpotensioon, vasodilatatsioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: pleuraefusioon, hingeldus, köha
Seedetrakti häired
Väga sage: oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus
Sage: seedetrakti verejooks, peritoniit, iileus, koliit, maohaavand, kaksteistsõrmiku haavand, gastriit,
ösofagiit, stomatiit, kõhukinnisus, düspepsia, kõhuphitus, röhatised.

Maksa ja sapiteede häired Sage: hepatiit, ikterus, hüperbilirubineemia
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: naha hüpertroofia, love, akne, alopeetsia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: artralgia
Neerude ja kuseteede häired Sage: neerukahjustus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: tursed, palavik, külmavärinad, valu, halb enesetunne, asteenia
Uuringud Sage: Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine, vere uureasisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kaalulangus
Märkus: neeru–, südame– ja maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks raviti III faasi kliinilises
uuringus vastavalt 501 (2 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas), 289 (3 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas) ja
277 patsienti (2 g intravenoosset/3 g suukaudset mükofenolaatmofetiili ööpäevas).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mükofenolaatmofetiili turuletulekujärgselt
Mükofenolaatmofetiili turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed on sarnased nendega, mis ilmnesid neeru–
südame– ja maksatransplantatsiooni kliinilistes uuringutes. Lisaks on turustamisjärgselt teatatud
järgmistest kõrvaltoimetest (esinemissagedus on toodud sulgudes, kui see on teada):

Seedetrakt Igemete hüperplaasia (≥1/100…<1/10), koliit, sh tsütomegaloviirus-koliit (sage), pankreatiit (sage) ja soolehattude atroofia.
Immunosupressiooniga seotud häired Rasked eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit,endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantidega, k.a mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel on täheldatud BK-viirusega seotud nefropaatiat, samuti JC-viirusega seotud progresseeruvat multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid. Kirjeldatud on agranulotsütoosi (≥1/1000 kuni <1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, millest mõned juhud on lõppenud surmaga.
Vere ja lümfisüsteemi häired Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiil-ravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelger-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule nihe”, mida võidakse immuunsupressiooniga (nagu mükofenolaatmofetiili saavatel) patsientidel ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.
Ülitundlikkus Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.
Kaasasündinud häired
Täpsem informatsioon vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga.

4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Paljude nende juhtude korral ei täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist.Üleannustamise korral ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale ohutusprofiilile. Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).
MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid nagu kolestüramiin võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: immuunosupressandid, ATC–kood: L04AA06.
Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2–morfolinoetüülester. MFH on inosiinmonofosfaat– dehüdrogenaasi (IMFDH) tugevatoimeline ja selektiivne inhibiitor, mille toime on mittekonkureeriv ja pöörduv. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA struktuuri tungimata. T– ja B–lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Kuna teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et mükofenolaadi immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle veenisisese manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski vähenes MFH Cmax ravimi koos söögiga tarvitamisel 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas määratav. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega.
MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%.
MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG).
Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH–na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG–na.
Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 mikrogrammi/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad.
Vahetus siirdamisjärgses perioodis (< 40 päeva) on neeru–, südame– ja maksatransplantaadiga patsientidel MFH AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 40% madalamad võrreldes hilise (3...6 kuud) transplantatsioonijärgse perioodiga.
Neerukahjustus Kroonilise neerukahjustuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või isikutega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerupuudulikkusega isikutel MFHG AUC siiski 3...6 korda kõrgem kui kerge neerupuudulikkusega isikutel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed südame– ja maksatransplantaadiga raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientide kohta puuduvad.
Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon Siirdamisjärgselt oli keskmine MFH AUC (0–12h) sarnane patsientidel, kel siiriku funktsioon hilines ning kel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli hilinenud transplantaadi funktsiooniga patsientide grupis MFHG AUC (0–12h) keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada.
Maksakahjustus Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronisatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud.
Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev.
Lapsed ja noorukid (2...18-aastased) Farmakokineetilisi omadusi hinnati 49 pediaatrilisel neerutransplantaadiga patsiendil, kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis.
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)
Mükofenolaatmofetiili farmakokineetilisi omadusi ei ole eakatel ametlikult uuritud.

Suukaudsed kontratseptiivid Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat (vt lõik 4.5). 18-le transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati uuringus kolme järjestikuse menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda päevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg), ning mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmenenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Suurim annus, mida uuriti loomadel tehtud kartsinogeensuse uuringutes, andis 2...3 korda suurema süsteemse ekspositsiooni (AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud neeruga patsientidel, kes võtsid ravimit soovitatavas kliinilises annuses 2 g ööpäevas ning 1,3...2 korda suurema süsteemse ekspositsiooni (AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud südamega patsientidel, kes võtsid ravimit soovitatavas kliinilises annuses 3 g ööpäevas.
Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega – nukleotiidide sünteesi pärssimine tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.
Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg/ööpäevas ei ilmnenud mingit toimet isaste rottide fertiilsusele. Süsteemne toimeaine sisaldus vastab 2–3-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusele neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 2 g) ja 1,3...2-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusele südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 3 g). Emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse ja reproduktsiooniuuring suukaudselt manustatavate annustega 4,5 mg/kg ööpäevas põhjustas esimese generatsiooni järglastel arenguhäireid (s.h anoftalmiat, agnaatiat, hüdrotsefaaliat), toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne toimeaine sisaldus võrdus 0,5–kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 2 g) ja 0,3–kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 3 g). Toimet emaslooma või järgneva generatsiooni fertiilsusele või paljunemisfunktsioonile ei ilmnenud. 
Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg/ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg/ööpäevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal– ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g) ≤ 0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest.

Vt lõik 4.6.

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiks vereloome– ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid seedetrakti haired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired, mis olid sarnased dehüdratsiooni korral esinevale neerukahjustusele. Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane inimestega läbi viidud kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8.).

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Povidoon K-90 Hüdroksüpropüültselluloos Talk Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Indigokarmiin (E132) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Õhukese polümeerikattega tabletid on PVC/PVdC-alumiinium blistris.
Blisterpakend sisaldab 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 ja 300 õhukese polümeerikattega tabletti. 
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks. Seetõttu ei tohi mükofenolaatmofetiili õhukese polümeerikattega tablette purustada.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH,  Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

701710

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.