MONTELUKAST GSK 4 mg - MONTELUKAST GSK 4 mg ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MONTELUKAST GSK 4 mg, närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab montelukastnaatriumi koguses, mis vastab 4 mg-le montelukastile.  INN. Montelukastum
Abiaine: 1,2 mg aspartaami (E951) ühes tabletis. 
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.
4 mg närimistabletid on kapslikujulised kaksikkumerad roosad tabletid. Tablettide ühele poolele on
pressitud „M9UT“ ja teisele poolele „4“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Kerge kuni keskmise raskusega astma täiendav ravi 2 kuni 5-aastastel patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ning lühitoimelised beetaagonistid ei taga adekvaatset kliinilist ravitulemust. Alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale kortikosteroidile kerge raskusega astmaga 2 kuni 5-aastastel patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud astmahoogu, mis oleks nõudnud suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kes ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.2). Astma profülaktika alates 2 aasta vanusest, milles oluline osa on füüsilisest koormusest indutseeritud bronhokonstriktsioonil.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks.
Seda ravimit tuleb lapsele manustada täiskasvanu järelevalve all. Laste jaoks, kellel on probleeme närimistableti manustamisega, on olemas ravimvorm graanulitena. Annus 2…5-aastastele lastele on üks 4 mg närimistablett ööpäevas õhtuti. Koos toiduga võtmisel tuleb montelukast sisse võtta 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Annuse kohandamine selles vanuserühmas vajalik ei ole. 4 mg närimistabletti ei ole soovitatav kasutada alla 2-aastastel lastel.Üldised soovitused Montelukasti ravitoime avaldub ühe ööpäeva jooksul. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid montelukasti võtmist ka siis, kui astma sümptomid on raviga kontrolli alla saadud ning ka astma ägenemise perioodil. Annustamise kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel ega kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Annus on mees- ja naispatsientidel sama.
Montelukast alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale glükokortikoidile kerge püsiva astma korral Monetlukasti ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana keskmise raskusega püsiva astmaga patsientidel. Montelukasti kasutamist alternatiivse ravimeetodina inhaleeritavate kortikosteroidide väikeste annuste asemel kerge püsiva astmaga lastel tuleb kaaluda ainult neil patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud raskeid suukaudset kortikosteroidravi vajavaid astma ägenemisi ja kelle puhul on näidatud, et nad ei ole suutelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.1). Kerge raskusega püsiv astma on: astma sümptomid esinevad rohkem kui üks kord nädalas, kuid vähem kui üks kord ööpäevas, öised sümptomid esinevad sagedamini kui kaks korda kuus, kuid harvem kui üks kord nädalas, ja astmahoogude vahel on kopsufunktsioon normaalne. Kui jälgimisperioodi lõpuks (tavaliselt üks kuud) ei saavutata rahuldavat astma kontrolli, on vajalik täiendav või muu põletikuvastane ravi, tuginedes astma astmelisele raviskeemile. Patsiente tuleb regulaarselt hinnata astma kontrolli osas. Montelukasti kasutamine astma profülaktikaks 2…5-aastastel patsientidel, kellel on valdavaks komponendiks füüsilisest koormusest põhjustatud bronhokonstriktsioon 2…5-aastastel patsientidel võib füüsilisest koormusest põhjustatud bronhokonstriktsioon olla püsiva astma valdav ilming, mille tõttu on vajalik ravi inhaleeritavate kortikosteroididega. Patsiente tuleb hinnata pärast 2…4-nädalast ravi montelukastiga. Rahuldava ravivastuse mittesaavutamisel tuleb kaaluda täiendavat- või muud ravi. Montelukast-ravi seoses teiste astmaravimitega Kui ravi montelukastiga kasutatakse täiendava ravina inhaleeritavatele kortikosteroididele, ei tohi inhaleeritavaid kortikosteroide järsku asendada montelukastiga (vt lõik 4.4). Täiskasvanute ja 15-aastastele ja vanematele noorukitele on saadaval 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Lastele ja 6…14-aastastele noorukitele on saadaval 5 mg närimistabletid.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Patsiente tuleb juhendada, et nad mitte kunagi ei kasutaks suukaudset montelukasti ägeda astmahoo raviks ning et neil oleks selleks otstarbeks alati käepärast sobiv esmaabiravim. Ägeda astmahoo tekkel tuleb kasutada lühitoimelist inhaleeritavat beetaagonisti. Patsient peab esimesel võimalusel pöörduma arsti poole, kui lühitoimelise beetaagonisti inhaleerimise vajadus tavapärase kasutamisega võrreldes suureneb. Inhaleeritavat ega suukaudselt manustatavat kortikosteroidi ei tohi järsku montelukastiga asendada. Puuduvad andmed, mis tõestaksid, et suukaudse kortikosteroidi annust võib vähendada, kui samaaegselt manustada montelukasti. Harvadel juhtudel võib astmaravimeid, sealhulgas montelukasti, kasutavatel patsientidel esineda süsteemne eosinofiilia, mis mõnikord väljendub Churgi-Straussi sündroomile (haigus, mida sageli ravitakse süsteemsete kortikosteroididega) iseloomulike vaskuliidi kliiniliste tunnustena. Neid haigusjuhte on tavaliselt, kuid mitte alati, seostatud suukaudse kortikosteroidravi vähendamise või lõpetamisega. Võimalust, et leukotrieeni retseptori antagonistid võivad olla seotud Churgi-Straussi sündroomi tekkega, ei ole võimalik välistada ega tõestada. Arstid peavad olema tähelepanelikud eosinofiilia, vaskuliitilise lööbe, kopsusümptomite halvenemise, südame tüsistuste ja/või neuropaatia tekke suhtes patsientidel. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiendi seisund ja raviskeem ümber hinnata. MONTELUKAST GSK 4 mg närimistabletid sisaldavad aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Fenüülketonuuriaga patsiendid peavad arvestama, et iga 4 mg närimistablett sisaldab fenüülalaniini koguses, mis vastab 0,674 mg-le fenüülalaniinile ühes annuses.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Montelukasti võib kasutada koos teiste astma profülaktikaks ja pikaajaliseks raviks tavapäraselt kasutatavate ravimitega. Ravimite koostoimete uuringutes ei olnud montelukasti soovitataval kliinilisel annusel kliiniliselt olulisi toimeid järgmiste ravimite farmakokineetikale: teofülliin, prednisoon, prednisoloon, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool/noretindroon 35/1), terfenadiin, digoksiin ja varfariin. Montelukasti plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vähenes fenobarbitaali samaaegsel manustamisel uuritavatele ligikaudu 40% võrra. Kuna montelukast metaboliseeritakse CYP 3A4 ensüümi abil, tuleb olla ettevaatlik, eriti lastel puhul, CYP 3A4 indutseerijate, nagu fenütoiini, fenobarbitaali ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel. In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on tugev CYP 2C8 inhibiitor. Montelukasti ja rosiglitasooniga (primaarselt CYP 2C8 ensüümi metaboliseeritavate ravimite eelravim) läbi viidud kliinilises ravimite koostoimete uuringus näidati, et montelukast ei inhibeeri CYP 2C8 ensüümi in vivo. Seega montelukast tõenäoliselt ei muuda selle ensüümi kaudu metaboliseeritavate ravimite (nt paklitakseeli, rosiglitasooni ja repagliniidi) metabolismi märkimisväärselt.

4.6 Rasedus ja imetamine
Kasutamine raseduse ajal
Loomkatsetes ei ole leitud kahjulikke toimeid tiinusele ja embrüo/loote arengule.
Olemasolevatest raseduse andmebaasidest saadud piiratud andmed viitavad juhuslikule seosele
montelukasti ja malformatsioonide (nt jäseme defektide) vahel, millest on turuletulekujärgse
kogemuse jooksul üle maailma harva teatatud.
Montelukasti võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui seda peetakse kindlasti hädavajalikuks.

Kasutamine imetamise ajal
Rottidel tehtud katsed on näidanud, et montelukast eritub rinnapiima (vt lõik 5.3).
Montelukasti eritumine inimese rinnapiima ei ole teada.
Montelukasti võib imetavatel emadel kasutada ainult siis, kui seda peetakse kindlasti hädavajalikuks.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Tõenäoliselt ei mõjuta montelukast patsiendi autojuhtimise ega masinatega töötamise võimet. Väga harvadel juhtudel on kasutajad siiski kirjeldanud uimasust või peapööritust.

4.8 Kõrvaltoimed
Montelukasti on hinnatud järgmistes kliinilistes uuringutes:
• 10 mg õhukese polümeerikattega tablette ligikaudu 4000-l 15-aastasel ja vanemal täiskasvanul;

• 5 mg närimistablette ligikaudu 1750–l  6…14-aastastel lastel;

• 4 mg närimistablette 851-l 2…5-aastastel lastel.


Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi mõisteid: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Järgmisi ravimiga seotud kõrvalnähte kirjeldati kliinilistes uuringutes montelukastiga ravitud patsientidel sageli (>1/100, <1/10) ja sagedamini kui platseeboravimiga ravitud patsientidel.
Organsüsteemi  15-aastased ja  6…14-aastased  2…5-aastased 
klass  vanemad täiskasvanud patsiendid (kaks  patsiendid (üks 8nädalane uuring; n=201) (kaks 56 patsiendid (üks 12nädalane uuring; n=461) (üks 48
12-nädalast uuringut;  nädalast uuringut; n=615)  nädalane uuring; n=278) 
n=795) 

Närvisüsteemi häired  peavalu  peavalu 
Seedetrakti häired  kõhuvalu  kõhuvalu 
Üldised häired ja  janu 
manustamiskoha 
reaktsioonid 

Kliinilistes uuringutes ravimi pikaajalisel kasutamisel kuni 2 aasta jooksul piiratud arvul täiskasvanutel ja kuni 12 kuu jooksul 6…14-aastastel lastel ravimi ohutusprofiil ei muutunud. Kokku raviti montelukastiga vähemalt kolme kuu jooksul 502, 6 kuu või pikema aja jooksul 338 ja 12 kuu või pikema aja jooksul 534, 2...5-aastast last. Pikemaajalise raviga ohutusprofiil neil patsientidel ei muutunud.
Ravimi turuletulekujärgsel perioodil on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.
Vere ja lümfisüsteemi häired: suurem eelsoodumus verejooksu tekkeks.
Immuunsüsteemi häired:
ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, maksa eosinofiilne infiltratsioon.

Psühhiaatrilised häired:
unenägude häired, sealhulgas hirmuunenäod, hallutsinatsioonid, unetus, ärrituvus, ärevus, rahutus,
agitatsioon, sealhulgas agressiivne käitumine, treemor, depressioon, suitsidaalsed mõtted ja käitumine
(suitsidaalsus) väga harvadel juhtudel.

Närvisüsteemi häired:
peapööritus, uimasus, paresteesia/hüpesteesia, krambid.

Südame häired: südamepekslemine.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: ninaverejooks.
Seedetrakti häired:
kõhulahtisus, suukuivus, düspepsia, iiveldus, oksendamine.

Maksa ja sapiteede häired:
seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) aktiivsuse suurenemine, kolestaatiline hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
angioödeem, nahaalused verevalumid, urtikaaria, sügelus, lööve, nodoosne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: artralgia, müalgia, sealhulgas lihaskrambid.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
asteenia/väsimus, halb enesetunne, tursed, palavik.
Väga harvadel juhtudel on astmaga patsientide ravimisel montelukastiga kirjeldatud Churgi-Straussi
sündroomi (vt lõik 4.4).


4.9 Üleannustamine
Sümptomid Turuletulekujärgsel perioodil montelukastiga läbi viidud uuringutes on teatatud ägeda üleannustamise juhtudest. Nende hulka kuuluvad teated täiskasvanute ja laste kohta annustega kuni 1000 mg (ligikaudu 61 mg kehakaalu kilogrammi kohta 42-kuusel lapsel). Täheldatud kliinilised ja laboratoorsed nähud olid täiskasvanutel ja lastel ohutusprofiililt sarnased. Enamikel üleannustamise juhtudel ei ole kõrvaltoimeid kirjeldatud. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed ühtisid montelukasti ohutusprofiiliga ja nende hulka kuulusid kõhuvalu, unetus, janu, peavalu, oksendamine ja psühhomotoorne hüperaktiivsus.
Ravi Spetsiifiline teave montelukasti üleannustamise ravi kohta puudub. Kroonilise astma uuringutes on montelukasti manustatud täiskasvanud patsientidele 22 nädala jooksul annustes kuni 200 mg ööpäevas ja lühiajalistes uuringutes ligikaudu ühe nädala jooksul kuni 900 mg ööpäevas ilma kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete tekketa. Montelukasti eemaldatavus peritoneaal- või hemodialüüsiga ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: leukotrieeni retseptori antagonistid ATC-kood: R03DC03
Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC4, LTD4, LTE4) on mitmesugustest rakkudest, sealhulgas nuumrakkudest ja eosinofiilidest vabanevad võimsad põletiku eikosanoidid. Need olulised proastmaatilised mediaatorid seonduvad tsüsteinüülleukotrieenide retseptoritega (CysLT), mida leidub inimeste hingamisteedes ja mis põhjustavad toimeid hingamisteedes, sealhulgas bronhide ahenemist, limasekretsiooni, veresoonte läbilaskvuse suurenemist ja eosinofiilide kogumist. Montelukast on suukaudselt toimiv aine, mis suure afiinsuse ja selektiivsusega seondub CysLT1 retseptoriga. Kliinilistes uuringutes pärsib montelukast inhaleeritava LTD4 poolt põhjustatud bronhide konstriktsiooni juba nii madalas annuses nagu 5 mg. Bronhodilatatsioon algas kahe tunni jooksul pärast suukaudset manustamist. Beetaagonisti bronhodilatatiivne toime täiendas montelukasti vastavat toimet. Ravi montelukastiga pärsib antigeeniga kokkupuutest põhjustatud varase ja hilise faasi bronhide konstriktsiooni. Võrreldes platseeboravimiga vähendas montelukast täiskasvanutel ja lastel perifeerse vere eosinofiilide hulka. Eraldi uuringus vähendas ravi montelukastiga märkimisväärselt hingamisteedes olevate eosinofiilide hulka (määratuna rögas). Täiskasvanutel ja 2…14-aastastel lastel vähendas montelukast platseeboravimiga võrreldes perifeerse vere eosinofiilide arvu, parandades samal ajal astma kliinilist kontrolli. Täiskasvanutel tehtud uuringutes täheldati 10 mg üks kord ööpäevas manustatud montelukastiga platseeboravimiga võrreldes märkimisväärset hommikuse FEV1 väärtuse (10,4% vs 2,7% muutus algväärtusega võrreldes) ja hommikuse ekspiratoorse tippvoolu väärtuse (PEFR) (24,5 l/min vs 3,3 l/min muutus algväärtusega võrreldes) paranemist ja beetaagonistide kogukasutamise (–26,1% vs – 4,6% muutus algväärtusega võrreldes) märkimisväärset vähenemist. Paranemine patsiendi kirjeldatud päevaste ja öiste astmasümptomite skoorides oli märkimisväärselt suurem kui platseeboravimi korral. Täiskasvanutel tehtud uuringutes tõestati montelukasti võime täiendada inhaleeritava kortikosteroidi kliinilist toimet (% muutus algväärtusega võrreldes inhaleeritava beklometasooni pluss montelukasti vs beklometasooni kasutamisel, vastavad FEV1 väärtused: 5,43% vs 1,04%; beetaagonisti kasutamine: –8,70% vs 2,64%). Inhaleeritava beklometasooniga (200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas läbi vahemahuti) võrreldes näidati montelukasti kasutamisel kiiremat esmast ravivastust, kuigi kogu 12nädalase uuringu jooksul saavutati beklometasooniga suurem keskmine ravitoime (% muutus algväärtusega võrreldes montelukasti vs beklometasooni korral, vastavad FEV1 väärtused: 7,49% vs 13,3%; beeta-agonisti kasutamine: –28,28% vs –43,89%). Beklometasooniga võrreldes saavutas suur osa montelukastiga ravitud patsientidest sarnase ravivastuse (st 50% beklometasooniga ravitud patsientidest saavutati algväärtusega võrreldes FEV1 paranemine ligikaudu 11% või rohkem, samas kui montelukastiga ravitud patsientidest saavutati sama tulemus ligikaudu 42%).
12-nädalases platseeboravimiga kontrollitud 2…5-aastastel lastel tehtud uuringus parandas 4 mg montelukasti üks kord ööpäevas astma kontrolli parameetreid võrreldes platseeboravimiga hoolimata kaasuvast astma püsiravist (inhaleeritavad/nebuliseeritavad kortikosteroidid või inhaleeritav/nebuliseeritav naatriumkromoglükaat). 60% patsientidest ei kasutanud muud baasravi. Montelukast parandas platseeboravimiga võrreldes päevaseid sümptomeid (sealhulgas köha, vilistav hingamine, hingamisraskused ja füüsilise koormuse piirang) ja öiseid sümptomeid. Montelukast vähendas platseeboravimiga võrreldes ka vajadusel kasutatava beetaagonisti ja kortikosteroidide hädaabiravimi kasutamist astma ägenemise korral. Montelukasti saanud patsientidel oli astmavaba periood pikem kui platseeboravimit saanutel. Ravitoime saavutati pärast esimese annuse manustamist. 12-kuulises platseeboravimiga kontrollitud 2…5-aastastel kerge astma ja episoodiliste ägenemistega lastel läbi viidud kliinilises uuringus vähendas montelukast 4 mg üks kord ööpäevas märkimisväärselt (p ≤ 0,001) astma ägenemise episoodide arvu aastas (EE = exacerbation episodes) võrreldes platseeboravimiga (vastavalt 1,60 vs 2,34) [EE on määratletud kui päevased sümptomid ≥3 järjestikusel ööpäeval, mille tõttu on vajalik beetaagonistide või kortikosteroidide (suukaudsete või inhaleeritavate) kasutamine või hospitaliseerimine astma tõttu]. Aastase EE sageduse protsentuaalne vähenemine oli 31,9% (95% usalduspiirid 16,9 ja 44,1). 6…14aastastel lastel tehtud 8nädalases uuringus täheldati 5 mg üks kord ööpäevas manustatud montelukastiga platseeboravimiga võrreldes märkimisväärset hingamisfunktsiooni paranemist (FEV1 väärtus 8,71% vs 4,16% muutus algväärtusega võrreldes; hommikuse PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min muutus algväärtusega võrreldes) ja vajadusel kasutatavate beetaagonistide kasutamise vähenemist (– 11,7% vs +8,2% muutus algväärtusega võrreldes). 12 kuu pikkuses uuringus, milles 6…14-aastastel kerge püsiva astmaga lastel võrreldi montelukasti tõhusust astma ravis inhaleeritava flutikasooniga, ei olnud montelukast flutikasoonist halvem hooravimi vabade päevade protsentuaalse osakaalu suurendamisel. 12-kuuse perioodi keskmisena suurenes astma hooravimi vabade päevade protsentuaalne osakaal montelukasti rühmas 61,6%-lt 84,0%-ni ja flutikasooni rühmas 60,9%-lt 86,7%-ni. Rühmadevaheline astma hooravimi vabade päevade protsentuaalse osakaalu LS-keskmise suurenemine oli statistiliselt oluline:  –2,8 (95% usalduspiirid –4,7 ja –0,9), kuid eelnevalt määratud piires ei olnud see kliiniliselt halvem. Nii montelukast kui ka flutikasoon parandasid astma kontrolli, hinnatuna teiseste muutujate alusel 12kuulise raviperioodi jooksul.
• FEV1 paranes montelukasti rühmas 1,83 liitrilt 2,09 liitrini ja flutikasooni rühmas 1,85 liitrilt 2,14 liitrini. Rühmadevaheline FEV1 väärtuse LS-keskmise suurenemine oli –0,02 liitrit (95% usalduspiirid –0,06; 0,02). Protsentuaalse eeldatava FEV1 väärtuse keskmine suurenemine algväärtusega võrreldes oli montelukasti ravirühmas 0,6% ja flutikasooni ravirühmas 2,7%. Protsentuaalse eeldatava FEV1 väärtuse LS-keskmine erinevus algväärtusega võrreldes oli oluline:  – 2,2% (95% usalduspiirid –3,6; –0,7).

• Beetaagonisti kasutamise päevade protsentuaalne osakaal vähenes montelukasti rühmas 38,0%-lt 15,4%-ni ja flutikasooni rühmas 38,5%-lt 12,8%-ni. Rühmadevaheline beetaagonisti kasutamise päevade protsentuaalse osakaalu LS-keskmise suurenemine oli oluline:  –2,7% (95% usalduspiirid 0,9; 4,5).

• Astmahooga (astmahoog oli määratletud kui astma ägenemise periood, mille jooksul oli vajalik suukaudsete steroidide kasutamine, eelnevalt kavandamata külastus arsti juurde või erakorralise meditsiini osakonda või haiglaravi) patsientide protsentuaalne osakaal oli montelukasti rühmas 32,2 ja flutikasooni rühmas 25,6; kusjuures šansside suhe (95% usalduspiirid) oli oluline:  võrdne väärtusega 1,38 (1,04, 1,84)).

• Süsteemseid (peamiselt suukaudseid) kortikosteroide kasutavate patsientide osakaal uuringuperioodi jooksul oli montelukasti rühmas 17,8% ja flutikasooni rühmas 10,5%. Rühmadevaheline LS-keskmise erinevus oli 7,3% (95% usalduspiirid 2,9 ja 11,7).


12-nädalases täiskasvanutel läbi viidud uuringus näidati füüsilisest koormusest tingitud bronhide konstriktsiooni märkimisväärset vähenemist FEV1 maksimaalne langus montelukasti rühmas 22,33% vs platseeboravimi rühmas 32,40%, aeg taastumiseni FEV1 algväärtuseni (5% kõikumisega) oli 44,22 min vs 60,64 min). See tulemus oli ühetaoline kogu 12-nädalase uuringuperioodi jooksul. Füüsilisest koormusest tingitud bronhide konstriktsiooni vähenemine tõestati ka 6…14-aastastel lastel tehtud lühiajalises uuringus (FEV1 maksimaalne langus 18,27% vs 26,11%, aeg taastumiseni FEV1 algväärtuseni (5% kõikumisega) oli 17,76 min vs 27,98 min). Mõlemas uuringus tõestati nimetatud tulemust manustamisintervalli -üks kord ööpäevas-korral.
Aspiriinile tundlikel astmapatsientidel, kes samaaegselt kasutasid inhaleeritavaid ja/või suukaudseid kortikosteroide, saavutati montelukastiga ravimisel platseeboravimiga võrreldes märkimisväärne astma kontrolli paranemine (FEV1 8,55% vs -1,74% muutus algväärtusega võrreldes ja beetaagonistide kogukasutuse vähenemine -27,78% vs 2,09% algväärtusega võrreldes).

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Montelukast imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. 10 mg õhukese polümeerikattega tableti
plasma tippkontsentratsioon (Cmax) saabus kolm tundi (Tmax) pärast ravimi manustamist tühja kõhuga
täiskasvanutele. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 64%. Tavaline söögikord
suukaudset biosaadavust ja Cmax väärtust ei mõjuta. Ohutus ja tõhusus tõestati kliinilistes uuringutes,
milles 10 mg õhukese polümeerikattega tablette manustati söömisaegadest hoolimata.
5 mg närimistableti Cmax saabus kaks tundi pärast ravimi manustamist tühja kõhuga täiskasvanutele.
Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 73%, mis vähenes tavalise söögikorra ajal
manustamisel 63%-ni.
4 mg närimistableti manustamise järel tühja kõhuga 2…5-aastastele lastele saavutati Cmax 2 tundi
pärast manustamist. Keskmine Cmax on 66% kõrgem, samas kui Cmin on madalam kui täiskasvanuil,
kellele manustati 10 mg tablett.

Jaotumine Plasmas seondub montelukast enam kui 99% ulatuses plasmaproteiinidega. Montelukasti stabiilse faasi jaotusruumala on keskmiselt 8…11 liitrit. Rottidel radioaktiivselt märgistatud montelukastiga tehtud uuringud näitavad minimaalset hematoentsefaalbarjääri läbimist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi kontsentratsioon oli 24 tundi pärast annustamist minimaalne kõigis teistes kudedes.
Biotransformatsioon Montelukast metaboliseerub ulatuslikult. Terapeutiliste annustega läbi viidud uuringutes olid montelukasti metaboliitide plasmakontsentratsioonid stabiilses faasis nii täiskasvanutel ja lastel mittemääratavad. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel näitavad, et montelukasti metabolismil osalevad tsütokroom P450 ensüümid 3A4, 2A6 ja 2C9. Täiendavatel in vitro uuringutel inimese maksa mikrosoomidel ei inhibeeri montelukasti terapeutilised plasmakontsentratsioonid tsütokroom P450 ensüüme 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ja 2D6. Metaboliitide panus montelukasti ravitoimesse on minimaalne.
Eritumine Montelukasti plasmakliirens on tervetel täiskasvanutel keskmiselt 45 ml/min. Radioaktiivselt märgistatud montelukasti suukaudse manustamise järel registreeriti 86% radioaktiivsusest 5 ööpäeva rooja kogumis ja <0,2% uriinis. Arvestades montelukasti suukaudse biosaadavuse hinnanguid näitab see, et montelukast ja selle metaboliidid väljutatakse peaaegu ainult sapi kaudu.
Patsientide erigrupid Annustamise kohandamine ei ole vajalik eakatel patsientidel ega kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Kuna montelukast ja selle metaboliidid eritatakse sapi kaudu, ei ole neerupuudulikkusega patsientidel annuse kohandamine tõenäoliselt vajalik. Puuduvad andmed montelukasti farmakokineetika kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh skoor >9). Montelukasti suurte annuste (20 kuni 60 korda kõrgem kui täiskasvanute soovituslik annus) korral täheldati plasma teofülliini kontsentratsiooni langust. Seda toimet ei täheldatud soovitusliku annuse (10 mg) kasutamisel üks kord ööpäevas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomadel tehtud toksilisuse uuringutes täheldati mööduva iseloomuga väheseid seerumi biokeemilisi muutuseid ALAT, glükoosi, fosfaadi ja triglütseriidide väärtustes. Toksilisuse tunnusteks loomadel olid süljevoolu suurenemine, seedetrakti sümptomid, diarröa ja ioonide tasakaalu häire. Need ilmnesid annustes, mis vastasid >17-kordsele süsteemsele ekspositsioonile võrreldes kliinilise annustamisega. Ahvidel ilmusid kõrvalnähud annustes alates 150 mg kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas (>232kordne süsteemne ekspositsioon võrreldes kliinilise annustamisega). Loomkatsetes ei mõjutanud montelukast viljakust või reproduktiivfunktsiooni, kui süsteemne ekspositsioon ületas kliinilise süsteemse ekspositsiooni enam kui 24-kordselt. Emastel rottidel tehtud viljakuse uuringutes täheldati vähest poegade kehakaalu langust annustes 200 mg kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas (>69kordne kliiniline süsteemne ekspositsioon). Küülikutel tehtud uuringutes esines >24-kordselt kliinilist süsteemset ekspositsiooni ületava süsteemse ekspositsiooni korral samaaegselt peetavate kontrollloomadega võrreldes suurem mittetäieliku luustumise esinemissagedus. Rottidel anomaaliaid ei täheldatud. Loomkatsetes on näidatud, et montelukast läbib platsentat ja eritatakse rinnapiima. Montelukastnaatriumi ühekordse suukaudse manustamise järel hiirtele ja rottidele annustes kuni 5000 mg/kg (15 000 mg/m2 hiirtel ja 30 000 mg/m2 rottidel) (suurim testitud annus) surmajuhtumeid ei esinenud. See annus vastab kuni 25 000-kordsele soovitatavale ööpäevasele täiskasvanu annusele (tuginedes täiskasvanud patsiendi kehakaalul 50 kg). Hiirtel tehtud UVA, UVB või nähtava valguse spektri uuringutes ei olnud montelukast annustes kuni 500 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu >200-kordne süsteemne ekspositsioon) fototoksiline. Montelukast ei olnud näriliste liikidel tehtud in vitro ja in vivo testides ei mutageenne ega tumorigeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos
Mannitool (E421)
Kroskarmelloosnaatrium
Hüdroksüpropüültselluloos
Kirsimaitseaine
Aspartaam (E951)
Punane raudoksiid (E172)
Magneesiumstearaat (E572)


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pakendi suurused:
Al:Al blisterpakend, mis sisaldab 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

GlaxoSmithKline Eesti OÜ Lõõtsa 2 11415 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

745711

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2011.