Mycophenolate Mofetil Accord - Mycophenolate Mofetil Accord ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.   RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 250 mg mükofenolaatmofetiili. INN. Acidum mycophenolicum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.
Helesinine/virsikuvärvi, suurusega ‘1’ kõva želatiinkapsel, mille kaanele on pressitud tähis ‘MMF’ ja kapsli kehale ‘250’; sisaldab valget kuni valkjat pulbrit.

4.   KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni puhul kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega. 

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi mükofenolaatmofetiiliga peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.
Kasutamine neerutransplantatsiooni korral
Täiskasvanud
Mükofenolaatmofetiili tuleb suukaudselt manustama hakata 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist.
Soovitatav annus neerutransplantatsiooni patsientidele on 1,0 g manustatuna kaks korda ööpäevas
(ööpäevane koguannus 2 g). 

Lapsed ja noorukid (vanuses 2 kuni 18 aastat) Mükofenolaatmofetiili soovitatav annus on 600 mg/m2 manustatuna suukaudselt kaks korda ööpäevas (maksimaalselt kuni 2 g ööpäevas). Mükofenolaatmofetiili kapsleid tohib määrata ainult nendele patsientidele, kella kehapindala on vähemalt 1,25 m2. Patsientidele, kelle kehapindala on 1,25...1,5 m2 võib mükofenolaatmofetiili kapsleid määrata annuses 750 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 1,5 g). Patsientidele, kelle kehapindala on suurem kui 1,5 m2 võib mükofenolaatmofetiili kapsleid määrata annuses 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib vajalikuks osutuda ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, s.h kõrvaltoime tõsidusega.
Lapsed (<2 aastat)
Alla 2-aastaste laste kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed ebapiisavad. Andmed ei ole küllaldased
annustamissoovituste andmiseks ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles vanusegrupis soovitatav. 

Kasutamine südametransplantatsiooni korral
Täiskasvanud
Mükofenolaatmofetiili tuleb suukaudselt manustama hakata 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist.
Soovitatav annus südametransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane
koguannus 3 g). 

Lapsed ja noorukid Südametransplataadiga laste kohta andmed puuduvad, mistõttu ravimit ei soovitata kasutada selles vanuserühmas enne, kui on saadaval edasised andmed ravimi toetuse kohta.
Kasutamine maksatransplantatsiooni korral
Täiskasvanud Esimesel neljal päeval pärast maksa siirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosseet ravimvormi; seejärel alustatakse mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga niipea, kui patsient seda talub. Soovitatav suukaudne annus maksatransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g). 
Lapsed ja noorukid Maksatransplataadiga laste kohta andmed puuduvad, mistõttu ravimit ei soovitata kasutada selles vanuserühmas enne, kui on saadaval edasised andmed ravimi toetuse kohta.
Kasutamine eakatel (≥65-aastastel) Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ja 1,5 g kaks korda ööpäevas on sobiv südame- või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel. Kasutamine neerukahjustuse korral Raske kroonilise neerukahjustusega neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m2), ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja kohandada patsientidel, kellel neerutransplantaadi funktsioon pärast operatsiooni hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerupuudulikkusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta. 
Kasutamine raske maksapuudulikkuse korral Annust ei ole vaja kohandada neerutransplantaadiga patsientidel, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus. Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus. 
Ravi äratõuke episoodide ajal Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas; mükofenolaatmofetiili annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole mükofenolaatmofetiili annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äraõukereaktsiooni aja kohta.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili või mükofenoolhappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8). 
Imetamine (vt lõik 4.6).
Raseduse ajal ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise kohta vt lõik 4.6

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Erinevate immunosupressiivsete ravimite, sh mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi ohu vähendamiseks tuleb hoiduda päikese- ja ultraviolettkiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga kreeme. 
Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb teavitada, et infektsiooni, ootamatute verevalumite, veritsuse või luuüdi funktsiooni pärssumisele viitavate ükskõik milliste ilmingute tekkimisel tuleb koheselt informeerida arsti.
Immunosupressiivsete ravimitega, s.h mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel on suurem oht oportunistlike (bakterite, seente, viiruste ja ainuraksete poolt tekitatavad), letaalselt lõppevate infektsioonide ja sepsise tekkimisele (vt lõik 4.8). Oportunistlike infektsioonide hulka kuulub BKviirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progressiivne hulgikoldeline leukoentsefalopaatia. Need infektsioonid on sageli seotud immunosupressiivsete ainete suure kogusisaldusega ja võivad tuua kaasa tõsiseid või surmaga lõppevaid seisundeid, mida arstid peavad diferentsiaaldiagnostikas arvesse võtma immuunosupressiivravi saavate patsientide korral, kellel on halvenenud neerufunktsioon või avalduvad neuroloogilised sümptomid.
Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes, mis võib olla tingitud mükofenolaatmofetiili toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvereanalüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edaspidi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv <1,3 x 103/µl) võib osutuda vajalikuks ravi mükofenolaatmofetiiliga ära jätta või katkestada. 
Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.
Et mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, s.h harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral mükofenolaatmofetiili kasutada ettevaatusega. 
Mükofenolaatmofetiil on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks seega selle ravimi kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin–guaniini fosforibosüül– transferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Lesch–Nyhani ja Kelley–Seegmilleri sündroomi korral. 
Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud. 
Et kolestüramiin vähendab oluliselt mükofenoolhappe AUC–d (kõveraalune pindala), tuleb olla ettevaatlik mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel nende ravimitega, mis mõjutavad enterohepaatilist retsirkulatsiooni, sest sel juhul võib mükofenolaatmofetiili efektiivsus väheneda. 
Mükofenolaatmofetiili riski-kasu suhet kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole kindlaks määratud (vt ka lõik 4.5). 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 
Atsükloviir. Mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsükloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsükloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG, nagu ka atsükloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsükloviir ja selle eelravimid, nt valatsükloviir konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas. 
Antatsiidid, mis sisaldavad magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi. Antatsiididega koosmanustamisel vähenes mükofenolaatmofetiili imendumine. 
Kolestüramiin. Mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse annusena 1,5 g tervetele isikutele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva jooksul 4 g kolm korda ööpäevas, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõik 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda. 
Enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavad ravimid. Manustamisel koos enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.
Tsüklosporiin A. Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist umbes 30% võrra. 
Gantsükloviir. Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati soovitatavates annustes suukaudselt mükofenolaati ja intravenoosselt gantsükloviiri ning arvestades neerupuudulikkuse mõju mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2), põhjustab nende ainete (ravimid, mis konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamine MFHG ja gantsükloviiri kontsentratsioonide suurenemist. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ja mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri või selle eelravimite (nt valgantsükloviir) koosmanustamisel silmas pidada gantsükloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida. 
Suukaudsed kontratseptiivid. Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (vt lõik 5.2). 
Rifampitsilliin. Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC0-12h) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel. 
Siroliimus. Neerutransplantaadiga patsientidel vähenes mükofenolaatmofetiili ja CsA samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon 30...50% võrreldes patsientidega, kes said siroliimust koos mükofenolaatmofetiili sarnaste annustega (vt ka lõik 4.4). 
Sevelameer. Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH Cmax ja AUC0-12h vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra kliiniliste tagajärgedeta (s.t siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega, v.a sevelameeriga. 
Trimetoprim/sulfametoksasool. Mingit mõju MFH biosaadavusele ei täheldatud. 
Norfloksatsiin ja metronidasool. Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Siiski vähenes norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist. 
Takrolimus. Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja Cmax väärtusi. Samas suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui taksoliimust võtvatele patsientidele määrati mükofenolaatmofetiili korduvad annused (1,5 g kaks korda ööpäevas; hommikul ja õhtul). Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil siiski takroliimuse kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).  
Muud koostoimed. Mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad need ained, mis erituvad neeru tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida MFHG-ga ja põhjustada MFGH või teise tubulaarsekretsiooni läbiva aine plasmakontsentratsiooni tõusu.
Elusvaktsiinid. Kahjustatud immuunvastusega patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehade tekkimine vastusena teistele vaktsiinidele võib olla vähenenud (vt lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine
On soovitatav, et ravi mükofenolaatmofetiiliga ei alustataks enne, kui on tehtud rasedustest ning see on negatiivne. Efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid peab kasutama enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb teavitada sellest, et nad peavad raseduse ilmnemisel viivitamatult pöörduma raviarsti poole.
Mükofenolaatmofetiili kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav ning seda võib kasutada vaid sobivamate alternatiivsete ravivõimaluste puudumise korral. Mükofenolaatmofetiili tohib raseduse ajal kasutada vaid juhtudel, kui oodatav kasu on suurem võimalikust riskist lootele. Mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid. Raseduse ajal mükofenolaatmofetiili koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel on siiski kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas kõrva väärarenguid, s.t välis-/keskkõrva arenguhäireid või puudumist. Mükofenolaatmofetiili kasutanud naiste kohta on teada antud spontaansete abortide juhtumitest. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). 
Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see toimeaine eritub ka inimese rinnapiima. Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, sest on võimalus mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetavatel imikutel (vt lõik 4.3). 

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvestades ravimi farmakodünaamilisi näitajaid ja ilmnenud kõrvaltoimeid, on toime reaktsioonikiirusele ebatõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed
Kliiniliste uuringute käigus tekkisid järgmised kõrvaltoimed Mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostatud peamised kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine ning on andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4). 
Pahaloomulised kasvajad Erinevate immunosupressiivsete ravimite, s.h mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g ööpäevase annuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, tekkis lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom 0,6% patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Nahakartsinoomid (mitte–melanoomid) tekkisid 3,6% patsientidest, muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1% patsientidest. Neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul, kuid vähem kui kolm aastat. 
Oportunistlikud infektsioonid Oportunistlike infektsioonide risk on suurem kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g päevaannuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, tsütomegaloviirus (CMV)-vireemia/sündroom ja lihtherpes. CMV-vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%. 
Lapsed ja noorukid (2 kuni 18 aastased) Kliinilisse uuringusse oli kaasatud 92 pediaatrilist patsienti (vanuses 2...18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus lastel sarnanes üldiselt täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetele, kellele manustati mükofenolaatmofetiili 1 g kaks korda ööpäevas. Pediaatrilistel patsientidel, eriti alla 6-aastastel lastel esines võrreldes täiskasvanutega siiski sagedamini järgmiseid raviga seotud kõrvaltoimeid: kõhulahtisus, sepsis, leukopeenia, aneemia ja infektsioon. 
Eakad patsiendid (≥65-aastased) Eakatel (≥65-aastastel) patsientidel võib üldiselt esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide
(s.h koeinvasiivse tsütomegaloviirusinfektsiooni), võimaliku seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.
Teised kõrvaltoimed
Järgmises tabelis on esitatud tõenäoselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed,
mis tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes ≥1/10 ja 1/100...<1/10 neeru- (annusega 2 g ööpäevas),
südame- ja maksatransplantaadiga patsientidest, keda raviti mükofenolaatmofetiiliga. 

Tõenäoliselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, millest teatati neeru-, südame- ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes, kus patsiendid said raviks mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.
Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass  Ravimi kõrvaltoimed 
Uuringud  Väga sage  ----
Sage  Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi taseme suurenemine, vere uureasisalduse suurenemine, vere aluselise fosfataasi taseme suurenemine, kaalulangus 
Südame häired  Väga sage  ----
Sage  Tahhükardia 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Väga sage  Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia 
Sage  Pantsütopeenia, leukotsütoos 
Närvisüsteemi häired  Väga sage  ----
Sage  Krambid, hüpertoonia, treemor, somnolentsus, müasteeniline sündroom, pearinglus, peavalu, paresteesia, düsgeusia 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Väga sage  ----
Sage  Pleuraefusioon, hingeldus, köha 
Seedetrakti häired  Väga sage  Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus 
Sage  Seedetrakti verejooks, peritoniit, iileus, koliit, maohaavand, kaksteistsõrmikuhaavand, gastriit, ösofagiit, stomatiit, kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus, röhatised 
Neerude ja kuseteede  Väga sage  ----
häired  Sage  Neerukahjustus 
Naha ja nahaaluskoe  Väga sage  ----
kahjustused  Sage  Naha hüpertroofia, lööve, akne, alopeetsia  
Lihas-skeleti ja sidekoe  Väga sage  ----
kahjustused  Sage  Artralgia 

Ainevahetus- ja  Väga sage  -----
toitumishäired  Sage  Atsidoos, hüperkaleemia, hüpokaleemia, hüperglükeemia, hüpomagneseemia, hüpokaltseemia, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia, podagra, anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Väga sage  Sepsis, seedetrakti kandidoos, kuseteede infektsioon, lihtherpes, vöötohatis 
Sage  Kopsupõletik, gripp, hingamisteede infektsioon, hingamisteede kandidoos, seedetrakti infektsioon, kandidoos, gastroenteriit, infektsioon, bronhiit, farüngiit, sinusiit, naha seeninfektsioon, nahakandidoos, tupekandidoos, riniit 
Hea-, pahaloomulised ja  Väga sage  ----
täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)  Sage  Nahavähk, naha healoomuline kasvaja 
Vaskulaarsed häired  Väga sage  -----
Sage  Hüpotensioon, hüpertensioon, vasodilatatsioon 
Üldised häired ja  Väga sage  ----
manustamiskoha reaktsioonid  Sage  Tursed, palavik, külmavärinad, valu, halb enesetunne, asteenia 
Maksa ja sapiteede häired  Väga sage  ----
Sage  Hepatiit, ikterus, hüperbilirubineemia 
Psühhiaatrilised häired  Väga sage  -----
Sage  Agitatsioon, segasusseisund, depressioon, ärevus, ebatavaline mõtlemine, unetus 

Märkus. Neeru-, südame- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks raviti III faasi kliinilises uuringus vastavalt 501 (2 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas), 289 (3 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas) ja 277 patsienti (2 g intravenoosset/3 g suukaudset mükofenolaatmofetiili ööpäevas). 
Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest Mükofenolaatmofetiili turustamisele järgnenud perioodil teatatud kõrvaltoimed on sarnased nendega, mis ilmnesid neeru-, südame- ja maksatransplantatsiooni kliinilistes uuringutes. Lisaks on turustamisjärgselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (esinemissagedus on toodud sulgudes, kui see on teada).
Seedetrakt: koliit, s.h tsütomegaloviirus-koliit (≥1/100 kuni <1/10), pankreatiit (≥1/100 kuni <1/10) ja soolehattude atroofia.
Immunosupressiooniga seotud häired: tõsised eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantidega, k.a mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel on täheldatud BK-viirusega seotud nefropaatiat, samuti JC-viirusega seotud progresseeruvat hulgikoldelist leukoentsefalopaatiat. Kirjeldatud on agranulotsütoosi (≥1/1000 kuni <1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. 
Ülitundlikkus: teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.
Kaasasündinud häired: lisateavet vt lõigust 4.6. 

4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Paljude nende juhtude korral ei täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist. Üleannustamise korral ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale ohutusprofiilile. 
Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4). 
MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid, nt kolestüramiin võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5.    FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, ATC-kood: L04AA06 
Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2–morfolinoetüülester. MFH on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (IMFDH) tugevatoimeline, selektiivne, mittekonkureeriva ja pöörduva toimega inhibiitor. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo DNA struktuuri tungimata. T– ja B–lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Et teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud.

5.2     Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle veenisisese manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski vähenes MFH Cmax ravimi koos söögiga tarvitamisel 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas süsteemselt määratav. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega. 
MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt umbes 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%. 
MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG). 
Vaid tähtsusetu osa (<1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH–na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% suukaudselt manustatud annusest eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG–na.
Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (>100 μg/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad. 
Varases siirdamisjärgses perioodis (<40 päeva) on neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel MFH AUCd ligikaudu 30% madalamad ja Cmax ligikaudu 40% madalam hilise (3...6 kuud) transplantatsioonijärgse perioodiga.
Neerukahjustus Kroonilise neerukahjustuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m2) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või isikutega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerukahjustusega isikutel MFHG AUC siiski 3...6 korda kõrgem kui kerge neerukahjustusega isikutel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.
Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon
Siirdamisjärgselt oli transplantaadi hilinenud funktsiooniga patsientidel keskmine MPA AUC(0...12h)
sarnane nende patsientide keskmisele näitajale, kellel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei
täheldatud. Plasma keskmine MPAG AUC (0...12h) oli siirdamisjärgsel perioodil 2...3 korda suurem,
kui transplantaadi hilinenud funktsioonita patsientidel. MFH 11 vaba fraktsioon ja kontsentratsioon
plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru funktsioon hilineb.
Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada. 

Maksakahjustus Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronidatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud. Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse, nt primaarse biliaarse tsirroosi mõju võib siiski olla erinev. 
Lapsed ja noorukid (2...18 aastased) Farmakokineetilisi omadusi hinnati 49 pediaatrilisel neerutransplantaadiga patsiendil, kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis.  
Eakad patsiendid (≥65-aastased)
Mükofenolaatmofetiili farmakokineetilisi omadusi ei ole eakatel ametlikult uuritud. 

Suukaudsed kontratseptiivid Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat (vt lõik 4.5). 18-le transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati uuringus kolme järjestikuse menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda päevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg), ning mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt.
Prekliinilised ohutusandmed
Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või Cmax) kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või Cmax) võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisega. 
Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega, s.t nukleotiidide sünteesi pärssimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud. 
Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg/ööpäevas ei ilmnenud mingit toimet isaste rottide fertiilsusele. Süsteemne toimeaine sisaldus vastab 2–3-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusele neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 2 g) ja 1,3...2-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusele südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 3 g). Emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse ja reproduktsiooniuuring suukaudselt manustatavate annustega 4,5 mg/kg ööpäevas põhjustas esimese generatsiooni järglastel arenguhäireid (s.h anoftalmiat, agnaatiat, hüdrotsefaaliat), toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne toimeaine sisaldus võrdus 0,5–kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 2 g) ja 0,3–kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav päevaannus 3 g). Toimet emaslooma või järgneva generatsiooni fertiilsusele või paljunemisfunktsioonile ei ilmnenud. 
Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg-1 ööpäevas-1 (s.h anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg ööpäevas manustamisel (s.h südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal– ja nabasong); toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 2 g) ≤0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 3 g) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest. 
Vt lõik 4.6.
Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiks vereloome– ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired, mis olid sarnased dehüdratsiooni korral esinevale neerukahjustusele. Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane inimestega läbi viidud kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8.).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu:
mikrokristalne tselluloos,
hüdroksüpropüültselluloos,
povidoon K90,
kroskarmelloosnaatrium,
talk,
magneesiumstearaat.

Kapsli kest:
želatiin,
naatriumlaurüülsulfaat, 
indigokarmiin (E132), 
titaandioksiidi (E171),
punane raudoksiid (E172),
kollane raudoksiid (E172).

Musta trükivärvi koostis:
šellak,
must raudoksiid.


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3      Kõlblikkusaeg
36 kuud

6.4     Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 oC.

6.5       Pakendi iseloomustus ja sisu
Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg kapslid on pakendatud PVC/PVDC/alumiinium-blistrisse.
1 karp sisaldab 100 kapslit (10 kapslit blistris). 
1 karp sisaldab 300 kapslit (10 kapslit blistris).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6     Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Et mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg kapsleid avada ega purustada. Vältige Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg kapslites sisalduva pulbri sissehingamist ja selle otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Sellise kokkupuute korral peske seda kohta põhjalikult vee ja seebiga, silmi loputage puhta veega. 
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4 HF Ühendkuningriik

8 MÜÜGILOA NUMBER

634209

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

19.06.2009

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.