Monotop - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Monotop, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Monotop, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Monotop, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Monotop, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,4 mg laktoosmonohüdraati.

50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,4 mg laktoosmonohüdraati.

100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,05 mg päikeseloojangukollast (E110).

200 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg topiramaati.
Abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,2 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Topiramatum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett
Monotop 25 mg on valge, ümar, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.
Monotop 50 mg on kollane, ümar, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.
Monotop 100 mg on oranz, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.
Monotop 200 mg on roosa, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Partsiaalse ja/või generaliseerunud toonilis-kloonilise epilepsia monoteraapia täiskasvanutel ja üle 12-
aastastel noorukitel.

Partsiaalse ja/või generaliseerunud toonilis-kloonilise epilepsia adjuvantravi täiskasvanutel ja üle 12-
aastastel noorukitel.

Migreeni profülaktika teise valiku ravina täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Vältimaks annusest sõltuvate kõrvaltoimete teket on soovitatav annust suurendada järk-järgult kuni
toimiva terapeutilise annuseni.
Topiramaatravi optimeerimiseks ei ole vajalik hinnata kontsentratsioone plasmas.
Annuste jaoks, mida ei saa selle ravimiga praktikas kasutada, on saadaval selle ravimi teised
tugevused.

Manustamisviis
Tablette ei tohi poolitada ega katki teha.
Topiramaati võib võtta koos toiduga või ilma koos piisava koguse vedelikuga.

Monoteraapia täiskasvanutel ja üle 12-aastastel noorukitel
Annuse tiitrimine peab algama annusest 25 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Seejärel tuleb annust järk-
järgult 1- või 2- nädalaste intervallidega annusega 25...50 mg/ööpäevas võrra suurendada,
manustatuna kaheks annuseks jagatult. Kui patsient ei talu nimetatud annuse suurendamise skeemi,
võib kasutada annuse suurendamist väiksemate annuste kaupa või pikemate ajaliste intervallidega.
Annuse suurendamisel tuleb lähtuda kliinilisest vastusest.

Soovitatav esialgne eesmärkannus topiramaadi monoteraapia korral täiskasvanutel on 100 mg
ööpäevas ja maksimaalne soovitatav annus on 400 mg ööpäevas.

Kui samaaegselt koos topiramaadiga kasutatavad epilepsiaravimid jäetakse ära, et jätkata ravi
topiramaadi monoteraapiaga, tuleb arvestada võimalike toimetega krampide tekke kontrollile. Kui
patsiendi ohutus ei nõua samaaegselt kasutatava epilepsiavastase ravimi manustamise järsku
lõpetamist, on soovitatav teine ravim ära jätta järk-järgult, vähendades annust ligikaudu 1/3 võrra üle
nädala.

Kui katkestatakse ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, suureneb topiramaadi sisaldus plasmas.
Kliinilise näidustuse olemasolul võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse vähendamine.

Need annustamissoovitused kehtivad lastele ja kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, v.a juhul, kui
esineb kaasuv neeruhaigus (vt lõik 4.4).

Adjuvantravi täiskasvanutel ja üle 12-aastastel noorukitel
Annuse tiitrimine peab algama annusest 25...50 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Seejärel tuleb
ööpäevast koguannust 1- või 2-nädalaste intervallidega annuse 25...50 mg võrra suurendada, see tuleb
manustada kaheks annuseks jagatult. Annuse suurendamisel tuleb lähtuda kliinilisest vastusest.

Adjuvantravi korral oli kliinilistes uuringutes kasutatud minimaalseks efektiivseks annuseks 200 mg
ööpäevas. Seetõttu peeti seda minimaalseks efektiivseks annuseks. Tavaline ööpäevane annus on
200...400 mg, manustatuna kaheks annuseks jagatult. Mõnedel patsientidel saavutatakse maksimaalne
efektiivsus üks kord ööpäevas manustamisega. Mõned patsiendid võivad vajada maksimaalset annust
800 mg ööpäevas.

Migreeni profülaktika täiskasvanutel
Annuse tiitrimine peab algama annusest 25 mg õhtuti 1 nädala jooksul. Seejärel tuleb ööpäevast
annust 1- nädalaste intervallidega annuse 25 mg ööpäevas võrra suurendada. Kui patsient ei talu
nimetatud annuse suurendamise skeemi, võib kasutada annuse kohandamist pikemaajaliste
intervallidega.

Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus migreeni-peavalu profülaktikaks on 100 mg,
manustatuna kaheks annuseks jagatult. Suuremate annuste kasutamisel ei ole tõestatud toime
paranemist. Mõnedel patsientidel võib kasu olla ka koguannusest 50 mg ööpäevas. Annuse
suurendamisel tuleb lähtuda kliinilisest vastusest.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...69 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
neerufunktsiooni puudulikkusega patsientidel on soovitatav ravi alustada poolega tavalisest annusest ja
suurendada annust väiksemate osade kaupa ning pikemate intervallidega kui tavaliselt. Nagu kõigi
patsientide puhul, tuleb annuse suurendamisel lähtuda kliinilisest vastusest, pidades silmas seda, et
neerukahjustusega patsientidel võib ravimi tasakaalukontsentratsiooni saavutamine pärast iga annuse
muutmist võtta rohkem aega. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib
tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda 10...15 päeva, võrreldes 4...8 päevaga normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.
Maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest ravimi kliirens võib
olla vähenenud.

Hemodialüüsravi saavad patsiendid
Kuna topiramaat eemaldub hemodialüüsi käigus vereplasmast, tuleb hemodialüüsi päevadel
manustada täiendav topiramaadi annus, mis on võrdne umbes poolega ööpäevasest annusest. Täiendav
annus tuleb manustada jagatuna kaheks annuseks enne ja pärast hemodialüüsi protseduuri. Sõltuvalt
hemodialüüsi tüübist ja kasutatavast seadmest võib täiendav annus olla eespool kirjeldatust erinev.
Nagu teiste patsientide puhul, tuleb annuse kohandamisel lähtuda kliinilisest vastusest (nt kontroll
krampide üle, kõrvaltoimete vältimine).

Ravi lõpetamine
Ravi epilepsiavastaste ravimitega, sh topiramaadiga, tuleb lõpetada järk-järgult, et vähendada
krampide sagenemise võimalust. Kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi ööpäevast annust
50...100 mg võrra nädalaste intervallidega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kasutamine migreeni profülaktikas
Topiramaat on vastunäidustatud rasedatel ja viljastumisvõimelises eas naistel, kui ei kasutata mõnda
tõhusat rasestumisvastast vahendit. Raseduse ajal kujutavad krambid endast märkimisväärset ohtu nii
emale kui ka lapsele. Seetõttu kaalub oodatav kasu topiramaadi kasutamisest üle võimaliku
väärarengute tekke ohu, eeldusel, et seda kasutatakse õigel näidustusel. Seevastu migreeni ennetamine
seda riski üle ei kaalu. Seetõttu on topiramaat vastunäidustatud migreeni profülaktika näidustusel
rasedatel ja viljastumisvõimelises eas naistel, kui nad ei kasuta mõnda tõhusat rasestumisvastast
vahendit (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus
Topiramaadi ja selle metaboliitide peamiseks eliminatsiooniteeks on eritumine neerude kaudu.
Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik.
Vähenenud eliminatsiooni tõttu võib esineda kumulatsioon ja tasakaalukontsentratsiooni saavutamine
võib võtta tavalisega võrreldes kauem aega. Annuse suurendamine peab toimuma väiksemate osade
kaupa ning pikemate intervallidega kui tavaliselt (vt lõik 4.2).

Hüdratsioon
Topiramaadi kasutamisel on oluline adekvaatne vedeliku tarbimine. Hüdratsioon võib vähendada
neerukivitõve tekke riski (vt allpool). Ravi topiramaadiga võib vähendada higistamist, seda eelkõige
lastel. Füüsiline tegevus või viibimine kõrgel temperatuuril topiramaadi kasutamise ajal võivad
suurendada riski kuumusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.8).

Neerukivitõbi
Esineb suurenenud risk neerukivide ja sellega seotud nähtude ja sümptomite tekkeks, nagu
neerukoolikud, neeruvalud või valud nimmepiirkonnas, eriti patsientidel, kellel on eelsoodumus
neerukivitõve tekkeks.

Neerukivide tekke riskifaktorite hulka kuuluvad eelnev neerukivide esinemine patsiendil endal või
tema perekonnal ja hüperkaltsuuria. Mitte ükski nendest riskifaktoritest ei võimalda usaldusväärselt
ette näha neerukivide teket topiramaatravi ajal. Neerukivide tekkeriski võib suurendada ka topiramaadi
samaaegne kasutamine koos teiste neerukivitõve soodustavate ravimitega (atsetasolamiid, triamtereen,
vitamiin C > 2 g/ööpäevas). Topiramaadi kasutamise ajal tuleb neid ravimeid ja ketokehade teket
soodustavat (ketogeenset) dieeti vältida, sest see võib kuseteedes esile kutsuda füsioloogilise
keskkonna, mis suurendab neerukivide tekkeriski.

Maksafunktsiooni langus
Maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi kliirens
võib olla vähenenud.

Äge müoopia ja sekundaarne kinnise nurga sündroom
Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud sekundaarset kinnise nurga glaukoomi koos ägeda
müoopiaga (vt ka lõik 4.8). Selle raviks tuleb ravi topiramaadiga raviarsti otsusel kohe lõpetada ja
võtta kasutusele vastavad meetmed, et langetada silma siserõhku.

Metaboolne atsidoos
Topiramaatravi ajal võib tekkida hüperkloreemiline metaboolne atsidoos (st seerumi bikarbonaatide
taseme langus alla normväärtuse ilma respiratoorse alkaloosita). Seda seerumi bikarbonaatide
sisalduse vähenemist põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime. Enamasti
avaldub bikarbonaatide sisalduse vähenemine ravi alguses, ehkki võib ilmneda ükskõik millises ravi
etapis. Seda tüüpi langus tekib sageli, kuid on enamasti kerge kuni mõõdukas (keskmine vähenemine
ööpäevas 4 mmol/l võrra annuste juures 100 mg topiramaati ööpäevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6
mg/kg lastel). Harvadel juhtudel on patsientidel täheldatud bikarbonaatide sisalduse langust
väärtusteni alla 10 mmol/l. Seisundid ja ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (nagu neeruhaigused,
rasked hingamisteede haigused, status epilepticus, kõhulahtisus, operatsioon, ketokehade teket
soodustav dieet või teatud ravimid) võivad veelgi suurendada topiramaadi bikarbonaatide sisaldust
vähendavat toimet.
Krooniline metaboolne atsidoos suurendab ka neerukivide tekkeriski.

Krooniline metaboolne atsidoos lastel võib põhjustada osteomalaatsiat (rahhiiti) ja vähendada
kasvukiirust. Topiramaadi toimet kasvule ja luustikule ei ole lastel ega ka täiskasvanutel
süstemaatiliselt uuritud.

Topiramaatravi ajal on soovitatav jälgida seerumi bikarbonaatide sisaldust, eriti patsientidel, kellel
esinevad seisundid, mis soodustavad metaboolse atsidoosi teket või kes saavad selle teket soodustavat
ravi. Kui metaboolne atsidoos tekib ja püsib, tuleks kaaluda topiramaadi annuse vähendamist või
topiramaatravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Meeleoluhäired/depressioon
Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse tõusu (vt lõik
4.8). Patsiente tuleb jälgida depressiooni nähtude osas ja vajadusel määrata vastav ravi.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine
Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud
enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-
analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja
suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise
tekkemehhanism topiramaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei
saa seda riski ka välistada.
Seetõttu tuleb patsiente enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise suhtes jälgida ning kaaluda vastava
ravi vajadust. Patsientidele (ja nende hooldajatele) tuleb rõhutada, et nad pöörduksid enesetapumõtete
või suitsidaalse käitumise tekkimisel otsekohe arsti poole.

Migreeni profülaktika täiskasvanutel
Patsiente, kes saavad topiramaati pika aja jooksul migreeni profülaktikaks tuleb regulaarselt kaaluda ja
neid jälgida pideva kehakaalu languse suhtes. Kliiniliselt olulise kehakaalu languse korral tuleb
kaaluda ravi katkestamist.

Kehakaalu langus
Patsientidel, kellel kehakaal ravi ajal langeb, tuleb kaaluda täiendavat toitmist.
Topiramaatravi saavaid lapsi tuleb regulaarselt kaaluda ja kaaluiivet võrrelda vastava eagrupi
standardnäitajatega.

Laktoos
Monotop 25 mg, 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati.
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi
malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Päikeseloojangukollane (E110)
Monotop 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast (E110).
Päikeseloojangukollane (E110) võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Topiramaadi toimed teistele epilepsiavastastele ravimitele
Topiramaadi lisamine karbamasepiinile, valproehappele või lamotrigiinile ei mõjuta oluliselt nende
ravimite plasma tasakaalukontsentratsioone. Mõningatel juhtudel võib topiramaadi ja fenütoiini
samaaegne ravi põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb fenütoiini
toksilisuse nähtudega patsientidel jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

Teiste epilepsiavastaste ravimite toimed topiramaadile
Samaaegse fenütoiini ja karbamasepiini ravi ajal langeb topiramaadi plasmakontsentratsioon,
tõenäoliselt metabolismi indutseerimise tõttu. Fenütoiini või karbamasepiini lisamisel topiramaatravile
või nende ärajätmisel võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse kohandamine. Seda tuleb teha
vastavalt kliinilisele vastusele.
Valproehappe või lamotrigiini lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi
topiramaadi plasmakontsentratsioonis. Harvadel juhtudel on patsientidel, kes samaaegselt koos
topiramaadiga on saanud ravi valproehappe või teiste antiepileptikumidega, teatatud entsefalopaatiast
koos hüperammoneemiaga või ilma.

Koostoimed teiste ravimitega

Digoksiin
Digoksiini ühekordse annuse manustamisel väheneb digoksiini AUC topiramaadi samaaegsel
kasutamisel 12% võrra. Kui patsienti ravitakse samaaegselt digoksiini ja topiramaadiga, tuleb
hoolikalt jälgida digoksiini plasmakontsentratsiooni. Digoksiini plasmakontsentratsiooni tuleb
hoolikalt kontrollida ka pärast topiramaatravi lõpetamist.

Kontratseptiivid
Farmakokineetiliste koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud topiramaadi
monoteraapia annuses 50...200 mg ööpäevas kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimite
(mis sisaldasid 1 mg noretisterooni ja 35 mikrogrammi etinüülöstradiooli) ekspositsiooni (AUC).
Seevastu teises uuringus täheldati etinüülöstradiooli ekspositsiooni märkimisväärset vähenemist
topiramaadi annuste juures 200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevas (vastavalt 18%, 21%, ja 30% võrra),
kui seda kasutati kombinatsioonravis patsientidel, kes võtsid valproehapet, samas noretisterooni
ekspositsioon ei muutunud. Täheldatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Patsientidel, kes
võtavad topiramaati koos östrogeeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega tuleb
arvestada rasestumisvastase toime vähenemisega ja läbimurdeverejooksude sagenemisega.
Patsiente, kes võtavad östrogeeni sisaldavat suukaudset rasestumisvastast ravimit, tuleb paluda oma
raviarsti teavitada ükskõik millistest muudatustest oma menstruaaltsüklis.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid suurendab topiramaadi ekspositsiooni umbes 30% võrra. Selle muutuse kliiniline
tähtsus ei ole teada, kuid hüdroklorotiasiidi lisamisel topiramaatravile võib osutuda vajalikuks
topiramaadi annuse kohandamine. Samaaegne topiramaadi manustamine ei mõjuta märkimisväärselt
hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat. Kliinilised laborianalüüsid viitavad sellele, et pärast topiramaadi
või hüdroklorotiasiidi manustamist väheneb seerumi kaaliumisisaldus, need toimed olid enam
väljendunud siis, kui hüdroklorotiasiidi ja topiramaati manustati kombinatsioonis.

Metformiin
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetilise koostoime uuringus uuriti metformiini (annuses
500 mg kaks korda ööpäevas) ja topiramaadi (annuses 100 mg kaks korda ööpäevas)
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat, kui metformiini manustati samaaegselt koos
topiramaadiga. Selle uuringu tulemustest selgus, et topiramaadi ja metformiini koosmanustamisel
suurenes metformiini keskmine Cmax 18% ja keskmine AUC0­12 h 25% võrra, samas kui keskmine CL/F
langes 20% võrra. Topiramaadi poolt metformiini farmakokineetikale avaldatava toime kliiniline
tähtsus ei ole selge. Suu kaudu manustatud topiramaadi kliirens langeb, kui seda manustatakse koos
metformiiniga. Selle muutuse ulatus kliirensile ei ole teada. Metformiini toime kliiniline tähtsus
topiramaadi farmakokineetikale ei ole teada. Kui topiramaat lisatakse metformiinravi saavate
patsientide ravile või jäetakse ära, tuleb hoolikalt teostada rutiinset jälgimist, et kontrollida
diabeediravi adekvaatsust.

Koostoimed alkoholiga
Samaaegsel kasutamisel koos alkoholiga võib topiramaadi toime kesknärvisüsteemile tugevneda.
Topiramaati ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos alkoholi või koos teiste kesknärvisüsteemi
pidurdavate ravimitega.

Pioglitasoon
Samaaegne pioglitasooni manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt topiramaadi
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat. Topiramaat põhjustab pioglitasooni ekspositsiooni 15%
langust ja pioglitasooni aktiivsete (kuid väiksema tugevusega) hüdroksü- ja ketometaboliitide
eksopositsiooni vastavalt 13% ja 60% langust. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Kui
topiramaat lisatakse pioglitasoonile või jäetakse ära või kui pioglitasoon lisatakse topiramaadile või
jäetakse ära, tuleb hoolikalt teostada rutiinset jälgimist, et kontrollida diabeediravi adekvaatsust.

Muud farmakokineetilise koostoime uuringud
Topiramaat ei muuda amitriptülliini ekspositsiooni. Samas suurendab topiramaat 20% võrra
amitriptülliini aktiivse metaboliidi nortriptülliini ekspositsiooni. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole
teada.
Topiramaat ei muuda haloperidooli ekspositsiooni. Samas suurendab topiramaat 31% võrra
haloperidooli aktiivse redutseeritud metaboliidi ekspositsiooni. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

Topiramaadi ja propranolooli, dihüdroergotamiini või pisotifeeni vahel puuduvad farmakokineetilised
koostoimed.

Topiramaat ei mõjuta (suukaudselt või subkutaanselt manustatud) sumatriptaani farmakokineetikat.

Võimalikud koostoimed, mida ei ole uuritud
Topiramaat inhibeerib ensüümi CYP2C19 ja võib seetõttu mõjutada antud ensüümi poolt
metaboliseeritavaid ravimeid, nagu diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil ja omeprasool.
Samas ei ole seda uuritud.
Topiramaadi ja karboanhüdraasi inhibiitorite (nt sultiaam, sonisamiid) samaaegset manustamist ei ole
kliinilistes uuringutes uuritud. Nende ravimite kombineerimine võib tulenevalt karboanhüdraasi
inhibeerimisest suurendada kõrvaltoimete tekkevõimalust.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Teatud epilepsiavastaste ravimite kasutamise järgselt raseduse esimesel trimestril on täheldatud
väärarengute (jäsemete distaalsete osade ja kraniofatsiaalsed väärarengud, südamerike)
esinemissageduse suurenemist.
Kombinatsioonravi suurendab nähtavasti väärarengute tekkeriski, seetõttu tuleb, kui vähegi võimalik,
kasutada monoteraapiat.
Uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja küülikud) on topiramaat osutunud teratogeenseks. Rottidel läbib
topiramaat platsentaarbarjääri.
Tõenäoliselt rasestuda võivad naised või viljastumisvõimelises eas naised vajavad nõustamist
spetsialisti poolt. Viljastumisvõimelises eas naistel on soovitatav kasutada sobivat rasestumisvastast
vahendit.
Kui naine plaanib rasestuda, tuleb epilepsiaravi vajadus üle vaadata.

Topiramaadi kasutamine epilepsia raviks
Uuringuid topiramaadi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole läbi viidud. Siiski tohib topiramaati
raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski.

Turustamisjärgsete kogemuste põhjal on mõnedel meessoost imikutel, kes olid looteeas eksponeeritud
topiramaadi toimele (kas monoteraapiana või adjuvantravina teistele epilepsiaravimitele), kirjeldatud
hüpospaadiat. Selle leiu põhjuslikku seost topiramaadiga ei ole kindlaks tehtud.
Kui siiski krambihoogude profülaktika ebaõnnestub või katkeb, võib see endast kujutada
märkimisväärseid ohte nii emale kui ka lootele, mis on tõenäoliselt palju raskemad kui väärarengute
tekkerisk. Seetõttu tuleb raseduse ajal jätkata epilepsiaravimite kasutamist, võttes arvesse eespool
toodud teavet.

Topiramaadi kasutamine migreeni profülaktikaks
Topiramaadi kasutamine migreeni profülaktikaks raseduse ajal on vastunäidustatud, samuti on see
vastunäidustatud viljastumisvõimelises eas naistele, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit
(vt lõik 4.3).

Imetamine
Topiramaat eritub inimese rinnapiima. Tuginedes piiratud andmetele, on ravimi
rinnapiima/vereplasma kontsentratsioonide suhe 1:1. Arvestades võimalikke kahjulikke toimeid
imikule, ei ole soovitatav last rinnaga toita, kui ema vajab pidevat ravi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Topiramaat omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinatega käsitsemise võimele.

Topiramaat mõjutab kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada uimasust, pearinglust ja teisi sarnaseid
sümptomeid. Nimetatud kõrvaltoimed võivad olla potentsiaalselt ohtlikud autot juhtivatel või liikuvate
masinatega töötavatel patsientidel, seda eriti kuni ajani kui patsientidel ei ole veel tekkinud
individuaalset kogemust ravimi toime suhtes.

4.8 Kõrvaltoimed

Topiramaadi kõrvaltoimete profiil põhineb 1800 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendi andmetel.
Väga sage ( 1/10);
Sage ( 1/100 kuni < 1/10);
Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);
Harv ( 1/10000 kuni < 1/1000).
Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
klass
Vere ja

Aneemia,

Neutropeenia
lümfisüsteemi
ninaverejooks, purpur,
häired
leukopeenia,
trombotsütopeenia
Ainevahetus- ja
Kehakaalu langus
Metaboolne atsidoos


toitumishäired
Psühhiaatrilised
Mäluhäired, anoreksia,
Apaatia, asteenia,
Hallutsinatsioonid,
häired
segasus ja
eufooria,
isiksuse häired,
psühhomotoorne
emotsionaalne
enesetapumõtted,
pidurdus, depressioon,
labiilsus, agiteeritus,
enesetapukatsed
kontsentreerumishäired, kognitiivsed
ärevus
probleemid, libiido
langus, agressiivsed
reaktsioonid, psühhoos
või psühhootilised
sümptomid
Närvisüsteemi
Ataksia, paresteesia,
Treemor,
Hüpokineesia,

häired
kõnehäired, afaasia
koordinatsioonihäire,
stuupor
ebanormaalne kõnnak,
nüstagm,
maitsetundlikkuse
muutused
Silma
Diploopia,


Äge müoopia ja
kahjustused
ebanormaalne
sekundaarne
nägemine
kinnise nurga
glaukoom,
silmavalu
Respiratoorsed,


Düspnoe

rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti

Kõhukinnisus,
Kõhulahtisus,

häired
kõhuvalu
oksendamine ja
suukuivus
Maksa ja



Maksaensüümide
sapiteede häired
aktiivsuse tõus
Naha ja

Alopeetsia
Follikuliit ja

nahaaluskoe
pruritus
kahjustused
Neerude ja

Uriinipidamatus,


kuseteede häired
neerukivitõbi
Reproduktiivse

Menstruatsioonihäired,

süsteemi ja
impotentsus
rinnanäärme
häired
Üldised häired ja Pearinglus, väsimus,
Skeletivalu, allergiline

manustamiskoha unisus, närvilisus,
reaktsioon, unetus
reaktsioonid
peavalu, iiveldus

Patsientidel, keda on topiramaadiga ravitud adjuvantravina teistele epilepsiaravimitele, on täheldatud
ligikaudu 1 trombemboolilist tüsistust 100 patsiendiaasta kohta. Enamus nendest patsientidest oli ravi
saanud enam kui poole aasta jooksul ja neil esines enam kui üks trombemboolia riskifaktor.
Põhjuslikku seost topiramaatraviga ei ole kindlaks tehtud.

Kuna topiramaati on kõige sagedamini kasutatud koos teiste epilepsiaravimitega, on raske kindlaks
teha, milline ravimitest ­ kui üldse ­ on olnud kõrvaltoimete põhjustajaks.

Kvalitatiivselt olid topiramaadi monoteraapia kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed
üldjoontes sarnased adjuvantravi uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele. Kui paresteesia ja jõuetus
välja arvata, oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus monoteraapia kliinilistes uuringutes sarnane või
väiksem kui adjuvantravi uuringutes. Topeltpimedates kliinilistes uuringutes kuulusid kliiniliselt
oluliste kõrvaltoimete hulka, mida täheldati 10% topiramaatravi saanud täiskasvanud patsientidest,
paresteesia, peavalu, väsimus, pearinglus, unisus, kehakaalu langus, iiveldus ja anoreksia.

Turustamisjärgsel kasutamisel on topiramaadiga ravitud patsientidel harvadel juhtudel kirjeldatud
maksaensüümide aktiivsuse tõusu, metaboolset atsidoosi ning üksikjuhtudel hepatiiti ja
maksapuudulikkust, samuti krampe topiramaatravi lõpetamisel (isegi patsientidel, kellel ei olnud
anamneesis epilepsiat). Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et topiramaat on seotud seerumi
bikarbonaatide sisalduse langusega keskmiselt 4 mmol/l (vt ka lõik 4.4). Harvadel juhtudel on
topiramaadi kasutamisel täheldatud vähenenud higistamist koos kaasuvate sümptomitega nagu palavik
ja nahaõhetus. Enamik neist juhtudest on esinenud lastel. Aeg-ajalt on teatatud enesetapuga seotud
juhtudest (vt lõik 4.4).

Üksikjuhtudel on kirjeldatud ka bulloosseid naha ja limaskestade reaktsioone (sh multiformne
erüteem, pemfigus, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs). Enamik nimetatud
kõrvaltoimetest tekkis patsientidel, kes võtsid samaaegselt muid ravimeid, mida samuti seostatakse
bulloossete naha ja limaskestade reaktsioonide tekkega.

Topiramaadiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud ägedast müoopiast ja sekundaarsest
kinnise nurga glaukoomist (vt ka lõik 4.4). Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus
ja/või silmavalu, mis tüüpilisel juhul tekib 1 kuu jooksul pärast topiramaatravi alustamist. Seda on
täheldatud nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Turustamisjärgselt on väga harvadel juhtudel teatatud mööduvast nägemise kaotusest. Põhjuslikku
seost topiramaatraviga ei ole siiski kindlaks tehtud.

Migreeni topeltpimedates kliinilistes uuringutes oli annusest sõltuvate kõrvaltoimete esinemissagedus
üldiselt väiksem kui epilepsia kliinilistes uuringutes, kuna migreeni uuringutes kasutati väiksemaid
annuseid.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid
Teatatud on topiramaadi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks olid
uimasus, peavalu, kõnehäired, hägune nägemine, kahelinägemine, vaimsed häired, letargia,
koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus, depressioon ja
krambihood. Enamikel juhtudel ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, aga mitme ravimi samaaegsel
üleannustamisel, mille hulka kuulus ka topiramaat on esinenud siiski ka surmajuhtumeid.

Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4).
Patsient, kes võttis arvestuslikult sisse ligikaudse annuse 96...110 g topiramaati, hospitaliseeriti kooma
tõttu, mis kestis 20...24 tundi ja millest patsient 3...4 päevaga täielikult paranes.

Ravi
Ravi peaks olema sobivalt toetav. Kui seda peetakse kliinilisest aspektist otstarbekaks, tuleb püüda
imendumata toimeainet seedetraktist eemaldada kas maoloputuse või aktiveeritud söe abil. Tõestatud
on, et hemodialüüs on tõhus meetod topiramaadi eemaldamiseks organismist. Patsiendile tuleb
manustada piisavalt vedelikku.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised epilepsiavastased ained
ATC-kood: N03AX11

Topiramaati klassifitseeritakse sulfamaat-asendatud monosahhariidiks. Topiramaadil on kindlaks
tehtud kolm farmakoloogilist omadust, mis võivad olla olulised krambivastases toimes.

Topiramaat vähendab sagedust, mille juures genereeritakse aktsioonipotentsiaale püsivas
depolarisatsiooniseisundis neuronites, mis viitab voltaaz-sõltuvate Na+-kanalite blokeerimisele.

Topiramaat võimendab GABA aktiveerivat toimet mõnedesse GABA retseptoritesse. Topiramaat
avaldab nõrka antagonistlikku toimet glutamaadi retseptori kainaadi/AMPA alamtüübi ergutavale
toimele, kuid ei mõjuta N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) toimet NMDA retseptori alamtüübi tasemel.

Lisaks inhibeerib topiramaat mõningaid karboanhüdraasi isoensüüme. See mehhanism ei oma
arvatavalt topiramaadi epilepsiavastases toimes eriti suurt tähendust.

Topiramaadi efektiivsust migreeni profülaktikas on uuritud kahes mitmekeskuselises randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelgruppidega uuringus. Nimetatud uuringute andmete
koondanalüüsi alusel vähendas topiramaat ööpäevases annuses 50 mg (n = 233), 100 mg (n = 244) ja
200 mg (n = 228) uuringute esmast tulemusnäitajat ­ migreenihoogude keskmist esinemissagedust
kuus ­ vastavalt 35%, 51% ja 49% võrreldes 21%-lise vähenemisega platseebogrupis (n = 229).
Topiramaadi annused 100 mg ja 200 mg ööpäevas olid statistiliselt oluliselt efektiivsemad kui
platseebo, samas kui erinevus annuse puhul 50 mg ööpäevas võrreldes platseeboga ei olnud
statistiliselt oluline. 27%-l patsientidest, kellele manustati topiramaati annuses 100 mg ööpäevas,
saavutati migreenihoogude sageduse vähenemine vähemalt 75% võrra (platseeborühmas 11%) ning
52% patsientidest vähemalt 50% võrra (platseeborühmas 23%).

Kolmandas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelgruppidega uuringus näidati, et
migreenihoogude keskmine sagedus kuus (uuringu esmane tulemusnäitaja) vähenes platseeboravi
lähtetasemega võrreldes -0,8 migreenihoogu kuus. Migreenihoogude vähenemine topiramaadi annuse
korral 100 mg ööpäevas oli -1,6 migreenihoogu kuus ja topiramaadi annuse korral 200 mg ööpäevas -
1,1 migreenihoogu kuus. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised.

Edasises täiendavas uuringus ei leitud esmase tulemusnäitaja analüüsimisel statistiliselt olulist
erinevust topiramaadi märklaudannuse (200 mg ööpäevas) ja platseebo vahel (kuu keskmise
migreenihoogude esinemissageduse muutus võrreldes lähtetasemega).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti. Pärast 400 mg topiramaadi suukaudset manustamist saabub
maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ligikaudu 2 tunni jooksul. Uuritud annustevahemikus
(200...800 mg ööpäevas) on topiramaadi farmakokineetika lineaarne ja plasmakontsentratsioon
suureneb proportsionaalselt manustatud annusega.

Puuduvad andmed intravenoosse manustamise kohta. Radioaktiivselt märgistatud topiramaadi
määramise alusel uriinist võib öelda, et keskmine imendumise määr 14C-topiramaadi 100 mg annuse
korral on vähemalt 81%. Uriiniga eritumise andmetele tuginedes on ravimi biosaadavus hinnanguliselt
ligikaudu 50%. Toit ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral topiramaadi imendumist. Farmakokineetika
varieeruvus on vahemikus 25...35%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tervetel
vabatahtlikel, kellele manustati topiramaati korduvalt annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, on
ligikaudu 7 mikrogrammi/ml.

Jaotumine
Keskmiseks näiliseks jaotusruumalaks on mõõdetud 0,55...0,8 l/kg. Sugu mõjutab jaotusruumala,
naistel on see ligikaudu 50% võrra väiksem kui meestel. Topiramaat seondub erütrotsüütidega, kuid
seondumine on tõenäoliselt küllastunud 3...10 mikrogrammi/ml juures. Seonduvus plasmavalkudega
on 13...17%. Puuduvad andmed jaotumise kohta tserebrospinaalvedelikku.

Metabolism
Tervetel vabatahtlikel metaboliseerub topiramaat mõõdukalt (u 20%). Pärast teadaolevalt
maksaensüüme indutseerivate epilepsiavastaste ravimite samaaegset manustamist, võib metabolism
suureneda kuni 50% võrra. Vereplasmas, uriinis ja väljaheites on isoleeritud, kirjeldatud ja kindlaks
tehtud kuus topiramaadi metaboliiti.

Eritumine
Renaalne kliirens on ligikaudu 18 ml/min. See on oluliselt väiksem oodatust, mis viitab topiramaadi
tubulaarsele reabsorptsioonile. Plasmakliirens pärast suukaudset manustamist on üldiselt ligikaudu
20...30 ml/min. Topiramaadi ja selle metaboliitide peamiseks eliminatsiooniteeks on neerud.

Keskmine poolväärtusaeg pärast annuste 50 mg ja 100 mg kaks korda ööpäevas korduvat manustamist
oli umbes 21 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel saavutatakse ravimi
tasakaalukontsentratsioon plasmas 4...8 päeva jooksul, seevastu mõõduka kuni raske
neerukahjustusega patsientidel kulub selleks 10...15 ravipäeva. Neerufunkstiooni kahjustusega
patsientidel on topiramaadi plasma- ja neerukliirens vähenenud.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus
Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...69 ml) oli topiramaadi
kliirens 42% võrra väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
54% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (kreatiniini kliirens > 70 ml/min).
Mõnedel raske neerukahjustusega patsientidel võib kliirensi vähenemine olla isegi suurem. Üldiselt on
mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel soovitatav kasutada tavalisest poole väiksemat
annust.

Maksakahjustus
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on topiramaadi plasmakliirens vähenenud
20...30% võrra.

Farmakokineetika alla 12-aastastel lastel
Topiramaadi farmakokineetika on lastel, nagu ka täiskasvanutel, kes saavad adjuvantravi, lineaarne.
Seejuures on kliirens sõltumatu annusest ja plasma tasakaalukontsentratsioonid suurenevad
proportsionaalselt annusega. Lastel on siiski suurem kliirens ja lühem eliminatsiooniaeg. Järelikult
võivad lastel topiramaadi plasmakontsentratsioonid sama mg/kg annuse kohta olla väiksemad kui
täiskasvanutel. Nagu täiskasvanutelgi, langetavad maksaensüüme indutseerivad epilepsiavastased
ained plasma tasakaalukontsentratsioone.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldistes toksilisuse uuringutes täheldati topiramaadi poolt indutseeritud toksilisust, peamisteks
märklaudorganiteks olid magu, neerud, kusepõis ja veri (aneemia). Toksilisi toimeid täheldati
katseloomadel ka juba selliste süsteemsete ekspositsioonide juures, mis vastasid inimesel soovitatavate
annuste kasutamisel oodatavatele ekspositsioonidele. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, ent
seda ei saa välistada.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid, et topiramaat on uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja
küülikud) teratogeenne juba selliste süsteemsete ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui
inimesel soovitatavate annuste kasutamisel oodatav ekspositsioon. Võimalik risk inimesele ei ole
teada, kuid seda ei saa välistada.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Mannitool
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Krospovidoon
Povidoon
Magneesiumstearaat
Karnaubavaha

Tableti kate, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Makrogool 400
Titaandioksiid (E171)

Tableti kate, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Makrogool 400
Talk
Propüleenglükool
Titaandioksiid (E171)
Kinoliinkollane (E104)

Tableti kate, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Hüpromelloos (E464)
Propüleenglükool
Titaandioksiid (E171)
Päikeseloojangukollane (E110)

Tableti kate, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Makrogool 400
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

HDPE purk: 3 aastat.
PVC/PE/PVDC/Al blister 100 mg: 27 kuud.
PVC/PE/PVDC/Al blister 25 mg, 50 mg ja 200 mg: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

HDPE purk: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
PVC/PE/PVDC/Al blister 100 mg: Hoida temperatuuril kuni 30°C.
PVC/PE/PVDC/Al blister 25 mg, 50 mg ja 200 mg: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel
eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE purk koos kuivatusaine kotikesega.
PVC/PE/PVDC/Al blister.
Pakendis on 28 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmathen S.A
Dervenakion 6
Pallini 153 51
Attiki
Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Monotop 25 mg: 595208
Monotop 50 mg: 595308
Monotop 100 mg: 595408
Monotop 200 mg: 595508


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.08.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2009