Mycophenolate mofetil sandoz 250mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Mycophenolate Mofetil Sandoz 250mg, kõvakapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 250 mg mükofenolaatmofetiili
INN. Acidum mycophenolicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kõvakapsel
Kõva zelatiinkapsel (suurus nr 1), mille kaas on läbipaistmatu sinine ja keha läbipaistmatu oranz, mis
sisaldab valget kuni valkjat pulbrit.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni järgselt
kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg-ga tohivad alustada ja läbi viia vaid
organtransplantatsiooni alase väljaõppega spetsialistid.

Kasutamine neerutransplantatsiooni korral
Täiskasvanud:
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg manustamist tuleb alustada 72 tunni jooksul pärast siirdamist.
Soovitatav annus on 1,0 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 2 g).
Lapsed ja noorukid (2...18 aastat):
mükofenolaatmofetiili soovitatav suukaudne annus on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (ööpäevane
annus kuni 2 g). Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg tohib määrata vaid patsientidele, kelle
kehapindala on vähemalt 1,25 m2. Kui patsiendi kehapindala on 1,25 ... 1,5 m2, tohib Mycophenolate
Mofetil Sandoz 250 mg määrata annuses 750 mg kaks korda päevas (ööpäevane annus 1,5 g). Kui
patsiendi kehapindala on suurem kui 1,5 m2, tohib Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg määrata
annuses 1 g kaks korda päevas (ööpäevane annus 2 g). Et selles vanuserühmas on mõningate
kõrvalnähtude esinemissagedus suurem kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8), võib osutuda vajalikuks
annuse ajutine vähendamine või ravi katkestamine. Sel puhul tuleb arvestada oluliste kliinilisi
näitajaid, võttes arvesse reaktsiooni raskusastet.
Lapsed (<2 aastat):
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg ei soovitata kasutada lastel alla 2-aasta ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmed tõttu.

Kasutamine südametransplantatsiooni korral
Täiskasvanud:
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg suukaudset manustamist tuleb alustada 5 päeva jooksul pärast
siirdamist. Südamesiirdamise korral on soovitatav annus 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus
3 g).
Lapsed:
Lastel kasutamise kogemus puudub.

Kasutamine maksatransplatatsiooni korral
Täiskasvanud:
esimesel neljal päeval pärast maksasiirdamist tuleb mükofenolaati manustada intravenoosselt ning ravi
suukaudsete Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg-ga tuleks alustada niipea, kui see muutub
võimalikuks. Maksasiirdamise korral on soovitatav suukaudne annus 1,5 g kaks korda ööpäevas
(ööpäevane annus 3 g).
Lapsed:
Lastel kasutamise kogemus puudub.

Kasutamine eakatel (65 aastat)
Neerutransplantatsiooni korral on eakatele patsientidele soovitatav annus 1,0 g kaks korda ööpäevas ja
südame- ja maksatransplantatsiooni korral 1,5 g kaks korda päevas.

Kasutamine neerukahjustuse korral
Siirdatud neeruga patsientidel tuleb raske kroonilise neerukahjustuse korral (glomerulaarfiltratsiooni
kiirus <25 ml/min/1,73 m-2) pärast vahetut siirdamisejärgset perioodi hoiduda suurematest annustest
kui 1 g manustatuna kaks korda päevas. Neid patsiente tuleb ka hoolikalt jälgida.
Patsientidel, kellel siirikneeru operatsioonijärgne funktsioneerima hakkamine hilineb, ei ole annuse
kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Siirdatud südame või maksa ning samaaegse raske kroonilise
neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kasutamine raske maksakahjustuse korral
Siirdatud neeru ja samaaegse raske maksaparenhüümi haigusega patsientidel ei ole vaja annust
kohandada. Siirdatud südame ja samaaegse raske maksaparenhüümi haigusega patsientide kohta
andmed puuduvad.

Ravi äratõukeepisoodide ajal
Mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit on mükofenoolhape (MPA). Neerutransplantaadi äratõuge
ei põhjusta muutusi MPA farmakokineetikas ja Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg annust ei ole
vaja vähendada ega manustamist lõpetada. Siirdatud südame äratõukereaktsiooni korral ei ole põhjust
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg annuseid muuta. Siirdatud maksa äratõuke kohta
farmakokineetilised andmed puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Rinnaga toitvad naised (vt lõik 4.6).
Raseduse ajal ja rasestumisvastaste vahendie kasutamise kohta vt lõik 4.6.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsientidel, kes saavad immonosupressiivset ravi erinevate ravimite (sh mükofenolaadi)
kombinatsiooniga, on suurem risk haigestuda lümfoomi või muudesse, eelkõige naha
pahaloomulistesse haigustesse (vt lõik 4.8). See risk on seotud pigem immuunsupressiooni tugevuse ja
kestuse, kui teatud kindla toimeaine kasutamisega. Vähendamaks nahavähi tekke riski, tuleks üldjuhul
vältida päikese- ja UV-kiirgust, kandes kaitseriietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga päikesekreemi.

Mükofenolaati saavaid patsiente tuleb õpetada koheselt arsti teavitama kõigist infektsiooninähtudest,
otsese põhjuseta tekkinud verevalumitest, verejooksudest või muudest luuüdi supressiooni nähtudest.

Immuunsüsteemi ülemäärane pärssimine suurendab vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike ja
surmaga lõppevate infektsioonide ja sepsise suhtes (vt lõik 4.8).

Mükofenolaati saavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia tekke suhtes, sest selle põhjus võib olla
mükofenolaadi kasutus, samaaegselt kasutatavad ravimid, viirusinfektsioonid või nende
kombinatsioonid. Mükofenolaati saavatel patsientidel tuleb täisvere analüüsi teha esimesel ravikuul
üks kord nädalas, teisel ja kolmandal ravikuul kaks korda kuus ja edasi esimese aasta jooksul üks kord
kuus. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide absoluutarv <1,3 x 103/µl) võib osutuda vajalikuks
mükofenolaatravi katkestamine või lõpetamine.

Patsiente tuleb teavitada, et mükofenolaatravi ajal võib vaktsiinide toime nõrgeneda ja et hoiduda
tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5). Gripivaktsiin võib olla pigem kasulik.
Gripivastasel vaktsineerimisel tuleb lähtuda kohalikest vaktsinatsioonijuhistest.

Mükofenolaati tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral kasutada ettevaatusega, sest seda on
seostatud seedetrakti kõrvaltoimete, muuhulgas harva tekkivate seedetrakti haavandite, verejooksude
ja perforatsioonidega.

Mükofenolaat on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks sellest tulenevalt
mükofenolaadi kasutamist vältida, kui patsiendil on harvaesinev hüpoksantiinguaniini
fosforibosüültransferaasi pärilik defitsiit, nt Lesch­Nyhani ja Kelley­Seegmilleri sündroomi korral.

Mükofenolaati ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest nende ravimite üheaegset kasutust
ei ole uuritud.

Arvestades, et kolestüramiin vähendab oluliselt MPA kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC), on
vajalik ettevaatus, kui samaaegselt mükofenolaadiga manustatakse ravimeid, mis mõjutavad
enterohepaatilist retsirkulatsiooni, sest mükofenolaadi toime võib nõrgeneda.

Ettevaatust! Mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse kombineeritud ravist saadavat kasu ei ole tõestatud
(vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Atsükloviir: mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri kooskasutamisel täheldati MPAG
(mükofenoolhappe glükuroniid) ja atsükloviiri suuremat sisaldust plasmas, kui võrrelda kummagi aine
eraldi manustamisega. Muutused MPAG farmakokineetikas olid minimaalsed (MPAG suurenes 8%)
ja neid ei peeta kliiniliselt oluliseks. Et neerukahjustuse korral on MPAG ja atsükloviiri sisaldus
plasmas suurenenud, siis on võimalik, et mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri või selle eelravimite (nt
valatsükloviiri) vahel tekib konkureeriv tubulaarsekretsioon ja mõlema aine sisaldused võivad veelgi
suureneda.

Magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldavad antatsiidid: mükofenolaatmofetiili imendumine
vähenes, kui seda manustati koos antatsiididega.

Kolestüramiin: pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse 1,5 g annuse manustamist tervetele
katseisikutele, kes olid eelnevalt saanud nelja päeva jooksul kolestüramiini 4 g kolm korda päevas,
vähenes MPA AUC 40% (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2). Nende samaaegsel manustamisel tuleb olla
ettevaatlik, sest mükofenolaadi toime võib väheneda.

Enterohepaatilisse ringesse toimivad ravimid: enterohepaatilisse ringesse toimivate ravimite
samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest need võivad mükofenolaadi toimet nõrgendada.

Tsüklosporiin A: mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud tsüklosporiin A farmakokineetikat.

Mitmetes uuringutes on näidatud, et tsüklosporiin A vähendab MPA kontsentratsioonikõvera alust
pindala (AUC) 19...38%, mis on tõenäoliselt sapisekretsiooni inhibeerimise ja sellest tuleneva
enterohepaatilise retsirkulatsiooni vähenemise tagajärg. Aga et tõhususe uuringud tehti mükofenolaadi
ja tsüklosporiin A ning kortikosteroidide samaaegse kasutuse kohta, ei mõjuta need tulemused
annustamissoovitusi (vt lõik 4.2).

Gantsükloviir: vastavalt mükofenolaadi soovitatud annuse ühekordse suukaudse manustamise ja
gantsükloviiri intravenoosse manustamise uuringu tulemustele ning arvestades neerukahjustuse
teadaolevat mõju mükofenolaadi ja gantsükloviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2) on ootuspärane, et
nimetatud toimeainete (mis konkureerivad omavahel renaalse tubulaarsekretsiooni mehhanismide
pärast) samaaegse manustamise tulemusena suurenevad MPAG ja gantsükloviiri sisaldused. Olulist
mõju MPA farmakokineetikale ei ole oodata ning mükofenolaadi annust ei tule kohandada.
Neerukahjustusega patsientidel, kes saavad üheaegselt mükofenolaati ja gantsükloviiri või selle
eelravimeid, nt valgantsükloviiri, tuleb järgida gantsükloviiri annustamissoovitusi ja neid patsiente
tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: mükofenolaadi samaaegne manustamine ei mõjuta
suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikat ega farmakodünaamikat (vt lõik 5.2).

Trimetoprim/sulfametoksasool: mõju MPA biosaadavusele ei täheldatud.

Takroliimus
Neerutransplantatsiooni korral: tsüklosporiini ja mükofenolaati (1 g kaks korda päevas) saavatel
stabiilses seisundis siirdatud neeruga patsientidel täheldati, et tsüklosporiini asendamisel
takroliimusega suurenes MPA AUC ligikaudu 30% ning MPAG AUC vähenes ligikaudu 20%. See ei
avaldanud mõju MPA Cmax-le, samas kui MPAG Cmax vähenes ligikaudu 20%. Selle avastuse
tekkemehhanism ei ole veel selge, kuid toime põhjus võib osaliselt olla MPAG suurenenud
sekretsioon sapiga, millega kaasneb MPA enterohepaatiline retsirkulatsioon, sest takroliimuse
manustamisega seotud MPA sisalduse suurenemine oli kontsentratsiooni/aja profiili hilisfaasides
(4...12 tundi pärast manustamist väljendunum. Teises neerutransplantaadiga patsientidega tehtud
uuringus näidati, et mükofenolaat ei mõjutanud takroliimuse kontsentratsiooni.

Maksatransplantatsiooni korral: mükofenolaati ja takroliimust kombineeritult saanud siirdatud
maksaga patsientide MPA AUC kohta on väga vähe farmakokineetilisi andmeid. Uuringus, milles
hinnati mükofenolaadi mõju takroliimuse farmakokineetikale stabiilses seisundis siirdatud maksaga
patsientidel, täheldati mükofenolaadi korduva manustamise järgselt (1,5 g kaks korda päevas)
takroliimust võtvatel patsientidel takroliimuse AUC suurenemist ligikaudu 20%.

Teised koostoimed: probenetsiidi ja mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine põhjustab ahvidel
MPAG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad teised neerude tubulaarsekretsiooni teel
elimineeruvad ained konkureerida MPAG-ga ja seeläbi suurendada MPAG või teiste
tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvate ainete sisaldust plasmas.

Elusvaktsiinid: langenud immuunvastusega patsiente ei tohi elusvaktsiinidega vaktsineerida.
Antikehade teke teiste vaktsiinide suhtes võib väheneda (vt ka lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

Mükofenolaatravi ei soovitata alustada enne, kui on tehtud rasedustest, mille vastus on negatiivne.
Enne mükofenolaatravi alustamist, ravi ajal ja kuue nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada
tõhusat rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb selgitada, et nad rasestumise korral
võtaksid viivitamatult ühendust oma arstiga.
Mükofenolaati ei soovitata raseduse ajal kasutada, vaid hoida see ravivõimalus juhtudeks, kui teisi
sobivamaid ravivõimalusi ei ole võimalik kasutada. Mükofenolaati tohib raseduse ajal kasutada ainult
juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele. Mükofenolaadi kasutamise kohta rasedatel
ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Võimalik oht inimesele ei ole teada.

Mükofenolaatmofetiili ei ole leitud lakteerivate rottide emapiimast. Ei ole teada, kas see aine eritub
inimese rinnapiima. Seoses mükofenolaatmofetiili raskete kõrvaltoimete võimalusega
rinnapiimatoidul imikutele on mükofenolaat imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Arvestades ravimi farmakodünaamilisi omadusi ja registreeritud kõrvalnähtusid ei ole see mõju
tõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevalt nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kliinilistes uuringutes:
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg tsüklosporiini ning kortikosteroidide samaaegse
manustamisega seotud peamiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja
oksendamine ning teatud tüüpi infektsioonide sagenemine (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad
Patsientidel, kes saavad immonosupressiivset ravi erinevate ravimite (sh Mycophenolate Mofetil
Sandoz 250 mg) kombinatsiooniga, on suurem risk haigestuda lümfoomi või muudesse, eelkõige naha
pahaloomulistesse haigustesse (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsienti jälgiti
ühe aasta vältel pärast neeru- (2 g päevas), südame- ja maksatransplantatsiooni, tekkis
lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom 0,6%-l patsientidest, kes said Mycophenolate Mofetil
Sandoz 250 mg (2 g või 3 g ööpäevas) kombinatsioonis teiste immunosupressantidega.
Nahakartsinoom (mitte-melanoom) tekkis 3,6%-l patsientidest ja muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid
tekkis 1,1%-l patsientidest. Neeru ja südametransplantaadiga patsientide kolme aasta ohutusandmetes,
võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga, ei esinenud muutusi pahaloomuliste kasvajate
esinemissageduste osas. Siirdatud maksaga patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul, aga vähem kui
kolm aastat.

Oportunistlikud infektsioonid
Kõikidel siirdatud organiga patsientidel on oportunistlike infektsioonide oht suurenenud ­ oht on seda
suurem, mida intensiivsem on immunosupressiivne ravi (vt lõik 4.4). Kõige sagedasemad
oportunistlikud infektsioonid, mis tekkisid siirdatud neeru, südame ja maksaga patsientidel, kes said
kontrollitud kliinilistes uuringutes vähemalt üheaastase jälgimisperioodi jooksul Mycophenolate
Mofetil Sandoz 250 mg (2 g või 3 g ööpäevas; neeru transplantatsiooni korral andmed 2 g kohta) koos
teiste immunosupressantidega, olid mukokutaanne candida s, CMV vireemia/sündroom ja Herpes
simplex. CMV vireemia/sündroomiga patsientide osakaal oli 13,5%.

Lapsed ja noorukid (2 ... 18 aastat)
Uuringus, kuhu oli kaasatud 92 pediaatrilist patsienti vanuses 2 ... 18 aastat ja kes said mükofenolaati
suu kaudu 600 mg/m2 kaks korda päevas, sarnanesid kõrvaltoimed tüübilt ja sageduselt üldjuhul
nendele, mida täheldati täiskasvanutel, kes said Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg 1 g kaks
korda ööpäevas. Järgmisi raviga seotud kõrvaltoimeid täheldati pediaatrilises populatsioonis (eriti alla
kuueaastaste laste) seas siiski sagedamini kui täiskasvanutel: kõhulahtisus, sepsis, leukopeenia,
aneemia ja infektsioon.

Eakad patsiendid (65 aastat)
Eakatel (65-aastastel) patsientidel võib üldjuhul olla suurem oht immunosupressiooniga seotud
kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg
kombineeritud immunosupressiivse raviskeemi raames, võib nooremate isikutega võrreldes olla
suurem oht teatud infektsioonide (sh tsütomegaloviiruse koekahjustusi põhjustava vormi) ja võimalik,
et ka seedetrakti verejooksude ja kopsuturse tekkeks.

Teised kõrvaltoimed:
Järgnevas tabelis on loetletud Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg-ga tõenäoliselt või arvatavalt
seonduvad kõrvaltoimed, mida täheldati 10% ja < 10% neeru- (andmed 2 g kohta), südame- ja
maksatransplantaadiga patsientidest, kes said kliinilistes uuringutes Mycophenolate Mofetil Sandoz
250 mg.

Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg-ga tõenäoliselt või arvatavalt seonduvad kõrvaltoimed, mida
täheldati neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes
Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg kombineerituna tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Organsüsteemide klassides on kõrvaltoimed esitatud sageduskategooriate kaupa:
Väga sage(>1/10)
Sage (>1/100, <1/10)
Aeg-ajalt (>1/1000, <1/100)
Harv (>1/10000, <1/1000)
Väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud
Kõigis sagedusgruppides on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.


Organsüsteem
Ravimi kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage
Sepsis, seedetrakti kandidoos, kuseteede
infektsioon, herpes simplex, herpes zoster
Sage
Kopsupõletik, gripp, hingamisteede
infektsioon, hingamisteede moniliaas,
seedetrakti infektsioon, kandidoos,
gastroenteriit, infektsioon, bronhiit, farüngiit,
sinuiit, naha seeninfektsioon, naha kandidoos,
vaginaalne kandidoos, nohu
Hea-, pahaloomulised ja
Väga sage
-
täpsustamata kasvajad
Sage
Nahavähk, naha healoomuline kasvaja
(sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia
Sage Pantsütopeenia,
leukotsütoos
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage
-
Sage Atsidoos,
hüperkaleemia, hüpokaleemia,

hüperglükeemia, hüpomagneseemia,
hüpokaltseemia, hüperkolesteroleemia,
hüperlipideemia, hüpofosfateemia,
hüperurikeemia, podagra, anoreksia
Psühhiaatrilised häired
Väga sage
-
Sage
Agiteeritus, segasus, depressioon, ärevus,

tavatud mõtted, unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage
-
Sage
Krambid, hüpertoonia, treemor, somnolentsus,

müasteeniline sündroom, pearinglus, peavalu,
paresteesiad, maitsetundlikkuse häired
Südame häired
Väga sage
-
Sage Tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Väga sage
-
Sage Hüpotensioon,
hüpertensioon, vasodilatatsioon
Respiratoorsed, rindkere ja
Väga sage
-
mediastiinumi häired
Sage
Pleura efusioon, düspnoe, köha
Seedetrakti häired
Väga sage
Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus,
iiveldus
Sage
Seedetrakti verejooks, peritoniit, iileus, koliit,
maohaavand, duodeenumi haavand, gastriit,
ösofagiit, stomatiit, kõhukinnisus, düspepsia,
kõhupuhitus, röhatised
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage
-
Sage
Hepatiit, ikterus, hüperbilirubineemia
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
-
kahjustused
Sage
Naha hüpertroofia, lööve, akne, alopeetsia
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage
-
kahjustused
Sage Artralgia
Neerude ja kuseteede häired
Väga sage
-
Sage Neerukahjustus
Üldised häired ja
Väga sage
-
manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Turse, temperatuuri tõus, külmavärinad, valu,
halb enesetunne, asteenia
Uuringud
Väga sage
-
Sage
Maksaensüümide aktiivsuse tõus, vere
kreatiniinisisalduse suurenemine, vere
laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus, vere
uureasisalduse suurenemine, vere aluselise
fosfataasi aktiivsuse tõus, kehakaalu
vähenemine

Märkus: III faasi uuringutes manustati mükofenolaati neeru-, südame- ja maksatransplantaadi
äratõukereaktsiooni profülaktikaks vastavalt 501 patsiendile (2 g Mycophenolate Mofetil Sandoz 250
mg ööpäevas), 289 patsiendile (3 g Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg ööpäevas) ja 277
patsiendile (2 g i/v või 3 g suukaudselt Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg ööpäevas).

Alljärgnevalt nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud turuletulekujärgsel perioodil:
Pärast Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg turuletulekut on täheldatud sarnaseid kõrvaltoimeid kui
neeru-, südame- ja maksatransplantaadi kontrollitud kliinilistes uuringutes. Alljärgnevalt on esitatud
turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed ning sulgudes on lisatud esinemissagedused, kui need
on teada.
Seedetrakti häired: koliit, (sh tsütomegaloviiruskoliit
Immunosupressiooniga seotud haigused: rasked eluohtlikud infektsioonid, sh meningiit, infektsioosne
endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Mõnedel patsientidel on
täheldatud agranulotsütoosi (1/1000 kuni <1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav
Mycophenolate Sandoz 250 mg saavaid patsiente regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). Mycophenolate
Sandoz 250 mg saanud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, mis
mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga.

Ülitundlikkus: teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sh angiödeemist ja anafülaksiast.

4.9 Üleannustamine

Mycophenolate Mofetil Sandoz 250 mg üleannustamise kohta inimestele on väga vähe andmeid.
Teatatud üleannustamise juhud jäävad ravimi teadaolevate ohutuspiiride raamesse.

Hemodialüüsi abil ei ole võimalik mükofenolaati (MPA) või mükofenolaadi fenoolglükuroniidi
kliiniliselt olulisel määral organismist väljutada. Sapphapete sekvestrandid (nt kolestüramiin) võivad
vähendada MPA kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC), mõjutades ravimi enterohepaatilist
tsirkulatsiooni.


5
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immuunsupressiivsed ained, ATC-kood: LO4AA06.

Mükofenolaatmofetiil on MPA 2-morfolinoetüülester. MPA on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi
tugevatoimeline, selektiivne, mittekonkureeriva ja pöörduva toimega inhibiitor, mis blokeerib
guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ega ühine DNA struktuuriga.
Kuna T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist, samas kui
teised rakutüübid saavad kasutada asendusradasid, siis on lümfotsüüdid MPA tsütostaatilise toime
suhtes enam tundlikud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil ulatuslikult ja metaboliseerub
presüsteemselt ning täielikult aktiivseks metaboliidiks, MPA-ks. Mükofenolaadi immunosupressiivne
toime on seotud MPA kontsentratsiooniga, mida tõendab neerutransplantatsioonijärgse ägeda
äratõukereaktsiooni mahasurumine. Suu kaudu manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus on
MPA AUC alusel 94% i.v. manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavusest. Toit ei mõjutanud
mükofenolaatmofetiili imendumise mahtu (MPA AUC), kui seda manustati siirdatud neeruga
patsientidele annuses 1,5 g kaks korda päevas. MPA Cmax vähenes toiduga koos siiski 40%.
Mükofenolaatmofetiili ei ole suukaudse manustamise järgselt võimalik plasmast süsteemselt määrata.
Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral seondub 97% MPA-st plasmas albumiiniga.
Enterohepaatilise retsirkulatsiooni tõttu on 6...12 tundi pärast ravimi manustamist tavaliselt täheldatav
MPA sisalduse sekundaarne tõus vereplasmas. Kolestüramiini samaaegse manustamisega (4 g kolm
korda päevas) kaasneb MPA AUC vähenemine ligikaudu 40%, mis näitab, et enterohepaatilise
retsirkulatsiooni osakaal on märkimisväärne.
MPA metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi abil MPA fenoolglükuroniidiks (MPAG), mis
ei ole farmakoloogiliselt aktiivne.

Väike osa ainest (<1% manustatud annusest) eritub MPA-na uriiniga. Pärast radioaktiivselt
märgistatud mükofenolaatmofetiili suukaudset manustamist oli kogu manustatud annus täielikult
tuvastatav ­ 93% oli tuvastatav uriinis ja 6% roojas. Suurem osa manustatud annusest (umbes 87%)
eritus uriiniga MPAG-na.

MPA ja MPAG ei eritu kliiniliselt olulises koguses hemodialüüsi abil. MPAG kõrgete
plasmakontsentratsioonide korral eritub siiski väike osa (> 100µg/ml) MPAG-st.

Varasel siirdamisjärgsel perioodil (<40 päeva pärast organi siirdamist) oli siirdatud neeru, südame ja
maksaga patsientidel MPA AUC ligikaudu 30% madalam ja Cmax ligikaudu 40% madalam võrreldes
siirdamisjärgse perioodiga (3...6 kuud pärast organi siirdamist).

Neerukahjustus
Ühekordse annustamise uuringus (6 uuritavat rühmas) oli raske neerukahjustusega isikutel
(glomerulaarfiltratsiooni kiirus <25 ml/min/1,73 m2) plasma keskmine MPA AUC 28...75% kõrgem
kui tervetel või väiksema neerukahjustusega isikutel. Raske neerukahjustusega patsientidel oli
ühekordse annuse MPAG AUC 3...6 korda suurem kui kerge neerukahjustusega või tervetel
katseisikutel, mis on kooskõlas asjaoluga, et MPAG elimineerub teadaolevalt neerude kaudu.
Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerukahjustusega haigetele ei ole
uuritud. Raske kroonilise neerukahjustusega siirdatud südame või maksaga patsientide kohta andmed
puuduvad.

Neerusiiriku hiline äratõuge
Siirdatud neeru hilise äratõukereaktsiooni korral oli MPA AUC (0...12h) võrreldav sama näitajaga
siirdamisjärgsetel patsientidel, kellel ei olnud hilist äratõukereaktsiooni. MPAG keskmine AUC
(0...12h) oli 2...3 korda kõrgem kui transplantatsioonijärgsetel patsientidel, kellel ei olnud hilist
äratõukereaktsiooni. Siirdatud neeru hilise äratõukereaktsiooni korral võib vaba fraktsiooni ja MPA
sisaldus plasmas ajutiselt suureneda. Mükofenolaadi annust ei ole vaja kohandada.

Maksakahjustus
Alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel ei mõjutanud maksaparenhüümi kahjustus oluliselt MPA
glükuronidatsiooni maksas. Maksahaiguse mõju sellele protsessile sõltub tõenäoliselt konkreetsest
haigusest. Valdavalt biliaarse kahjustusega maksahaigusel, nt primaarsel biliaarsel tsirroosil, võib
siiski olla erinev mõju.

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased)
Farmakokineetilisi näitajaid hinnati 49 neerutransplantaadiga pediaatrilisel patsiendil, kes said
mükofenolaatmofetiili suu kaudu 600 mg/m2 kaks korda päevas. Sellise annusega saavutatud MPA
AUC väärtused sarnanesid mükofenolaati 1 g kaks korda päevas saanud siirdatud neeruga
täiskasvanud patsientide samadele näitajatele varases ja hilises siirdamisjärgsel perioodil. MPA AUC
väärtused olid varases ja hilises siirdamisjärgses perioodis kõigis vanusegruppides sarnased.

Eakad patsiendid (65 aastat)
Mükofenolaadi farmakokineetilisi omadusi ei ole eakatel ametlikult hinnatud.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid
Mükofenolaadi samaaegne manustamine ei mõjutanud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite
farmakokineetikat (vt ka lõik 4.5). Uuringus, kus 18 organtransplantaadita naisele (kes ei kasutanud
teisi immunosupressante) manustati kolme järjestikuse menstruaaltsükli jooksul mükofenolaadiga (1 g
kaks korda päevas) samaaegselt etinüülöstradiooli (0,02 mg...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05
mg...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05 mg...0,10 mg) sisaldavaid suukaudseid
rasestumisvastaseid vahendeid, ei täheldatud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ovulatsioone
pärssiva toime vähenemist. Ravim ei mõjutanud LH, FSH ja progesterooni sisaldust seerumis oluliselt.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei olnud mükofenolaatmofetiilil kasvajaid tekitavat toimet. Suurim
annus, mida uuriti loomadel tehtud kartsinogeensuse uuringutes, andis 2...3 korda suurema süsteemse
ekspositsiooni (AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud neeruga patsientidel, kes võtsid ravimit
soovitatavas kliinilises annuses 2 g ööpäevas ning 1,3...2 korda suurema süsteemse ekspositsiooni
(AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud südamega patsientidel, kes võtsid ravimit soovitatavas
kliinilises annuses 3 g ööpäevas.

Kaks genotoksilisuse uuringut (hiire lümfoomi in vitro uuring ning hiire luuüdi in vivo mikronukleuse
test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomide anomaaliaid põhjustavale toimele. See
toime võib olla seotud farmakodünaamilise toimemehhanismiga, st nukleotiidide sünteesi
inhibeerimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid ei näidanud genotoksilist
toimet.

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust suukaudsete ööpäevaste annuste korral
kuni 20 mg/kg/ööpäevas. Sellise annuse korral vastab süsteemne ekspositsioon kahe- kuni
kolmekordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse siirdatud neeruga patsientidel soovitatava
kliinilise annusega 2 g ööpäevas ja 1,3-...2-kordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse
siirdatud südamega patsientidel soovitatava kliinilise annusega 3 g ööpäevas. Emastel rottidel tehtud
fertiilsus- ja reproduktiivsusuuringutes põhjustas annus 4,5 mg/kg kohta ööpäevas esimese põlvkonna
järglastel väärarenguid (sealhulgas anoftalmiat, agnaatiat ja hüdrotsefaaliat), olemata emasloomale
toksiline. Sellise annuse korral vastab süsteemne ekspositsioon umbes 0,5-kordsele kliinilisele
ekspositsioonile, mis saavutatakse siirdatud neeruga patsientidel soovitatava kliinilise annusega 2 g
ööpäevas ja 0,3-kordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse südamesiirikuga patsientidel
soovitatava kliinilise annusega 3 g ööpäevas. Emasloomadel ega järgnevatel põlvkondadel ei
ilmnenud toimet fertiilsusele või reproduktiivsusnäitajatele.

Rottide ja hiirtega tehtud teratogeensuse uuringutes tekkisid loote resorptsioon ja väärarengud rottidel
(sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) annusega 6 mg/kg ööpäevas ja küülikutel (sh
kardiovakulaarsed ja neeruanomaaliad, näiteks südame ja neerude ektoopia ning vahelihase- ja
nabasong) annusega 90 mg/kg ööpäevas, emasloomadel toksilist toimet ei täheldatud. Sellise annuse
korral vastab süsteemne ekspositsioon umbes 0,5-kordsele või väiksemale kliinilisele ekspositsioonile,
mis siirdatud neeruga patsientidel on saavutatav soovitatava kliinilise annusega 2 g ööpäevas ja umbes
0,3-kordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis siirdatud südamega patsientidel saavutatakse soovitatava
annusega 3 g ööpäevas.

Vt lõik 4.6.

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel tehtud mükofenolaatmofetiili toksikoloogilistes uuringutes olid
kõige tugevamini mõjutatud organsüsteemideks hematopoeetiline ja lümfoidsüsteem. Need toimed
tekkisid selliste süsteemsete ekspositsioonide korral, mis olid võrdsed kliinilise ekspositsiooniga
neerutransplantaadiga patsientidele soovitatava annuse 2 g ööpäevas manustamise korral või sellest
väiksemad. Koertel ilmnesid toimed seedetraktile süsteemsete ekspositsioonide korral, mis olid
võrdsed soovitatavate annustega saavutatava kliinilise ekspositsiooniga või sellest väiksemad. Ahvidel
ilmnes ka suurima annusega (kliinilise ekspositsiooniga võrdne või sellest suurem süsteemne
ekspositsioon) dehüdratatsiooniga kooskõlalisi toimeid seedetraktile ja neerudele.
Mükofenolaatmofetiili mittekliiniline toksilisusprofiil näib olevat kooskõlas kõrvaltoimetega, mida
täheldati inimestega tehtud kliinilistes uuringutes, mis on nüüd patsientide populatsiooni jaoks
asjakohasemate ohutusandmete allikaks (vt lõik 4.8).


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:
prezelatineeritud tärklis
kroskaramelloosnaatrium
povidoon (K-90F)
magneesiumstearaat

Kapsli kest
zelatiin
punane raudoksiid (E172)
kollane raudoksiid (E172)
titaandioksiid (E171)
indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu PVC/PE/PVDC/alumiiniumblisterpakend. 50, 100 ja 300 kapslit
HDPE purk: 250 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
Sl-1000 Ljubljana
Sloveenia


8. MÜÜGILOA
NUMBER

542307


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

09.03.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009.