Mycophenolate mofetil actavis - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Mycophenolate mofetil Actavis, 250 mg kõvakapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 250 mg mükofenolaatmofetiili.
INN. Acidum mycophenolicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.
Helesinine/virsikuvärvi suurus 1 kapsel, mille kapsli kaanele on trükitud `MMF" ja kapsli kehale `250"
ja sisaldab valget või peaaegu valget pulbrit.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni puhul
kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Ravi Mycophenolate mofetil Actavis"ega tohivad alustada ja läbi viia organtransplantatsiooni alase
väljaõppega spetsialistid.

Kasutamine neerutransplantatsiooni korral

Täiskasvanud
Suukaudse Mycophenolate mofetil Actavis"e manustamist tuleb alustada 72 tunni jooksul pärast
siirdamist.
Soovitatav annus siirdatud neeruga patsiendile on 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 2 g).

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased)
Mükofenolaatmofetiili soovitatav suukaudne annus on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (maksimaalne
ööpäevane annus kuni 2 g). Mycophenolate mofetil Actavis"t tohib määrata vaid patsientidele, kelle
kehapindala on vähemalt 1,25 m2. Patsientidele, kelle kehapindala on vahemikus 1,25...1,5 m2 , võib
Mycophenolate mofetil Actavis kapsleid määrata annuses 750 mg kaks korda päevas (1,5 g päevane
annus). Patsientidele, kelle kehapindala on suurem kui 1,5 m2, võib määrata Mycophenolate mofetil
Actavis"e kapsleid annuses 1 g kaks korda päevas (ööpäevane annus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega,
tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib osutuda
vajalikuks ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine; sellisel juhul tuleb arvestada oluliste
kliiniliste näitajatega, k.a kõrvaltoime raskusega.

Lapsed (< 2-aastased)
Alla 2-aastaste laste kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmeid vähe. Andmed ei ole küllaldased
annustamissoovituste andmiseks, mistõttu ravimi kasutamine selles vanusegrupis ei ole soovitatav.

Kasutamine südametransplantatsiooni korral

Täiskasvanud
Mycophenolate mofetil Actavis"e esimene annus manustatakse suukaudselt 5 päeva jooksul pärast
elundi siirdamist. Soovitatav annus südametransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas
(3 g ööpäevas).

Lapsed
Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta südametransplantaadiga lastel.

Kasutamine maksatransplantatsiooni korral

Täiskasvanud
Neljal esimesel päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosset
ravimvormi. Mycophenolate mofetil Actavis"e suukaudse raviga alustatakse nii kiiresti pärast
intravenoosset ravi kui võimalik, kui patsient talub. Soovitatav suukaudne annus
maksatransplantaadiga patsientidel on 1,5 g kaks korda ööpäevas (3 g ööpäevas).

Lapsed
Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta maksatransplantaadiga lastel.

Kasutamine eakatel ( 65-aastased)
Soovitatav annus eakatele on 1 g kaks korda ööpäevas neerutransplantatsiooni korral ning 1,5 g kaks
korda ööpäevas südame­ ja maksatransplantatsiooni korral.

Kasutamine neerukahjustuse korral
Raske kroonilise neerukahjustusega neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon < 25
ml/min/1,73 m2) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g
kaks korda ööpäevas. Neid haigeid tuleb ravi ajal ka hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja
korrigeerida juhtudel, kui neerutransplantaadi funktsioon operatsiooni järgselt hilineb (vt lõik 5.2).
Andmed puuduvad raske kroonilise neerupuudulikkusega südame­ ja maksatransplantaadiga
patsientide kohta.

Kasutamine raske maksakahjustuse korral
Siirdatud neeru ja samaaegse raske maksaparenhüümi haigusega patsientidel ei ole vaja annust
kohandada. Siirdatud südame ja samaaegse raske maksa parenhüümihaigusega patsientide kohta
andmed puuduvad.

Ravi äratõuke episoodi ajal
Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi
äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas; Mycophenolate mofetil
Actavis"e annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi
äratõukereaktsiooni järgselt ei ole Mycophenolate mofetil Actavis"e annuse kohandamine vajalik.
Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili või mükofenoolhappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
(vt lõik 4.8).

Rinnaga toitvad naised (vt lõik 4.6).

Raseduse, rinnaga toitmise ning kontratseptiivide kasutamise kohta vt lõik 4.6.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erinevate immunosupressiivsete ravimite (k.a Mycophenolate mofetil Actavis) kombinatsioonravi
saavatel haigetel on suurem risk lümfoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähk
tekkeks (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte
konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja
UV-kiirguse eest, kandes riideid ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga kreeme.

Mycophenolate mofetil Actavis"t saavaid patsiente tuleb juhendada koheselt teavitama arsti kõigist
infektsiooninähtudest, ootamatult tekkinud verevalumitest, verejooksudest või muudest luuüdi
supressiooni nähtudest.

Immuunsüsteemi ülemäärane pärssimine suurendab vastuvõtlikust infektsioonide, sh oportunistlike ja
surmaga lõppevate infektsioonide ja sepsise suhtes (vt lõik 4.8).

Immunosupressantidega, k.a mükofenolaatmofetiil, ravi saavatel patsientidel on suurem risk
oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate
infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Oportunistlikeks infektsioonideks on BK-viirusega
seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML).
Need infektsioonid on sageli seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad
viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad
diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immuunsupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb
neerufunktsioon või tekivad neuroloogilised sümptomid.

Mycophenolate mofetil Actavis"ega ravitavaid haigeid tuleb jälgida neutropeenia suhtes, mis
iseenesest võib olla seotud ka Mycophenolate mofetil Actavis"e enda toime, teiste samaaegselt
kasutatavate ravimite, viirusinfektsioonide või nende põhjuste koosmõjuga. Mycophenolate mofetil
Actavis"ega ravitavatel haigetel tuleb esimese ravikuu vältel teha täisvere analüüse igal nädalal, teise
ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus esimese raviaasta vältel.
Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv < 1,3 × 103/µl) võib osutuda vajalikuks Mycophenolate
mofetil Actavis"e ravi katkestamine või ärajätmine.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal Mycophenolate mofetil Actavis"ega võib vaktsineerimiste
efektiivsus olla vähenenud ja seetõttu tuleks nõrgestatud haigustekitajat sisaldavate vaktsiinide
kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Arst peab gripivaktsiini kasutamisel
juhinduma gripivastase vaktsineerimise kohalikust juhendist.

Kuna mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh
harvaesinenevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate
tõsiste haigustega patsientidel Mycophenolate mofetil Actavis"t kasutada ettevaatusega.

Mycophenolate mofetil Actavis on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks
sellest tulenevalt mükofenolaadi kasutamist vältida, kui patsiendil on harvaesinev
hüpoksantiinguaniini fosforibosüül-transferaasi pärilik defitsiit, nt Lesch­Nyhani ja
Kelley-Seegmilleri sündroomi korral.

Mycophenolate mofetil Actavis"t ei tohiks manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni
kasutamist ei ole veel uuritud.

Kuna kolestüramiin vähendab oluliselt MFH AUC­d, tuleks olla ettevaatlik Mycophenolate mofetil
Actavis"e samaaegsel kasutamisel nende ravimitega, mis mõjustavad enterohepaatilist
retsirkulatsiooni, sest sel juhul võib Mycophenolate mofetil Actavis"e efektiivsus väheneda.

Risk: mükofenolaatmofetiili efektiivsust kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole
tõestatud (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Atsikloviir: mükofenolaatmofetiili ja atsikloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsikloviiri kõrgemat
kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsikloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga.
MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG
plasmasisaldus suurenes 8 %) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG ja atsikloviiri
kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et
mükofenolaatmofetiil, atsikloviir ja selle eelravimid (näiteks valatsikloviir) konkureerivad
tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema ravimi kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Antatsiidid, mis sisaldavad magneesium­ ja alumiiniumhüdroksiidi: nende ravimitega
koosmanustamisel täheldati mükofenolaatmofetiili imendumise vähenemist.

Kolestüramiin: pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse 1,5 g annuse manustamist tervetele
vabatahtlikele, kes olid eelneva 4 päeva jooksul saanud kolestüramiini 4 g kolm korda päevas, vähenes
MFH AUC 40% (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Nende samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest
Mycophenolate mofetil Actavis"e toime võib väheneda.

Enterohepaatilisse ringesse toimivad ravimid: enterohepaatilisse ringesse toimivate ravimite
samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest need võivad Mycophenolate mofetil Actavis"e
toimet nõrgendada.

Tsüklosporiin A: mükofenolaatmofetiil ei mõjusta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ja
vastupidi, kui samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist umbes 30%
võrra.

Gantsikloviir: põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati
suukaudselt mükofenolaatmofetiili ja intravenoosselt gantsikloviiri ning arvestades neerufunktsiooni
mõju gantsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili farmakokineetikale (vt lõik 4.2), on oodata MFHG ja
gantsikloviiri kontsentratsioonide tõusu (ravimid konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni
mehhanismidele). MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ning Mycophenolate mofetil
Actavis"e annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleks
mükofenolaatmofetiili ja gantsikloviiri või selle eelravimite, nt valgantsikloviir, koosmanustamisel
silmas pidada gantsikloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine ei mõjuta suukaudsete
kontratseptiivide farmakokineetikat ega farmakodünaamikat (vt ka lõik 5.2).

Rifampitsiin: patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini
samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC0-12h) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH
ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt Mycophenolate mofetil Actavis annuseid, et säilitada
kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Siroliimus: neerutransplantaadiga patsientidel vähenes mükofenolaatmofetiili ja CsA samaaegsel
manustamisel MFH ekspositsioon 30...50% võrreldes patsientidega, kes said siroliimust koos
mükofenolaatmofetiili sarnaste annustega (vt ka lõik 4.4).

Sevelameer: mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH Cmax
ja AUC0-12h vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku
äretõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm
tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad
andmed Mycophenolate mofetil Actavis"e kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega
peale sevelameeri.

Trimetoprim/sulfametoksasool: MFH biosaadavuses ei täheldatud mingeid muutusi.

Norfloksatsiin ja metronidasool: tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui
mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini
ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast
mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.

Takroliimus: maksatransplantaadi retsipientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse
koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili
aktiivse metaboliidi MFH AUC ja Cmax väärtusi. Kuid takroliimuse AUC suurenes umbes 20 %, kui
takroliimus­ravil olevatele patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili korduvaid annuseid (1,5 g
kaks korda ööpäevas). Kuid neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil
takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4).

Teised koostoimed: mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati
MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad need ravimid, mis erituvad neeru
tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida mükofenolaatmofetiiliga ja põhjustada selle
plasmakontsentratsiooni tõusu.

Elusvaktsiinid: pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehade
teke teiste vaktsiinide manustamisel võib olla vähenenud (vt ka lõik 4.4).

4.6
Rasedus ja imetamine

On soovitatav, et ravi Mycophenolate mofetil Actavis"ega ei alustataks enne, kui on tehtud rasedustest
ning see on negatiivne. Efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid peab kasutama enne ravi alustamist
Mycophenolate mofetil Actavis"ega, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5).
Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.

Mycophenolate mofetil Actavis"e kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav ning seda tuleks kasutada
vaid sobivamate alternatiivsete ravivõimaluste puudumise korral. Mycophenolate mofetil Actavis"t
tohib raseduse ajal kasutada vaid juhtudel, kui oodatav kasu on suurem võimalikust riskist lootele.
Mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid. Kuid raseduse ajal
mükofenolaatmofetiili koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel on kirjeldatud
kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas kõrva väärarenguid, st välis-/keskkõrva arenguhäireid või
puudumist. Mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel on kirjeldatud spontaanseid aborte.
Loomadel läbi viidud katsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas
mükofenolaatmofetiil eritub ka inimese rinnapiima. Mycophenolate mofetil Actavis on
vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, kuna on võimalus mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete
esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Arvestades ravimi farmakodünaamilisi omadusi ja registreeritud kõrvaltoimeid ei ole see toime
tõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgmised kõrvaltoimed tekkisid kliiniliste uuringute käigus
Mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostatud peamised
kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine, on andmeid ka teatud tüüpi
infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad
Mitme immunosupressiivse ravimi, sh mükofenolaatmofetiili kombinatsiooni saavatel patsientidel
esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik
4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti ühe aasta vältel pärast neeru­ (andmed on
vaid 2 g päevaannuse kohta), südame­ ja maksatransplantatsiooni, tekkis lümfoproliferatiivne haigus
või lümfoom 0,6 % patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g päevas) kombinatsioonis
teiste immunosupressantidega. Nahakartsinoomid (mitte­melanoomid) tekkisid 3,6 % patsientidest,
muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1 % patsientidest. Neeru­ ja südametransplantaadiga
patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga
mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti
vähemalt 1 aasta vältel, kuid vähem kui 3 aastat.

Oportunistlikud infektsioonid
Oportunistlike infektsioonide risk on suurenenud kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda
suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud
kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili manustati kombinatsioonis teiste
immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta vältel pärast neeru­ (andmed on vaid 2 g
päevaannuse kohta), südame­ ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks
infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, CMV-vireemia/sündroom ja Herpes simplex.
CMV-vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5 %.

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased)
Kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 92 pediaatrilist patsienti (vanuses 2...18 aastat), kellele
mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt 600 mg/m2 kaks korda päevas, oli kõrvaltoimete tüüp ja
esinemissagedus lastel sarnane üldiselt täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetele, kellele manustati 1 g
mükofenolaatmofetiili kaks korda päevas. Järgmisi raviga seotud kõrvaltoimeid täheldati pediaatrilises
populatsioonis, eriti alla kuueaastaste laste seas siiski sagedamini kui täiskasvanutel: kõhulahtisus,
sepsis, leukopeenia, aneemia ja infektsioon.

Eakad patsiendid ( 65-aastased)
Eakatel ( 65-aastastel) patsientidel võib üldjuhul olla suurem oht immunosupressiooniga seotud
kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili osana kombineeritud
immunosupressiivsest raviskeemist, võib nooremate isikutega võrreldes olla suurem oht teatud
infektsioonide (sh tsütomegaloviiruse koekahjustusi põhjustava vormi) ja võimalik, et ka seedetrakti
verejooksude ja kopsuturse tekkeks.

Teised kõrvaltoimed
Mükofenolaatmofetiiliga tõenäoliselt või arvatavalt seonduvad kõrvaltoimed, mida täheldati 1/10 ja
1/100 kuni < 1/10 neeru- (andmed 2 g kohta), südame- ja maksatransplantaadiga patsientidest, kes
said kontrollitud kliinilistes uuringutes mükofenolaatmofetiili, on loetletud järgnevas tabelis.

Mükofenolaatmofetiiliga tõenäoliselt või arvatavalt seonduvad kõrvaltoimed, mida täheldati neeru-,
südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes mükofenolaatmofetiili
kombineerituna tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Organsüsteemide klassides on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse kategooriate kaupa: väga sage
( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10000 kuni
< 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kõigis sagedusgruppides on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteem Kõrvaltoime

Infektsioonid ja
Väga sage
Sepsis, seedetrakti kandidoos, kuseteede
infestatsioonid

infektsioon, Herpes Simplex, Herpes Zoster
Sage
Kopsupõletik, gripp, hingamisteede infektsioon,

hingamisteede moniliaas, seedetrakti infektsioon,
kandidoos, gastroenteriit, infektsioon, bronhiit,
farüngiit, sinuiit, naha seeninfektsioon, naha
kandidoos, vaginaalne kandidoos, nohu
Hea-, pahaloomulised ja
Väga sage
-
täpsustamata kasvajad
Sage
Nahavähk, naha healoomuline kasvaja
(sealhulgas tsüstid ja
polüübid)
Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage
Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia
Sage Pantsütopeenia,
leukotsütoos
Ainevahetus- ja
Väga sage
-
toitumishäired
Sage
Atsidoos, hüperkaleemia, hüpokaleemia,

hüperglükeemia, hüpomagneseemia,
hüpokaltseemia, hüperkolesteroleemia,
hüperlipideemia, hüpofosfateemia,
hüperurikeemia, podagra, anoreksia
Psühhiaatrilised häired
Väga sage
-
Sage
Agiteeritus, segasus, depressioon, ärevus, tavatud
mõtted, unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage
-
Sage
Krambid, hüpertoonia, treemor, somnolentsus,
müasteeniline sündroom, pearinglus, peavalu,
paresteesiad, maitsetundlikkuse häired
Südame häired
Väga sage
-
Sage Tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Väga sage
-
Sage Hüpotensioon,
hüpertensioon, vasodilatatsioon
Respiratoorsed, rindkere ja
Väga sage
-
mediastiinumi häired
Sage
Pleura efusioon, düspnoe, köha


Seedetrakti häired
Väga sage
Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus

Sage
Seedetrakti verejooks, peritoniit, iileus, koliit,
maohaavand, duodeenumi haavand, gastriit,
ösofagiit, stomatiit, kõhukinnisus, düspepsia,
kõhupuhitus, röhitsus
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage
-
Sage
Hepatiit, ikterus, hüperbilirubineemia
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
-
kahjustused
Sage
Naha hüpertroofia, lööve, akne, alopeetsia
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage
-
kahjustused
Sage Artralgia

Neerude ja kuseteede häired
Väga sage
-

Sage Neerukahjustus
Üldised häired ja
Väga sage
-
manustamiskoha
Sage
Turse, palavik, külmavärinad, valu, üldine halb
reaktsioonid
enesetunne, asteenia
Uuringud
Väga sage
-

Sage
Maksaensüümide aktiivsuse tõus, vere
kreatiniinisisalduse suurenemine, vere
laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus, vere
uureasisalduse suurenemine, vere aluselise
fosfataasi aktiivsuse tõus, kehakaalu vähenemine
Märkus: III faasi uuringutes manustati mükofenolaati neeru-, südame- ja maksatransplantaadi
äratõukereaktsiooni profülaktikaks vastavalt 501 patsiendile (2 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas), 289
patsiendile (3 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas) ja 277 patsiendile (2 g i/v või 3 g suukaudselt
mükofenolaatmofetiili ööpäevas).

Alljärgnevalt nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud mükofenolaatmofetiili turuletulekujärgsel
perioodil:
Pärast mükofenolaatmofetiili turuletulekut on täheldatud sarnaseid kõrvaltoimeid kui neeru-, südame-
ja maksatransplantaadi kontrollitud kliinilistes uuringutes. Alljärgnevalt on esitatud
turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed ning sulgudes on lisatud esinemissagedused, kui need
on teada.

Seedetrakti häired: koliit, (sh tsütomegaloviiruskoliit, ( 1/100 kuni < 1/10), pankreatiit ( 1/100 kuni
< 1/10) ja soolehattude atroofia.

Immunosupressiooniga seotud häired: tõsised eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit,
endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantide, sh
mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja
JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Kirjeldatud on agranulotsütoosi ( 1/1000 kuni < 1/100) ja neutropeeniat, seetõttu on soovitatav
mükofenolaatmofetiili kasutatavate patsientide regulaarne monitooring (vt lõik 4.4).
Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni,
mis mõned juhud on lõppenud surmaga.

Ülitundlikkus: Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja
anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Kaasasündinud häired: täpsem informatsioon vt lõik 4.6.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid
mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Paljude nende juhtude korral ei täheldatud kõrvaltoimete
ilmnemist. Üleannustamise korral ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale
ohutusprofiilile.

Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast
pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia
tekkimisel tuleb Mycophenolate mofetil Actavis"e manustamine katkestada või annust vähendada (vt
lõik 4.4).

MFH või MFHG ei ole kliiniliselt olulistes kogustes hemodialüüsitavad. Sapphapete sekvestrandid
(näiteks kolestüramiin) võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist
retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immunosupressandid, ATC kood: L04AA06

Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2­morfolinoetüülester. MFH on
inosiinmonofosfaat­dehüdrogenaasi (IMFDH) tugevatoimeline ja selektiivne inhibiitor, mille toime on
mittekonkureeriv ja pöörduv. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA
struktuuri tungimata. T­ ja B­lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo
sünteesist. Kuna teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on MFH
tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud lümfotsüüdid.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil ulatuslikult ja metaboliseerub
presüsteemselt ning täielikult aktiivseks metaboliidiks, MFH-ks. Mükofenolaadi immunosupressiivne
toime on seotud MFH kontsentratsiooniga, mida tõendab neerutransplantatsioonijärgse ägeda
äratõukereaktsiooni mahasurumine. Suu kaudu manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus on
MFH AUC alusel 94 % i.v. manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavusest. Toit ei mõjutanud
mükofenolaatmofetiili imendumise mahtu (MFH AUC), kui seda manustati siirdatud neeruga
patsientidele annuses 1,5 g kaks korda päevas. MFH Cmax vähenes toiduga koos siiski 40 %.
Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas määratav. Kliiniliselt oluliste
kontsentratsioonide juures seondub 97 % MFH-st plasma albumiinidega.

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena
tekib tavaliselt umbes 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni
olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) kasutamisel
väheneb MFH AUC umbes 40 %.

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne
fenoolglükuroniid (MFHG).

Vaid tähtsusetu osa (< 1 % manustatud annusest) ravimist eritub MFH­na uriiniga. Suukaudselt
manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures
93 % eritus uriiniga ja 6 % roojaga. Enamus (u 87 %) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG­na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist
eemaldatavad. Kuid MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 µg/mL), on selle väiksed kogused
siiski eemaldatavad.

Vahetus siirdamisjärgses perioodis (< 40 päeva pärast siirdamist) on neeru­, südame­ ja
maksatransplantaadiga haigetel MFH AUC ja Cmax vastavalt 30 % ja 40 % madalamad võrreldes hilise
(3...6 kuud pärast siirdamist) transplantatsioonijärgse perioodiga.

Neerukahjustus:
Ühekordse annustamise uuringus (6 uuritavat rühmas) oli raske neerukahjustusega isikutel
(glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 25 mL/min/1,73 m2) plasma keskmine MFH AUC 28...75% kõrgem
kui tervetel või väiksema neerukahjustusega isikutel. Raske neerukahjustusega patsientidel oli
ühekordse annuse MFHG AUC 3...6 korda suurem kui kerge neerukahjustusega või tervetel
katseisikutel, mis on kooskõlas asjaoluga, et MFHG elimineerub teadaolevalt neerude kaudu.
Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerukahjustusega haigetele ei ole
uuritud. Raske kroonilise neerukahjustusega siirdatud südame või maksaga patsientide kohta andmed
puuduvad.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon:
Siirdamisjärgselt oli keskmine MFH AUC0-12 sarnane haigetel, kellel siiriku funktsioon hilines ning
kellel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli hilinenud
transplantaadi funktsiooniga haigete grupis MFHG AUC0-12 keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH vaba
fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru
funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada.

Maksakahjustus:
Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline
glükuronidatsiooni protsess ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud.
Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega
maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev.

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased)
Farmakokineetilisi näitajaid hinnati 49 neerutransplantaadiga pediaatrilisel patsiendil, kes said
mükofenolaatmofetiili suu kaudu 600 mg/m2 kaks korda päevas. Sellise annusega saavutatud MFH
AUC väärtused sarnanesid mükofenolaati 1 g kaks korda päevas saanud siirdatud neeruga
täiskasvanud patsientide samadele näitajatele varases ja hilises siirdamisjärgsel perioodil. MFH AUC
väärtused olid varases ja hilises siirdamisjärgses perioodis kõigis vanusegruppides sarnased.

Eakad patsiendid ( 65 aastased)
Mükofenolaatmofetiili farmakokineetilisi omadusi ei ole eakatel ametlikult hinnatud.

Suukaudsed kontratseptiivid:
Mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide
farmakokineetikat (vt lõik 4.5). 18-le ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi
immunosupressante) manustati kolme menstruaaltsükli vältel mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda
päevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etinüülöstradiooli
(0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni
(0,05...0,10 mg). Mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete
kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele.
LH, FSH ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmenenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Suurim
annus, mida uuriti loomadel tehtud kartsinogeensuse uuringutes, andis 2...3 korda suurema süsteemse
ekspositsiooni (AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud neeruga patsientidel, kes võtsid ravimit
soovitatavas kliinilises annuses 2 g ööpäevas ning 1,3...2 korda suurema süsteemse ekspositsiooni
(AUC või Cmax), kui on tuvastatud siirdatud südamega patsientidel, kes võtsid ravimit soovitatavas
kliinilises annuses 3 g ööpäevas.

Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse
test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. Need
toimed võivad olla seotud farmakodünaamiliste omadustega, nt nukleotiidide sünteesi pärssimine
tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust suukaudsete ööpäevaste annuste korral
kuni 20 mg/kg/ööpäevas. Sellise annuse korral vastab süsteemne ekspositsioon kahe- kuni
kolmekordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse siirdatud neeruga patsientidel soovitatava
kliinilise annusega 2 g ööpäevas ja 1,3...2-kordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse
siirdatud südamega patsientidel soovitatava kliinilise annusega 3 g ööpäevas. Emastel rottidel tehtud
fertiilsus- ja reproduktiivsusuuringutes põhjustas annus 4,5 mg/kg kohta ööpäevas esimese põlvkonna
järglastel väärarenguid (sealhulgas anoftalmiat, agnaatiat ja hüdrotsefaaliat), olemata emasloomale
toksiline. Sellise annuse korral vastab süsteemne ekspositsioon umbes 0,5-kordsele kliinilisele
ekspositsioonile, mis saavutatakse siirdatud neeruga patsientidel soovitatava kliinilise annusega 2 g
ööpäevas ja 0,3-kordsele kliinilisele ekspositsioonile, mis saavutatakse südamesiirikuga patsientidel
soovitatava kliinilise annusega 3 g ööpäevas. Emasloomadel ega järgnevatel põlvkondadel ei ilmnenud
toimet fertiilsusele või reproduktiivsusnäitajatele.

Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired
rottidel annuste 6 mg/kg/päevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste
90 mg/kg/päevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia,
diafragmaal­ ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus
selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g) 0,5 korda ja
südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g) umbes 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest
süsteemsest toimeaine sisaldusest.
(vt lõik 4.6).

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel tehtud mükofenolaatmofetiili toksikoloogilistes uuringutes olid
kõige tugevamini mõjutatud organsüsteemideks hematopoeetiline ja lümfoidsüsteem. Need toimed
tekkisid selliste süsteemsete sisalduste korral, mis olid võrdsed või väiksemad kliinilise sisaldusega
neerutransplantaadiga patsientidele soovitatava annuse 2 g ööpäevas manustamise korral. Koertel
ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem
selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid
suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest
süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired (mis olid sarnased
dehüdratatsiooni korral esinevale neerukahjustusele). Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse
profiil on sarnane kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide
populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8).


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Kapsli sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Povidoon (K-90)
Hüdroksüpropüültselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Talk
Magneesiumstearaat

Kapsli kest:
Zelatiin
Naatriumlaurüülsulfaat
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)
Indigokarmiin (E132)

Tint:
Sellak
Must raudoksiid (E172)


6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC-alumiinium blisterpakend.
Pakendis 100 või 300 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kuna mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi Mycophenolate mofetil
Actavis"e kapsleid avada ega purustada. Vältida tuleb Mycophenolate mofetil Actavis"e kapslites
oleva pulbri inhalatsiooni või otsest kontakti naha- või limaskestadega. Kontakti esinemisel pesta
kontakteerunud koht korralikult seebi ja veega, silmi loputada puhta veega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78,
220 Hafnarfjörður,
Island


8. MÜÜGILOA
NUMBER

635009

9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

19.06.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2009.