Mycophenolate mofetil accord - õhukese polümeerikattega tablett (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate Mofetil Accord, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili. INN. Acidum mycophenolicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Purpurpunase värvusega kapslikujuline kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus ‘AHI’ ja teisel küljel on ‘500’.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa siirdamise järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi Mycophenolate Mofetil Accord’iga peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Kasutamine neerutransplantatsiooni korral

Täiskasvanud

Mycophenolate Mofetil Accord’i tuleb suukaudselt manustama hakata 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus neerutransplantatsiooni patsientidele on 1 g manustatuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g).

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased)

1. Mycophenolate Mofetil Accord’i soovitatav annus on 600 mg/m2 manustatuna suukaudselt kaks korda ööpäevas (maksimaalselt kuni 2 g ööpäevas). Mükofenolaatmofetiili 500 mg tablette tohib määrata ainult nendele patsientidele, kelle kehapindala on suurem kui 1,5 m2 ja määratavaks annuseks on 1 g kaks korda ööpäeva (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib vajalikuks osutuda ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, sh kõrvaltoime raskusega.

Lapsed (< 2 aastased)

Alla 2-aastaste laste kohta on ohutust ja efektiivsust puudutavad andmed ebapiisavad. Andmed ei ole küllaldased annustamissoovituste andmiseks ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles vanusegrupis soovitatav.

Kasutamine südametransplantatsiooni korral

Täiskasvanud

Mycophenolate Mofetil Accord’i tuleb suukaudselt manustama hakata 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus südametransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed

Südametransplantaadiga laste kohta andmed puuduvad.

Kasutamine maksatransplantatsiooni korral

Täiskasvanud

Esimesel neljal päeval pärast maksa siirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosset ravimvormi; seejärel alustatakse mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga niipea, kui patsient seda talub. Soovitatav suukaudne annus maksatransplantatsiooni patsientidele on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed

Maksatransplataadiga laste kohta andmed puuduvad.

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastased)

Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ning 1,5 g kaks korda ööpäevas on sobiv südame– või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel.

Kasutamine neerukahjustuse korral

Raske kroonilise neerukahjustusega neerutransplantaadiga patsientidel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja kohandada patsientidel, kellel neerutransplantaadi funktsioon pärast operatsiooni hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Kasutamine raske maksakahjustuse korral

Neeru siirdamisel raske parenhümatoosse maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta. Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal

Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas. Mycophenolate Mofetil Accord’i annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole Mycophenolate Mofetil Accord’i annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äraõukereaktsiooni ajal.

Manustamisviis

Suukaudne

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Kuna mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi mükofenolaatmofetiili tablette purustada.

Vastunäidustused

Mükofenolaatmofetiili ei tohi anda patsientidele, kellel on ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili, mükofenoolhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mükofenolaatmofetiili kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8).

Mükofenolaatmofetiili ei tohi anda fertiilses eas naistele, kes ei kasuta väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ravi mükofenolaatmofetiiliga ei tohi alustada rasestuda võivatel naistel, kellele ei ole tehtud rasedustesti, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Mükofenolaatmofetiili ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks (vt lõik 4.6).

Mükofenolaatmofetiili ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajad

Erinevate immunosupressiivsete ravimite, s.h Mycophenolate Mofetil Accord’i kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi ohu vähendamiseks tuleb hoiduda päikese- ja ultraviolettkiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades suure kaitsefaktoriga kreeme.

Infektsioonid

Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Sellisteks infektsioonideks on latentsete viiruste reaktivatsioon, näiteks B- või C-hepatiidi reaktiveerumine ja polüoomiviiruste poolt põhjustatud infektsioonid (BK-viirusega seotud nefropaatia, JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, PML). B- või C-hepatiidi reaktiveerumisest tingitud hepatiidi juhtusid on kirjeldatud immunosupressantidega ravitud viirusekandjatel. Need infektsioonid on sageli seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immuunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi sümptomid.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest seoses korduvate infektsioonidega. Mõnede nimetatud juhtude puhul viis mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek seerumi IgG taseme normaliseerumiseni. Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel, kellel esineb korduvaid infektsioone, tuleb määrata immunoglobuliinide sisaldus seerumis. Püsiva kliiniliselt olulise hüpogammaglobulineemia puhul tuleb kaaluda asjakohaste kliiniliste meetmete rakendamist, võttes arvesse mükofenoolhappe tugevat tsütostaatilist toimet T- ja B-lümfotsüütidele.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saanud täiskasvanute ja laste puhul on avaldatud teateid bronhektaasiate tekkest. Mõnedel nimetatud juhtudel viis mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek respiratoorsete sümptomite paranemiseni. Bronhektaasiate tekkerisk võib olla seotud hüpogammaglobulineemiaga või otsese toimega kopsudele. Teatatud on ka interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi üksikjuhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Vastavad uuringud on soovitatav teha patsientidele, kellel tekivad püsivad pulmonaalsed sümptomid, nt köha ja hingeldus.

Veri ja immuunsüsteem

Mycophenolate Mofetil Accord’iga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes, mis võib olla tingitud Mycophenolate Mofetil Accord’i toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mycophenolate Mofetil Accord’iga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvereanalüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edaspidi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv <1,3 x 10/mikroliitris) võib osutuda vajalikuks ravi Mycophenolate Mofetil Accord’iga ära jätta või katkestada.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said Mycophenolate Mofetil Accord’i kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda Mycophenolate Mofetil Accord’i annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt. Mycophenolate Mofetil Accord-ravi tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Mycophenolate Mofetil Accord’i saavaid patsiente tuleb teavitada, et infektsiooni, ootamatu verevalumi, verejooksu või muudele luuüdi depressioonile viitavate sümptomite tekkimisel tuleb kohe informeerida arsti.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal Mycophenolate Mofetil Accord’iga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.

Seedetrakt

Mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, s.h harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate tõsiste haiguste korral Mycophenolate Mofetili kasutada ettevaatusega.

Mükofenolaatmofetiil on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibiitor. Seetõttu tuleks selle ravimi kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin–guaniini fosforibosüül–transferaasi päriliku defitsiidi, nt Lesch–Nyhani ja Kelley–Seegmilleri sündroomi korral.

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema üleminekul kombinatsioonravi skeemidelt, mis sisaldavad MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavaid immunosupressante (nt tsüklosporiin), ilma selle mõjuta ravimitele (nt siroliimus, belatatsept) või vastupidi, sest see võib põhjustada muutusi MFH ekspositsioonis. Teistesse ravimrühmadesse kuuluvaid ravimeid, mis mõjutavad MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni (nt kolestüramiin), tuleb kasutada ettevaatlikult, sest need võivad põhjustada Mycophenolate Mofetil Accord’i plasmataseme ja efektiivsuse vähenemist (vt ka lõik 4.5).

Mycophenolate Mofetil Accord’i ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Riski/kasu suhe mükofenolaatmofetiili kasutamisel kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole kindlaks määratud (vt ka lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakatel patsientidel võib võrreldes nooremate patsientidega olla suurem risk kõrvaltoimete, nagu näiteks teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon) ning võimaliku seedetrakti verejooksu ja kopsuturse tekkeks (vt lõik 4.8).

Teratogeenne toime

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen. Pärast kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga raseduse ajal on teatatud spontaansetest abortidest (esinemissagedus 45...49%) ja kaasasündinud väärarengutest (hinnanguline esinemissagedus 23...27%). Seetõttu on mükofenolaat raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Reproduktiivses eas nais- ja meespatsiendid peavad enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi mükofenolaatmofetiiliga olema teadlikud riskidest ja järgima lõigus 4.6 toodud soovitusi (nt rasestumisvastased meetodid, rasedustestid). Arstid peavad tagama, et mükofenolaatmofetiili kasutavad naised ja mehed saavad aru lootekahjustuse ohust, tõhusa kontratseptsiooni kasutamise vajadusest ning võimaliku raseduse korral vajadusest otsekohe nõu pidada oma arstiga.

Rasestumisvastased vahendid (vt lõik 4.6)

Mükofenolaatmofetiili genotoksilise ja teratogeense toime tõttu peavad rasestuda võivad naised kasutama samaaegselt kahte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on abstinents (vt lõik 4.5).

Seksuaalselt aktiivsetel meestel on soovitatav kasutada kondoomi ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist. See soovitus kehtib nii viljastamisvõimelistele kui vasektoomia läbinud meestele, sest seemnevedeliku ülekandega seotud ohud kehtivad ka meeste puhul, kellele on tehtud vasektoomia.

Lisaks on mükofenolaatmofetiiliga ravi saavate meespatsientide naissoost partneritel soovitatav kasutada ravi ajal ja kokku 90 päeva vältel pärast mükofenolaatmofetiili viimase annuse manustamist väga efektiivset rasestumisvastast kaitset.

Teavitusmaterjalid

Et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet mükofenolaadiga ja anda olulist täiendavat ohutusteavet, edastab müügiloa hoidja tervishoiutöötajatele teavitusmaterjalid. Teavitusmaterjalid sisaldavad hoiatusi mükofenolaadi teratogeensuse kohta, kontratseptsiooni soovitusi enne ravi alustamist ja juhiseid rasedustestide vajaduse kohta. Täieliku informatsiooni teratogeense riski ja raseduse vältimise meetmete kohta saavad rasestuda võivad naised ja vajadusel ka meespatsiendid oma arstilt.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal ja vähemalt 6 nädalat pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga. Mehed ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal ja 90 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist mükofenolaatmofetiiliga.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atsikloviir. Mükofenolaatmofetiili ja atsikloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsikloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsikloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG, nagu ka atsikloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsikloviir ja selle eelravimid, nt valatsikloviir konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas.

1. Antatsiidid ja prootonpumba inhibiidorid (PPI-d). Mycophenolate Mofetil Accord’i manustamisel koos antatsiidide (nt magneesim- ja alumiiniumhüdroksiid) ning prootonpumba inhibiitoritega (sh lansoprasool ja pantoprasool) on täheldatud MFH ekspositsiooni vähenemist. Kui võrreldi äratõukereaktsiooni või siiriku kaotuse sagedust Mycophenolate Mofetil Accord’i koos PPI-dega ja ilma PPI-deta saanud patsientidel, siis olulisi erinevusi ei täheldatud. Need andmed toetavad antud leiu laiendamist kõikidele antatsiididele, sest ekspositsiooni vähenemine Mycophenolate Mofetil Accord’i manustamisel koos magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidiga on oluliselt väiksem kui Mycophenolate Mofetil Accord’i manustamisel koos PPIdega.

Kolestüramiin. Mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse annusena 1,5 g tervetele isikutele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva jooksul 4 g kolm korda ööpäevas, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja lõik 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavad ravimid. Manustamisel koos enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Tsüklosporiin A. Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra. CsA mõjutab MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni, mille tulemusena väheneb MFH ekspositsioon 30...50% võrra mükofenolaatmofetiil ja CsA-ga ravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel võrreldes siroliimust või belatatsepti ja mükofenolaatmofetiili sarnaseid annuseid saavate patsientidega (vt ka lõik 4.4). Samuti on oodata MFH ekspositsiooni muutusi pärast üleminekut CsA-lt mõnele immunosupressandile, mis ei mõjuta MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Telmisartaan. Telmisartaani ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel vähenes MFH kontsentratsioon ligikaudu 30% võrra. Telmisartaan muudab MFH eliminatsiooni, suurendades PPAR- gamma (peroksüsomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma) ekspressiooni, mis omakorda põhjustab UGT1A9 ekspressiooni ja aktiivsuse suurenemist. Transplantaadi äratõukereaktsiooni määra, siiriku kaotuse määra või kõrvaltoimete profiili võrdlemisel mükofenolaatmofetiiliga samaaegselt telmisartaani saavatel ja mittesaavatel patsientidel ei ole täheldatud ravimite vaheliste farmakokineetiliste koostoimete kliinilisi tagajärgi.

Gantsükloviir. Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati soovitatavates annustes suukaudselt mükofenolaati ja intravenoosselt gantsükloviiri ning arvestades neerukahjustuse mõju mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2), põhjustab nende ainete (ravimid, mis konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamine MFHG ja gantsükloviiri kontsentratsioonide suurenemist. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ja mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsükloviiri või selle eelravimite (nt valgantsükloviir) koosmanustamisel silmas pidada gantsükloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid. Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (vt lõik 5.2).

Rifampitsiin. Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon )H0-12(AUC 18%-lt 70%-ni. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

1. Sevelameer. Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH CMAX ja AUC0-12H vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (s.t siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega, v.a sevelameeriga.

Trimetoprim/sulfametoksasool. Mingit mõju MFH biosaadavusele ei täheldatud.

Norfloksatsiin ja metronidasool. Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiiniga või metronidasooliga eraldi. Siiski vähenes norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.

Tsiprofloksatsiin ja amoksitsilliin koos klavulaanhappega. MPA minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbiteinud patsientidel suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnenud päevadel. See toime kaldus vähenema antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva jooksul pärast antibiootikumide ärajätmist. Annuse manustamise eelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata muutusi MPA kogu ekspositsioonis. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Takroliimus. Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja CMAX väärtusi. Samas suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui taksoliimust võtvatele maksatransplantaadiga patsientidele määrati mükofenolaatmofetiili korduvad annused (1,5 g kaks korda ööpäevas). Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud mükofenolaatmofetiil siiski takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4).

Muud koostoimed. Mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad need ained, mis erituvad neeru tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida MFHG-ga ja põhjustada MFGH või teise tubulaarsekretsiooni läbiva aine plasmakontsentratsiooni tõusu.

Elusvaktsiinid. Langenud immuunvastusega patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehade tekkimine vastusena teistele vaktsiinidele võib olla vähenenud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rasestuda võivatel naistel, kes ei kasuta väga efektiivset kontratseptsiooni.

Mükofenolaatmofetiili genotoksilise ja teratogeense toime tõttu peavad rasestuda võivad naised kasutama samaaegselt kahte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit enne ravi alustamist mükofenolaatmofetiiliga, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on abstinents (vt lõik 4.5).

Seksuaalselt aktiivsetel meestel on soovitatav kasutada kondoomi ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist. See soovitus kehtib nii viljastamisvõimelistele kui vasektoomia läbinud meestele, sest seemnevedeliku ülekandega seotud ohud kehtivad ka meeste puhul, kellele on tehtud vasektoomia. Lisaks on mükofenolaatmofetiiliga ravi saavate meespatsientide naissoost partneritel soovitatav kasutada ravi ajal ja kokku 90 päeva vältel pärast mükofenolaatmofetiili viimase annuse manustamist väga efektiivset rasestumisvastast kaitset.

Rasedus

Mükofenolaatmofetiil on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Ravi ei tohi alustada enne, kui rasedustest on andnud negatiivse vastuse, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal.

Reproduktiivses eas nais- ja meessoost patsiente peab ravi alguses teavitama raseduse katkemise ja kaasasündinud väärarengute suurenenud ohust ning neid tuleb nõustada raseduse vältimise ja planeerimise osas.

Enne ravi alustamist mükofenolaatmofetiiliga peab rasestuda võivatele naistele tegema rasedustesti, et välistada embrüo tahtmatu kokkupuude mükofenolaadiga. Soovitatav on teha kaks rasedustesti seerumist või uriinist, mille tundlikkus on vähemalt 25 mIU/ml; teise rasedustesti peab tegema 8...10 päeva pärast esimest ning vahetult enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist. Rasedusteste tuleb korrata vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei ole olnud järjepidev). Kõikide rasedustestide tulemusi tuleb arutada patsiendiga. Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen, mille kasutamisel raseduse ajal suureneb risk spontaansete abortide ja kaasasündinud väärarengute tekkeks.

•Spontaanseid aborte on kirjeldatud 45...49%-l mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud rasedatest võrreldes kirjeldatud esinemissagedusega vahemikus 12...33% soliidorgani transplantaadiga patsientidel, keda on ravitud teiste immuunospressantidega peale mükofenolaatmofetiili.

•Kirjanduse andmetel esines raseduse ajal mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud naiste lastel väärarenguid 23...27%-l elussündidest (võrreldes 2...3%-ga elussündidest

üldpopulatsioonis ja ligikaudu 4...5%-ga elussündidest soliidorgani transplantaadi retsipientidel, keda raviti teiste immuunospressantidega peale mükofenolaatmofetiili).

Turuletulekujärgselt on raseduse ajal mükofenolaatmofetiili koos teiste immuunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, kaasa arvatud hulgiväärarenguid. Kõige sagedamini on kirjeldatud järgmisi väärarenguid:

•kõrva väärarengud (nt välis- või keskkõrva arenguhäired või puudumine), väliskuulmekäigu atreesia;

•kaasasündinud südamehaigus, näiteks kodade ja vatsakeste vaheseina defektid;

•näopiirkonna väärarengud, näiteks huulelõhe, suulaelõhe, mikrognaatia ja hüpertelorism;

•silma väärarengud (nt koloboom);

•sõrmede väärarengud (nt polüdaktüülia, sündaktüülia);

•trahhea ja söögitoru väärarengud (nt söögitoru atreesia);

•närvisüsteemi väärarengud, nt spina bifida;

•neerude väärarengud.

Lisaks on saadud üksikuid teateid järgmistest väärarengutest:

•mikroftalmia;

•kaasasündinud koroidpleksuse tsüst;

•septum pellucidum’i agenees;

•haistmisnärvi agenees.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub piima. Ei ole teada, kas see toimeaine eritub ka inimese rinnapiima. Mükofenolaatmofetiil on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, sest on võimalus mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetavatel imikutel (vt lõik 4.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvestades ravimi farmakodünaamilisi näitajaid ja ilmnenud kõrvaltoimeid, on toime reaktsioonikiirusele ebatõenäoline.

Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute käigus tekkisid järgmised kõrvaltoimed

Mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostatud peamised kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine ning on andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad

Erinevate immunosupressiivsete ravimite, sh mükofenolaatmofetiili kombinatsioonravi saavatel patsientidel esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g ööpäevase annuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, tekkis lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom 0,6% patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Nahakartsinoomid (mittemelanoomid) tekkisid 3,6% patsientidest, muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1% patsientidest. Neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul, kuid vähem kui kolm aastat.

Oportunistlikud infektsioonid

Oportunistlike infektsioonide risk on suurem kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta jooksul pärast neeru- (andmed on 2 g päevaannuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, tsütomegaloviirus CMV-vireemia/sündroom ja lihtherpes. CMV-vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%.

Lapsed

1. Kliinilisse uuringusse oli kaasatud 92 laps patsienti (vanuses 2...18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus lastel sarnanes üldiselt täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetega, kellele manustati mükofenolaatmofetiili 1 g kaks korda ööpäevas. Lapspatsientidel, eriti alla 6-aastastel lastel, esines võrreldes täiskasvanutega siiski sagedamini järgmiseid raviga seotud kõrvaltoimeid: kõhulahtisus, sepsis, leukopeenia, aneemia ja infektsioon.

Eakad

Eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel võib üldiselt esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide (s.h koeinvasiivse tsütomegaloviirusinfektsioon), võimaliku seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.

Teised kõrvaltoimed

Järgmises tabelis on esitatud tõenäolised või võimalikud mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, mis tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes ≥ 1/10 ja ≥ 1/100. kuni <1/10 neeru- (annusega 2 g ööpäevas), südame- ja maksatransplantaadiga patsientidest, keda raviti mükofenolaatmofetiiliga.

Tõenäolised või võimalikud mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, millest teatati neeru-, südame- ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes, kus patsiendid said raviks mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Märkus. Neeru-, südame- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks raviti III faasi kliinilises uuringus vastavalt 501 (2 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas), 289 (3 g mükofenolaatmofetiili ööpäevas) ja 277 patsienti (2 g intravenoosset/3 g suukaudset mükofenolaatmofetiili ööpäevas).

Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest

Mükofenolaatmofetiili turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed on sarnased nendega, mis ilmnesid neeru-, südame- ja maksatransplantatsiooni kliinilistes uuringutes. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (esinemissagedus on toodud sulgudes, kui see on teada).

Seedetrakt

Igemete hüperplaasia (≥1/100 kuni <1/10), koliit, s.h tsütomegaloviirus-koliit (≥1/100 kuni <1/10), pankreatiit (≥1/100 kuni <1/10) ja soolehattude atroofia.

Infektsioonid

Tõsised eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantidega, sh Mycophenolate Mofetil Accord’iga ravitud patsientidel on teatatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest. Kirjeldatud on agranulotsütoosi (≥1/1000 kuni <1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, millest mõned juhud on lõppenud surmaga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiilravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelger-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule nihe”, mida võidakse immuunosupressiooniga (nagu mükofenolaatmofetiilravi saavatel) patsientidel ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga.

Ülitundlikkus

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Eeskätt raseduse esimesel trimestril mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel on kirjeldatud spontaanseid aborte, vt lõik 4.6.

Kaasasündinud häired

Turuletulekujärgselt on mükofenolaatmofetiili koos teiste immuunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Lastel ja täiskasvanutel on teatatud ka bronhiektaasiate tekkest.

Immuunsüsteemi häired

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Paljude nende juhtude korral ei täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist. Üleannustamise korral ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale ohutusprofiilile.

Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid, nt kolestüramiin, võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid

ATC-kood: L04AA06.

Toimemehhanism

Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2–morfolinoetüülester. MFH on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (IMFDH) tugevatoimeline, selektiivne, mittekonkureeriva ja pöörduva toimega inhibiitor. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo DNA struktuuri tungimata. T– ja B–lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Et teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse

mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle veenisisese manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski ravimi tarvitamisel koos söögiga MFH CMAX vähenes 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas süsteemselt määratav.

Jaotumine

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega.

Biotransformatsioon

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi (UGT1A9 isovorm) toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG). In vivo muutub MFHG enterohepaatilise retsirkulatsiooni käigus tagasi vabaks MFH-ks. Moodustub ka vähemtähtis atsüülglükuroniid, mis on farmakoloogiliselt aktiivne ja mille puhul kahtlustatakse seost mükofenolaatmofetiili mõnede kõrvaltoimetega (kõhulahtisus, leukopeenia).

Eritumine

Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH-na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% suukaudselt manustatud annusest eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG-na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 mikrogrammi/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad. Mõjutades ravimi enterohepaatilist tsirkulatsiooni, võivad sapphapete sekvestrandid (nagu kolestüramiin) põhjustada MFH AUC vähenemist (vt lõik 4.9).

MFH dispositsioon sõltub mitmetest transporteritest. Orgaanilisi anioone transportivad polüpeptiidid (OATPd) ja multiravimresistentsusega seotud proteiin 2 (MRP2) osalevad MFH dispositsioonis; OATP isovormid, MRP2 ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) on transporterid, mis on seotud glükuroniidide sapi kaudu eritumisega. Multiresistentsusvalk 1 (MDR1) on samuti võimeline MFH-d transportima, kuid selle roll tundub piirduvat imendumisprotsessiga. Neerudes on MFH-l ja selle metaboliitidel potentsiaalselt koostoimeid renaalsete orgaaniliste anioonide transporteritega.

Varases siirdamisjärgses perioodis (<40 päeva) on neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel MFH AUC-d ligikaudu 30% madalamad ja CMAX ligikaudu 40% madalam võrreldes hilise (3...6 kuud) transplantatsioonijärgse perioodiga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kroonilise neerukahjustuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon <25 ml/min/1,73 m) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või isikutega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerukahjustusega isikutel MFHG AUC siiski 3...6 korda kõrgem kui kerge neerukahjustusega patsientidel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerukahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed puuduvad raske kroonilise neerukahjustusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon

Siirdamisjärgselt oli transplantaadi hilinenud funktsiooniga patsientidel keskmine MPA AUC (0...12h) sarnane nende patsientide keskmisele näitajale, kellel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Plasma keskmine MPAG AUC (0...12h) oli siirdamisjärgsel perioodil 2...3 korda suurem, kui transplantaadi hilinenud funktsioonita patsientidel. MFH vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada.

Maksakahjustus

Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronidatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud. Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse, nt primaarse biliaarse tsirroosi mõju võib siiski olla erinev.

Lapsed

1. Farmakokineetilisi omadusi hinnati 49–l neerutransplantaadiga lapspatsiendil, kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis.

Eakad

Mükofenolaatmofetiili farmakokineetilisi omadusi ei ole eakatel ametlikult uuritud.

Suukaudsed kontratseptiivid

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat (vt lõik 4.5). 18-le ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati uuringus kolme järjestikuse menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda ööpäevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg), ning mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt.

Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või CMAX) kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suurem süsteemne ekspositsioon (AUC või CMAX) võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisega.

Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega, s.t nukleotiidide sünteesi pärssimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg ööpäevas ei ilmnenud mingit toimet isaste rottide fertiilsusele. Süsteemne ekspositsioon sellise annuse kasutamisel võrdub 2...3-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g) ja 1,3...2-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g).

Emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse ja reproduktsiooniuuring annustega 4,5 mg/kg ööpäevas põhjustas esimese generatsiooni järglastel arenguhäireid (s.h anoftalmia, agnaatia, hüdrotsefaalia), toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne toimeaine sisaldus võrdus 0,5–kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g) ja 0,3–

kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse toimeaine sisaldusega südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g). Toimet emaslooma või järgneva generatsiooni fertiilsusele või paljunemisfunktsioonile ei ilmnenud.

Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg ööpäevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal- ja nabasong); toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 2 g) ≤ 0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (soovitatav kliiniline päevaannus 3 g) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest.

Vt lõik 4.6.

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiteks vereloome– ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired, mis olid sarnased dehüdratatsiooni korral esinevale neerukahjustusele. Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane inimestega läbiviidud kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8.).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Povidoon (K-90)

Hüdroksüpropüültselluloos

Talk

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 6 cP

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Indigokarmiin (E132)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Mycophenolate Mofetil Accord on saadaval blistrites.

Karbis on 50, 150 ja 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Tabletid on valgetes läbipaistvates PVC/PVdC-alumiiniumist blisterpakendites ja pakitud karpi koos pakendi infolehega.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018